Fecha: 2 de mayo 2012

ALUMNA: VICTORIA IRENE RODRÍGUEZ GÓMEZ

TAREA: RESUMEN “INTERRELACIONES METABÓLICAS” DE BIOQUÍMICA DEVLIN

PROFESORA: DRA. BEATRIZ GONZALEZ YEBRA

CONTENIDO EVALUACIÓNPRESENTACIÓN Y CALIDAD (3)MANEJO DE INFORMACIÓN (5)BIBLIOGRAFÍA (2)

CALIFICACIÓN: ____________

INTERRELACIONES METABÓLICAS

No todas las rutas metabólicas principales operan en cada tejido en un momento dado. El ciclo ayuno-alimentación permite un consumo de combustible y nitrógeno variable para afrontar una demanda metabólica mientras no comemos.

Caso clínico: Obesidad

Es el problema nutricional más frecuente en los Estados Unidos. Es un factor de riesgo en el desarrollo de la diabetes mellitus, hipertensión, carcinoma endometrial, osteoartritis, cálculos biliares y enfermedades cardiovasculares. El control neurológico de la ingestión calórica para compensar el gasto energético es anormal. En raras ocasiones, la obesidad es una consecuencia secundaria de un desorden corregible como es el hipertiroidismo o el síndrome de Cushing. Más raro es que los tumores, los accidentes vasculares o el mal desarrollo de los centros de control del hambre del sistema nervioso en el hipotálamo provoquen obesidad.

Los modelos genéticos de la obesidad en roedores indican que el gen defectivo es el ob, proteína que codifica una proteína secretada de 146 aminoácidos (proteína OB o leptina debido a su efecto adelgazante) que se produzca en los adipocitos y se de detecta en sangre. OB incrementa el consumo energético y reduce la ingestión de alimento, con una pérdida importante de peso. Las personas obesas generalmente no presentan genes ob defectivos pero, pueden responder a la proteína OB utilizada como fármaco contra la obesidad.

En el tipo de obesidad más frecuente, el número de adipocitos del cuerpo no aumenta, sino que crecen en tamaño a medida que se rellenan de triacilglicaroles. Si aparece la obesidad antes de la pubertad, entonces también puede darse un incremento real en el número de adipocitos. La hiperplasia y la hipertrofia (incremento en número y tamaño de células) son factores que contribuyen a la magnitud de la enfermedad. La obesidad en los varones tiende a centrarse en el abdomen y la grasa mesentérica, mientras que en las mujeres es más probable que sea en las caderas.

El único tratamiento efectivo de la obesidad es la reducción en la ingestión, o el aumento de la utilización, de calorías. El cuerpo compensa la disminución en el aporte de energía reduciendo la

formación de triyodotironina, lo que comporta la correspondiente disminución del metabolismo basal.

El ATP funciona como agente de transferencia de energía en el ciclo ayuno-alimentación.

El ser humano tiene la capacidad de consumir alimento en una cantidad muy superior a la requerida por sus necesidades calóricas basales, almacenamos calorías en forma de glucógeno y grasa y las consumimos a medida que las necesitamos. La capacidad casi sin límites de consumir alimentos se corresponde con una capacidad casi sin límites para almacenarla en forma de grasa. El gen de la leptina secretado al torrente sanguíneo, regula tanto el consumo energético como el apetito a través del hipotálamo.

Caso clínico: Malnutrición proteica

Problema más importante y extendido entre los niños del mundo actual. El síndrome clínico, kwashiorkor, aparece en niños de 1 a 3 años de edad y se desencadena cuando el lactante se desteta y pasa de leche materna a una dieta feculenta pobre de proteína. Es consecuencia de alimentar al niño con una dieta con calorías adecuadas, pero deficiente en proteínas. Pude manifestarse cuando aumenta las necesidades de proteínas por infecciones como, malaria, helmintiasis o gastroenteritis. El síndrome se caracteriza por crecimiento reducido, bajos niveles de proteínas y aminoácidos plasmáticos, pérdida muscular, edema, diarrea y una mayor susceptibilidad a infecciones. La presencia de grasa subcutánea la diferencia de inanición calórica. No se movilizan las grasas como fuente de energía, no tiene lugar la cetogénesis y no se produce transferencia de aminoácidos desde el músculo esquelético a los órganos internos. El hígado aumenta de tamaño y se infiltra con grasa, lo que refleja la necesidad de síntesis proteica hepática para la formación y liberación de las lipoproteínas de este tejido. Desequilibra la función del intestino, lo que da lugar a una mala absorción de las calorías, proteínas y vitaminas, acelerando la enfermedad.

La malnutrición proteica-calórica también es un problema para los ancianos que enferman.

Ciclo ayuno-alimentación

En el estado de buena nutrición, la dieta satisface las demandas energéticas

La glucosa pasa directamente a la sangre desde las células epiteliales del intestino, pasando al hígado a través de la vena porta. Los aminoácidos son metabolizados parcialmente en el intestino. La grasa, contenida en los quilomicrones, pasa desde las células del epitelio intestinal a la linfa, la cual, mediante la vena subclavia, distribuye los quilomicrones a la sangre en un sitio de flujo sanguíneo rápido.

El hígado es el primer tejido que tiene la oportunidad de utilizar la glucosa de

la dieta. La glucosa se puede convertir en glucógeno mediante la gluconeogénesis, en piruvato y lactato mediante la glucólisis, o ser utilizada en la vía de las pentosas fosfato para la generación de NADPH para los procesos sintético. El piruvato se puede oxidar a acetil CoA, el cual se puede convertir en grasa o se puede oxidar a CO2 y agua por el ciclo del TCA. Parte de la glucosa que viene del intestino pasa a través del hígado para alcanzar otros órganos como el cerebro y los testículos, que son casi exclusivamente dependientes para la producción de ATP, los eritrocitos y la médula renal, que sólo pueden convertir la glucosa en lactato y piruvato, y el tejido adiposo, que la convierte en grasa. El músculo convierte la glucosa en glucógeno o la introduce en las rutas glucolítica y del ciclo del TCA. En el estado de buena nutrición, el hígado utiliza la glucosa y no emplea la gluconeogénesis. El ciclo de Cori se interrumpe en el estado de buena nutrición.

Las proteínas de la dieta se hidrolizan en el intestino. El intestino metaboliza el aspartato, la asparagina, el glutamato y la glutamina, y libera alanina, lactato, citrulina y prolina a la circulación portal. El hígado deja pasar a su través los aminoácidos, a menos que su concentración sea elevada. Los aminoácidos esenciales necesarios a todos los tejidos corporales para la síntesis de proteínas. Los aminoacil-tRNAs aseguran que en tanto se hallen presentes todos los aminoácidos, pueda tener lugar la síntesis de proteínas necesarias para el crecimiento y para el

remplazo de proteínas. Los aminoácidos en exceso se pueden oxidar completamente a CO2, urea y agua, o los intermediarios pueden utilizarse como sustratos de la lipogénesis.

La glucosa, el lactato, el piruvato y los aminoácidos se pueden utilizar para mantener la lipogénesis hepática. La grasa formada se libera a la sangre en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La grasa de la dieta se libera a la sangre en forma de quilomicrones. Circulan en la sangre hasta que actúa sobre ellos un enzima extracelular unido a las células endoteliales de la luz de los capilares del tejido adiposo. Actúa sobre la VLDL y los quilomicrones, y libera ácidos grasos por hidrólisis de los triacilgliceroles. El glicerol 3-fosfato se forma a partir de glucosa, por acción del glicerol 3-fosfato deshidrogenasa.

Las células β pancreáticas liberan insulina durante la comida y después de ella, esencial para el metabolismo de estos nutrientes en el hígado, músculo y tejido adiposo.

En el estado temprano de ayuno la glucogenólisis hepática es una importante fuente de glucosa en sangre.

La glucogenólisis hepática es importante para el mantenimiento de la glucosa sanguínea durante el estado temprano de ayuno. La lipogénesis está restringida, y el lactato.

El piruvato y los aminoácidos, se desvían hacia la formación de glucosa completando el ciclo de Cori. El ciclo de la alanina, también se hace

importante.

El estado de ayuno requiere gluconeogénesis a partir de aminoácidos y glicerol.

En estado de ayuno no llega nada de combustible del intestino, y queda poco glucógeno en el hígado. Los tejidos que utilizan glucosa pasan a ser completamente

dependientes de la gluconeogénesis hepática, a partir de lactato, glicerol y alanina. Los ciclos de Cori y alanina juegan papeles importantes en el suministro de glucosa. Transfieren energía a partir de la oxidación de los ácidos grasos en el hígado a los tejidos periféricos que no pueden oxidar grasas. El cerebro oxida síntesis de glucosa a partir de alguna otra fuente de carbono. Los ácidos grasos no se pueden utilizar para la síntesis de glucosa. El glicerol, un subproducto de la lipólisis en el tejido adiposos, es un sustrato para la síntesis de glucosa en estado de ayuno. La mayor parte del carbono necesario para la síntesis de glucosa proviene de las proteínas, especialmente del músculo esquelético. Se liberan dos aminoácidos en grandes aminoácidos en grandes cantidades: alanina y glutamina.

Los otros aminoácidos se metabolizan para dar intermediarios (piruvato y α-cetoglutarato), que pueden producir alanina y glutamina. Los aminoácidos de cadena lateral ramificada son la fuente principal de nitrógeno para la producción de alanina y glutamina en el músculo.

Parte de la glutamina liberada del músculo se convierte en alanina en el epitelio intestinal. La glutamina se oxida parcialmente en los enterocitos, y proporciona energía para satisfacer la demanda metabólica de estos tejidos; el carbono y los grupo amino no empleados vuelven a liberarse a la sangre, en forma de alanina y NH4

+. Esta ruta se denomina glutaminólisis porque la glutamina se oxida sólo parcialmente, implica la formación de malato en piruvato por el enzima málico. El piruvato se transamina con glutamato para dar alanina, que es liberada por las células.

Las células del sistema inmunitario utilizan la glutaminólisis para cubrir parte de sus requerimientos energéticos. En los linfocitos, el aspartato es el producto final de la glutaminólisis. Los enterocitos y los linfocitos utilizan glutamina como principal fuente de combustible, asegurándose el suministro continuo de las moléculas precursoras (glutamina y aspartato) para la síntesis de purinas y pirimidinas.

La síntesis de glucosa en el hígado en el ayuno está relacionada con la síntesis de

urea. Los aminoácidos pueden perder su nitrógeno por transaminación con α-cetoglutarato, formando glutamato y un nuevo cetoácido para la síntesis de glucosa. El glutamato suministra los dos compuestos nitrogenados necesarios para la síntesis de urea: amoniaco, por desaminación oxidativa mediante la glutamato deshidrogenasa, y un aspartato, por transaminación del oxalacetato mediante la aspartato aminotransferasa.

El tejido adiposo es importante en el estado de ayuno. Baja proporción de insulina en sangre durante el ayuno, la lipólisis está muy activada en este tejido. Esto da lugar a elevados niveles de ácidos grasos en la sangre, que pueden ser utilizados por muchos tejidos como combustibles alternativos a la glucosa. En el corazón y músculo, la oxidación de los ácidos grasos inhibe la glucólisis y la oxidación del piruvato. En hígado proporcionan la mayor parte del ATP necesario para la gluconeogénesis. El acetil CoA generado de la oxidación de ácidos grasos, es convertido en cuerpos cetónicos por las mitocondrias hepáticas. Acetoacetato y β-hidroxibutirato se liberan a la sangre para ser usados como fuente de energía por los diversos tejidos. El cerebro no oxida los ácidos grasos porque no atraviesan la barrera hematoencefálica. Cuando el nivel de cuerpos cetónicos es elevada en sangre, actúan como combustible alternativo para el cerebro. Los cuerpos cetónicos también suprimen la proteólisis y la oxidación de aminoácidos de cadena ramificada en el músculo esquelético y disminuyen la liberación de alanina.

El hígado funciona sintetizando la glucosa, el músculo suministra (alanina) y el tejido adiposo suministra el ATP necesario para la gluconeogénesis. Esta interacción entre tejidos es dependiente de los niveles apropiados de hormonas en sangre. Los niveles de glucosa bajos en ayuno impiden la liberación de insulina y favorece la liberación de glucagón del páncreas y de adrenalina de la médula suprarrenal. El ayuno reduce la formación de triyodotironina, forma activa de la hormona tiroidea, a partir de tiroxina. Esto reduce el requerimiento basal de energía un 25%.

Caso clínico: Síndrome de Reye

Es una devastadora y rara enfermedad infantil que se caracteriza por una evidente disfunción cerebral y edema (irritabilidad, letargia) y por disfunción hepática (abundantes ácidos grasos libres en el plasma,

hígado graso, hipoglucemia, hiperamonemia y acumulación de ácidos orgánicos de cadena corta). La mitocondrias hepáticas están dañadas, lo que impide la oxidación de ácidos grasos y la síntesis de carbamoil fosfato y ornitina y oxalacetato. La acumulación de ácidos orgánicos puede deberse a que su oxidación es defectuosa y que los esteres de CoA de algunos de estos ácidos podrían inhibir determinados enzimas, como la carbamoil fosfato sintetasa I, piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa y el transportador de nucleótidos de adenina, todas presentes en mitocondria. La administración de aspirina a niños con varicela se ha relacionado con el desarrollo del síndrome de Reye. La terapia contra el síndrome consiste en medidas para reducir el edema cerebral y la provisión intravenosa de glucosa. La administración previene hipoglucemia y provoca aumento de niveles de insulina, lo cual puede inhibir la lipólisis en las células del tejido adiposo y reducir la proteólisis y la liberación de aminoácidos en el músculo, lo cual disminuirá la desaminación de los aminoácidos para producir amoniaco.

En el estado temprano de renutrición las grasas se metabolizan normalmente, pero el metabolismo normal de la glucosa se restablece lentamente.

En el estado de buena nutrición la grasa se metaboliza. En este período del ciclo de ayuno-alimentación, el hígado absorbe poca glucosa, continúa todavía algunas horas después de la comida en estado gluconeogénico. La gluconeogénesis hepática produce glucosa 6-fosfato para la glucogenogénesis. Los tejidos periféricos catabolizan la glucosa a lactato, el cual se convierte en el hígado en glucógeno mediante síntesis indirecta de glucógeno.

Después de disminuir la velocidad de la gluconeogénesis, la glucólisis se convierte en el

hígado el principal proceso de utilización de glucosa y el glucógeno hepático se mantiene por síntesis directa a partir de la glucosa sanguínea.

Otras importantes interacciones metabólicas entre órganos

En epitelio intestinal existe otra ruta para la conversión de glutamina a citrulina. Uno de los enzimas (glutamato reductasa, dependiente de ATP) necesario se expresa solamente en los eritrocitos. La citrulina producida en el intestino es metabolizada por el riñón a arginina, que puede ser convertida a creatina o liberada en la sangre. El hígado utiliza

arginina sanguínea para producir ornitina, que aumenta la capacidad del ciclo de la urea durante periodos de incorporación creciente de proteínas.

La reducción de ornitina por estas reacciones inhibe la síntesis de urea en el hígado por falta de ornitina, intermediario del ciclo de la urea que se recicla. Muchas células también utilizan arginina para la producción de óxido nítrico, activador de la guanilato ciclasa que produce cGMP, importante segundo mensajero.

La arginina generada a partir de la citrulina en el riñón puede ser

metabolizada posteriormente a creatina. El primer enzima es la glicina transamidinasa (GTA), que genera acetato de guanidino a partir de arginina y de glicina. GTA se encuentra en hígado, corteza adrenal y páncreas. Por metilación que requiere S-adenosilmetionina (SAM), se forma creatina. La creatina circula hasta otros tejidos, en especial el músculo, en los que, una vez fosforilada a fosfato de creatina, se utiliza como reserva rica en energía. El fosfato de creatina es convertido a creatinina, que se libera al torrente sanguíneo y se elimina por filtración renal.

El glutatión (GSH) es un tripéptido para la destoxificación de peróxidos endógenos y compuestos químicos exógenos. El hígado utiliza metionina para formar cisteína. El GSH hepático se libera al torrente sanguíneo y a la bilis. El riñón elimina GSH plasmático. Los enterocitos son capaces de incorporar

el GSH excretado a la bilis desde la luz intestinal. La liberación en el plasma sanguíneo se produce en el estado de nutrición y en el de ayuno.

La carnitina se genera a partir de restos de lisina de diversas proteínas, que son N-metilados mediante SAM para formar restos de trimetil-lisilo que se liberan cuando las proteínas son degradadas. La trimetil-lisina es hidroxilada y a continuación disociada, liberándose glicina y γ-butirobetaína aldehído. Es oxidado a γ-butirobetaína y después hidroxilado para formar carnitina. Las hidroxilaciones requieren vitamina C como cofactor. El riñón y el hígado son los únicos tejidos que pueden llevar a cabo la ruta completa y suministran a los otros tejidos, en especial, músculo y corazón, la carnitina para la oxidación de los ácidos grasos.

Necesidades energéticas, reservas y homeostasis calórica

Las reservas energéticas de una persona son movilizadas entre las comidas y durante la noche para mantener la glucosa sanguínea. Nuestras reservas de glucógeno son minúsculas con respecto a las reservas de grasa. Los depósitos de grasa se movilizan sólo durante estados de ayuno más prolongado. La proteína como reserva energética se puede utilizar para proporcionar sustratos para la oxidación de aminoácidos, pero la proteína es inerte. Les corresponde a las proteínas la función de formar los músculos que nos permiten movernos y respirar y los enzimas que llevan a cabo nuestro metabolismo.

La disponibilidad constante de combustibles en la sangre se denomina homeostasis calórica, la cual impide que el nivel sanguíneo de combustibles en equivalentes de ATP no caiga por debajo de cierto límite. Los niveles de glucosa sanguínea están controlados dentro de límites, y las concentraciones de ácidos grasos en la sangre pueden variar en un orden de magnitudes, y los cuerpos cetónicos en dos órdenes de magnitud. Si el nivel de glucosa sanguínea desciende demasiado (<2.0M), se produce el coma, a menos que se pueda corregir rápidamente la concentración de glucosa. Debe evitarse la

hiperglucemia, debido a la posibilidad de desarrollar un coma hiperosmolar hiperglucémico.

Caso clínico: Coma hiperosmolar hiperglucémico

Los pacientes de diabetes tipo II desarrollan a veces una condición llamada coma. Habitual en la vejez pero también en individuos bajo estrés metabólico grave sin antecedentes de diabetes. La hiperglucemia, quizá empeorada por la no administración de insulina o fármacos, infección o la coincidencia de un problema médico como un ataque al corazón, conduce a la pérdida urinaria de agua, glucosa y electrolitos. Esta diuresis osmótica reduce el volumen de sangre circulante que agrava la resistencia a la insulina y la hiperglucemia. Los pacientes ancianos pueden sentir menos la sensación de sed incorporando menos líquidos. Al cabo de varios días los pacientes pueden llegar a ser extremadamente hiperglucémicos (glucosa >1000 mg dl-1), deshidratarse y entrar en coma. No se desarrolla una cetoacidosis. La terapia se encamina a reponer el balance de agua y electrolitos y a corregir la hiperglucemia con insulina. La mortalidad es mayor que la de la cetoacidosis diabética.

La hiperglucemia crónica da lugar a la glucosilación de una serie de proteínas, lo que contribuye a las complicaciones de la diabetes. Los cambios en la proporción insulina/glucagón son cruciales para el mantenimiento de la homeostasis calórica. En los individuos bien nutridos la proporción insulina/glucagón es elevada, lo que favorece el almacenamiento de glucógeno y grasa, esta proporción es baja en los individuos en estado de inanición, lo que estimula la lipólisis, proteólisis y gluconeogénesis.

Caso clínico: Hiperglucemia y glicosilación de proteínas

La glucosilación de los enzimas produce cambios en su actividad, solubilidad y susceptibilidad a la degradación. La glucosilación de la hemoglobina A, tiene lugar mediante una reacción no enzimática entre la glucosa y la valina amino terminal de la cadena β. Se forma una base de schiff entre la glucosa y la valina, seguido por un reordenamiento de la molécula que da una molécula de 1-desoxifructosa unida a valina. Favorecida por niveles elevados de glucosa, y resulta la proteína hemoglobina A1c,. La concentración de esta proteína aumenta de modo sustancial en los eritrocitos de un diabético incontrolado.

La glucosilación de las proteínas puede contribuir a las complicaciones médicas causadas por la diabetes, por ejemplo enfermedad cardiaca coronaria, retinopatía, nefropatía cataratas y neropatía. Las proteínas y lipoproteínas glucosiladas pueden ser reconocidas por los receptores presentes en los macrófagos, implicados en la formación de placas ateroscleróticas. La aterosclerosis es característica de los diabéticos. El compuesto aminoguanidina inhibe la formación de los productos de glucosilación.

La homeostasis de la glucosa tiene cinco fases

El período de tiempo implicado en los efectos de inanición sobre los procesos utilizados para mantener la homeostasis de la glucosa se ha dividido en 5 fases. La fase I es el estado de buena nutrición en el que la glucosa proviene de los glúcidos de la dieta. Una vez agotado este suministro, la glucogenólisis hepática mantiene los niveles de glucosa sanguínea durante la fase II. A medida que este suministro de glucosa empieza a disminuir, la gluconeogénesis a partir del lactato, glicerol y alanina se hace cada vez más importante, hasta que, en la fase III, constituye la principal fuente de glucosa sanguínea. Estos cambios tiene lugar dentro de las 20 horas de ayuno, dependiendo de lo bien nutrido que estuviese el individuo. Varios días de ayuno conducen a la fase IV, en la que disminuye la dependencia a la gluconeogénesis. Las cantidades de de cuerpos cetónicos son suficientemente elevadas para poder penetrar en el cerebro y satisfacer algunas de las necesidades energéticas. La gluconeogénesis renal experimenta un aumento significativo. La fase V aparece después de inanición muy prolongada de individuos extremadamente obesos y se caracteriza por una dependencia todavía menor con respecto a la gluconeogénesis. Las necesidades energéticas de todos los tejidos son satisfechas en una mayor proporción por la oxidación de ácidos grasos o cuerpos cetónicos.

Mientras las concentraciones de los cuerpos cetónicos sean elevadas, la proteólisis estará algo restringida, consiguiéndose la conservación de las proteínas musculares y de los enzimas. Continúa hasta que toda la grasa ha desaparecido como consecuencia de la inanición. Después de que ha desaparecido el cuerpo debe recurrir completamente a la utilización de la proteína muscular. Antes de que ésta haya desaparecido totalmente, uno se ha muerto.

Conmutación del metabolismo hepático entre los estados de buena nutrición y de inanición: mecanismos.

El hígado de una persona bien nutrida es glucogenogénico, glucolítico y lipogénico. El hígado de una persona en ayunas es glucogenolítico, gluconeogénico, cetogénico y proteolítico. La estrategia del hígado es almacenar calorías cuando hay alimentos, y ser capaz de movilizar estos depósitos cuando el resto del cuerpo está necesitado.

La disponibilidad de sustrato controla muchas rutas metabólicas

La concentración de ácidos grasos en la sangre que entra en el hígado es determinante principal de la velocidad de la cetogénesis. La síntesis de glucosa en el hígado se encuentra restringida por la velocidad con la que los sustratos gluconeogénicos alcanzan el hígado. La liberación excesiva de aminoácidos hacia el hígado de personas diabéticas, incrementa la velocidad de la gluconeogénesis y agrava la hiperglucemia.

La síntesis de urea por el metabolismo de aminoácidos en el intestino proporciona una fracción del amoniaco que utiliza el hígado para la producción de urea.

El suministro de sustratos es un determinante de la velocidad a la que opera cada proceso metabólico.

Los efectores alostéricos positivos y negativos regulan enzimas clave

Los efectos efectores alostéricos positivos y negativos en los estados de buena alimentación y ayuno. La glucosa inactiva la glucógeno fosforilasa y activa la glucógeno sintasa, con lo cual impide la degradación de glucógeno y promueve su síntesis; la fructosa 2,6-bifosfato estimula la 6-fosfofructo-1-quinasa e inhibe a la fructosa 1,6-bifosfatasa, que estimula la glucólisis e inhibe la gluconeogénesis; la fructosa 1,6.bifosfato activa la piruvato quinasa y estimula la glucólisis; el piruvato activa la piruvato deshidrogenasa; el citrato activa la acetil CoA carboxilasa, por lo que estimula la síntesis de ácidos grasos; el malonil CoA inhibe la carnitina palmitoil transferasa I, y así inhibe la oxidación de ácidos grasos.

El acetil CoA estimula la gluconeogénesis en el estado de ayuno activando la piruvato carboxilasa e inhibe e inhibiendo la piruvato deshidrogenasa quinasa; los esteres acil CoA de cadena larga inhiben la acetil CoA carboxilasa, lo cual disminuye el nivel de malonil Coa y permite aumento en la actividad de la carnitina palmitoil transferansa I y aceleración de la oxidación de ácidos grasos; la fructosa 6-fosfato actúa a través de una proteína reguladora para inhibir la glucosinasa; el citrato puede incrementarse por la oxidación de ácidos grasos, inhibe la 6-fosfofructo-1-quinasa, así como la 6-fosfofructo-2-quinasa; el NADH que se produce en la oxidación de ácidos grasos inhibe la actividad del ciclo TCA.

El AMP cíclico (cAMP) es un importante efector alostérico. En el ayuno su concentración hepática es elevada. El cAMP es un efector positivo de la proteína quinasa dependiente de cAMP (proteína quinasa A), la cual es la responsable de los cambios de las propiedades cinéticas de enzimas por modificación covalente.

La regulación covalente regula enzimas clave

Por modificación covalente son formas interconvertibles de enzima en los estados no fosforilado y fosforilado. Los puntos importantes son: (1) los enzimas sujetos a modificación covalente experimentan fosforilación de uno o más restos serilo por una proteína quinasa; (2) el enzima

fosforilado puede volver al estado desfosforilado por acción de una fosfoproteína fosfatasa; (3) la fosforilación del enzima modifica su conformación y su actividad catalítica; (4) algunos enzimas sólo son activos en el estado desfosforilado, otros en el estado fosforilado; (5) El cAMP es el mensajero que da la señal para la fosforilación de enzimas sujetos a modificación covalente; (6) el cAMP actúa activando la proteína quinasa A; (7) el cAMP actúa indirectamente, promoviendo la fosforilación de enzimas interconvertibles al dar la señal para la inactivación de la fosfoproteína fosfatasa; (8) el glucagón y los agonistas β-adrenérgicos (adrenalina) incrementan los niveles de cAMP al activar la adenilato ciclasa; (9) la insulina se opone a la acción del glucagón y de la adrenalina en parte disminuyendo el nivel de cAMP y en parte procesos independientes de cAMP; y (10) la acción de la insulina promueve en general la desfosforilación de enzimas interconvertibles.

En animales bien nutridos los enzimas hepáticos sujetos a modificación covalente se encuentran desfosforilados. La fosforilasa quinasa está desfosforilada en el estado bien nutrido. La proporción insulina/glucagón en sangre es alta y los niveles de cAMP en el hígado son bajos. Da lugar a una baja actividad de la proteína quinasa A y a una elevada actividad de la fosfoproteína fosfatasa. La glucógeno fosforilasa, glucógeno sintasa, 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa (enzima bifuncional), piruvato quinasa y acetil-CoA carboxilasa son fosforiladas por la proteína quinasa A. Sólo glucógeno fosforilasa, fosforilasa quinasa y fructosa-2,6-bifosfatasa del enzima bifuncional, son inactivos en la forma desfosforilada. Los demás enzimas interconvertibles son activos. La glucogénesis, glucólisis y lipogénesis están favorecidas cuando estos enzimas están desfosforilados. Glucogenólisis, gluconeogénesis y cetogénesis, están inhibidas.

Los enzimas hepáticos se encuentran fosforilados en el ayuno. La proporción insulina/glucagón en sangre es baja, y los niveles hepáticos de cAMP son elevados.

La fenilalanina hidroxilasa y la deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada están regulados por fosforilación/desfosforilación. Catalizan pasos limitantes de la degradación de la fenilalanina y de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). El fenilalanina hidroxilasa es activo en el estado fosforilado. La fenilalanina actúa como efector alostérico positivo para la fosforilación y activación de la fenilalanina hidroxilasa por proteína quinasa dependiente de cAMP.

En el tejido adiposo de las personas bien nutridas, la piruvato quinasa, piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y lipasa sensible a hormonase hallan en la forma desfosforilada. Los dos primeros activos en forma desfosforilada. La lipasa sensible a hormona es inactiva en forma desfosforilada se favorece la lipogénesis en el estado de buena nutrición. Durante el ayuno, a consecuencia de la disminución del nivel de insulina y de un incremento del nivel de adrenalina, los adipocitos detienen la lipogénesis hepática.

Células del sistema nervioso central, dependen por completo de un suministro continuo de glucosa. Los tejidos pueden utilizar combustibles alternativos detienen su utilización de glucosa. Esto se conoce como ciclo la glucosa-ácido graso, que ahorra glucosa en el estado de ayuno. La inactivación del complejo de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilación es una característica importante del ciclo de la glucosa-ácido graso. Tiene lugar en el músculo esquelético, corazón y riñón. La activación de la quinasa de la piruvato deshidrogenasa por acetil CoA y NADH es la responsable del mayor grado de fosforilación y actividad del complejo de la piruvato deshidrogenasa.

Los cambios en los niveles de enzimas clase constituyen un mecanismo adaptativo a largo plazo.

El cambio adaptativo en los niveles enzimáticos es un mecanismo de regulación que implica cambios en la tasa de síntesis o degradación de enzimas clase. Los efectores alostéricos y la modificación covalente afectan la Km, a la Vmax de una enzima, t este modo de regulación implica a la cantidad total de una enzima en el tejido. Debido a la influencia de factores hormonales y nutricionales, se da una mayor o menor cantidad de moléculas de un enzima en el tejido. Una condición de buena nutrición o sobre nutrición, el hígado aumenta su capacidad de sintetizar grasa. Se induce una batería completa de enzimas, glucoquinasa, 6-fosfo-1-fructoquinasa y piruvato quinasa, para aumentar la velocidad de glucólisis; glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 6-fosfogluconato deshidrogenasa y enzima málico para suministrar mayores cantidades de NADPH para la síntesis reductora; y enzima disociador de citrato, acetil CoA carboxilasa, sintasa de ácidos grasos y Δ9-desaturasa para aumentar la velocidad de síntesis de ácidos grasos. Estos enzimas se presentan como respuesta al aumento de la producción insulina/glucagón y de la glucosa en la sangre.

En el estado de ayuno, el patrón enzimático del hígado cambia. Los enzimas que favorecen la lipogénesis disminuyen. Se inducen una serie de enzimas (glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y algunas aminotransferasas9 que favorecen la gluconeogénesis. Se inducen los enzimas del ciclo de la urea y otros enzimas que metabolizan aminoácidos. Esto permite la eliminación del nitrógeno, en forma de urea.

La intolerancia a la glucosa es inducida durante la inanición. Una carga de glucosa pondrá en movimiento la inducción de los enzimas requeridos y restablecimiento de los mecanismos reguladores a corto plazo.

Interrelaciones metabólicas de los tejidos en diversos estados nutricionales y hormonales

Los cambios que tienen lugar en diversos estados nutricionales y hormonales del cuerpo son variaciones del ciclo ayuno-nutrición. En el crecimiento rápido de un niño, los aminoácidos se desvían del catabolismo y se dedican a la síntesis de proteínas. El proceso de envejecimiento parece conducir a una sensibilidad disminuida de los principales tejidos corporales a las hormonales.

La permanencia en el estado de buena nutrición da como resultado obesidad y resistencia a la insulina

La obesidad se origina porque una persona se mantiene en un estado tan bien nutrido que la grasa almacenada no se utiliza durante la fase de ayuno del ciclo.

La obesidad provoca siempre algún grado de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es un fenómeno en el que los tejidos no responden a la insulina. La afinidad de los receptores de insulina disminuye; la unión de la insulina al receptor es normal, pero la respuesta posterior está alterada. Como regla general se puede decir que cuanto mayor sea la cantidad de grasa en el cuerpo, mayor es la resistencia a la insulina de células normalmente sensibles a insulina a la acción de la misma. La elevada expresión del factor α de la necrosis tumoral (TNF- α) en los adipocitos de los individuos obesos contribuye a la resistencia a la insulina.

La sangre de un individuo obeso presenta niveles de insulina plasmática muy elevados. Mientras las células β del páncreas produzcan suficiente insulina para superar la resistencia a la insulina, un individuo obeso presentará niveles de glucosa y lipoproteínas en sangre relativamente normales. La resistencia a

la insulina de la obesidad puede dar lugar al desarrollo de la diabetes no dependiente de insulina.

Diabetes mellitus no dependiente de insulina

No hay ausencia de insulina. en esta forma de diabetes se observan niveles altos de insulina. La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus independiente de insulina son obesos. El páncreas de estos pacientes diabéticos no produce suficiente insulina para superar la resistencia inducida por

la obesidad. Es también una forma de deficiencia de las células β, la insulina exógena reducirá la hiperglucemia. Se produce hiperglucemia por la baja captación de glucosa por los tejidos periféricos, especialmente el músculo. No se produce cetoacidosis, ya que los adipocitos permanecen sensibles al efecto de insulina sobre la lipólisis. La hipertrigliceridemia es característica de la diabetes no dependiente de insulina, pero se corresponde a un incremento de la VLDL sin hiperquilomicronemia.

Caso clínico: diabetes mellitus no dependiente de insulina

Constituye el 80-90% de los casos diagnosticados de diabetes, se le llama también diabetes de aparición madura. Normalmente aparece en gente obesa de mediana edad. Se caracteriza por hipertrigliceridemia. Los niveles elevados de VLDL son resultado de la síntesis incrementada de triacilgliceroles. La insulina se halla en niveles casi normales o elevados. La obesidad aparece a menudo antes de la diabetes. Los pacientes obesos son a menudo hiperinsulinémicos. Datos recientes atribuyen a los elevados niveles de expresión del factor α de la necrosis tumoral (TNF- α) en los adipocitos la causa de la resistencia. Cuanto mayor es la masa de tejido adiposo, mayor es la producción de TNF- α, que actúa desequilibrando la función del receptor de insulina. Los niveles de insulina permanecen elevados, mientras que los niveles de glucosa están muy poco controlados debido a la falta de respuesta normal a la insulina. Existe una deficiencia relativa en el suministro de insulina de las células β. La dieta puede ayudar a controlar la enfermedad en el diabético obeso. Los receptores de insulina aumentarán y las anomalías pos receptor mejorarán. Puede presentar complicaciones neuropatía, retinopatía, enfermedad renal y enfermedad arterial coronaria.

Diabetes mellitus dependiente de insulina

Hay una ausencia absoluta de producción de insulina por parte del páncreas. Debido a la producción defectuosa de insulina por las células β, los niveles de sanguíneos de insulina permanecen bajos aún con los niveles elevados de glucosa. El hígado permanece en estado

gluconeogénico y cetogénico. Dado que la gluconeogénesis es continua, el hígado contribuye a la hiperglucemia en el estado de buena nutrición.

La ausencia de insulina en pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina da como resultado una

velocidad incontrolada de la lipólisis en el tejido adiposos. Ello aumenta los niveles sanguíneos de ácidos grasos y da lugar a la producción de cuerpos cetónicos por el hígado. Si los cuerpos cetónicos no se utilizan

se produce un estado peligroso conocido como cetoacidosis. El exceso de ácidos grasos se sterifica y se dirige hacia la síntesis de VLDL. Se produce hipertriacilgliceronemia porque las VLDL se sintetizan más rápido de lo que la liporopteína lipasa los elimina de la sangre. La cantidad de esa enzima depende del nivel de insulina en sangre. La falta de lipoproteína lipasa produce también hiperquilomicronemia.

Caso clínico: Diabetes mellitus dependiente de insulina

Se denomina también diabetes de aparición juvenil, ya que aparece en la infancia o en la adolescencia, aunque no se limita a estos pacientes. La insulina está ausente en esta enfermedad, debido a la ausencia de células β del páncreas, o que estas son defectuosas. Las células β son destruidas por un proceso autoinmune. Cuando no se trata, la enfermedad se caracteriza por hiperglucemia, hiperlipoproteinemia (quilomicrones y VLDL), y episodios de cetoacidosis severa.genera defectos en el metabolismo glucídico, anomalías en el metabolismo de las grasas y las proteínas. La hiperglucemia proviene de la incapacidad de los tejidos dependientes de insulina para captar la glucosa plamática y, en parte, de la la gluconeogénesis hepática acelaerada a partir de aminoácidos provenientes de proteína muscular. La cetoacidosis proviene de la lipólisis aumentada en el tejido adiposo y de la oxidación acelerada de ácidos grasos en el hígado. La hiperquilomicronemia es el resultado de la baja actividad de la liporoteína lipasa en capilares de tejido adiposos, enzima dependiente de insulina.

La insulina inyectada promueve la captación de glucosa. El paciente tiene que ajustar la dosis de insulina en función de su dieta y su actividad física.

Los ejercicios aeróbico y anaeróbico utilizan combustibles diferentes

El ejercicio aerobio se da en las carreras de fondo, mientras que el ejercicio anaerobio se da en las carreras de “sprint” sostenido o el levantamiento de

pesas. Durante el ejercicio anaeróbico, la cooperación entre los órganos es muy limitada. Los vasos sanguíneos de los músculos están comprimidos durante la concentración, de forma que las células quedan aisladas del resto del cuerpo. El músculo depende de sus reservas de glucógeno y fosfocreatina. La fosfocreatina actúa como fuente de enlaces fosfato de alta energía para la síntesis de ATP hasta que que se estimulan la glucogenólisis y glucólisis. La glucólisis pasa a ser la fuente primaria de ATP por falta de oxígeno. Para el ejercicio moderado, gran parte de la energía se obtiene a partir de de la glucólisis del glucógeno muscular. Es la base de la carga glúcida el contenido de glucógeno muscular puede incrementarse mediante el ejercicio exhaustivo, que agota el glucógeno, seguido de descanso y una dieta rica en glúcidos. Se produce una estimulación de la oxidación de los aa de cadena ramificada, producción de amonio y liberación de alanina del músculo ejercitado.

El cociente respiratorio, la proporción entre el dióxido de carbono exhalado y el oxígeno consumido, disminuyen durante una carrera de fondo. Durante la carrera se produce una conmutación progresiva desde la oxidación de ácidos grasos. La lipólisis aumenta progresivamente a medida que las reservas de glucosa se agotan hasta que el músculo oxida ácidos grasos con prefencia a la glucosa.la concentración de cuerpos cetónicos aumenta muy poco.

Los cambios en el embarazo están relacionados con las necesidades fetales y con los cambios hormonales

El feto puede considerarse como otro tejido que requiere nutrientes. Emplea glucosa para la obtención de energía, también aminoácidos, lactato, ácidos grasos y cuerpos cetónicos. El lactato producido en la placenta va en dos direcciones: parte la digiere el feto y el resto retorna a la circulación materna para establecer ciclo de cori con el

hígado. El colesterol materno de la LDL es un precursor de los esteroides de la placenta (estradiol y progesterona). El ciclo ayuno-alimentación queda perturbado. La placenta segrega lactógeno placentario, y dos

hormonas esteroides. El lactógeno placentario estimula lipólisis en tejido adiposo, las hormonas esteroides inducen un estado resistente a la insulina. en estado postprandial la mujer embarazada entra en estado de inanición más rápido, que es consecuencia del consumo de glucosa y aminoácidos por el feto. Los niveles de glucagón y lactógeno placentario aumentan y estimulan la lipólisis y la cetogénesis.

La lactancia requiere síntesis de lactosa, triacilglicerol y proteínas

Al final del embarazo, las hormonas placentarias inducen lipoproteína lipasa en la glándula mamaria y promueven el desarrollo de las células y conductos secretores de leche. Durante la lactancia, el pecho utiliza glucosa para la síntesis de lactosa y triacilgliceroles, así como para obtener energía. Se captan aa para la síntesis de proteínas, y los quilomicrones y la VLDL se utilizan como fuente de ácidos grasos para la síntesis de triacilgliceroles. El pecho materno también secreta una hormona que puede ser importante para la absorción de calcio y fósforo del intestino y el hueso.

El estrés y la lesión conducen a cambios metabólicos

El estrés fisiológico incluye los traumas debidos a heridas, cirugía, insuficiencia renal, quemaduras e infecciones. Se incrementan los niveles de cortisol, catecolaminas y hormona de crecimiento en sangre. El paciente es resistente a la insulina. la velocidad del metabolismo basal y los niveles sanguíneos de glucosa y de ácidos grasos libres aumentan. La cetogénesis no se acelera. El “pool” de glutamina muscular disminuye y da lugar a la reducción de la síntesis de proteínas y

a un incremento de su destrucción.

El balance negativo de nitrógeno que presentan los pacientes con heridas o infecciones está mediado por proteínas de los monocitos y linfocitos, como la interleucina 1, la interleucina 6 y el TNF-α. La interleucina 1 aumenta la proteólisis en el músculo esquelético. La interleucina 6 estimula la síntesis de un conjunto e proteínas hepáticas denominadas reactivos de fase aguda. En este conjunto se encuentran el fibrinógeno, las proteínas de complemento, factores de coagulación y macroglobulina, que desempeñan papel de defensa frente a infecciones. El TNF-α suprime la síntesis de grasa en adipocitos, evita la captación de grasa circulante mediante la inhibición de lipoproteína lipasa, estimula lipólisis, inhibe la liberación de insulina y promueve la resistencia a la insulina.

Caso clínico: Caquexia cancerosa

La pérdida de peso no justificada puede ser un síntoma de malignidad; la pérdida de peso es habitual en cánceres avanzados. La disminución de apetito y de la alimentación contribuyen, pero no son enteramente responsables de la pérdida de peso. Se produce fundamentalmente en el músculo esquelético y el tejido adiposo, siendo escasa en las proteínas de las vísceras. Aunque los tumores normalmente manifiestan una glucólisis y liberación de lactato aceleradas, sus necesidades energéticas no explican la pérdida de peso, ya que puede aparecer incluso con los tumores pequeños. En los pacientes con cáncer se han detectado anomalías endócrinas. Estos pacientes tienden a ser resistentes a insulina, tienen niveles altos de cortisol y poseen metabolismo basal más activo que los controles para la pérdida de peso. Algunos tumores sintetizan y segregan péptidos biológicamente activos, como ACTH, factor de crecimiento nervioso y factores de crecimiento similares a la insulina, los cuales podrían modificar la regulación endócrina del metabolismo energético. Por analogía a la infección crónica es probable que conlleve a la liberación de interleucina-1, interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral por células del sistema inmunitario. Estas citocinas inducen fiebre, proteólisis, lipólisis y síntesi de reactantes de fase aguda por el hígado.

La enfermedad hepática provoca importantes desarreglos metabólicos

Las enfermedades hepáticas conllevan importantes desarreglos metabólicos. Las anomalías se producen en el metabolismo de los aminoácidos. Es el único órgano capaz de sintetizar urea. En pacientes con cirrosis, el hígado es incapaz de convertir el

amoníaco en urea y glutamina a la velocidad necesaria. Es en parte causado por anormalidades en el flujo de sangre a través del hígado cirrótico que interfiere con el ciclo de la glutamina. El amoníaco es muy tóxico para el sistema nervioso central y es la principal causa de coma en pacientes con lesiones hepáticas.

En la enfermedad hepática avanzada, los aminoácidos aromáticos se acumulan en sangre hasta niveles superiores a los de cadena ramificada. Tanto los aa aromáticos como los de cadena ramificada se transportan al cerebro. Como consecuencia de poseer mayor disponibilidad de aa aromáticos, en el cerebro aumenta la síntesis de neurotransmisores como la serotonina, y es la principal causa de problemas neurológicos de enfermedades hepáticas. Los enfermos cirróticos sufren pérdida de masa muscular causada por la síntesis deficiente de IGF-1. En estado terminal mueren por hipoglucemia.

En la enfermedad renal se acumulan desechos de nitrógeno

Los pacientes con enfermedades renales presentan trastornos del metabolismo del nitrógeno. Los aminoácidos glutamina, glicina, prolina y citrulina aumentan. También los desechos nitrogenados urea, ácido úrico y creatinina. Los pacientes se tratan con una

dieta rica en calorías de glúcidos, la ingestión de aminoácidos se restringe, en medida de lo posible a aminoácidos esenciales.

El etanol se oxida en el hígado alternando la relación NAD+/NADH

El hígado es el responsable principal de las dos primeras etapas del catabolismo del etanol.

El primer paso, catalizado por alcohol deshidrogenasa, se da en el citosol y genera NAD; el segundo paso, catalizado por aldehído deshidrogenasa, también produce

NADH, pero principalmente en la mitocondria. El hígado debe eliminar el NADH a través de la cadena mitocondrial de transferencia de electrones. El exceso NADH inhibe procesos metabólicos que requieren NADH, como la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos. La hipoglucemia en ayuno y acumulación de triacilgliceroles hepáticos (hígado graso) son consecuencias de la ingestión alcohol. El lactato se acumula como resultado de la inhibición de la gluconeogénesis láctica, lo que puede contribuir a una acidosis metabólica.

Las mitocondrias hepáticas poseen una capacidad limitada de oxidar acetato a CO2 ya que la activación del acetato a acetil CoA requiere GTP, que es producto en la reacción de la succinil-CoA sintetasa. El ciclo de los TCA y la síntesis de GTP son inhibidos por los niveles elevados de NADH.

El acetaldehído, intermediario en la formación de acetato a partir de etanol, puede escapar del hígado como el citrato, hacia la sangre. El acetaldehído es un compuesto muy reactivo, y forma enlaces covalentes con grupos funcionales de compuestos de importancia biológica.

La glutamina juega un importante papel en el equilibrio ácido-base

La regulación del equilibrio ácido –base es compartida, al igual que la excreción de nitrógeno, por el hígado y el riñón. El metabolismo de las proteínas genera un exceso de hidrogeniones.

Al excretar hidrogeniones, necesario para la reabsorción del bicarbonato y la neutralización del fosfato y del amoníaco en el filtrado tubular, el riñón es el responsable primario de la regulación del pH sanguíneo. La glutamina es el precursor en la producción renal del amoníaco. El hígado participa sintetizando menos urea, dejando al riñón una cantidad mayor de glutamina.

En la alcalosis, la síntesis de hepática de urea aumenta, mientras que la gluconeogénesis y la excreción de ion amonio renal disminuyen.

El ciclo intracelular de la glutamina capacita al hígado para desempeñar un papel central en la regulación del pH sanguíneo. Dos tipos de hepatocitos desempeñan metabolismo de la glutamina: hepatocitos periportales, próximos a la arteriola hepática y a la vénula porta, y los hepatocitos perivenosos, localizados cerca de la vénula central. La sangre entra al hígado a través de la arteria hepática y la vena porta, y lo abandonan por la vena central. La glutaminasa y enzimas del ciclo de la urea están en los hepatocitos periportales, la glutamina sintetasa se encuentra en hepatocitos perivenosos. En alcalosis la glutamina penetra en células periportales y se hidroliza, proporcionando ion amonio para la síntesis de urea.la glutamina sintetasa en perivenosos ayuda con los iones amonio que escapan a la conversión en urea. Este enzima capta gran parte estos compuestos tóxicos en forma de glutamina. En condiciones de acidosis, la glutaminasa de hepatocitos periportales es menos activa con lo que parte de la glutamina circulante escapa a la hidrólisis en el hígado. La carbamoil fosfato sintetasa de los hepatocitos periportales es menos activa en acidosis.

El colon recupera energía de la dieta

El intestino delgado utiliza glutamina como principal fuente de energía el colon utiliza ácidos grasos de cadena corta: butirato, propionato,

isobutirato y acetato. Obtiene la mayor parte de estos ácidos grasos de la luz del colon, producidos por la flora bacteriana por componentes de la dieta no absorbidos. Su utilización por las células del colon (coloncitos) representa un sistema para obtener la mayor energía procedente de la dieta. Si se producen en exceso respecto a las necesidades del colon, los ácidos grasos de cadena corta pasan a la sangre portal para su utilización por el hígado. Los coloncitos pueden producir cuerpos cetónicos a partir de butirato y los liberan a la sangre portal para su utilización como combustible por tejidos extra hepáticos.