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CARATTERISTICHE GENERALI DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE

Le cellule e le molecole responsabili dell’immunità costituiscono il sistema immunitario e la loro risposta coordinata verso le sostanze estranee è chiamata risposta immunitaria. La funzione fisiologica del sistema immunitario è la difesa da agenti infettivi. In alcuni casi, anche le molecole self possono attivare una risposta immunitaria, chiamata risposta autoimmune. La difesa contro i microbi è assicurata dalle reazioni precoci dell’immunità innata e da quelle più tardive dell’immunità adattativa. L’immunità innata consiste in meccanismo di difesa cellulare e biochimici preesistenti all’infezione e pronti a reagire con rapidità. I principali componenti sono:

- Le barriere fisiche e chimiche, come gli epiteli e le sostanze antimicrobiche prodotte dalle superfici epiteliali

- Le cellule fagocitiche (neutrofili e macrofagi), le cellule dendritiche e le cellule natural killer - Le proteine del sangue, tra cui i fattori del sistema del complemento e altri mediatori della

flogosi - Numerose proteine, chiamate citochine, che regolano e coordinano molte delle attività

delle cellule dell’immunità innata L’immunità adattativa si sviluppa e si adatta in risposta all’infezione stessa. Possiede una spiccata specificità per molecole diverse e la capacità di “ricordare” e di rispondere più vigorosamente a esposizioni ripetute a uno stesso microbo. I principali componenti sono cellule chiamate linfociti e i loro prodotti di secrezione, come gli anticorpi. Le sostanze estranee che inducono una risposta immunitaria specifica o che sono riconosciute da linfociti e anticorpi vengono dette antigeni.

TIPI DI RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE Esistono due tipi di risposte adattative, chiamati immunità umore e immunità cellulare. L’immunità umorale è mediata da molecole presenti nel sangue, chiamate anticorpi, che sono prodotte da cellule denominate linfociti B. Gli anticorpi riconoscono gli antigeni microbici neutralizzandone l’infettività e identificandoli per la successiva eliminazione. Costituisce il principale meccanismo di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine. Gli anticorpi possiedono diversi gradi di specializzazione e possono attivare meccanismi effettori diversi. I linfociti T sono responsabili dell’immunità cellulo-mediata. Essa elimina i serbatoi di infezione attraverso l’eliminazione dei microbi residenti nei fagociti e l’uccisione delle cellule infettate. L’immunità che deriva dall’esposizione a un antigene è detta immunità attiva poiché l’individuo immunizzato ha un ruolo attivo nella risposta all’antigene.

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L’immunità passiva si ha quando l’immunità viene conferita mediante il trasferimento di siero o di linfociti da un soggetto vaccinato. Il ricevente diventa immune a quel particolare antigene senza mai essere stato esposto ad esso.

CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE Specificità e diversificazione Le porzioni degli antigeni, che sono riconosciute dai linfociti in modo specifico, sono chiamate determinanti o epitopi. Questa fine specificità esiste perché i singoli linfociti esprimono recettori di membrana in grado di discriminare le sottili differenze presenti nella struttura dei diversi antigeni. I linfociti di un individuo possiedono la capacità di riconoscere un enorme numero di antigeni, definito repertorio linfocitario. Si calcola che il sistema immunitario sia in grado di discriminare tra 107 e 109 determinanti antigenici. Memoria La memoria immunologica si basa sul fatto che ad ogni esposizione antigenica si generano cellule a lunga sopravvivenza specifiche per quel dato antigene. Le cellule della memoria possiedono particolari caratteristiche che le rendono più efficienti dei linfociti naive nell’eliminazione dell’antigene. Espansione clonale Quando i linfociti riconoscono l’antigene per cui sono specifici, vanno incontro a una forte proliferazione. L’aumento del numero delle cellule specifiche per un determinato antigene permette all’immunità adattativa di fronteggiare il rapido aumento degli agenti patogeni. Specializzazione Le risposte umorali o cellulari sono attivate da classi diverse di microbi, oppure dallo stesso microbo in stadi diversi dell’infezione e ciascun tipo di risposta protegge l’ospite in modo specifico nei confronti del microbo che l’ha generata. Risoluzione e omeostasi Normalmente, tutte le risposte immunitarie si esauriscono nel periodo successivo alla stimolazione antigenica, permettendo al sistema immunitario di tornare allo stato di riposo, una condizione definita omeostasi. Questo è in genere dovuto all’eliminazione dell’antigene, che fa venire meno lo stimolo che ha determinato l’attivazione e la sopravvivenza dei linfociti. Tutti i linfociti, esclusi quelli della memoria, vanno incontro a morte per apoptosi. Non reattività verso il self Capacità di riconoscere gli antigeni estranei all’organismo, rispondervi ed eliminarli senza reagire pericolosamente agli antigeni propri dell’individuo. La non responsività immunologica è anche detta tolleranza. Le alterazioni nell’induzione o nel mantenimento della tolleranza determinano risposte contro gli antigeni self (antigeni autologhi) che possono sfociare in patologie dette autoimmuni. La risposta immunitaria è regolata da meccanismi di feedback positivo, deputati ad amplificare le reazioni, e da meccanismi che prevengono le risposte inappropriate o patologiche.

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COMPONENTI CELLULARI DEL SISTEMA IMMUNITARIO ADATTATIVO Le principali cellule del sistema immunitario sono i linfociti, le cellule accessorie e le cellule effettrici. I linfociti sono le cellule che riconoscono e rispondono in modo specifico agli antigeni estranei. Esistono sottopopolazioni distinte di linfociti:

- I linfociti B sono le cellule in grado di produrre anticorpi; riconoscono gli antigeni extracellulari e si differenziano in cellule secernenti anticorpi, svolgendo il ruolo di mediatori dell’immunità umorale

- I linfociti T, le cellule dell’immunità cellulare, riconoscono gli antigeni dei microbi intracellulari e agiscono uccidendo i microbi o le cellule infettate. Non producono anticorpi. Riconoscono solo antigeni peptidici associati ad alcune proteine codificate dai geni del complesso maggiore di istocompatibilità, espresse sulla superficie delle cellule dell’ospite. Ne consegue che i linfociti T riconoscono e rispondono agli antigeni associati alla superficie cellulare, ma non a quelli solubili. Comprendono popolazioni funzionalmente distinte:

o Linfociti T helper o Linfociti T citotossici (o citolitici; CTL) o Linfociti NK

In risposta alla stimolazione antigenica, i linfociti T helper secernono proteine denominate citochine; esse stimolano la proliferazione e la differenziazione degli stessi linfociti T e di altre cellule (linfociti B, macrofagi, altri leucociti). I CTL uccidono le cellule che presentano antigeni estranei, come le cellule infette da virus o da altri microbi intracellulari. Le NK sono coinvolte nella risposta immunitaria innata contro i virus e altri microbi intracellulari.

L’inizio e lo sviluppo delle risposte immunitarie adattative richiedono che l’antigene sia catturato e presentato ai linfociti specifici. Le cellule che svolgono questo ruolo sono chiamate cellule accessorie o cellule che presentano l’antigene (Antigen Presenting Cell, APC). Le APC più specializzate in questa funzione sono le cellule dendritiche, che catturano antigeni microbici presenti nell’ambiente circostante. Gli antigeni vengono quindi portati agli organi linfoidi e presentati ai linfociti T naive per dare inizio alla risposta immunitaria umorale e cellulare.

CITOCHINE, MEDIATORI SOLUBILI DEL SISTEMA IMMUNITARIO Le citochine costituiscono un gruppo numeroso ed eterogeneo di proteine secrete da diversi tipi cellulari in grado di mediare e regolare tutti gli aspetti delle risposte innate e adattative. Una volta sintetizzate, le citochine vengono rapidamente secrete nel focolaio infiammatorio.

Una citochina può agire su diversi tipi cellulari e avere molteplici funzioni e questa proprietà viene identificata come pleiotropismo.

È anche possibile che più citochine svolgano la medesima azione, in questo caso si parla di ridondanza.

Una citochina può stimolare, inibire o antagonizzare l’azione di un’altra.

Le citochine possono generare effetti additivi o sinergici.

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La maggior parte delle citochine agisce solo in prossimità del sito dove è avvenuto il suo rilascio, a volte agendo sulle stesse cellule che l’hanno prodotta (stimolazione autocrina) oppure agendo su cellule adiacenti (stimolazione paracrina). Quando sono prodotte in grande quantità, alcune citochine possono entrare in circolo e agire a notevole distanza dal sito di produzione (azione endocrina).

RISPOSTE DELL’IMMUNITÀ INNATA Il sistema immunitario innato ha il compito di impedire l’ingresso e di annullare o almeno limitare la crescita dei microrganismi che stanno colonizzando un tessuto. Le principali aree che costituiscono un’interfaccia con l’ambiente, cioè la cute e gli apparati gastrointestinale e respiratorio, sono rivestite da uno strato uniforme di epitelio che svolge il ruolo di barriera, la quale previene l’ingresso dei microrganismi dall’ambiente circostante. Quando i microrganismi riescono a superare la barriera epiteliale, vengono intercettati dalle cellule dell’immunità innata. La risposta cellulare dell’immunità innata è rappresentata da due strategie: l’infiammazione e la risposta antivirale. L’infiammazione consiste nel richiamo dei leucociti circolanti e delle proteine plasmatiche nei tessuti dove vengono attivati per eliminare i microbi. Le cellule fagocitiche, i neutrofili e i monociti costituiscono i principali tipi leucocitari reclutati durante la risposta infiammatoria. Le cellule fagocitiche producono specie reattive di ossigeno, ossido nitrico ed enzimi lisosomiali che uccidono i microbi fagocitati. Le difese antivirali si basano sull’azione di alcune citochine che conferiscono alla cellula la resistenza all’infezione e attivano le cellule NK a uccidere le cellule infettate. I microbi in grado di resiste a questi meccanismi di difesa nei tessuti entrano in circolo, dove vengono riconosciuti da proteine dell’immunità innata. Tra queste, le più importanti fanno parte della via alternativa del sistema del complemento.

RISPOSTE DELL’IMMUNITÀ ADATTATIVA L’immunità adattativa utilizza tre principali strategie:

1. La secrezione di anticorpi, che legano i microrganismi extracellulari e ne impediscono l’interazione con le cellule dell’ospite. Gli anticorpi promuovono anche la loro ingestione e uccisione da parte dei fagociti.

2. Le cellule fagocitiche ingeriscono e uccidono i microbi con l’aiuto dei linfociti T helper che ne aumentano il potenziale microbicida.

3. I CTL uccidono le cellule infette, in cui i microrganismi non sono accessibili all’azione degli anticorpi e ai meccanismi litici dei fagociti.

Cattura e presentazione dell’antigene Le cellule dendritiche sono le APC che presentano i peptidi microbici ai linfociti T CD4+ e CD8+ e danno inizio alle risposte dell’immunità adattativa. Esse catturano e digeriscono le proteine dei microbi in peptidi, che vengono poi espressi sulla membrana in associazione alle molecole MHC, ossia le proteine dell’immunità adattativa specializzate nella presentazione dei peptidi antigenici. L

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Le cellule dendritiche trasportano gli antigeni ai linfonodi drenanti e si posizionano nelle stesse aree dove i linfociti T naive ricircolano in continuazione; aumenta così la probabilità che un linfocita T entri in contatto con l’antigene per cui è specifico. Riconoscimento dell’antigene da parte dei linfociti L’esposizione a un antigene determina la selezione e l’attivazione di uno specifico clone linfocitario. Per “clone” si intende un linfocita dotato di una singola specificità e la sua progenie. L’attivazione dei linfociti T naive richiede il riconoscimento del complesso peptide-MHC presentato dalle cellule dendritiche. Per rispondere, i linfociti T hanno bisogno di riconoscere non solo gli antigeni, ma anche altre molecole, chiamate molecole costimolatorie, che sono espresse dalle APC stimolate dagli agenti microbici e assicurano che essi rispondano ai microrganismi e non a sostanze innocue. I linfociti B usano i loro recettori per l’antigene (anticorpi di membrana) per riconoscere antigeni di diversa natura chimica. L’attivazione dei recettori promuove la proliferazione e la differenziazione dei linfociti. Immunità cellulare: attivazione dei linfociti T ed eliminazione dei microrganismi intracellulari Una delle prime risposte dei linfociti T helper CD4+ è la produzione di interleuchina-2 (IL-2), un fattore di crescita che stimola la proliferazione dei linfociti attivati. Parte della progenie si differenzia in cellule effettrici in grado di produrre diversi tipi di citochine e quindi di svolgere funzioni diverse. Molte di queste cellule effettrici abbandonano gli organi linfoidi in cui si sono differenziate e migrano ai siti di infezione e di infiammazione. Alcuni dei linfociti T helper CD4+ producono citochine che reclutano leucociti e attivano la produzione di sostanze microbicide nei fagociti. Altri linfociti T effettori CD4+ producono citochine che stimolano la produzione di una speciale classe di anticorpi chiamata immunoglobulina E (IgE), in grado di attivare una sottopopolazione di leucociti chiamati eosinofili, responsabili dell’uccisione di parassiti di grandi dimensioni che non potrebbero essere fagocitati. I linfociti CD8+ attivati proliferano e si differenziano in CTL che uccidono le cellule che ospitano microrganismi intracellulari, con lo scopo di eliminare i focolai infettivi. Immunità umorale: attivazione dei linfociti B ed eliminazione dei microrganismi extracellulari La risposta dei linfociti B agli antigeni proteici richiede l’intervento dei linfociti T helper CD4+, anche se essi possono rispondere a molti antigeni di origine non proteica in assenza dell’intervento di altre cellule. Parte della progenie dei linfociti B attivati si differenzia in plasmacellule che producono anticorpi dotati di un’unica specificità antigenica. I polisaccaridi e gli antigeni lipidici stimolano principalmente la produzione di IgM. Gli antigeni proteici possono stimolare la produzione, da parte di un singolo clone B, di anticorpi di diverse classi (IgG, IgA, IgE). Gli anticorpi, legandosi ai microbi, prevengono l’infezione delle cellule dell’ospite e la colonizzazione dei tessuti, quindi “neutralizzano” i microbi. Di fatto, gli anticorpi costituiscono l’unico meccanismo dell’immunità specifica che blocca le infezioni prima che queste abbiano

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luogo; questa è la ragione per cui la vaccinazione ha lo scopo di indurre la produzione di una forte risposta anticorpale. Le IgG rivestono i microrganismi e li rendono facile bersaglio per la fagocitosi poiché le cellule fagocitiche esprimono recettori per le code delle IgG. Le IgA sono secrete dagli epiteli delle mucose e neutralizzano i microbi presenti nel lume del tratto respiratorio e di quello gastrointestinale. La maggior parte degli anticorpi ha un’emivita di pochi giorni, ma alcune IgG raggiungono un’emivita di circa 3 settimane. Memoria immunologica Le risposte immunitarie efficaci sono in grado di eradicare l’infezione microbica che aveva dato inizio alla risposta. Tale fase è seguita da quella della risoluzione in cui la popolazione linfocitaria che si era espansa muore e si ripristina l’omeostasi. L’attivazione iniziale dei linfociti genera cellule di memoria a lunga sopravvivenza, che possono sopravvivere per anni dopo l’infezione. Esse costituiscono una popolazione espansa di linfociti antigene-specifici e sono più veloci ed efficaci a rispondere all’antigene rispetto a cellule naive.

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L’infiammazione è una patologia trasversale che concorre nell’apparizione di malattie, che apparentemente sembra che non siano ad essa correlate. A cosa serve il sistema immunitario?

1. Difesa contro le infezioni (batteri, funghi, parassiti, virus) 2. Riconoscimento di cellule estranee (cellule tumorali, trapianti d’organo). Continuamente

nel nostro corpo delle cellule perdono le loro normali funzionalità; quando sfuggono al sistema immunitario il tumore cresce

All’inizio del secolo scorso l’aspettativa di vita era attorno ai 45-50 anni; oggi si arriva agli 80 anni. C’è però un particolare anno, 1918, nel quale l’aspettativa è diminuita di 10 anni: la pandemia spagnola ha portato alla morte di milioni di persone. In Africa, dagli anni ’60, l’aspettativa è cresciuta, ma ad un certo punto si è drammaticamente ridotta; si tratta degli anni ’80, quando entra in scena l’HIV. Il sistema immunitario può anche essere “educato” con il vaccino. Usato per la prima volta da Jenner nel 1788: inietta delle pustole di vaiolo, prese da un bambino che l’aveva ricevuto da delle mucche. Il bambino è riuscito a non contrarre la malattia: una prima esposizione ad una forma attenuata della malattia, impedisce il manifestarsi della sua forma non attenuata successivamente. L’ultimo caso di vaiolo si è avuto in Somalia nel 1977. Nel 1980 OMS ha considerato sconfitto il vaiolo. All’inizio degli anni ’70 ricordiamo il “bubble boy”, un bambino con un grave difetto al sistema immunitario: non aveva le difese sufficienti per vivere in un ambiente normale.

Organi primari: timo e midollo osseo All’interno di essi di sviluppano (crescono, maturano e si differenziano) le cellule dell’immunità

Organi secondari: linfonodi e milza

Cellule: globuli bianchi 7000/μl neutrofili 4400/μl eosinofili 200/μl basofili 40/μl linfociti 2500/μl monociti 300/μl

I leucociti derivano da un precursore presente nel midollo osseo, la cellula staminale pluripotente. Essa può prendere due strade diverse:

1. Precursore linfoide linfociti 2. Precursore mieloide macrofagi, monociti, neutrofili, eosinofili, basofili