SISTEMUL ENDOCRIN

Dezvoltarea organismelor pluricelulare a determinat formarea unor sisteme de comunicare intercelulară mai perfecţionate, în vederea intergării şi coordonării funcţionalităţii întregului organism. Astfel au apărut pe scara filogenetică: sistemul nervos şi apoi sistemul endocrin, care funcţionează în strânsă interdependenţă şi complementaritate.

În mod tradiţional, în cadrul sistemului endocrin se înscriu glandele endocrine ca organe constituite, la care se adaugă celule endocrine grupate sau dispersate în structura altor organe.

Progrese mai recente în studierea şi identificarea altor molecule care funcţionează ca mesageri chimici (citochine), lărgesc conceptul de sistem endocrin.

Spre deosebire de secreţia exocrină reglată în principal prin sistemul nervos vegetativ, secreţia endocrină stă sub dependenţa unei reglări umorale (molecule hormonale sau din mediul intern) prin mecanisme de feet-back negativ sau pozitiv.

Caracterele generale citologice şi de funcţionalitate ale celulelor endocrine, au fost prezentate în cap. Ţesutul epitelial.

HIPOFIZA (GLANDA PITUITARĂ)

Este o glandă endocrină complexă, care sintetizează mai mulţi hormoni cu acţiune la distanţă, pe diferite ţinte (glande endocrine sau alte celule, organe). Complexitatea funcţională a glandei rezultă şi din interrelaţiile strânse cu sistemul nervos, în principal cu hipotalamusul. Din acest punct de vedere se poate vorbi despre un sistem hipotalamo-hipofizar.

Hipofiza este o glandă relativ mică (0,5-1,0g mai grea la femeie, în special multipară), situată într-o depresiune a osului sfenoid, numită şa turcească. Ea este conectată printr-o prelungire de pe faţa superioară, tija pituitară, cu eminenţa mediană a hipotalamusului.

Histogeneză Hipofiza are o origine dublă, formându-se prin alipirea a doi muguri diferiţi, unul

epitelial şi unul nervos.Componenta epitelială formează adeno-hipofiza şi se dezvoltă din ectodermul

plafonului posterior al cavităţii orale primitive sub forma unei mici vezicule goale, punga lui Rathke. Prin dezvoltarea acesteia, peretele anterior creşte mult în grosime, formează o masă celulară care va fi lobul anterior (pars distalis) . Peretele posterior dă lobul intermediar (pars intermedia), evident la unele specii; la om, celulele peretelui posterior migrează spre lobul anterior şi posterior, astfel încât lobul intermediar îşi pierde individualitatea. Cavitatea pungii se micşorează progresiv, astfel că la om devine fanta hipofizară, formată din câteva cavităţi chistice tapetate cu un epiteliu cubic. Din zona superioară a pungii, o porţiune epitelială se va extinde sub forma unui strat subţire, care se va mula ca un jgheab pe o parte din tija hipofizară şi va forma lobul tuberal (pars tuberalis sau infundibularis).

Concomitent cu formarea pungii Rathke, din peretele inferior al ventriculului III se dezvoltă o expansiune nervoasă care creşte în sens caudal. Ea se va ataşa şi alipi pe peretele posterior al pungii, de care se va suda. Ia naştere astfel neurohipofiza, care de fapt reprezintă o expansiune a diencefalului. Ea este formată din eminenţa mediană (expansiunea planşeului ventriculului alIII-lea), tija pituitară (infundibulară) şi lobul posterior (pars

1

nervosa). Toate cele trei componente sunt în continuitate morfologică şi în continuitate cu hipotalamusul.

În cursul dezvoltării hipofizei, componenta epitelială îşi pierde contactul cu ectodermul de origine, în timp ce componenta nervoasă rămâne ataşată la diencefal.

În şeaua turcească hipofiza va fi învelită în dura mater, care devine capsula glandei. O reflectare a durei mater la pătrunderea în şeaua turcească formează diafragmul, care este perforat central în zona prin care trece tija pituitară.

Conceptul de sistem hipotalamo-hipofizar este justificat de:- modalitatea particulară de vascularizaţie a hipofizei;- conexiunile dintre neuronii neurosecretori ai hipotalamusului şi celulele

secretorii ale adenohipofizei;- raporturile de strânsă vecinătate anatomică între adeno şi neurohipofiză.

VascularizaţiaDin carotida internă se desprind artere hipofizare superioare, care după ce se

anastomozează, se vor capilariza abundent în eminenţa mediană, formînd prima reţea de capilare. Aceste capilare vor da venule (venule porte lungi), care capătă un traect şerpuitor în tija pituitară, pentru a pătrunde în adenohipofiză. Aici se vor recapilariza, generând o a 2-a reţea de capilare, printre celulele secretoare. În final, se formează vene de drenaj care se vor îndrepta spre capsula hipofizei şi vor părăsi şaua turcească. Se realizează astfel, un sistem port hipofizar.

Tot din carotida internă se desprind artere hipofizare inferioare, care se vor capilariza în lobul posterior. Există conexiuni vasculare nesemnificative între capilarele lobului posterior şi cele ale lobului anterior.

În hipotalamus există grupe de neuroni producători de neurosecreţie, care pot fi grupaţi în nuclei hipotalamici. După dimensiunile corpului neuronilor se pot distinge:

- nuclei magnocelulari (supraoptici şi paraventriculari), producători de oxitocină şi ADH;

- nuclei parvicelulari producători de neurohormoni peptidici, cu efecte stimulante (liberine sau RF=releasing factors) sau inhibitorii (statine sau IF=inhibiting factors) asupra celulelor secretoare din adenohipofiză.

Neurohormonii sunt transportaţi prin flux axonal de-a lungul axonilor, până în imediata vecinătate a capilarelor , unde sunt eliberaţi.

Secreţia neuronilor magnocelulari va fi condusă în lobul posterior al hipofizei şi preluată de capilarele acestuia.

Neurosecreţia neuronilor parvicelulari va fi condusă în eminenţa mediană în vecinătatea capilarelor din prima reţea a sistemului port hipofizar. Prin sistemul port, neurosecreţia ajunge în a 2-a reţea de capilare, din care va fi predată celulelor secretorii ale adenohipofizei.

Rezultă de aici că sistemul hipotalamo hipofizar este alcătuit din: neurini secretori hipotalamici şi celule epiteliale secretorii hipofizare, conectate între ele prin sistemul porthipofizar.

Din datele existente nu rezultă control nervos direct asupra adenohipofizei.

Adenohipofiza

Este alcătuită din cele trei componente derivate din ectodermul care generează punga lui Rathke. Ea reprezintă partea secretorie endocrină propriu zise, a glandei endicrine.

2

Lobul anterior (pars distalis)

Este alcătuit din cordoane celulare anastozomate, separate între ele printr-o mică cantitate de stromă conjunctivă, bogat vascularizată. Stroma conţine câteva fibroblaste-fibrocite, fibre reticulare care consolidează cordoanele celulare, precum şi o abundenţă de capilare de tip fenestrat cu un traect mai sinuos şi lumen ceva mai larg; pericapilar se găsesc şi rare macrofage.

În cadrul cordoanelor celulare care formează parenchimul glandei, se găsesc celule secretorii denumite şi hormonogene şi celule nesecretorii, numite foliculo-stelate sau celule satelit.

Celulele secretorii (hormonogene) au fost denumite diferit de-a lungul timpului, în raport cu evidenţierea unei anumite tinctorialităţi (afinitatea faţă de diverşi coloranţi), cu natura hormonului secretat (proteine sau glicoproteine demonstrabile histochimic), cu caracteristicile ultrastructurale ale granulelor de secreţie şi tipul de hormon secretat (demonstrabil prin imunocitochimie).

După tinctorialitate, s-au evidenţiat:- celule cromofile cu afinitate faţă de coloranţi, datorită prezenţei granulelor de

secreţiecare leagă anumite substanţe colorante;- celule cromofobe fără afinitate faţă de coloranţi, datorită lipsei din citoplasmă a

granulelor de secreţie.

Celule cromofile

În cadrul celulelor cromofile au fost diferenţiate:- celule acidofile, dintre care unele oranjofile (afinitate pentru colorantul OrangeG),

altele carminofile (afinitate faţă de carmin). Celulele acidofile s-au dovedit a fi şi PAS- (secretante de proteine);

- celule bazofile (afinitate faţă de coloranţi bazici); aceste celule sunt PAS+ (secretante de glicoproteine).

În prezent, cunoscându-se pentru fiecare tip de celulă, hormonul (sau hormonii) secretat, terminologia utilizată este pe această bază.

Celule acidofileSunt cele mai numeroase (cam 40% din totalitatea celulelor lobului anterior) şi

sunt situate în porţiunile laterale şi posterioare. În citoplasmă prezintă granulaţii evidente.

Celule somatotrop sau STH sau GH sunt celulele acidofile oranjofile; sunt cele mai numeroase celule ale hipofizei anterioare (50% între cromofile). Au dimensiuni medii, formă rotunjită sau poliedrică şi conţin numeroase granulaţii de 300-350nm. Hormonul de creşter (somatotrop) este o proteină de 22.000D. Acest hormon are un efect metabolic general anabolizant (creşterea sintezei proteice), astfel încât determină creşterea organismului în general, o ţintă particulară fiind creşterea scheletului (prin stimularea în special a osificării encontrale). Acest efect se datoreşte unor proteine numite generic somatomedine, care se sintetizează în special în ficat sub stimularea STH.

Funcţia STH este sub control hipotalamic. Există un factor de stimulare (GHRF, somatocrinina, somatoliberina) şi un factor de inhibiţie somatostatin.

Hormonul somatotrop hipofizar eliberat sub stimul hipotalamic, va fi transportat prin sânge, legat de o proteină transportoare spre celulele ţintă care posedă receptori specifici (ficat, rinichi şi alte ţesuturi). Aici se vor produce somatomedine care, la rândul lor vor

3

acţiona asupra ţintelor (ex. cartilagiul de creştere), cu efect anabolic. Creşterea nivelului somatomedinelor va avea efect de stimulare asupra producerii de somatostatin la nivelul hipotalamusului.

Deficitul în sinteza de hormon de creştere la copil, determină nanismul hipofizar; talie mică, proporţionalitate păstrată între segmente, neafectarea capacităţii intelectuale.

Excesul de hormon somatotrop ( de regulă prin tumoră hipofizară) determină la copilul prepuber, gigantismul, iar la adult acromegalia (extremităţi mari, mandibulă proeminentă prin osificare periostală exagerată.

Celule mamotrop sau lactotrop sunt celule acidofile, carminofile; reprezintă 25% dintre cromofile şi sunt aranjate mai ales ca celule solitare, distribuite în interiorul cordoanelor, în mod difuz. De formă rotunjită sau poligonală, frecvent comprimate de celulele vecine, ele prezintă în citoplasmă granulaţii de secreţie mari (500-900nm), rezultate prin fuziunea unor granulaţii mai mici; caracteristic celulei este un complex Golgi bine dezvoltat. Hormonul secretat este prolactina (hormon lactogenic de natură proteică, 23.000D greutate moleculară).

Funcţia celulei se manifestă în timpul sarcinii, când are loc o creştere a sintezei hormonului în paralel cu hipertrofia şi hiperplazia celulară. Efectul este dezvoltarea glandei mamare, dar secreţia acesteia este blocată de nivelul ridicat de hormoni ovarieni. După naştere (şi expulzarea placentei) scăderea bruscă a hormonilor ovarieni induce activitatea secretorie a glandei mamare. Menţinerea lactaţiei se datorează în mare măsură efectului suptului asupra mamelonului, care generează în mod reflex secreţia de oxitocină în hipotalamus (prin aceasta stimularea celulelor mioepiteliale şi evacuarea secreţiei lactate din glandele mamare).

În afara perioadelor de sarcină, activitatea celulelor mamotrop este inhibată de către PIF (prolactin inhibiting factor, prolactostatin), substanţă similară dopaminei. În perioada de lactaţie, efectul inhibitor dispare, iar efectul stimulator este întărit şi de către VIP (peptid vasoactiv intestinal) şi un factor stimulator hipotalamic, foarte asemănător TRF (tireoliberină).

Odată cu încheierea lactaţiei, numărul celulelor mamotrop şi dimensiunile lor diminuă destul de repede, datorită unui proces de crinofagie (formarea de vacuole autofagice, prin fuzionarea granulelor de secreţie cu lizozomii celulari, urmată de digestie).

Celule bazofileSe colorează în albastru cu derivaţi ai anilinei, prin tehnici policrome (col. Herlan,

Mallory, Hurduc). Aceste celule sunt în proporţie mai redusă şi sunt localizate mai frecvent în zona mijlocie a hipofizei anterioare.

Celulele tireotrop se găsesc situate anterior în zona mediană, cam în mijlocul cordoanelor celulare. Dau o reacţie pozitivă la tehnica PAS şi sunt colorabile cu aldehidă-tionină. Nu depăşesc 10-15% dintre cromofile, iar din punct de vedere ultrastructural, prezintă cele mai mici granulaţii de secreţie (aprox.150nm) dispuse mai ales la periferia celulei. Controlul secreţiei se realizează printr-o tireoliberină hipotalamică. Hormonul tireotrop sau TSH, este o glico-proteină (28000D) care are drept ţintă, celula secretorie a glandei tiroide. Creşterea nivelului hormonilor tiroidieni, reglează prin feed-back negativ producerea de tireoliberină, în consecinţă producerea de TSH. Extirparea glandei tiroide determină hipertrofia celulelor tireotrop.

Celulele gonadotrop sunt tot celule bazofile şi PAS +, situate în general în vecinătatea capilarelor, uneori în mici grupe. Ultrastructural, celula prezintă reticul

4

endoplasmatic rugos şi complex Golgi bine dezvoltate precum şi numeroase granule de secreţie, 150-400nm.

Celula gonadotrop este bihormonală; ea produce hormonul foliculo-stimulator (FSH) şi hormonul de luteinizare (LH), ambii glicoproteine (30000D).

Demonstrarea prin imunocitochimie a prezenţei ambilor hormoni în aceeaşi celulă, susţin bihormonalitatea acesteia.

La sexul feminin secreţia FSH este ciclică, lunară în prima parte, ea creşte progresiv stimulând creşterea foliculilor ovarieni, în vederea ovulaţiei care are loc la jumătatea ciclului. După ovulaţie secreţia FSH devine scăzută, pentru ca să reînceapă să crească la începutul unui nou ciclu.

La mijlocul ciclului are loc o creştere bruscă a eliminării de LH (cascadă), care induce ovulaţia. După aceasta, secreţia LH menţine activitatea corpului galben.

Reglarea ambilor hormoni se face prin feed-back negativ, generat de hormonii ovarieni (estrogeni, progesteron). Aceştia acţionează la nivelul hipotalamusului, inhibând producerea de gonadoliberine (GnRH).

La sexul masculin FSH iniţiază şi menţine spermatogeneza (începând de la pubertate), iar LH stimulează producerea de androgeni, de către celulele Leydig (care formează glanda interstiţială a testicolului), de unde denumirea şi de ICSH (interstitial cell-stimulating hormone).

După castrare, prin dispariţia feed-back-ului se produce o hipertrofie a celulelor gonadotrop, care apar vacuolizate prin acumularea produşilor de secreţie; ele se numesc celule de castrare.

Celulele corticotrop reprezintă în jur de 15% şi sunt localizate în zona mediană a lobului anterior, aproape de lobul posterior, astfel încât unele pot migra în acesta. Au o formă care variază între specii (rotunjită la om, stelate la rozătoare). Prezintă în citoplasmă granulaţii, care variază între 250-700nm şi prezintă perinuclear fascicule de filamente intermediare, ce pot deveni vizibile în microscopia optică ca incluzii eozinofile (substanţa hialină a lui Crooke).

Iniţial, celulele au fost considerate ca şi cromofobe, datorită unei scăzute afinităţi tinctoriale a granulaţiilor. Microscopia electronică şi apoi imunocitochimia, au demonstrat prezenţa granulelor de secreţie şi natura hormonului sintetizat, care este ACTH sau corticotrofina, un polipeptid de 4500D. Cercetări ulterioare au arătat că celula sintetizează iniţial un polipeptid mai mare numit pro-opiomelanocortina care reprezintă pro-hormonul din care va deriva ACTH şi -lipotropina; din această ultimă fracţiune rezultă apoi şi -endorfina. Reglarea activităţii acestor celule se face prin hipotalamus, unde se produce corticoliberina (CRH, corticotrophin-releasing hormone).

Principala ţintă a ACTH este zona fasciculată şi mai puţin reticulată din cortico-suprarenală, unde determină sinteza de glico-corticoizi. Aceştia la rândul lor acţionează prin feed-back asupra hipotalamusului.

Datorită unor studii pe animale de laborator, s-a constatat că şi celulele din lobul intermediar produc POMC, care va genera apoi MSH şi MSH (hormoni melano-stimulatori), polipeptide cu o secvenţă de aminoacizi asemănătoare cu ACTH. S-a tras concluzia de aici că acest lucru este cel puţin în parte valabil şi la specia umană.

Pigmentaţia care apare la femeie în timpul sarcinii se datoreşte unei creşteri generale a activităţii hipofizei, inclusiv a celulelor POMC (hipofiza îşi dublează volumul şi greutatea).

În cazuri de hipofuncţie a cortico-suprarenalei, cum este boala Addison (distrucţie adesea prin tuberculoză), apare de asemenea o hiperpigmentaţie caracteristică prin exces de ACTH şi MSH, ca rezultat al dispariţiei feed-beck-ului negativ.

5

Celule cromofobe

Pe coloraţiile uzuale în microscopia optică, au fost observate grupe de celule ceva mai mici în grosimea cordoanelor, fără o afinitate evidentă faţă de coloranţii utilizaţi. Aprecierile cantitaive au stabilit că aceste celule reprezintă 50% din populaţia celulară a lobului anterior. Lipsa granulelor de secreţie coroborată cu absenţa figurilor mitotice în populaţia celulară cromofilă, a condus la ideea că aceste celule ar reprezenta celule de rezervă, nediferenţiate capabile să regenereze celule hormonogene.

Microscopia electronică a evidenţiat însă că celulele total lipsite de granule de secreţie, sunt foarte puţine. După o analiză a ciclului secretor s-a putut stabili că parte din celulele cromofile, secretorii sunt degranulate la un moment dat şi îmbracă aspect de celule cromofobe.

Se acceptă în consecinţă în prezent că, celulele cromofobe observate în microscopia optică, reprezintă în majoritatea lor celule cromofile degranulate şi celule POMC (aparent cromofobe); o mică parte sunt cromofobe adevărate şi sunt acceptate ca celule de regenerare.

Lobul intermediar (pars intermedia)

Se formează pe seama peretelui posterior al pungii lui Rathke, dar are o evoluţie diferită la diversele specii, astfel că la indivizi adulţi aspectul microscopic variază.

La specia umană, în stadiul embrionar lobul intermediar este evident iar la naştere este separat de lobul anterior printr-o fantă şi alipit de lobul posterior. Ulterior, pe măsura evoluţiei individului fanta tinde să se închidă, locul ei fiind luat de câteva cavităţi chistice, tapetate cu un epiteliu cubico-prismatic (chisturi Kathke). De asemenea, parte din celulele lobului intermediar pătrund în lobul posterior ca celule izolate sau mici grupe care pot să apară slab bazofile sau cromofobe, dar apar pozitive pentru ACTH .

Electrono-microscopic, la rozătoare de laborator apar şi granule de secreţie de aprox. 200-300nm.

Au fost evidenţiate şi fibre nervoase amielinice, dopaminice. Se admite în prezent că celulele sintetizează POMC, care datorită prelucrării post-translaţionale produc în principal MSH şi MSH, ca şi endorfină.

MSH este un hormon activ în general la amfibieni, la care induce răspândirea melanozomilor (granule încărcate cu pigment melanic) în masa citoplasmei, determinând astfel colorarea intensă a pielii. La mamifere şi la om acest efect este foarte scăzut.

Lobul tuberal (pars tuberalis)

Are forma unui jgheab care înveleşte aproape complet (cu excepţia porţiunii posterioare) tija pituitară. Între cele două structuri există o fină lamă, rezultată din prelungirea meningelui moale.

Celulele acestei structuri sunt cubico-prismatice, aranjate în cordoane celulare orientate de-a lungul tijei, printre care se găsesc numeroase vase sanguine, componente ale sistemului port hipofizar. În unele situaţii se pot observa micro-chisturi sau insule de celule pavimentoase. Ultrastructural s-au observat incluzii de glicogen şi de lipide şi câteva mici granule. La unele specii s-au putut evidenţia prin imunocitochimie, hormoni gonadotropi; nu şi la specia umană, până în prezent.

Celule foliculo-stelate

6

Sunt celule nesecretorii, considerate ca celule de susţinere asociate celulelor secretorii.

Unele dintre acestea tapetează mici cavităţi având un aspect de tip epitelial; ele au fost numite celule foliculare. Altele, sunt celule de aspect stelat cu prelungiri citoplasmatice, care se invaginează printre celulele secretorii formând o adevărată reţea de susţinere. Între prelungiri s-au evidenţiat joncţiuni distanţate. Celulele prezintă unele caractere care le apropie de celulele gliale. Astfel conţin: filamente formate din proteina acidă glio-fibrilară, particule de glicogen, precum şi mici incluzii lipidice şi o proteină denumită S100.

Din punct de vedere funcţional se acceptă activitatea de eliminare a excesului de hormoni, prin fagocitoză şi de menţinere a homeostaziei hidroelectrolitice a lichidului interstiţial.

Neurohipofiza (pars nervosa)

Reprezintă o expansiune a diencefalului care este formată din eminenţa mediană, tija hipofizară (pituitară) şi lobul posterior al hipofizei.

Deşi reprezintă ţesut nervos, componentele neurohipofizei conţin capilare fără barieră hemato-encefalică (injectarea unei soluţii de albastri tripan, colorează toate componentele neuro-hipofizei). Bogăţia vascularizaţiei şi prezenţa capilarelor fenestrate a determinat denumirea neurohipofizei şi de organ neuro-vascular.

Lobul posterior

Este alcătuit din mănunchiuri de axoni amielinici (cam 100.000) a căror corpi neuronali se găsesc în hipotalamus, în principal neuronii supraoptici şi paraventriculari. De-a lungul acestor axoni, prin coloraţii cu hemalaun s-au evidenţiat mici structuri rotunde intens colorate, numite corpi Herring. Microscopia electronică a constatat de-a lungul axonilor dilataţii mici sacciforme, laterale care conţin granulaţii; unele cu un conţinut electrono-dens de 250-350nm, altele mai mici cu un conţinut electrono-transparent. Axonii prezintă de asemenea o dilataţie terminală care conţine acelaşi tip de vezicule.

Granulele dense conţin hormonii neuro-hipofizari, sintetizaţi de neuronii hipotalamici; arginina-vasopresina numită şi hormon antidiuretic hipofizar ADH) produsă în principal de neuronii nucleilor supraoptici şi oxitocina, produsă de neuronii nucleilor para-ventriculari. Mai recent s-a constatat că aceşti doi hormoni sunt prezenţi de fapt în ambele tipuri de neuroni şi chiar şi în alţi neuroni hipotalamici. În ambele tipuri de neuroni s-a pus în evidenţă şi somatostatin.

Cei doi hormoni neuro-hipofizari sunt peptide mici, alcătuite din 9 aminoacizi cu o secvenţă similară (diferă prin doi aminoacizi). Ei se sintetizează ca pre-hormoni cu molecule mai mari şi sunt asociaţi cu proteine specifice de aprox. 10.000D; neurofizina I pentru ADH, neurofizina II pentru oxitocină şi neurofizina III pentru somatostatin. Hormonii cu proteinele transportoare sunt împachetaţi în vacuole şi transportaţi prin flux axonal cu o viteză de 4-8mm/minut. Butonii terminali şi corpii Herring se găsesc în imediata vecinătate a capilarelor fenestrate, provenite din arterele hipofizare inferioare.

În lobul posterior se găsesc de asemenea celule numite pituicite, care sunt de fapt corespondentul celulelor gliale. Din punct de vedere morfologic unele sunt similare astrocitelor fibroase cu corp celular şi prelungiri lungi şi subţiri, altele sunt mai globuloase, cu prelungiri mai scurte, asemănătoare astrocitelor protoplasmatice. În aceste celule se găsesc gliofibrile, lizozomi şi incluzii lipofuscinice iar prelungirile citoplasmatice realizează

7

joncţiuni distanţate. Rolul acestor celule este similar celor gliale; s-a observat că prelungirile citoplasmatice se etalează şi învelesc dilataţiile care conţin vacuole cu hormoni.

HistofiziologieOxitocina are efecte contractile asupra fibrelor musculare netede din uter, la

termen în perioada expulziei. Prin dezvoltarea fătului se exercită compresiuni asupra peretelui uterin, care în mod reflex vor induce la nivelul hipotalamusului, sinteza de oxitocină. De altfel în timpul expulziei, nivelul oxitocinei sanguine creşte.

O a doua ţintă pentru oxitocină o reprezintă glanda mamară în lactaţie. Stimularea mamelonului prin actul suptului, generează reflex hipotalamic, sinteza de oxitocină. Aceasta la rândul ei acţionează asupra celulelor mioepiteliale care determină eliminarea secreţiei lactate. Eliminarea suptului şi în consecinţă suprimarea reflexului conduce la încetarea secreţiei lactate (ablactaţie).

Arginina-vasopresina acţionează asupra tubilor renali, distali şi colectori, stimulând AMP ciclic, care prin activarea unei protein chinaze , care face permeabil pentru apă, polul apical al celulelor tubilor distali şi colectori. Deoarece mediul tubular interstiţial este hipertonic, apa din urină va trece în interstiţiu pe baza gradientului de concentraţie, determinând astfel formarea urinei hipertone. Astfel, în cazuri de deficit al ADH se instalează diabetul insipid, caracterizat în primul rând prin polidixie (sete) şi poliurie, cu eliminare de urină hipotonă.

Orice creştere a tonicităţii serului, generează secreţie de ADH, sete, creşterea rezorbţiei tubulare şi reducerea (diluţia) tonicităţii serului.

Arginina-vasopresina are şi efecte vaso-constrictoare, în special la nivelul arteriolelor, determinând creşterea presiunii arteriale (ex. după hemoragii). Acest efect însă, nu este deosebit de puternic.

EPIFIZA (GLANDA PINEALĂ)

Este o glandă mică, de formă alungită, coniformă de circa 8/5mm, cu o greutate de 100-200gr. Ea reprezintă de fapt o expansiune diencefalică în zona plafonului din partea posterioară a ventricolului III. Se ştie în prezent că posedă o funcţie endocrină, cu activitate ciclică de zi/noapte.

Histogenetic, glanda apare ca o îngroşare a ependimului în zona posterioară a diencefalului. În această îngroşare migrează grupe celulare, care se vor aranja în cordoane celulare şi se vor diferenţia în celule interstiţiale şi pinealocite. Glanda se dezvoltă lent până în jurul vârstei de 7 ani, după care stagnează iar la pubertate, începe o discretă involuţie.

Structura microscopicăLa periferie glanda este învelită într-o fină capsulă conjunctivă, care de fapt

reprezintă pia mater; aceasta emite în interior, travee fine conjunctive care compartimentează glanda, fără a forma lobuli constituiţi, la specia umană.

Parenchimul glandei prezintă: celule de tip epiteloid, numite pinealocite, celule interstiţiale puţine, uneori rari neuroni şi numeroase fibre nervoase amielinice.

Pinealocitele sunt celule globuloase, rotunde sau elipsoidale cu o citoplasmă mai palidă, cu tentă bazofilă şi câteva incluzii lipidice. Prin coloraţii speciale şi mocroscopie electronică, s-a constatat că celulele prezintă prelungiri citoplasmatice (asemănătoare dendritelor neuronale). Citoplasma conţine organitele celulare, microtubuli şi microfilamente şi vezicule cu miez electrono-dens, în special în prelungirile citoplasmatice. Ca o caracteristică ultrastructurală a acestor celule, este prezenţa de panglici sinaptice, structuri de

8

tip lamelar sau bastoniform, aranjate perpendicular pe membrana plasmatică, înconjurate de vezicule clare. Aceste structuri nu au rol post-sinaptic, iar numărul lor creşte în condiţii de întuneric. Uneori pinealocitele sunt organizate în rozete, cu prelungirile citoplasmatice în imediata vecinătate a unui capilar. Pinealocitele produc şi secretă melatonină. Celula captează triptofanul care este convertit în serotonină sub acţiunea 5-hidroxitriptofan; N-acetil-transferaza generează N-acetil-serotonina, care la rândul ei sub acţiunea 5-hidroxi-indol-O-metil-transferazei, este transformată în melatonină. Sinteza melatoninei creşte la întuneric şi scade la lumină.

Celulele interstiţiale reprezintă cam 5% din parenchimul glandei şi sunt corespondentul celulelor gliale din ţesutul nervos; seamănă cu astrocitele datorită prelungirilor citoplasmatice şi gliofibrilelor. Prelungirile celulelor interstiţiale, formează manşoane pericapilare; endoteliul acestora este de tip continuu, determinând existenţa barierei de tip hemato-encefalic.

O caracteristică a epifizei umane, este prezenţa de nisip cerebral sau corpora arenacea, structurice conţin carbonat şi fosfat de calciu într-un material organic. Nu sunt considerate structuri patologice; ele ar putea fi legate de activitatea glandei deoarece experimental s-a constatat că apar în număr mai mare în perioadă de hiperactivitate (întuneric prelungit).

Epifiza este bogat inervată prin fibre simpatice provenite de la ganglionul cervical superior. Fibrele pătrund paralel cu vasele, îşi pierd mielina şi se termină prin structuri similare butonilor terminali cu vezicule în imediata vecinătate a pinealocitelor.

HistofiziologiePe baza datelor experimentale acumulate şi a unor observaţii clinice, s-a putut

demonstra că activitatea epifizei este în principal de modulare a funcţiilor gonadale. Ea se desfăşoară cu o ritmicitate diurnă şi este sub control neurovegetativ.

Veziculele cu miez dens prezente în pinealocite şi în special în terminaţiile butonale pericapilare, conţin în special melatonină, legată de o proteină de transport numită neuroepifizină. Sinteza acestei indolamine are loc în condiţii de întuneric. Statusul de întuneric/lumină este transmis de la receptorii vizuali la nivelul hipotalamusului (nucleii suprachiasmatici).De aici, pe calea fasciculului intermedio-lateral din măduva spinării se desprind fibrele preganglionare, care ajung la ganglionul cervical superior. Fibrele postganglionare pătrund apoi abundent prin baza craniului în epifiză, până în vecinătatea pinealocitelor. Prin această prismă, epifiza poate fi considerată ca un traductor neuroendocrin care induce modificâri ciclice la nivelul gonadelor, al hipotalamusului şi al hipofizei.

Astfel, experimental s-a putut dovedi că menţinerea în întuneric prelungit a animalelor, duce la hipotrofia testiculelor, până la de 10x; extirparea epifizei sau a ganglionului cervical superior, previna această hipotrofie.

La om, s-a putut demonstra o concentraţie mai mare de melatonină în sânge, până la pubertate. Scăderea nivelulei melatoninei prin distrucţii ale epifizei la copil (ex. tumori), determină pubertate precoce. Rezultă de aici că melatonina are un efect antigonadal; se consideră că scăderea activităţii epifizei la vârsta pubertăţii contribuie la instalarea activităţii gonadelor.

Pe lângă melatononă, epifiza mai produce antigonadotrofină, gonadotrop-liberină (GnRH) deosebit de cel hipotalamic şi arginină-vasotocină; ultimul cu maximă activitate antigonadotropică.

În ultima vreme, epifiza a fost implicată şi în modificările afective de sezon, ca de ex. stări de indispoziţie sau chiar depresie în perioada de iarnă, ameliorarea acestora primăvara şi vara.

9

La unele specii (reptile, batracieni), melatonina induce decolorarea pielii prin efect de conglomerare a melanozomilor în celulele pigmentare (efect invers faţă de MSH hipofizar). Aceste efecte explică mimetismul la speciile menţionate (ex. cameleonul).

Prin aceste funcţii, epifiza nu mai poate fi considerată ca un organ vestigial.

GLANDA TIROIDĂ

Tiroida este cea mai voluminoasă glandă endocrină constituită, din organism; este situată pe faţa anterioară a gâtului, sub laringe. În condiţii fiziologice, cântăreşte 25-40gr. şi este constituită anato,ic din doi lobi uniţi printr-un istm; în unele cazuri, din istm se poate desprinde un mic lob piramidal.

Este alcătuită dintr-o stromă conjunctivo-vasculară şi un parenchim, format din componenta funcţională secretorie. Periferia glandei conţine un înveliş conjunctiv, în continuitate cu stroma; peste acest înveliş se află un ţesut conjunctiv mai dens, reprezentat de fascia cervicală. Cele două componente ale capsulei tiroidiene pot fi clivate una de cealaltă.

HistogenezaTiroida se dezvoltă pe seama endodermului planşeului intestinului primitiv, de

care iniţial este conectată prin tractul tireoglos. Ulterior acesta dispare, în timp ce masa epitelială se dezvoltă înspre marginile gâtului, până în vecinătatea ultimelor pungi branhiale. Sub influenţa TSH are loc o proliferare a celulelor secretorii şi o aranjare caracteristică a acestora, sub formă de foliculi.

În cursul dezvoltării tiroidei, din crestele neurale are loc migrarea unor celule în ultima pungă branhială, numită şi corp ultimobranhial. Aceste celule sunt captate apoi într-o a doua etapă de către tiroidă şi integrate în cadrul parenchimului.

Rezultă că parenchimul glandei tiroide conţine două tipuri de celule: tireocitele (celule tiroidiene) secretoare de hormoni tiroidieni şi celule C (parafoliculare sau ultimobranhiale), secretante de calcitonină.

HistoarhitectonieStroma glandei este alcătuită din ţesut conjunctiv lax care compartimentează

glanda, fără a delimita însă, lobuli individualizaţi. Ea conţine mici arteriole, ramuri ale arterelor tiroidiene superioare şi inferioare, care vor genera o foarte bogată reţea de capilare de tip fenestrat. Stroma conţine de asemenea, o reţea de vase limfatice bine reprezentate. Se remarcă de asemenea, fibre nervoase vegetative postganglionare, provenite din ganglionii cervicali simpatici: superior, mijlociu şi inferior; ele au rol vasomotor.

Parenchimul glandei prezintă o organizare microscopică particulară, reprezentată prin foliculii tiroidieni. Aceştia sunt structuri cavitare cu diametru de până la 1mm, de formă sferică, elipsoidală sau uşor neregulată prin compresiuni reciproce. Peretele foliculului este format dintr-un epiteliu simplu cubic, situat pe o membrană bazală evidentă. Cavitatea foliculară conţine o masă gelatinoasă denumită coloid tiroidian, care conţine o glicoproteină, tireoglobulina (660kD), ce apare cu o tinctorialitate uneori acidofilă, alteori bazofilă, dar întotdeauna PAS+. În organizarea epiteliului folicular se întâlnesc două tipuri celulare:

- tireocite (celule principale, celule foliculare), care reprezintă populaţia majoritară în structurarea peretelui foliculului;

- celule C (parafoliculare, ultimobranhiale), prezente în număr redus printre tireocite sau uneori ca mici grupe, în afara membranei bazale a foliculului (de unde şi denumirea parafoliculare).

10

Tireocitele apar în general ca celule cubice situate pe o membrană bazală, cu un nucleu rotund, central; în condiţii de hipoactivitate ele tind să se aplatizeze, iar în hiperactivitate tind să devină prismatic înalte. La polul apical se pot observa mici granule, dintre care unele sunt lizozomi (demonstrabili prin reacţii histochimice); altele , vacuole de endocitoză a coloidului.

Electrono-microscopic, tireocitele sunt evident polarizate având evidente microvilozităţi apicale şi câteva falduri la polul bazal; Feţele laterale, în vecinătatea polului apical, prezintă complexe joncţionale. Mitocondriile sunt mai numeroase înspre polul apical; rer este bine reprezentat în zona mijlocie a celulei; complexul Golgi evident, situat supra-nuclear cu numeroase vacuole golgiene, reprezentate de lizozomi şi vacuole cu conţinut coloidal. Această ultrastructură corespunde unei intense activităţi de sinteză de glicoproteine. De fapt, ea este în raport cu activitatea celulară. Polul apical conţine de asemenea fagozomi şi fagolizozomi, atestând o activitate de endocitoză de coloid şi de hidroliză a acestuia.

Celulele C sunt mai greu de recunoscut în secţiunile tratate prin tehnici de rutină. Ele apar în aceste cazuri ca celule palid colorate, “clare”, mai mari cu nuclei centrali, situate printre tireocite, pe membrana bazală, fără să ajungă la lumenul foliculului, porţiunea apicală fiind de regulă acoperită de tireocitele vecine. În unele cazuri, pot să apară 2-3 celule C în grosimea epiteliului folicular. Aspectul de poziţie extrafoliculară observabil în microscopia optică, este considerat în prezent ca aparent, deoarece microscopia electronică a demonstrat prezenţa întotdeauna a celulelor C intrafolicular.

Ultrastructural, celulele C sunt mai sărace în organite celulare, în schimb ele prezintă granule de secreţie cu un conţinut electrono-opac, învelite în membrană. Aceste granule sunt mai frecvente la polul bazal şi au diametre variabile între 0,2-0,4m. Prezenţa granulelor este responsabilă pentru evidenţierea celulelor C prin tehnici de impregnare argentică.

HistofiziologieGlanda tiroidă realizează două funcţii distincte, datorită existenţei în parenchimul

său a celor două tipuri celulare.Celulele foliculare secretă hormonii tiroidieni: triiod-tironina (T3) şi tetraiod-

tironina sau tiroxina (T4). În această activitate, celulele foliculare funcţionează concomitent, după modelul

atât a unei celule secretorii exocrine cât şi a unei celule endocrine, fără a desfăşura însă, un ciclu secretor.

Celula foliculară realizează sinteza coloidului tiroidian, reprezentat de tireoglobulina care înglobează şi hormonii tiroidieni; coloidul este stocat extracelular, în cavitatea foliculară, unde reprezintă o rezervă de hormoni, suficientă pentru câteva săptămâni. Pentru realizarea acestei activităţi, celula preia din mediul extracelular aminoacizii necesari (tirozină, treonină, sertină, etc.) pe baza cărora, după tiparul sintezei proteice se produc polipeptide.

În complexul Golgi, sub acţiunea unei glicozil-transferaze, se ataşează acid sialic serinei şi treoninei (aminoacizi hidroxilaţi în prealabil), generându-se astfel, tireo-globulina.

Concomitent, celula sintetizează şi o tireo-peroxidază.Prin mecanisme active de transport cu consum energetic, tireocitele captează prin

polul bazal, o mare cantitate de ioduri anorganice; acestea sunt transportate şi eliminate la polul apical. După o prealabilă oxidare, la nivelul feţei externe a membranei polului apical, iodul este ataşat moleculei de tireo-globulină, producându-se monoiod-tirozina (MITşi diiod-tirozina (DIT); prin cuplaj ulterior, rezultă tironine: T3 (MIT+DIT) şi T4 (DIT+DIT).

Această activitate de sinteză a coloidului este stimulată de TSH (hormon tireotrop), faţă de care tireocitele posedă receptori specifici la nivelul domeniului bazo-lateral.

11

Mecanismele prezentate conduc la producerea unei substanţe complexe care este eliminată şi stocată extracelular, după modelul activităţii unei celule secretorii exocrine.

Acelaşi hormon hipofizar stimulează şi eliminarea în mediul intern, a hormonilor tiroidieni.

Prin polul apical, uneori chiar cu emitere de mici pseudopode, tireocitul preia prin endocitoză, cantităţi de coloid tiroidian realizând adevăraţi fagozomi şi apoi fagolizozomi. Sub influenţa enzimelor lizozomale are loc o hidroliză acidă cu eliberare de T3 şi T4 în celulă; apoi eliberare în mediul intern. Iodo-tirozinele rezultate sunt în continuare lizate iar aminoacizii şi iodul rezultate, vor fi reutilizate fie direct în celulă fie de către organism, după eliminare în mediul intern.

Hormonii tiroidieni sunt transportaţi în organism după o prealabilă cuplare cu albumine şi globuline de transport, pe calea capilarelor sanguine şi a vaselor limfatice.

În condiţii fiziologice, tiroida elimină de 10-20x mai mult T4, faţă de T3; T3 este însă forma mai activă. În organism se produce o conversie a T4 în T3 printr-o deiodare, în special la nivelul ficatului şi rinichiului.

Hormonii tiroidieni fiind aminoacizi iodaţi,acţionează asupra ţintelor, similar hormonilor hidrofobi, prin receptori nucleari. Efectul este de stimulare a metabolismului general al organismului; cu un consum crescut de oxigen şi intensificare a metabolismelor lipidic, proteic şi glucidic. Hormonii tiroidieni influenţează dezvoltarea ţesutului nervos, prin stimularea creşterii numărului şi dimensiunii neuronilor ca şi prin stimularea mielinizării.

Practic, toate celulele din organism sunt ţinte pentru hormonii tiroidieni; ei reglează fincţionarea pompelor ionice (ATP-aza, Na+, K+) şi activitatea enzimelor de pe membrana internă a mitocondriilor.

Controlul activităţii tiroidei se realizează prin feed-back negativ , prin intermediul hipotalamusului şi a adenohipofizei. Celulele tireotrop hipofizare sunt stimulate de tireoliberina hipotalamică şi inhibate de către somatostatin.

În activitatea glandei tiroide pot să apară unele perturbaţii funcţionale.Guşa este o creştere în volum a glandei tiroide. Ea se datoreşte mai frecvent,

carenţei de produşi iodaţi în alimentaţie. În aceste condiţii, nivelul hormonilor tiroidieni fiind redus, hipotalamusul şi hipofiza stimulează activitatea tiroidei; rezultatul este, ptoducerea unei mari cantităţi de tireoglobulină care se acumulează progresiv în interiorul foliculilor; în lipsa iodului însă, ea nu poate fi iodată. Se produce astfel, creşterea volumului tiroidei în paralel cu scăderea funcţiei; situaţie numită guşe coloidă.

Hipotiroidismul se însoţeşte de scăderea metabolismului general a organismului. La copil se însoţeşte de hipodezvoltare somatică şi hipodezvoltare mintală. Această situaţie se poate manifesta prin: nanism tiroidian (statură redusă, însoţită de retard intelectual); cretinismul (retard intelectual accentuat).

Hipotiroidismul la adult, generează mixedemul, caracterizat prin temperatură corporală mai scăzută, aspect păstos, piele uscată, lentoare psihică, bradicardie.

Hipertiroidismul apare asociat cu o creştere volumetrică mai mult sau mai puţin pronunţată a tiroidei, difuză sau localizată (nodul). Se manifestă prin creşterea nivelului metabolismului general, tahicadrie, ochi sticloşi, uneori cu exoftalmie, piele umedă, tremor al mâinii, pierdere în greutatea corporală.

S-a constatat că cele mai frecvente cazuri de hiper şi hipo-tiroidism, sunt consecinţa apariţiei unei stări de autoimunitate, cu producere de autoanticorpo (IgG), fie stimulanţi fie inhibitori ai activităţii tiroidiene; autoanticorpii recunosc receptorii pentru TSH ai tireocitelor, prin intermediul cărora stimulează sau inhibă funcţionalitatea acestora.

Celulele C parafoliculare sintetizează calcitonina, hormon polipeptidic (32 aminoacizi). Sinteza de calcitonină este controlată de nivelul calcemiei sanguine. Ţinta

12

hormonului este osteoclastul, care posedă receptori. Efectul calcitoninei este de inhibare a resorbţiei osoase şi astfel, scăderea calcemiei. Rolul fiziologic al calcitoninei este de mai mică importanţă; astfel, tiroidectomia nu dereglează nivelul calcemiei.

La unele specii, s-a evidenţiat în granulele de secreţie, şi serotonina. La toate speciile cercetate prin imuno-citochimie, s-a evidenţiat producerea şi

secreţia de somatostatin, similar celui produs de către hipotalamus. Având un efect inhibitor şi asupra TSH, s-a considerat posibil şi un efect local al somatostatinului la nivelul tiroidei.

GLANDELE PARATIROIDE

În mod obişnuit sunt în număr de 4, situate în contact cu lobii tiroidieni la nivelul marginilor exterioare ale acestora, două superioare şi două inferioare. În unele cazuri există şi mici glande supranumerare situate de obicei în mediastin. La unele specii, poziţia lor variază; ex. la rozătoare, apar în plină masă tiroidiană.

La specia umană, au formă elipsoidală, uşor aplatizată de 5/ 3,5/1,3mm. şi o greutate de 30-40mg, puţin mai mari la sexul feminin.

Histogenetic au origine comună cu timusul, în a treia şi a patra pungă branhială. De la acest nivel migrarea se face spre regiunea anterioară a gâtului, până la întâlnirea cu lobii tiroidieni. Dacă grupe celulare migrează împreună cu primordiile timice înspre mediastin, apar paratiroidele supranumerare, ectopice.

Glanda are o dezvoltare progresivă, până în jurul vârstei de 21 ani.

Histoarhitectonic glanda prezintă la periferie o capsulă conjunctivă, în continuitate morfologică cu capsula tiroidiană proprie, în zona de întâlnire. În interiorul capsulei se găseşte o cantitate relativ mică de stromă conjunctivă, sub formă de fine trabecule, care conţin vase sanguine, puţine limfatice şi câteva terminaţii nervoase vegetative. În cursul evoluţiei glandei, apar adipocite la început izolate, apoi pe măsura avansării în vârstă se observă o creştere cantitativă a adipocitelor şi frecventa lor grupare.

Parenchimul glandei are o organizare cordonală, reticulară (cordoane celulare aranjate în reţea, cu ochiuri mici ce conţin stromă; grosimea cordoanelor este variabilă, celulele având în jur, o fină reţea de fibre reticulare. În constituţia cordoanelor se găsesc două tipuri de celule epiteliale: celule principale şi celule oxifile.

Celulele principale reprezintă celulele secretorii endocrine, producătoare de hormon paratiroidian. Măsoară 8-10m în diametru (cele mai mici celule endocrine dând aspectul de mare densitate nucleară), de formă poliedrică, prin compresiune reciprocă. Nucleii sunt mici, cromatici, situaţi central, iar citoplasma - eozinofilă. Pe preparatele histologice, unele dintre celule prezintă o citoplasmă foarte palidă, şi au fost numite “celule clare”; prin tehnici adecvate, aceste celule s-au dovedit bogate în glicogen şi mici incluzii lipidice. Se pot observa de asemenea, celule cu pigment lipofuscinic.

Electrono-microscopic, celulele principale prezintă oarecare heterogenitate ultrastructurală.

Unele prezintă rer şi ribozomi liberi, complex Golgi evident paranuclear şi mitocondrii dispersate, corespunzător unei activităţi de sinteză proteică.

O altă categorie de celule principale, prezintă organite în număr mai redus, dar conţin granule de secreţie, mai ales la periferia celulei, sub formă de mici vacuole delimitate de membrană, cu un conţinut electrono-opac; aspect corespunzător stocării produsului de secreţie.

13

A treia categorie, sunt celule cu organite reduse alături de numeroase incluzii de glicogen şi mici incluzii lipidice. Aceste celule reprezintă celulele clare din microscopia optică şi trădează o stare de repaus celular.

În fapt, aspectele optice şi electrono-microscopice heterogene, se datoresc stadiului diferit de activitate secretorie în care se găsesc celulele principale.

Celulele oxifile sunt celule mai mari 10-12m diametru, cu o citoplasmă intens eozinofilă şi un aspect fin pulverulent (pe preparate foarte bine executate); nucleul este central, mic, intens colorat. Histoenzimologic, citoplasma dă reacţii intens pozitice pentru monoaminooxidază şi alte enzime mitocondriale.

Electrono-microscopic, elementul caracteristic constă în prezenţa în număr mare a mitocondriilor de spect filamentos, cu creste evidente. Complexul Golgi şi rer, sunt mai slab reprezentate. Şi în aceste celule, pot apare mici incluzii de glicogen. Până la vârsta de 7 ani, celulele oxifile lipsesc, sunt puţine până la pubertate, cresc progresiv ca număr, pentru ca la vârstnici să formeze grupe celulare de aspect nodular.

Prin tehnici histologice particulare (col. fuxină acidă-anilină) ca şi prin microscopie electronică, unele lucrări descriu şi celule cu aspect intermediar, care au fost denumite “celule de tranziţie”. Aceste lucrări consideră, că cele 3 forme reprezintă etape în cadrul ciclului celular al unui singur tip de celule.

HistofiziologieGlandele paratiroide secretă parathormonul, de natură proteică, format din 84

aminoacizi. Acest hormon este responsabil pentru menţinerea constantă a calcemiei (8,5-10,5mg / 100ml). Activitatea este reglată de nivelul sanguin al Ca++ şi mai puţin Mg++. Scăderea acestor ioni determină în interval de minute, activitatea de sinteză şi secreţie a glandei.

Iniţial, se sintetizează preproparathormonul (115aminoacizi), care pierde 25 aminoacizi (sub acţiunea unei peptidaze) în timpul pătrunderii în rer, formând proparathormonul; în complexul Golgi se mai clivează 6 aminoacizi, formându-se parathormonul, de 9500D.

Efectul parathormonului se traduce prin creşterea calcemiei, care se realizează prin 3 mecanisme:

- osteoliza în caz de hipocalcemie redusă, se stimulează osteocitele care mobilizează Ca din pereţii osteoplastelor, realizând osteoliza osteocitică.

În caz de hipocalcemie marcată, parathormonul stimulează osteoblastele; acestea vor sintetiza colagenază latentă şi activator al plasminogenului; prin producerea de plasmină se activează colagenaza latentă, care degradează stratul de matrice osoasă nemineralizată, de pe suprafeţele osoase. Concomitent hormonul stimulează afluxul de precursori ai osteoclastelor, sinciţializarea acestora şi ataşarea lor prin integrine (v3) pe suprafeţele osoase denudate. Se realizează astfel, osteoliza osteoclastică.

- resorbţia renală a Ca la nivelul tubului contort distal al nefronului, în paralel cu eliminarea fosfatului;

- creşterea intesinală a absorbţiei Ca ; aceasta se face datorită acţiunii parathormonului asupra producerii de 1,25- (OH)2D3 la nivelul rinichiului; acest metabolit al vitaminei D, favorizează absorbţia Ca de către enterocite.

În raport cu necesităţile organismului în parathormon, determinate de variaţiile calcemiei, numărul de celule active în glandele paratiroide este diferit, explicându-se astfel, heterogenitatea microscopică şi ultrastructurală a celulelor principale, care a fost descrisă.

Nu s-a putut stabili până în prezent, rolul celulelor oxifile.Tulburările în activitatea glandelor paratiroide se pot manifesta prin:

14

- hiperparatiroidismul primar rezultat al unei tumori benigne (adenom al paratiroidelor. În aceste cazuri se observă hipercalcemie, hipofosfatemie, zone de hipomineralizare osoasă (fracturi), mineralizări ectopice (vase sanguine, calculi renali), sete, slăbiciune musculară, vertij;

- hiperparatiroidism secundar, ca rezultat al unei boli renale cu eliminare excesivă a Ca şi retenţie de fosfat; rezultă o hiperplazie difuză a paratiroidelor, ca reacţie de adaptare la o hipocalcemie susţinută (hiperparatiroidism renal). În mod asemănător, în rahitism apare o hipocalcemie prin deficit de absorbţie intestinală a Ca.

Spasmofilia se traduce prin hiperexcitabilitate neuromusculară şi este rezultatul unei hipocalcemii moderate; ea se manifestă de regulă prin crampe musculare.

Lipsa glandelor paratiroide determină contracţii musculare scheletale, spastice (tetanie), care poate determina moartea. Ea poate să apară prin îndepărtare chirurgicală accidentală a paratiroidelor (în cursul tiroidectomiilor).

GLANDELE SUPRARENALE

Sunt glande pereche la unele specii, inclusiv la om, situate la polii suuperiori ai rinichilor, pe care îi coafează; la unele specii se află în imediata vecinătate a rinichilor, de unde şi denumirea de glande adrenale.

Fiecare glandă are o formă aproximativ triunghiulară, turtită, cântărind 7-10gr. Pe secţiune macroscopică, se remarcă două zone distincte:

- zona corticală, care formează periferia glandei; este mai groasă (cam 80%), de culoare galbenă, formează corticosuprarenala;

- zona medulară, situată în mijloc, de culoare cenuşie şi care reprezintă cam 20°din volumul glandei, formează medulosuprarenala.

Cele două componente reprezintă de fapt, două glande endocrine cu histogeneză diferită, morfologie şi funcţii de asemenea, diferite. De altfel, la alte specii modul de combinare a celor două componente variază până la existenţa lor complet separată. Cu toate acestea, există unele interdependenţe funcţionale, între cele două componente, rezultatul acestora fiind, realizarea unei homeostazii a organismului.

Histogeneza Corticosuprarenala are origine mezodermică. În a 5-6 săptămâmă are loc o

proliferare a epiteliului celomic, care va genera “corticosuprarenala fetală”. Aceasta se dezvoltă până aprox. în a 3-a săpt. postnatală, după care involuează până la dispariţie.

Tot cam dupa a 3-a săptămână începe o a 2-a proliferare a epiteliului celomic, care va genera un înveliş al corticosuprarenalei fetale; ea se dezvoltă progresiv în paralel cu involuţia celeilalte componente pe care o înlocuieşte progresiv, astfel că aprox. la 3 ani suprarenala capătă forma definitivă, fiind lipsită complet de componenta fetală.

Medulosuprarenala este de origine neuroectodermică şi se formează pe seama crestelor neurale. Celulele din aceste creste migrează şi pătrund în mijlocul corticosuprarenalei, unde vor forma cordoanele viitoarei medulosuprarenale. În paralel cu proliferarea şi maturarea lor, aceste celule vor căpăta caractere secretorii. Această dezvotare este întru totul similară modului în care se dezvoltă ganglionii nervoşi. Astfel, medulosuprarenala poate fi considerată, corespondentul unui ganglion vegetativ simpatic, în care celulele şi-au pierdut caracterele de neuroni şi au câştigat caractere secretorii.

În cursul migrării celulelor crestelor neurale, unele migrează în spaţiul retroperitoneal şi vor da grupe celulare, numite paraganglioni.

15

CORTICOSUPRARENALA

Este formată din celule endocrine, cu o morfologie şi ultrastructură caracteristică celulelor sintetizante de steroizi.

Corticisuprarenala se găseşte situată imediat sub o capsulă periferică, formată din ţesut conjunctiv dens, semiordonat, care înveleşte complet glanda şi care prezintă o arie prin care pătrund arterele suprarenale. În continuitatea acestei capsule, de pe faţa ei internă se află ţesut conjunctiv lax, care formează o foarte mică cantitate de stromă, cu numeroase vase mici şi capilare. Celulele secretorii formează cordoane celulare care prin aranjamentul lor determină existenţa a trei zone variate ca dimensiuni, care pot fi observate pe secţiunile microscopice.

Zona glomerulată este zona periferică subcapsulară şi reprezintă cam 15% din volumul corticalei. Este formată din celule cubico-prismatice, aranjate în vârtejuri sau arcuri de cerc, cu puţin ţesut conjunctiv printre ele, care pleacă de la capsulă. Citoplasma celulelor este acidofilă, cu mici şi mai rare vacuole, nucleul este central, cu nucleoli prezenţi.

Electrono-microscopic, se observă reticul endoplasmatic neted, mitocondrii şi un complex Golgi mai mic; incluziile lipidice sunt rare; între celule apar desmozomi şi joncţiuni distanţate.

Pe secţiunile microscopice pot să apară teritorii în care această zonă este foarte subţire sau chiar lipseşte.

Zona fasciculată este zona majoritară, reprezentând 75-78% din volumul glandei. Este constituită din cordoane mono sau bicelulare relativ drepte, paralele între ele, perpendiculare spre zona centrală a glandei. Celulele sunt mai mari, poliedrice; au o citoplasmă acidofilă şi prezintă o multitudine de vacuole clare, care dau un aspect spumos sau spongios. Prin tehnici speciale, acestea se dovedesc a fi incluzii lipidice. Printre cordoanele celulare se găsesc capilare sanguine de tip fenestrat.

Ultrastructura este caracteristică. Aproape jumătate din volumul celulei este ocupat de reticul endoplasmatic neted, aranjat ca cisterne dense, uneori întrerupte; cam 1/3 din volumul celulei este reprezentat de mitocondrii, cu creste tubulare cu neregularităţi de-a lungul lor. Complexul Golgi paranuclear este rudimentar iar rer este reprezentat de 1-2 cisterne.

Zona reticulară reprezintă 8-10% din volumul corticalei şi este organizată sub formă de cordoane, aranjate într-o reţea tridimensională, cu mici ochiuri. Cordoanele celulare sunt în continuitatea celor care formează zona fasciculată. Celulele acestei zone sunt mai mici, eozinofile, prezintă puţine şi mici incluzii lipidice, mai frecvent pigment lipofuscinic. În vecinătatea medularei apar celule cu nuclei mici hipercromatici şi o citoplasmă mai densă “celule întunecate”, aspect ce sugerează celule în degenerare.

Ultrastructural, cantitatea de reticul endoplasmatic neted şi numărul de mitocondrii sunt scăzute, la fel şi incluziile lipidice.

HistofiziologieCorticosuprarenala sintetizează hormoni steroizi care diferă după zona în care

sunt produşi. Zona glomerulată produce mineralocorticoizi; zona fasciculată produce

glucocorticoizi şi cantităţi mici de androgeni; zona reticulată, cantităţi mici de androgeni şi glicocorticoizi. Toţi aceşti hormoni se sintetizează în momentul stimulării glandei şi se elimină fără a fi stocaţi. Enzimele necesare sintezelor sunt localizate la nivelul mitocondriilor

16

şi a reticulului endoplasmatic neted, astfel încât în cursul sintezei, produşii intermediari sunt deplasaţi între aceste două organite. Precursorul celor trei categorii de hormoni este colesterolul, obţinut prin endocitoza LDL; sub formă de esteri de colesterol se realizează o stocare a precursorului în incluziile lipidice prezente în citoplasmă. La nivelul mitocondriilor, se realizează îndepărtarea lanţului lateral al colesterolului şi se obţine 5-pregnenolon. De la această substanţă vor fi produşi toţi hormonii corticosuprarenalieni. In vivo, zonelor morfologice le corespund zonele funcţionale din punct de vedere a produsului de sinteză. S-a constatat însă pe culturi celulare, că potenţialul sinteitc este similar pentru celulele din toate cele trei zone morfologice. Diferenţa de sinteză între zone apare in vivo, datorită intervenţiei hormonilor produşi de o anumită zonă asupra procesului de sinteză din zona vecină; astfel, mineralocorticoizii împiedică producerea de mineralocorticoizi în zona fasciculată; glicocorticoizii inactivează 17-hidroxilaza (necesară sintezei de glicocorticoizi), la nivelul zonei reticulate.

Reprezentantul mineralocorticoizilor este aldosteronul, hormon responsabil pentru menţinerea homeostaziei hidroelectrolitice. Ţinta acestui hormon este rinichiul, unde determină rezorbţia sodiului şi eliminarea potasiului la nivelul tubului contort distal; prin aceasta se realizează şi o resorbţie a apei. Controlul activităţii zonei glomerulate se realizează prin angeotensina II. Scăderea presiunii hidrostatice a sângelui ca şi scăderea concentraţiei de sodiu din sânge şi filtratul glomerular, vor induce sinteza şi secreţia de renină în celulele juxtaglomerulare din rinichi, care va acţiona asupra angiotensinogenului plasmatic, transformându-l în angeotensină I; aceasta la rândul ei va fi transformată în angeotensină II de către enzima de conversie produsă de celulele endoteliale (în special a capilarelor pulmonare). Hipofiza prin ACTH, creşte sensibilitatea zonei glomerulate, faţă de angeotensina II; de asemenea, hormonul natriuretic atrial are efect asupra zonei glomerulate, antagonist faţă de angiotensină.

Aldosteronul este produs în cantităţi de 0,1-0,2mg/24 ore. Principalul hormon sintetizat de zona fasciculată, este reprezentat de către cortisol

(în cantităţi foarte mici corticosteron). Sinteza glucocorticoizilor în zona fasciculată este posibilă datorită prezenţei enzimei 17-hidroxilază. Sinteza glucocorticoizilor se află sub controlul ACTH hipofizar, prin mecanism de feed-back negativ.

Cortisolul are efecte multiple:- efectele metabolice se manifestă pe principalele metabolisme; astfel, are loc

gluconeogeneză hepatică, prin utilizarea aminoacizilor plasmatici, care poate să determine chiar hiperglicemie.

Glucocorticoizii stimulează catabolismul proteic şi diminuează incorporarea aminoacizilor, ceea ce determină scăderea volumetrică a masei musculare şi fenomene de osteoporoză; se observă de asemenea, reducerea intestinală a absorbţiei de Ca şi diminuarea resorbţiei tubulare a acesteia.

Asupra metabolismului lipidic, glucocorticoizii induc lipoliză şi modificarea depozitelor lipidice (mase grăsoase la nivelul feţei şi gâtului).

- Efecte antiinflamatorii, de mare importanţă medicală. Aceastea se realizează prin blocarea activităţii fosfolipazei A2 şi deci a producerii mediatorilor inflamatori (prostaglandine şi leucotriene). Glucocorticoizii diminuează secreţia de interleuchină1, de interferoni; scade adezivitatea leucocitelor faţă de endotelii, chemotaxia, fagocitoza şi stabilizarea membranelor lizozomale. În acelaşi timp, prin acţiune asupra fibroblastelor se reduce sinteza de colagen şi capacitatea de proliferare a acestora.

- Efecte imunosupresoare, prin inhibarea capacităţii de transformare blastică şi expansiune clonală, în special a limfocitelor T.

Aceste proprietăţi fac din glucocorticoizi, şi agenţi terapeutici importanţi.În condiţii fiziologice, cantitatea de cortizol produsă este de 25-30mg/24 ore.

17

Zona fasciculată şi zona reticulată produc mici cantităţi de androgeni, fără importanţă fiziologică evidentă. Cel mai reprezentativ, este dehidroepiandrosteronul. În condiţii de deficit genetic al unei enzime (21-hidroxilaza), se produc cantităţi mai mari de androgeni, pe seama unor produşi intermediari ai cortisolului, care pot să determine fenomene de masculinizare la sexul feminin şi pubertate precoce.

Hormonii steroizi fiind hidrofobi şi liposolubili, sunt eliminaţi pe măsura sintetizării lor. Modalitatea de eliminare nu este pe deplin elucidată; există date care pledează pentru o eliminare prin difuziune, dar există şi date care sugerează legarea steroizilor de molecule “cărăuş” şi eliminare prin exocitoză.

Hiperfuncţia corticosuprarenalei apare ca o consecinţă a unei stimulări hipofizare persistente (proliferări tumorale ale celulelor ACTH); în aceste condiţii apare o obezitate caracteristică (faţă şi gât), hirsutism (pilozitate facială), tulburări sexuale (impotenţă masculină, amenoree). Cauza este producţia ridicată de cortisol; starea patologică este denumită sindrom Cushing.

Hipofuncţia corticosuprarenalei apare în condiţii de distrucţie prin unele boli infecţioase (tuberculoză) sau autoimunitate. Se manifestă prin grave tulburări hidroelectrolitice, hipotensiune, scădere ponderală şi slăbiciune, însoţite de hiperpigmentaţie cutanată. Starea patologică poartă denumirea de boală Addison.

MEDULOSUPRARENALA

Se găseşte situată în zona centrală a corticosuprarenalei, la limită cu zona reticulată, fără a exista o demarcaţie liniară. Caracteristica celulelor componente ale medulosuprarenalei este reprezentată de colorabilitatea acestora în brun cafeniu, în urma tratării cu seruri de crom (bicromat de potasiu). Această proprietate este denumită reacţie cromafină şi se explică prin prezenţa de catecolamine care se colorează ca o consecinţă a polimerizării după o prealabilă oxidare.

Histoarhitectonic, medulosuprarenala prezintă o organizare de tip cordonal reticulat (cordoane celulare organizate într-o reţea cu ochiuri mici), cu foarte redusă stromă. Printre cordoane se observă lumene venoase, unele cu diametru relativ mare. Celulele sunt de aspect poliedric, cu nucleu central, cu o citoplasmă omogenă, palid eozinofilă.

Prin tehnici speciale, pot fi identificate două tipuri de celule:- o categorie prezintă autofluorescenţă, reacţie negativă pentru fosfataza acidă,

reacţie argentafină pozitivă, tinctorialitate scăzută pentru azocarmin. Aceste celule s-a dovedit că au în citoplasmă noradrenalină;

- a doua categorie nu prezintă fluorescenţă naturală şi nici reacţie argentafină; se colorează intens cu azocarmin şi dă reacţie pozitivă pentru fosfataza acidă.

Ultrastructural, ambele tipuri celulare prezintă organite celulare moderat reprezentate, mitocondrii disperate, rer, Golgi paranuclear şi numeroase granule învelite în membrană, care se desprind din complexul Golgi. Celulele noradrenalină au granule cu un evident miez electrono-dens, înconjurat de o zonă electrono-transparentă; celulele adrenalină posedă granule ceva mai mici, cu un conţinut mai omogen, cu densitate electronică moderată.

În ambele tipuri celulare, pe lângă catecolamine, granulele conţin cromogranine (proteine), enkefaline şi ATP.

Se consideră că, stocarea catecolaminelor intragranular, se realizează prin formarea unor complexe cu ATP, în prezenţa unor cationi.

Prin criteriile histochimice şi ultrastructurale, s-a observat că majoritatea celulelor conţine adrenalină.

18

Sinteza, stocajul şi eliminarea catecolaminelor, sunt similare în ambele tipuri celulare; precursorul este reprezentat de tirozină, enzimele se găsesc în majoritatea lor în citoplasmă, iar eliminarea se face prin exocitoză.

În medulosuprarenală, printre celulele secretorii se găsesc şi câţiva neuroni. După histogeneză, structură şi funcţii, medulosuprarenala trebuie considerată ca

un ganglion vegetativ simpatic, în care marea majoritate a neuronilor postganglionari nu au dezvoltat dendrite şi axoni, ci au devenit exclusiv celule secretorii. Activitatea secretorie este controlată prin fibre preganglionare, provenite din nervul splahnic.

HistofiziologieActivitatea medulosuprarenalei se desfăşoară sub controlul sistemului nervos

central. Stimuli plecaţi de la scoarţa cerebrală, pe calea hipotalamusului, vor determina eliberarea de noradrenalină şi adrenalină. Tipul de catecolamină predominant eliberat, este în raport cu natura stimulului; durerea, teama, hipoglicemia, induc răspuns predominant adrenalinic, emoţii, stări afective intense induc predominant răspuns norarenalinic. Catecolaminele determină tahicardie, creşterea debitului cardiac, hipertensiune; glicoliză şi creşterea glicemiei, creînd astfel condiţiile realizării unui efort fizic sporit.

Medulosuprarenala realizează astfel, adaptarea organismului la diferitele stări de urgenţă şi solicitare. Perioada de existenţă a catecolaminelor este relativ scurtă, ele fiind catabolizate destul de repede.

Sinteza catecolaminelorporneşte de la tirozina captată din mediul extracelular; în citoplasmă, sub acţiunea tirozinhidroxilazei se produce DOPA. Această substanţă pătrunde în granule, unde sub acţiunea dopamin-B-hidroxilazei din structura membranei granulelor, ia naştere noradrenalina.

Adrenalina este forma metilată a noradrenalinei. Metilarea se realizează după o prealabilă eliminare anoradrenalinei din interiorul veziculelor, în citoplasmă; la acest nivel, se găseşte o enzimă, fenil-etanolamin-N-metiltransferaza, care este sintetizată sub influenţa glucocorticoizilor; lipsa acestora împiedică formarea adrenalinei. Adrenalina sintetizată este apoi reincorporată în granule.

Celelalte componente din granule (cromogranine, enkefaline, ATP), sunt sintetizate după tiparul sintezelor proteice, transportate în complexul Golgi şi apoi vezicule golgiene.

Stimulul prin terminaţiile nervului splahnic, determină prin sinapse colinergice cu celulele medulosuprarenale, reacţia acestora.

Răspunsul este, eliberarea calciului din calmodulină şi realizarea exocitozei.În condiţii patologice, tumori ale medulosuprarenalei produc exces de

catecolamine, care se caracterizează prin hipertensiune arterială în pusee, însoţite de hiperglicemie, ce se pot solda cu deces. Medulosuprarenala nu este indispenabilă vieţii.

Vascularizaţia

Glanda suprarenală primeşte sânge prin trei artere suprarenale: superioară -ramură a arterei frenice, mijlocie -ramură a aortei şi inferioară -ramură a arterei renale. Prin aceste 3 surse se asigură o irigare abundentă a glandei şi o conexiune funcţională între corticală şi medulară.

Cele trei artere se ramifică iar prin anastomozare , realizează un plex arteriolar capsular, abundent. Din acest plex se desprind apoi două tipuri de vase:

- arteriole corticale , lungi, care traversează cele trei zone ale corticosuprarenalei, fără să emită capilare, pătrund în medulară, unde generează o reţea de capilare fenestrate;

19

- arteriole corticale scurte , care imediat generează o bogată reţea de capilare fenestrate, pentru corticosuprarenală. Datorită existenţei unor pori largi (100-200nm) şi a prezenţei unor macrofage pericapilare, sunt considerate drept capilare sinusoide. Aceste capilare ale corticalei pătrund apoi în medulară, în jurul celulelor secretorii, după care vor forma venule ce vor conflua şi se vor uni cu venulele rezultate din capilarele medularei.

Rezultă că, sângele care se încarcă cu hormoni steroizi de-a lungul corticalei, va ajunge în contact cu celulele medularei. Acest lucru este deosebit de important, deoarece fenil-etanolamina-N-metiltransferaza este activată de către glicocorticoizi şi astfel se poate produce sinteza adrenalinei din noradrenalină.

În medulară, sângele venos este colectat apoi de vena suprarenală care ajunge la hilul glandei.

Astfel, corticosuprarenala are o irigaţie simplă, în timp ce medulosuprarenala are o irigaţie dublă, directă, prin arteriolele corticale lungi şi prin capilarele rezultate din arteriolele corticale scurte.

PANCREASUL ENDOCRIN

Pancreasul este o glandă majoră, asociată tubului digestiv. Este o glandă mixtă, formată din două componente:

- pancreasul exocrin, glandă tubulo-acinoasă compusă, care secretă sucul pancreatic, bogat în enzime digestive (până la 1200ml/pe zi) şi se elimină la nivelul duodenului;

- pancreasul endocrin, format din celule care secretă hormoni implicaţi în principal în metabolismul glucidic.

Morfologic, pancreasul endocrin se compune din aglomerate de celule hormonogene, de dimensiuni diferite sub formă de:

- Insulele Langerhans sunt aglomerate celulare, aproximativ sferice, cu un diametru de 200-400m, mai frecvente în zona cozii pancreasului. Ele pot fi vizualizate mascroscopic, după perfuzia pancreasului cu o soluţie de roşu neutru, când apar ca puncte colorate vizibile; numărul lor a fost apreciat ca fiind în jur de un milion sau pesteşi reprezintă în jur de 2% din masa pancreasului.

- Grupele celulare sunt numite şi cuiburi neuroendocrine, datorită prezenţei printre celulele secretoare, şi a unor neuroni. Această formă de organizare, reprezintă structurile minoritare.

- Celulele endocrine izolate, care sunt dispersate printre celulele constituente ale pancreasului exocrin (acini şi canale).

Celulele endocrine sunt mai mici decât cele exocrine, cu o citoplasmă mai puţin colorată (prin tehnici de rutină), cu formă poliedrică prin compresiune reciprocă. Organitele celulare sunt prezente, dar mai puţin dezvoltate, comparativ cu celulele secretorii exocrine (datorită cantităţii mai mici de produşi de secreţie sintetizaţi, reprezentaţi de hormoni). Caracteristica ultrastructurală o reprezintă granulele de secreţie delimitate de membrană, mai aglomerate în zona celulară, din vecinătatea capilarelor. Insulele Langerhans prezintă pe secţiuni, o organizare cordonal- reticulată, ochiurile reţelei, mici, foarte bogate în capilare fenestrate; şi apar ca zone mai palideîn comparaţie cu componentele secretorii ale pancreasului exocrin.

Histogenetic, structurile endocrine au origine comună cu cele exocrine; se dezvoltă pe seama canalelor excretoare, prin înmugurire.

Periferia insulelor conţine o reţea mai bogată de fibre reticulare.

20

Prin tehnici speciale de coloraţie, prin microscopie electronică, ca şi prin imuno-citochimie, în structura pancreasului endocrin s-au evidenţiat mai multe tipuri celulare, care au fost denumite în mod diferit de-a lungul timpului şi au fost grupate în: celule principale şi tipul celulelor anexe.

În cadrul celulelor principale (majore), se grupează:- celulele B sau , secretoare de insulină. Apar în grupe celulare, dispersate în

zona centrală şi mai puţin spre periferie. Ele se colorează selectiv în albastru (metoda Gomori), şi sunt pozitive pentru insulină (prin imunocitochimie). Proporţional, aceste celule reprezintă 70-75%. Ultrastructural, structura prezintă organitele sintezei proteice, moderat reprezentate (rer, Golgi), mitocondrii dispersate. Elementul caracteristic este reprezentat de granulele de secreţie (300nm), delimitate de o membrană cu miez electrono-dens de aspect cristaloid, înconjurat de un inel electrono-transpatent. În granule s-a evidenţiat insulina, un peptid numit amylină sau peptid C ca şi o enzimă de clivaj. Granulele de secreţie sunt mai aglomerate spre polul celular aflat în vecinătatea capilarelor.

- celulele A sau, secretoare de glucagon. Aceste celule sunt ceva mai mari şi formează mici grupe, mai frecvent spre periferia insulei. Ele se colorează în roşu cu tehnica Gomori şi în negru cafeniu, prin impregnaţie argentică (metoda Grimelius). Imunocitochimic răspund pozitiv pentru glucagon. Electrono-microscopic, prezintă granulaţii delimitate de o membrană şi cu un conţinut omogen electrono-dens, cu o zonă periferică mai puţin densă. Aceste celule reprezintă aproximativ 20%.

- celulele D sau , secretoare de somatostatin. Ele reprezintă 5-10% , sunt dispersate mai frecvent solitar şi pot fi evidenţiate prin impregnaţii argentice speciale. Ultrastructural, posedă granulaţii mai mari, 350nm, cu o zonă centrală de densitate electronică moderată.

-celulele PP sau F, secretoare de polipeptid pancreatic. Ele reprezintă numai 1-2%, dar pot apare şi dispersate printre celulele canalelor de excreţie. Ultrastructural, prezintă granule de secreţie mici, 150nm, cu o zonă centrală omogenă, electrono-densă şi inel periferic electrono-transparent.

În cadrul celulelor anexe (minore) se găsesc:- celulele D1, producătoare de peptid vasoactiv intestinal (VIP).- celulele EC, enterocromafine, sunt producătoare de serotonină, motilină,

substanţă P.Aceste tipuri celulare apar frecvent ca celule izolate, dispersate printre celulele

acinoase şi canaliculare.Prezenţa celulelor producătoare de gastrină a fost evidenţiată la om numai în

perioada fetală, precum şi în unele proliferări tumorale (insulinoame). Prin microscopie electronică în special, s-a constatat că între celulele

hormonogene există joncţiuni distanţate bine dezvoltate.Reţeaua capilară a insulelor Langerhans se formează de obicei pe seama unei

arteriole de la periferia insulei. După perfuzarea insulei, capilarele fuzionează cu capilarele pancreasului exocrin şi generează venule.

Insulele Langerhans sunt bine inervate prin terminaţii nervoase vegetative; cam 10% dintre celulele secretoare vin în contact de imediată vecinătate cu terminaţiile nervoase. S-a constatat că parasimpaticul influenţează pozitiv secreţia de insulină şi glucagon, în timp ce simpaticul are efect invers. Inervaţia vegetativă are şi rol vasomotor.

HistofiziologiePrincipalul hormon produs de pancreasul exocrin este reprezentat de insulină, un

dimer format din două lanţuri polipeptidice, şi (21 respectiv 30 aminoacizi), legaţi prin două punţi disulfidice. S-a constatat că produsul iniţial apare sub forma unui lanţ lung,

21

sintetizat la nivelul rer, numit pre-proinsulina (12.000D),la care este ataşat şi peptidul semnal. În rer, sub influenţa unei enzime de clivaj se produce proinsulina (9.000D) sub formă de monomer, format din două lanţuri unite prin peptidul P. Proinsulina este împachetată apoi în vezicule golgiene, căptuşite cu clatrină, în care de fapt se va forma structura dimerică a insulinei. Astfel veziculele conţin insulina, peptidul P şi o peptidază. Parte din vezicule (care reprezintă un surplus) sunt lizate de către lizozomi (crinofagie).

Reglarea sintezei insulinei se realizează de către nivelul glicemiei. La o creştere a glucozei extracelulare de peste 5mM, se activează un transportor transmembranar al celulei pentru glucoză. Creşterea glucozei intracelulare determină activarea genei insulinei. Parte din glucoza intracelulară, sub acţiunea unei glucochinaze, se transformă în glucozo-6-fosfat. Metaboliţii acesteia inhibă pompa ATP-K+ dependentă, responsabilă de o depolarizare a membranei, urmată de influx de Ca şi exocitoză.

Insulina acţionează asupra tuturor celulelor organismului datorită existenţei unui receptor pentru insulină, proteină membranară care a fost denumită glucozo-permează. Această proteină de transport a fost evidenţiată şi în membrana unor vezicule plasmalemnale, care pot fuziona cu membrana plasmatică, mărind astfel numărul de molecule transportoare.

Insulina se cuplează cu glucozo-permeaza, pe care o modifică conformaţional şi o face permeabilă pentru glucoză.

Principalele ţinte sunt: celula hepatică, care preia glucoză şi o stochează sub formă de glicogen; adipocitul alb, care utilizează glicerofosfatul în procesul de sinteză lipidică; fibra musculară striată, care utilizează glucoza ca substrat energetic pentru contracţii.

Diabetul zaharat apare ca o consecinţă a unui deficit de sinteză de insulină, urmare a unor leziuni distructive, în special de celule . În lipsa insulinei, glucoza nu poate fi utilizată de celule şi apare o creştere a nivelului său în sânge, hiperglicemia.

Peste un anumit nivel al glicemiei, glucoza apare în urină (glicozurie), ceea ce determină eliminarea unei cantităţi mai mari de urină (poliurie); aceasta stimulează, datorită deshidratării, setea (polidipsia). Centrii hipotalamici, determină şi senzaţie de foame (polifagia).

Nevoile energetice sunt acoperite prin utilizarea ca sursă energetică a lipidelor şi chiar proteinelor, a corpilor cetonici şi a compuşilor azotaţi. Apare astfel şi o acidoză prin pierdere de sodiu (corpii cetonici sunt eliminaţi sub formă de săruri).

Diabetul zaharat poate fi tratat prin administrarea de insulină.Hiperinsulinismul se datoreşte unei proliferări tumorale a celulelor (insulinom).

El se caracterizează prin stări de hipoglicemie, consecinţa creşterii în pusee, a nivelului insulinei din organism. Rezultatul este, o hiperactivitate nervoasă caracterizată prin tremurături, contracţii tonico-clonice şi chiar comă. Simptomatologia cedează după administrarea de glucoză.

Stări de hipoglicemie pot să apară şi accidental, ca o consecinţă a supradozării insulinei, administrată unui pacient cu diabet.

Glucagonul este produs ca urmare a hipoglicemiei. acest hormon acţionează în principal asupra hepatocitelor, unde determină glicogenoliză, în vederea restabilirii glicemiei. Glucagonul are de asemenea, capacitatea de a stimula gliconeogeneza hepatică.

Somatostatinul are efecte de tip paracrin: inhibă sinteza de insulină şi de glucagon. În plus, insulina are efecte negative asupra prducerii de glucagon, în timp ce glucagonul stimulează producerea de insulină şi de somatostatin; se realizează astfel. o reglare locală de tip paracrin la nivelul insulelor Langerhans.

Secreţia de glucagon este stimulată de creşterea glicemiei, a acizilor aminaţi şi a acizilor graşi (în special postprandial). La distanţă, glucagonul diminuează motilitatea tubului digestiv şi a vezicii biliare, care încetinesc absorbţia intestinală.

22

Polipeptidul pancreatic se produce în cantităţi mici, este mai puţin cunoscut ca rol fiziologic; se consideră că are un efect negativ asupra secreţiei exocrine a pancreasului, contrar insulinei, care are efecte pozitive asupra secreţiei exocrine a pancerasului.

23