Cannabis & Co.Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose

Manfred Fankhauser

Davos, 5. Februar 2015

InhaltverzeichnisGeschichte

Definition MS

Epidemiologie

Diagnose

Pathophysiologie

Krankheitsbild/Symptomatik

Therapie Schubtherapie Basistherapie Symptomatische Therapie Cannabis Geschichte Therapeutisches Potenzial Präparate4-Aminopyridin

Andere Therapieoptionen

Ausblick

Geschichte I

Lidwina von Schiedam

(1395, Holland)

Definition einer MS(aus Leitlinien der DGN (2012)

Eine immunvermittelte chronisch entzündliche

Erkrankung des ZNS, die histopathologisch in

unterschiedlicher Ausprägung zu Demyelinisierung und axonalem Schaden führt.

Pathophysiologie der MS Entstehung der Plaques

Pathophysiologie der MSQuelle: www.ms-diagnose.ch

Mögliche Auslöser für MSNord-Süd-

GefälleWarm-Kalt-

GefälleBreitengra

d

Virale Erkrankungen

Geschlecht

(Hormone)

GenetikEthnienRassen

Zahlen/Fakten

> 10’000 Personen in CH Prävalenz: 125-150 MS Kranke/100’000 Einwohner

1 Person/Tag erkrankt neu (in CH)

2.5 Mio Personen weltweit

PrävalenzAnzahl der Erkrankten/pro 100’000 Einwohner

Höchste Prävalenzrate weltweitKanada: 240 MS Kranke/100’000 Einwohner Quelle: www.multiple-sklerose-info.ch

InzidenzAnzahl der Neuerkrankungen/pro 100’000 Einwohner

Höchste Inzidenzrate weltweitIsland: 10 neue Fälle/Jahr/100’000 Einwohner Quelle: www.multiple-sklerose-info.ch

DiagnoseverfahrenKlinisch neurologische Untersuchung(Reflexe?, Ataxien, sensible Ausfälle, Augenuntersuchung, etc.)

Magnetresonanz (MRI)(Aufzeigen von Läsionen, Plaques)

Evozierte Potenziale (EP’s)visuelle (VEP), somatosensible (SSEP), motorisch (MEP) Elektroden Impulse

Liquoruntersuchung (Punktion des Rückenmarks)(Hinweise auf MS oder auch zur Differentialdiagnose, z.B. Borreliose)

Optische Kohärenztomografie (OCT)(Untersuchung der Retina Hinweise auf allgemeine neurodegenerative Veränderungen)

Klassifikation der MS3 (4) Stadien/Typen nach DGN (2012)

• Klinisch isoliertes Syndrom (KIS)

• Schubförmiger Verlauf (RRMS) ca. 80 %

(= Rezidivierende Remittierende MS)

• Sekundär progredienter V. (SPMS) ca. 40 % der RRMS gehen nach 10 Jahren in diese Form über

• Primär progredienter V. (PPMS) ca. 10 %

Die 3 MS Formenschematische Darstellung

Grafik: www.priproms.de

(Mögliche) Frühsymptome der MSGrafik: www.ms-diagnose.ch

MS: Krankheit der unzähligen Symptome

Empfindungsstörungen

•Taubheitsgefühle•Kribbeln (Ameisenlaufen)•Missempfindungen auf Wärme und Kälte•Spannungsgefühle um Gelenk- und Hüftregion

Sehstörungen

•Entzündungen (Sehnerv)•Augenschmerzen•Lichtblitze•Ausfallerscheinungen•Doppelbilder

Muskellähmungen

•Spasmen•Kraftlos•Steif•Lähmungserscheinungen•Gehstörungen

Viele andere Symptome können auftreten wie: • Sprachstörungen• Blasenfunktionsstörungen• Verstopfung• Sexualfunktionsstörungen• Psychische Symptome

• Schlaf, Depressionen, Antriebslosigkeit• Etc.

Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen könnennach: Deutscher Gesellschaft für Neurologie (2012)

Prognostisch günstig Monosymptomatisch

Beginn der Krankheit Nur sensible Symptome

Kurze Dauer der Schübe

Gute Rückbildung der Schübe

Erhaltene Gehfähigkeit Erkrankungsbeginn

< 35. Lebensjahr

Prognostisch ungünstig Polysymptomatischer

Beginn der Krankheit Früh motorische und

zerebelläre Symptome Lang dauernde Schübe Schlechte Rückbildung

der Schübe Früh Läsionen im MRT Früh pathologische SEP

und MEP SEP: somatisch evozierte Potentiale

MEP: motorisch evozierte Potentiale

Therapieansätze: Übersicht

Schub-Behandlung

Das ImmunsystemAbwehr Zellulär humoral

Unspezifische(angeborene)

Phagozyten• Granulozyten• Makrophagen• Killerzellen

Komplemente

• Zytokine - Interferone - Interleukine - Chemokine - TNF-Alpha - Wachstumsfaktoren

• Lysozyme Spezifische(erworben)

T-Lymphozyten• T-

Gedächtniszellen• T-Helferzellen• Regulatorische

T-Zellen• Zytotoxische T-

Zellen

B-Lymphozyten

• Antikörper IgG, IgA. IgM, IgD, IgE

Schub-BehandlungWas ist ein Schub?Nach Definition Deutsche Gesellschaft für Neurologie

Neue oder reaktive klinische Ausfälle/Symptome, die

mindestens 24 h anhalten

mit einem Zeitintervall von > 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten

nicht durch Körpertemperaturänderungen «Uhthoff- Phänomen» oder Infektionen erklärbar sind

MS SchubtherapieCorticosteroide

häufigst eingesetzte SubstanzMethylprednisolon

als Infusion: 500 -1000 mg/Tag (3-5 Tage)(z.B. SOLU- MEDROL®)3-5 Tage

oral: 500 mg /Tag (5-(10-14) – Tage)(MEDROL®)

Interferone: 3 Physiologische TypenAbbildungen: wikipedia

Interferon-Alpha (INF-) (166 AS)

Produziert durch

Monozyten

(Leukozyten)

Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch

Interferon-beta (INF-β) (166 AS)

Produziert durch

Fibroblasten

(Bindegewebszellen)

Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch

Interferon-gamma (INF-γ) (143 AS)

Produziert durch

(CD 8)-T-Lymphozyten

(Leukozyten)

nach Kontakt mit einem Antigen präsentierenden durch Makrophagen

Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch

Interferone als Therapeutika•Interferon alfa-2a (Roferon A®)

• Leukämie/Hepatitis C/Hepatitis B

•Interferon alfa-2b (Intron A®)• verschiedene Krebsarten/Hepatitis C/Hepatitis B

•Peginterferon alfa-2a (Pegasys®)• Hepatitis C/Hepatitis C

•Peginterferon alfa-2b (PegIntron®)• Hepatitic C

• Interferon beta-1a (Avonex®, Rebif®) MS• Interferon beta-1b (Betaferon®) MS• Peginterferon beta-1a (Plegridy®) MS

•Interferon gamma-1b (Imukin®)• Infektionen (Kindern)/Granulamotose (Erwachsene)

•Interferon omega (Tierarzneimittel)

Interferone als MS-Therapeutika

Interferon beta-1aSeit 1997Rekombinantes Protein (166 AS), glykosiliertHerstellung: aus CHOAVONEXREBIF Anwendung:3 x pro Woche s.c (Rebif)

1 x pro Woche i.m. (Avonex)

Interferon beta-1 bSeit 1995Rekombinantes Protein (165 AS), nicht glykos.Herstellung: aus E.ColiBETAFERON

Anwendung:Jeden 2. Tag s.c.

Peginterferon beta 1a

Seit ?Wie Interferon beta-1a, aber PEGyliert.Herstellung: aus CHOPLEGRIDY (nicht in CH)

Anwendung:Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

Interferone als MS-Therapeutika

Interferon beta-1aAVONEXREBIF

Anwendung:3 x pro Woche s.c (Rebif)

1 x pro Woche i.m. (Avonex)

Interferon beta-1 bBETAFERON

Anwendung:Jeden 2. Tag s.c.

Peginterferon beta 1a

PLEGRIDY (nicht in CH)

Anwendung:Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

Immunmodulatoren Wirkprinzip: anregen und dämpfen

Ziel: Gleichgewicht herstellen zwischen anregenden und dämpfenden Komponenten des Immunssystems.Kommunikation zwischen den Immunzellen wird beeinflusst

Teriflunomid: AUBAGIO®

Wirkprinzip: unklarWirkstoffklasse: Immunmodulator

Effekt: entzündungshemmend/antiproliferativ/immunmodulierend

Anwendung: Täglich 1 Tablette

Zulassung: Schubförmige remittierende MS

In CH: seit 2013 Kosten pro Monat Fr. 1’760.00

Glatirameracetat: COPAXONE®Wirkprinzip: unklarWirkstoffklasse: Immunmodulator

Chemie: synthetisches Gemischzufällig angeordneter Polymere aus Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin

Effekt: entzündungshemmend + immunmodulierend

Anwendung: Täglich 1 subkutane Injektion

Zulassung: KIS-Symptome + schubförmige remittierende MS

Wirkung: vor allem Langzeiteffekt Schubrate nimmt abim Anfangsjahr: 1,2 Schübe/Jahr 12 Jahr später 0,2 Schübe/Jahr (Quelle: Pharmaz. Zeitung 31/2006)

in CH: seit 2004 Kosten pro Monat: Fr. 1’257.00

Natalizumab: TYSABRI ®Wirkprinzip: Bindung an Integrine (auf Leukozyten)Wirkstoffklasse: Monoklonale Antikörper

Chemie: rekombinanter +humanisierter Antikörper (IgG)(aus Mauszellen)

Effekt: selektive immunsupressiv

Anwendung: Alle 4 Wochen als i.v. Infusion

Zulassung: hochreaktive, schubförmige remittierende MS (wenn Interferone nicht wirken)

Cave! PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie)

in CH seit: 2007 Kosten Fr. 2’369.50/Monat

Fingolimod: GILENYA®Wirkprinzip: S1P-Rezeptor-Hemmung [Blut-Lymphozyten↓]Wirkstoffklasse: Sphingosin-1-Phoshat-Rezeptor-Modulator

Schema/Abbildung: Pharmawiki (2007-2014)

Effekt: selektiv immunsuppressiv + eventuell neuroprotektiv

Anwendung: Täglich 1 Kapsel

Indikation: schubförmige remittierende MS

In CH seit: 2011 Preis: Fr. 2’057.60/Monat

Mitoxantron: NOVANTRON®Wirkprinzip: z.T. unklarInteraktion mit Lymphozyten ApoptoseWirkstoffklasse: Zytostatikum

Mitoxantron (Anthracendion-derivat)

Effekt: inflammatorische Zytokine nicht selektiv immunsupprimierend

Anwendung: Alle 3 Monate i.v.

Indikation: primär progrediente und sekundär chronisch-progrediente MS (wenn Interferone/Immunmodulatoren nicht wirken)

In CH seit: 1985 Preis: < Fr. 200.00/Monat

Dimethylfumarat: TECFIDERA ®Wirkprinzip: noch vieles unklar, Aktivierung vom Nrf2-Signalweg Oxidativer StressWirkstoffklasse: Fumarate

Effekt: immunmodulierend,

entzündungshemmend, neuroprotektiv

Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel

In der CH seit: 2014 Kosten pro Monat: ca. Fr. 1’900

Azathioprin: IMUREK®Wirkprinzip: z.T. unklar,DNA/RNA-Synthese von T- u. B- LymphozytenWirkstoffklasse: Immunsupressiv(zellulär)

Azathiprin (Prodrug) 6- Mercaptopurin

Effekt: immunsupprimierend (zellulär)

Anwendung: oral, 1,5-3 mg/kg KG/Tag

Anwendung: bei MS nur als Reservetherapeutikum

heute: bei MS kaum mehr gebraucht !

In CH seit: 1965 Kosten pro Monat: < Fr. 100.00

Zentrale Muskelrelaxantien

Baclofen (LIORESAL ®)GABA-Agonist

Tolpersion (MYDOCALM ®) Na-Kanal-Bocker

Tizanidinum (SIRDALUD ®) Alpha2-Adrenorezeptor-Agonist

Benzodiazepame (Diazepam, Tetrazepam) GABA-Agonist

Cannabis sativa - Hanf

v.Chr: Älteste Quellen 1839: Cannabis indica 1880-1900: Höhepunkt 1942: THC ist bekannt 1964: Δ9-THC- Isolierung 1988-1992 CB1/CB2-Rezeptoren 1992 Anandamide 1996 Dronabinol in D

verkehrsfähig 2008 Dronabinol in CH

erlaubt 2011 Cannabistinktur in CH

erlaubt Mai 2014 Sativex in CH Nov 2014 Sativa-Oil

Meilensteine

Cannabis etabliert sich

Historische Cannabispräparate in CH (1850 bis 1950)Indikationen

24%

14%

12%14%

12%

24%

Spectrum of Diseases for historical drugs

Sleep disturbances,Sedation, DepressionAsthma

Corn remedies

Pain (local and systemic)

Diuretic

Other diseases

Das Verschwinden der CannabispräparateGründe

Medizinische Entwicklung

Pharmazeutische Instabilität

Rechtliche Einschränkungen

Wirtschaftliches Aspekte

Cannabis im BtmG (1951)

Cannabis - verbotener Stoff (Verordnung zum BetMG, Verzeichnis d) Cannabis zur

Betäubungsmittelgewinnung Cannabisextrakt zur

Betäubungsmittelgew. Cannabisharz Cannabisöl zur Betäubungsmittelgew. Cannabistinktur zur

Betäubungsmittelgew. Dronabinol (siehe unter THC) Hanf (siehe unter Cannabis) Haschisch Tetrahydrocannabinol (THC)

Wirkstern von Dronabinol/THC Grafik: Bionorica

Cannabis/THCHauptindikationen

Varia

ParästhesienTremor

Glaukom

Neurologische Störungen (Tic’s etc.), Kinetosen

Spastik, Schmerzen (v.a. Neuropathien, Tu

morschmerzen)

Nausea, Anorexie, Kachexie

Cannabispräparate in CH

Cannabis/THC

Natürlich

Sativex Hanftinktur

Sativa-Öl

Synthetisch/Partialsynthetisch

Dronabinol-Lsg.

Präparate - Unterschiede

Dronabinol-Lsg.

2,5 % THC

Cannabis Tinktur

> 1 % THC< 2 % CBD

Sativa Öl 1 % THC0.3 % CBD

Sativex Spray

2.7 % THC2.5 % CBD

4-Aminopyridin (Synonym: Fampridin)Wirkprinzip: Aktionspotential in demyeliniserten Axonen

Verbesserung neurologischer FunktionenWirkstoffklasse: Kaliumkanalblocker

4-Aminopyridin (=Pyridinderivat)

in D im Handel: FAMPYRA®

Effekt: Verbesserung der Leitfähigkeit von demyelinisierten Axonen

Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel.

Indikation: Verbesserung der Gehfähigkeit bei MS

In der CH seit: nicht zugelassen, Kosten pro Monat/ ca. Fr. 250.00

als Magistralrezeptur

Vitamin DCholecaliciferol, Vitamin D3

Cholecaliferol

Indischer WeihrauchBoswellia serrata (B. carterii)

Harz Boswellisäure

Effekt: entzündungshemmend

Bei MS: Schubrate↓, Läsionen↓

Dosis: bis 4,8 g stand. Weihrauchextrakt

Palmitoylethanolamin (PEA)Endocannabinoid-Abkömmling (endoges Fettsäurederivat)

Palmitoyl-Ethanol-Amin (PEA)

Anandamide

Effekte: schmerzstillend (v.a. Neuropathien), entzündungshemmend

Entzündungsmarker wie TNF-alpha und Gamma-Interferon konnten gesenkt werden.

Anwendung bei MS: klinische Effekt ?

Ausblick/Zukunft

Bild: Imago/nzz (Internet)