1

Cancers et transplantations d’organe

Jacques DANTAL

Institut ITUN. CHU Nantes

Inserm U1064

2

Les enjeux de la transplantation et la place des cancers

Pilmore H et al. Transplantation 2010; 89:851

Le “CANCER” est une priorité

Registre ISHLT, 2019.

https://ishltregistries.org/registries/slides.asp

Mazuecos et al, Transplant Int, 2009

3

Un peu de mécanismes

« The Hallmarks of Cancer »

Mécanisme extrinsèque =

Echappement à l’immunosurveillance

Rôle des virus :

Les cancers viro induits apparaisent en cas d’infection virale chronique

L’oncovirus est nécessaire mais non suffisant

L’évasion immune est facilitée par l’IS

+ inflammation chronique et de l’allostimulation chronique

+ effets directs des IS

Zitvogel L et al. Nature. 2006.

Dunn G et al. Nat Immunol. 2002.

Hanahan D et al. Cell. 2000.

Mesri E et al. Cell Host & Microbe. 2014.

5

Souris nudes Stutman O. Sciences. 1974.

Stutman O. J Natl Cancer Inst. 1979

Stutman O. Exp Cell biol. 1979

Souris Thymectomisées Law L. Sciences. 1965

Si injection MCA : 81% vs 79% de tumeurs à J75

Concept d’immunosurveillance abandonné…

1880 : régression de tumeurs

après infections bactériennes

1900 : Immunosurveillance

proposé par Ehrlich,

… sauf pour les tumeurs viro-induites …

Théorie de l’immunosurveillance (1)

6

Théorie de l’immunosurveillance (2)

Réveil du concept Dighe A et al. Immunity. 1994

Engel A et al. Scand J Immunol. 1997

Kaplan D et al. PNAS. 1998

Shankaran V et al. Nature. 2001

En + « Cancer immunoediting »

Tumeurs induites MCA

7

Phase de latence clinique probablement la plus longue du processus Aguirre-Ghiso J. Nature Rev Cancer. 2007.

Koebel C et al. Nature. 2007

Théorie de l’immunosurveillance: Phase d’équilibre

8 Vesely M. Ann Rev Immunol. 2011.

Perte TAA

↓ MHC

↓Processing Ag

Expression HLA G

↓ NKG2D

Milieu immunosuppresseur TGFb, IL10, Galectin,

Déplétion en IDO

Recrutement Treg/MDSC

VEGF, MICAs

Ligand proapoptotiques FasL,RCAS1, CD70

Ligands inhibiteurs PDL-1, B7H3, B7H4

Phénotype tumoral complet

Echappement à la réponse immunitaire (détérioration du SI Immunosuppression induite par le K)

Théorie de l’immunosurveillance: Phase d’échappement

9

Incidences cumulées, incidences

par types

Cohorte suèdoise de SOT 1970–2008 Krynitz B et al. Int J Cancer. 2013

Mayo Clinic : NMSC: 31 et 47% après 5 et 10 ans Tashtak S et al. JAAD. 2015.

Exclusion of NMSC

Exclusion of NMSC

Registre de l’ANZDATA 2004-2015 http://www.anzdata.org.au/v1/report_2016.html

5% à 5 ans

10% à 10 ans

>25% à 20 ans

Incidence cumulée

Cohorte monocentrique australienne 2004-2015 De Rosa N et al. JAMA Dermatol. 2019

NMSC

NMSC

Le risque de cancer est augmenté chez les immunosupprimés vs la Pop. Générale

VIH Silverberg M et al. Cancer Epi Bio Prev. 2011; Robbins A et al. AIDS. 2014, DIP.. (1,6 [1,22 – 2,07]) Vajdic C et al. Blood. 2010.

90/1000 pts

36/1000pts

CTS

UK registry

ANZDATA From 1963 to 2003

14 354 recipients of a 1st

KTx

Collett D et al. Am J Transplant, 2010

SIR 2,4 en Suède: Krynitz B et al. Int J Cancer. 2013.

2,9 Danemark : Hortlund M et al. Am J Transplant. 2017

2,9 à Hong Kong: Cheung C et al. Am J Transplant. 2012

Le risque de cancer est augmenté vs la Pop. Générale appariée en âge, sexe et période

Collett D et al, Am J Transplant, 2010

UK transplant (England, Wales & Scotland)

De 01/1980 12/2007

37 600 patients adultes transplantés

Collett D et al, Am J Transplant, 2010

↑ du risque relatif très important pour les jeunes receveurs

9 centres Italiens 1985 2014

3121 receveurs

Taborelli M et al. Int J Cancer. 2018.

Kitchlu A et al. Transplantation.2019.

951 SOT pédiatriques

SIR 32,9 [26,6-40,8]

Première année SIR 176 [117-264]

PTLD (77%)

175 732 pts

58,4% KTx

L’augmentation du risque de cancer n’est pas uniforme

Vajdic C et al. JAMA. 2006. Vajdic C et al. Int J Cancer. 2009.

+Merkel Cell Polyomavirus (SIR = 23.8, 95% CI :19.6 to 28.7) Clarke C et al. J Natl Cancer Inst. 2015.

28 855 KTx recipients between 1982 and 2003

L’augmentation du risque de cancer n’est pas uniforme

Engels E et al,

JAMA, 2011

Pas de régression spontanée Tanaka Y et al. Int J Clin Oncol. 2016

SOT aux US : SIRs in situ 2.6–4.2, invasive 0.8–1.3 Madeleine M et al. Am J Transplant. 2013.

Incidence ↑ avec le temps pour les cancers vulve, anus, et penis, IRRs 2.1–4.6 (> 5 vs <2 ans)

Cancer col (Tx hépatique en Italie) SIR = 5.4, 95% CI: 1.1-15.8 Taborelli M et al. Int J Cancer. 2018.

CIN 2 ou plus après SOT SIR = 4.1, 95% CI: 2.5-6.8 Silverberg M et al. Obstet Gynecol. 2018

Parmi les cancers viro-induits

Vajdic C et al, Cancer Epidemiol Biom Prev, 2010

Van Leeuwen M et al. BMJ. 2010 De 1982 à 2003

8173 KTx (n°1)

Collett D et al, Am J Transplant, 2010

Le risque varie en fonction de la durée d’IS

KS; PTLD

Anal & genital cancers

Liver, stomach

Lips Skin cancers

Lung

Melanoma

Renal

Thyroid cancers

Urinary

Colorectal

Breast

Prostate cancers

202,195 pts (39% of all american kidney candidates/recipients) Yanik E et al. J Am Soc Nephrol. 2015.

Variation de l’incidence et périodes de greffes fonctionnelles

Sexton D et al. JAMA Dermatol. 2019.

Variation de l’incidence des NMSC et périodes de greffe

3821 Tx rénales de 1994 2014

Irish Cancer registry

Plus de NMSC en période de greffe vs dialyse

IRR: 2,19 [95%CI 1,56-3,07]

Autres facteurs de risque :

- Hommes : 2,34 [95%CI 2,05-2,67]

- Nb de greffes : 1,17 [95%CI 1,04-3,32]

- Tacro vs CsA : 0,38 [95%CI 0,34-0,43]

- Age data??

N = 3215 N = 522 N = 84

7,49 ans 7,47 ans 7,37 ans

2,2 ans 2,7 ans

20

Cancers post transplantation et survie

21 Miao Y et al. Transplantation. 2009; 87: 1347.

• 635 pts du registre IPITTR entre 1980 et 2007 / 1,28 x 106 population générale

• Age d’apparition moyen plus jeune de 6-13 ans

• Stade diagnostic différent (<RCC; id colon et > sein, prostate, vessie et mélanome)

Cancers plus sévères que dans la population générale

Acuna S et al. JAMA Oncol. 2016. Na R et al. Am J Transplant. 2013.

Etude EDTA : SMR: 1,7 95% CI 1,6-1,8 Vogelzang J et al. Nephrol Dial Transplant. 2015

Cancers plus sévères que dans la population générale

Cancers plus sévères que dans la population générale

Benoni H et al. Int J Cancer. 2020.

Etude Suédoise de 1992 2013

Pas de différence d’évolution globale/type de Tx

24 Shiels M et al. Cancer. 2015

• US SRTR 1996 2010

• US Cancers registries

Stade plus avancé pour certains cancers

Cancers plus sévères que dans la population générale

11,416 pts transplantés avec cancer vs 7,136,060 pts avec cancers hors transplantation Plus jeune (59 vs 66 ans), plus d’hommes (68,5 vs 53,3%) et plus d’AA (16,5 vs 9,1%)

Diagnostic plus ancien (2000 vs 2004), plus avancés (23,7 vs 19,1%)

Moins de chirurgie (57,8 vs 61,3%) et moins de radiothérapie (23,8 vs 29,7%)

↑ Mortalité globale si SOT - Thyroide (x 5,19)

- Mélanome (x 3,87)

- Sein (x 3,34)

↑ Mortalité spécifique - Mélanome (x 2,59)

- Sein (x 1,88)

- Vessie (x 1,85)

- Colorectal (x 1,77)

D’Arcy M et al. Cancer. 2019.

26

Importante mortalité par cancer dans les cohortes pédiatriques

Kitchlu A et al. Transplantation.2019

27

Facteurs de risque

Cancers transmis par le donneur

28

Transmission rare 0.01% - 0,05% Kauffman HM et al. Transplantation. 2007. 84: 272.

Xiao D et al. Am J Transplant. 2013. 13: 2645.

Cancer-related death 20% des cancers transmis Desai R et al. Transplantation. 2012. 94:1200.

0.5 – 3% des donneurs avec ATCD de néoplasie Ison MG et al. Am J Transplant. 2011. 11: 1123

En augmentation 1.2% 1994 2.3% 2005

Autopsie des donneurs foyer d’adenocarcinome de prostate Yin M et al/ J Urol. 2008. 179: 892.

50 - 59 ans: 23%

60 - 69 ans : 35%

70 - 81a ns : 46%

Choriocarcinome : 93%

Mélanome : 77%

Carcinome rénal : 63%

Poumon : 41%

Sein : 29%

Prostate : 29%

Colon : 19%

Liver

Kidney

Heart

Rejet de la tumeur n’est pas

systématique

Strauss D et al. Lancet Oncol. 2010.

A rechercher systématiquement

chez le donneur

Cancers transmis par le donneur

Transmission carcinome mammaire de révélation tardive Matser A et al. Am J Tansplant. 2018.

Les cancers transmis par le donneur

Donneuse

Femme 53 ans

Hémorragie méningée

Pas d’ATCD

Examen ras Bilan négatif

Pas de changement TTT

Refux reTx

Pas de changement TTT

Bilan négatif

Pas de changement TTT

30

Au E et al. Nat Rev Nephrol. 2018. 14: 508. Recommandations Nalesnik M et al. Am J Transplant. 2011

NOTIFY library

Les cancers transmis par le donneur

Discussion bénéfice risque vs dialyse (RCC ≤ 5 cm) Sprott Ph et al. Transplantation Direct. 2019.

Prostate Dholakia S et al. Transplant Rev. 2016

31

Facteurs de risque

Cancers pré-greffe

32 Au E et al. Nat Rev Nephrol. 2018. 14: 508.

Facteurs de risque des cancers post-Tx : âge…

33

Diabète : diminution du risque de 20-30% Webster A et al. Am J Transplant.2007. 7: 2140.

Kasiske B et al. Am J transplant. 2004. 4: 905.

!! Risques compétitifs

PKR: 10,166 transplantés rénaux avec PKR versus 107,339 contrôles. Wetmore J et al. J Am Soc Nephrol. 2014.25: 2335.

Incidence de cancer PKR vs pop générale : 1.48; 95% CI: 1.37 - 1.60

Après ajustement PKR vs non PKR : IRR, 0.84; 95% CI, 0.77 to 0.91

Moins de cancer du rein??? néphrectomie pré-Tx?!

APKD RCC avec une prévalence de 19,4% versus 0,5% Schwarz A et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007.2: 750.

Néphropathie des analgésiques carcinomes urothéliaux Nortier J et al. N Engl J Med. 2000. 342: 1686.

Aristocholic acid nephropathy 55% des pts avec C urothélial Kanaan N et al. Transplantation. 2016. 100: 416.

Mucoviscidose et MICI cancer colique (SIR 6,2; 95% CI 4,2-9) Maisonneuve P et al. J Natl Cancer Inst 2013;105: 122.

Facteurs de risque des cancers post-Tx : origine de l’IRCter

Hidderb A et al. Transplantation. 2013. 95: 122

1982-1997 2007

5970 pts

Facteurs de risque des cancers post-Tx : IS pré-transplantation

35

Acuna S et al. Transplantation 2017;101: 471. Cancer pré-transplantation (méta analyse)

↑ mortalité toutes causes : HR: 1,51, 95% CI: 1,27 – 1,81

↑ mortalité liée au cancer : HR: 3,13, 95% CI: 2,29 – 4,27

↑ risque de cancer de novo: HR: 1,92, 95% CI: 1,52 – 2,42

NMSC HR: 4,64, 95% CI: 2,54 – 8,49

Risque de récidive :(méta analyse, 5838pts, exclusion NMSC) 5% récidive

Tx rénale et Tx C/P; de 2,4 et 1,3 pour 100pts/an Acuna S et al. Transplant Rev. 2017. 31: 240.

Si délai < 5 ans risque de récidive ↑ HR : 2,8 [1,12-7,01]

Ontario 1991-2010…443 pts, 1:2; propensity score Acuna S et al. Transplantation. 2018.

Survie globale : 10,3 versus 13,4 ans

Receveurs ayant un antécédent de cancer

36

Unterrainer C et al. Transplantation 2019. Cancer pré-transplantation (CTS)

272.325 pts 4184 avec un ATCD de cancer pré-Tx

À 10 ans: HR global de présenter un cancer post-Tx: 1,71, 95%CI: 1,60 – 1,82

↑ Survie du greffon (censurée pour les décès) si cancer urogenitaux chez l’homme ou BCC pré-Tx

Récidives +++ Sauf prostate

Pas de lien avec le délai d’attente

Sauf NMSC ↓30% si > 2 ans

Place des mTOR non démontrée

Biais……

Receveurs ayant un antécédent de cancer

37

PTLD

- Registre Français 1 récidive à 24 mois/52pts Caillard S et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017.12: 1663.

- Registre UNOS 69 SOT pas de récidive Johnson S et al. Am J Transplant. 2006.6: 2743.

- Autres séries : pas de récidive Karras A et al. Am J Transplant. 2004; Rouphael B et al. Clin Transplant. 2016

Généralement: Charge virale EBV nulle, transplantectomie et délai de 12-24 mois

Kaposi sarcoma

- Expérience de l’Ile de France (n=8 2 récidives), Bohelay G et al. Clin Transplant. 2017. 31:

Délai moyen de rémission et de la re-Tx 2,0 ans versus 7,3 ans.

Plutôt pas d’ATG

SCC

- Série 53 pts : Ducroux E et al. Transplantation. 2017. 101: e33

Récidives = 33.3% des pts en dialyse et 73.6% après G2

26,4% agressives (si ATG; AZA ou retard reduction IS)

- Délai 5 ans si fort risque Zwald F et al. Am J Transplant. 2016. 16: 407.

Receveurs ayant un antécédent de cancer sur une G1

38

Cellules métastatiques dormantes = Délai d’attente avant d’introduire une immunosuppression

Règle des 5 ans…. Penn I et al. Transplantation. 1993. 55: 742.

Le risque de récidive

↓ avec le temps d’attente:

- Moins de 2 ans : 54 %

- 2 à 5 ans : 33 %

- Plus de 5 ans : 13 %

↑avec

- le std au moment du diag.

- si diagnostic fait après dialyse

Batabyal P et al. Transplantation. 2012. 94: 703.

Receveurs ayant un antécédent de cancer

39

Facteurs de risque modifiables

40 Mahé E et al., Transplantation 2004

Exposition solaire…

Les facteurs modifiables…

Tabagisme…

Etude cas-contrôle Liu S et al. Transplantation. 2017. 101: 1488.

Monocentrique 1998-2014

Opelz G et al. Transplantation. 2016. 100: 227.

Les facteurs modifiables…

42

Facteurs de risque modifiables

Hépatites: vaccination et traitement hépatites chroniques

HPV : vaccinations (col et non col?) Wu X et al. Am J Transplant. 2012

EBV…

Prophylaxie avec les traitements anti-viraux post-tx?

Pas d’effet : Aldabbagh M et al. Am J Transplant. 2017

Effet préventif Ville S et al. Transplant Int. 2018

Funch D et al., Am J Transplant 2005..

Prévention des infections

44

Autres virales et risque de cancer (BKV)

Virus de Merkel Rollison D et al. J Natl Compr Canc Netw. 2010.

Mimiviridae ? Muhr A et al. Int J Cancer. 2017.

BKV ?

Capacité transformante des polyoma virus in vitro Abend J et al. Semin Cancer Biol 2009.

Relation BKVN et cancers?

Observation isolée Emerson L et al. Pediatr Transplant. 2009.

Petite série (6 pts) Chen C et Al. Transplant Proc. 2010

Relation infection BKV et cancers Liu S et al. Transplantation. 2017

BKVN, Decoy cells+, PCR u > 2,5 log

Monocentrique (943 pts) 7,9% de cancers (suivi : 7,9 ± 5,4 ans)

Seuls les cancers de vessie sont associés à l’infection BKV

Etude multivariéee : BKV – TABAC

Intégration du génome

45

Facteurs de risque modifiables

46

Dépistage pré et post transplantation

47

Cancer J Clin. 2015-2016

2016 screening guidelines by the ACS

High risk

Importance du screening pré-transplantation

Vitiello G et al.

J Am Soc Nephrol. 2015

Kidney Liver H & L

AST-Kidney 2000

EBPG

2002

KDIGO

2009

NKF

2009

CST & CSN 2010

RA

2011

KHA-CARI 2012

AST-Liver 2009

AASLD-Adult 2013

AASLD-Pediatric

2013

ISHLT

2010

Cervical Pap

- Annually

- Annually

- 3 ys

- -

- Annually

- 3 ys

- -

- Annually

- Annually

- -

- -

Breast Mammo.

- 1-2 ys

- Rec.

- Annually

> 40 yrs

- -

- 2 ys

> 50 yrs

- 3 ys

- -

- -

- -

- -

- GP

Prostate > 50 PSA-DRE

- Annually

- Annually

Not rec -

- -

Not rec -

Not rec -

- -

- Annually

- -

- -

Not rec -

Colorectal > 50 FOBT Sigmoido. Coloscopy

- Annually

5 yrs

- Rec.

- -

- Annually

5 yrs 10 yrs

- - - -

- Annually

5 yrs 10 yrs

- GP GP -

- - - -

- - - -

- - - -

- - -

Annually*

- GP

- -

Lung Not rec - - - - - - - - - -

Skin & lip Physical ex.

- Annually

- -

- Annually

- Annually

- Annually

- Annually

- Annually

- Annually

- Annually

- -

- Annually

PTLD Physical ex.

- 3 months (first yr)

- - - - - - - - - -

Kidney Ultrasound

- -

- Rec.

- -

- -

- -

Not Rec -

- -

- -

- -

- -

- -

Liver AFP Ultrasound

- 6-12 mo * 6-12 mo *

- - -

Annually* Annually*

- - -

Annually* Annually*

Annually* Annually*

- - -

- - -

- - -

- - -

- - -

Acuna S et al. Am J Transplant 2016. Importance du screening post-transplantation

Screening for skin carcinoma Increased SIR and SMR (Melanoma & NMSC)

Skin screening is not recommended in the general population

Screening: treatment of pre-maligant lesions (Actinic keratosis)

Class U. Dtsch Arztebl Int. 2014.

High risk patients

fair-skinned individuals

history of high sun exposure

History of NMSC

Voriconazole treatment

Class U. Dtsch Arztebl Int. 2014. .

Importance du screening post-transplantation

Place du dépistage et suivi du patient

Discussion sur l’intérêt du screening…

Après Tx hépatique

En Tx rénale?

Screening excessif? Wong G et al. NDT. 2009

Finkenstedt A et al. AJT 2009

51

Marqueurs prédictifs d’un cancer après Tx?

- Sous populations lymphocytaires périphériques

- ↓ CD4 (seuil...)?? ↑ risque de SCC et autres cancers Thibaudin D et al. Transplantation. 2005.; Glowacki F et al. Transplant Proc. 2009.

- ↑ CD4+FOXP3+CD127low (> 35cells/mL) : ↑ risque de SCC et ↓ bénéfice conversion Caroll R et al. J Am Soc Nephrol. 2010 HR, 3,77 95% CI, 1,42-10,00

- ↑CD4+FOXP3+CD127loCD25hi ↑ risque de SCC et PTM

Hope C et al. Kidney Int. 2014 Prédictif récidive à 100j si > 16/mm3

- ↓ NK (< 100cells/mL) et anomalies fonctionnelle (↓IFNg) Carroll R et al. J Am Soc Nephrol. 2010. Peraldi MN et al. Transplantation. 201

- CD57hi CD8+ T cells ↑ risque de SCC Bottomley M et al. J Am Soc nephrol. 2016.

- Marqueurs génétiques ?

- Polymorphisme IL10 et TGFb ↑ risque de PTLD tardif Babel N et al. Transplantation. 2007

- Polymorphisme MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase) ↑ risque de SCC

OR 2,54 Laing M et al. Transplantation. 2007.

- Niveau d’expression des gènes cibles de NFAT SCC et autres cancers

Sommerer C et al. Transplantation. 2006

Sommerer C et al. Clin Transplant. 2008

52

Les cancers de novo sont une préoccupation grandissante

L’impact du cancer post Tx doit pouvoir être diminué

Evaluation de la visite pré-transplantation = prise en compte des FDR

Surveillance du patient en attente et après Tx (protocole)

Education du patient (photoprotection, tabagisme…)

Prévention des infections virales (prophylaxie, vaccination) / monitoring

Modification de l’IS

Prévention primaire : Minimisation de l’IS + suivi (cf ↓ des SCC… Bannon F et al. Transplantation. 2014)

Prévention secondaire ou Curatif :

Arrêt des CNI+++ (bénéfice/risque à discuter éviter la double peine!)

Place des ImTOR… nb problèmes et démontré pour SCC et Kaposi

Place de l’association lowEVR/lowCNI?

En conclusion

53

Thank you for your attention

Inserm U643