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Cancer de Prostate
Bernard Malavaud
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• O1: Incidence, prévalence, risque au cours d ’une vie, espérance de vie et groupes à risque
• O2: Savoir ne pas faire de dépistage systématique du cancer localisé mais une détection précoce sur facteurs de risque
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4
• Cancer le plus fréquent après 60 ans– souvent infra-clinique: 50% à 80 ans
(prévalence)– Expression clinique chez 8% des hommes– Rechercher et identifier les cancers
« significatifs » cad dont l’évolution viendrait limiter l ’espérance de vie à 10 ans
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Facteurs favorisants
• Âge: après 50 ans• Hérédité, formes familiales
– Augmentation du risque si parents du premier degré
• Alimentation– Cas des cancers des japonais de la 2ème
génération
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La question du dépistage
• Justifié si et seulement si– Pb de santé publique cad fréquent ou rare et grave,
– Moyen de dépistage efficace et peu agressif
– Moyen de traitement efficace sur l’évolution naturelle et peu morbide
• Controverse– ANAES 1997 « diagnostic individuel »
– AFU 2003 PSA+TR >50 ans
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O3: Les modalités de dépistage, les tests, les populations cibles, la fréquence,
l’information préalable
• Les moyens du dépistage– TR: peu sensible, peu spécifique peu adapté au
dépistage de masse– Le PSA plus sensible, et plus spécifique mais
• 5-10% des CaP ont un PSA « normal »
• PSA élevé dans Infection, gros volume, traumatisme (Biopsies)
• Donc au mieux TR+PSA
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O4: les éléments du diagnostic positif (TR, PSA, Biopsies)
• Le diagnostic impose un geste agressif « Bx randomisées » (O7)– Voie trans-rectale: risque infectieux– Et biopsie « automatique » saignement dans les
selles, l’urine, le sperme– Le rendement est facteur du volume de la
prostate et du cancer, du lieu du cancer et du nombre de biopsies...
• 4-10 ng/ml: CaP 1/5 ou 1/6 patients
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• Par ailleurs le diagnostic n’est utile que si il entraîne un geste thérapeutique « utile »– Information sur les risques infectieux et
hémorragiques– Information sur les limites d’une série unique
de biopsies– Information sur les conséquences du diagnostic
de cancer
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O5: les éléments du dépistage (PSA, ratio)
• PSA: kallikréine, enzyme « active »• Complexée dans le sang:
– A2 macroglobuline– A1 antitrypsine– Et une fraction libre minoritaire
• sont évocateurs de CaP– PSA total > « seuil » 4ng/ml– Et si PSAT 4-10, un ratio faible (<15%)
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O6: Savoir interpréter les tests de dépistage, TR, PSA
(diagnostic et pronostic)
• Quand la présence d ’un CaP a été prouvée,
• PSA # volume tumoral + extension– >10 ng/ml: risque de métastase ganglionnaire– > 30 ng/ml: probable extension extracapsulaire– >100 ng/ml: métastase osseuse
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• Le TR définit le stade T– T1c: TR normal, découverte sur PSA– T2a: limité à 1/2 lobe– T2b: limité à 1 lobe– T2c atteignant les deux lobes– T3a débord extra-capsulaire– T3b envahissement VS– T4 organes de voisinage
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• En intégrant la différenciation tumorale– Gleason <7 ou >7
• Combinatoire PSA, TR, Gleason– Prédiction extension extracapsulaire, métastases
ganglionnaires, échec biologique,…– Nomogrammes de Katan, tables de Partin
14Graefen, JCO 2002
351025
70
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O8: savoir les éléments péjoratifs de la classification cellulaire, du PSA, des
biopsies
• Classification cellulaire basée sur l’architecture glandulaire – 5 grades– Prend en compte la somme des deux grades les
plus représentés pour définir le Score– Score 7 = 3+4 # 4+3
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• Facteurs péjoratifs sur les biopsies– Nombre de B+/ nbre de biopsies réalisées– Longueur envahie: somme en mm ou %– Franchissement capsulaire (graisse)– Envahissement vésicules (pT3b)
• Et bien sur le score de Gleason
18
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O9: Savoir les risques évolutifs
• Progression locale• Franchissement capsulaire• Extension métastatique ganglionnaire• Extension osseuse• décès
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• En l’absence de traitement– 20-40% des stades T2 sont M+ en 5 ans– L’hormonodépendance est variable mais,– 50% des M+(clinique) hormonorésistants
décèdent dans les 24 mois, 90% dans les 5 ans
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O10: Connaître les modalités de prise en charge des traitements d’un stade
localisé... Bilan d’extension
• le Toucher Rectal est suffisant si PSA < 10 ng/ml et pas de grade 4
• Sinon risque ganglionnaire:– TDM médiocre– Curage ilio-obturateur– Mais drainages aberrants
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Traitements des formes localisées
• Surveillance si espérance de vie <10 ans– Surtout si forme bien différenciée GS<6– stade T1 ou T2a– PSA <20 ng/ml– Mais alors pourquoi avoir fait les biopsies ?
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• Chirurgie d’ exérèse– Prostato-vésiculectomie
– Anastomose uréthro vésicale
• Morbidité réelle– Sexuelle: lésion des BNV dans 50-90% des cas
• Possibilité de « préservation des BNV »
• Injections intracaverneuses d’Alprostadil EDEX°
– Incontinence urinaire 5-10%, par sphincter strié « fatigable »
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Radical Prostatectomy
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• Radiothérapie externe– Dose 70,75,…Grays en 6-8 semaines
– Au mieux « conformationnelle »
– intérêt de l’hormonothérapie « Bolla » 3ans-6 mois
• Morbidité– Cystites et rectites radiques
– Peu d’effet immédiat sur la sexualité et la continence
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3D conformal radiotherapy
• Individually « shaped »
• Planned target Volume (PTV)Gross TVMarginsProstate motion
Reducing « friendly fire » on adjacent organs
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Andogen suppression + EBRT
400+ high grade T1-2, T3-4N0
3 years of LHRHa70 gy
Advantage in Overall + DF survival
Bolla NEJM 1997
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• Curiethérapie
– Formes de relatif bon pronostic– Hautes doses– Moindre morbidité immédiate – Contre-indiquée en cas de signes obstructifs
29Courtesy of Prof Teillac, Paris
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Pronostic favorable
T1-2 « clinique » et PSA 10 ng/ml et score Gleason 6
Standards• Prostatectomie
• RTE 70 Gy exclusive• CRT exclusive• Surveillance
Options• RTE 78 Gy exclusive
• Hormonothérapie• Ablatherm
• Cryothérapie
Options• Prostatectomie
• RTE 78 Gy + HT courte (4-6 mois)• CRT exclusive (T1-2 « clinique »
et PSA 10 ng/ml et score Gleason = 3+4)
Essais en coursGETUG 14 (Ph. 3) : RTE 80 Gy HT 4 moisPhase 2 : RTE (45 Gy) + CRT BDD (110 Gy)
Esp. de vie 5-10 ans (ph. 2) : RTE 54 Gy / 3 Gy
Standards• RTE > 74 Gy + HT 2-3 ans• Hormonothérapie indéfinie
Options• Prostatectomie RT HT
Pronostic intermédiaire
T1-T2 « clinique » soit 10 ng/ml < PSA 20 ng/ml soit score Gleason = 7
T3a « clinique »et PSA 10 ng/ml et score Gleason 6
et
Pronostic défavorable
T3a « clinique »soit PSA > 10 ng/ml
soit score Gleason = 7 T3b-4 « clinique » PSA > 20 ng/ml score Gleason 8 N1
et
Standards• Prostatectomie
• RTE 70 Gy + HT courte (4-6 mois)• RTE 78 Gy exclusive
• Hormonothérapie
Essais en coursGETUG 12 (Ph. 3) : HT CHM
avant CHR ou PR
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Comment surveiller après traitement à visée curatrice ? Le PSA !
• Chirurgie: Indétectable– 2 situations si redevient détectable
• Tardive, faible valeur, faible croissance: récidive locale
• Précoce, rapidement croissante: métastase,
• Radiothérapie: souvent Détectable, échec si trois ascensions successives
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O10 bis: d ’un stade non localisé...
• Correspond au stade T3– Risque ganglionnaire: évaluation nécessaire
• Si N0: Hormonothérapie de durée variable et Radiothérapie externe– Chirurgie discutée pour contrôler la maladie locale
• Si N1: Hormonothérapie classiquement en monothérapie, intérêt d’un traitement local « agressif » encore discuté
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O10 ter: ou métastatique.
• 3 étapes consécutives– Métastase biologique, indétectable par imagerie– Métastase détectable par scintigraphie,
cliniquement asymptomatique– Métastase symptomatique
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La cancer de la prostate est hormono-dépendant…
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Première ligne thérapeutiqueCastration (90% des androgènes sont
testiculaires)
• Chirurgie• Analogue de la LH-RH• Anti-androgènes
– Non stéroidiens: Anandron°– Stéroidiens: Casodex°, androcur°, eulexine°
• Efficacité variable dans son intensité et sa durée
BAC
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Efficacité transitoire
• Par effet agoniste partiel– Effet agoniste « flutamide withdrawal Sd »
• Et parcequ’il existe d ’autres sources d ’androgènes– Surrénales
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Deuxième ligne thérapeutique
• Agents modifiant l’environnement tumoral– Vaisseaux– Stroma péri-tumoral (biphosphonates)
• Irradiation métabolique• Chimiothérapie
– « antalgique »: MTX+Corticoides– Prospective: Taxanes
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B: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID
DFS +3 Months
Petrylak SWOG99-16
R
D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days
Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1
M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 daysPrednisone 5 mg po BID continuously
*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily +ASA 325 mg PO daily was added
Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1
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Troisième - et dernière ligne- thérapeutique
• Préserver la qualité de vie– Traitement antalgique selon les 3 paliers de
l ’OMS– Recherche et prévention des complications
morbides• Compression médullaire
• Fracture pathologique
• Obstruction urétérale
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O11: Savoir expliquer les modalités thérapeutiques au patient
• Savoir présenter la notion de co-morbidité
• Mettre en valeur la finesse du suivi par PSA
• Ne jamais minimiser les effets secondaires des traitements à visée curatrice
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O12: Savoir les éléments évolutifs nécessitant une prise en charge spécialisée
• Echec biologique qui précède toujours (4-6M) les signes cliniques
• Complications– Squelette– Appareil urinaire– Compression médullaire
• En fin de vie ne jamais négliger la douleur ++
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Q13: Fréquence et modalité du suivirecommandations AFU 2002
• Clinique: TR annuel• Biologique: PSA
– Chirurgie 3M pdt 1an, 6M pdt 4 ans puis annuel
– Radiothérapie: 6 mois– Hormonothérapie: 3M pdt 1an puis semestriel
• Scintigraphie si PSA > 1ng/ml (?)• Echo Rénale si T3-T4: semestriel
Cancer de la prostate métastatique
Bernard Malavaud
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Rappel sur l’histoire naturelle
• Maladie micro-métastatique ou «infra-clinique»
• Métastase avérée mais asymptomatique «maladie biologique»
• Métastases symptomatiques et fin de vie
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Concept de «lignes de traitement»
• Première ligne– Hormonothérapie
• Deuxième ligne– Environnement os et vaisseaux– Irradiation métabolique– Chimiothérapie
• Troisième - et dernière - ligne
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Cas clinique
• 67 ans,• P. Radicale 2000
– T2b ( clinique), G6 (3/6) PSA 13,5 ng/ml– pT3a, G7 (4+3), pN0, R+
• Irradiation complémentaire 70 Gy
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• 2001 PSA indétectable• 2002
– Progression constante du PSA: 1,4 6/2002
– Absence de signes cliniques• Quel stade de la maladie métastatique? • Quel traitement ?
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Et d’abord pourquoi traiter ?
• Sans influence sur la survie spécifique
• Mais altération immédiate de la qualité de vie « mâle »– Os, squelette, cerveau et…le reste– Possibilité de surveillance étroite grâce au PSA
(concept de marqueur tumoral)
• Proposition de Tt intermittent
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Quel stade ?
• Maladie micro-métastatique infra-clinique « maladie biologique »
• Plus délicat: augmentation du PSA après P.Radicale en monothérapie:– Maladie locale ou métastatique ?
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Quel traitement ?
• Traitement hormonal– Tous les moyens sont -à ce jour-comparables– Cas particulier: formes agressives d’emblée– De manière continue ou intermittente
• Evolution vers autres Tts systémiques: taxanes, biphosphonates
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On choisit de prendre le BAC
• Trois questions:
• Que faut-il dire au patient ?• Comment en surveiller l’efficacité ?• Quels sont les effets secondaires ?
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• Décroissance rapide mais transitoire du PSA
• 11/2002 PSA 23 ng/ml• Patient asymptomatique, bon état
général
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Prise en charge de l’émergence d’une forme hormonorésistante
• Bilan d’extension• Le temps des «manipulations
hormonales» – D’autant plus pertinent que l’on peut utiliser le
PSA comme indicateur d’efficacité– Mais bâtit «l’angoisse du PSA»
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• Arrêt de l’anti-androgène «flutamide withdrawal syndrome»– Efficacité 30%– Durée 4-6 mois
• Prépare la mise en œuvre des autres traitements de deuxième ligne
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• Biphosphonates• Traitement anti-angiogénes• Irradiation métabolique
• Nutrition ? Thé vert, génistéine, lycopene, isoflavones...
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Les biphosphonates:deux objectifs
• Éviter la perte osseuse• Limiter la croissance métastatique
osseuse: « le sol et la graine »
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Avec une réduction de risque de 30-50%
Ross, BMJ 2003
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Bisphosphonates
• F Saad, Canada: HRPC– Prévention des « évènements osseux » par
perfusions de Zometa (ac zolédronique) 4mg/4S
– Pas d’effet démontré sur la progression• Étude européenne avant
hormonorésistance: ZEUS
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Zometa°
• Perfusion 4mg q 3-4 semaines• Pour un total de 5 ou plus perfusions
(forte rémanence)
• Fièvre, sd grippal, myalgies,douleurs osseuses
• Ostéonécrose de la machoire
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Précautions
• Dosage préalable de la créatininémie• Perfusion de 4 mg dans 100ml de
glucosé ou chloruré isotonique en 15 min au moins
• Calcidose Vit D: 1 sachet 15j avt, 15j après
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• Se sent mieux au début…– Amélioration subjective, même en l’absence de
plaintes
• Mais PSA augmente à 84 ng/ml (4/2003)– Etat général conservé– Quelques douleurs osseuses, bien contrôlées
par Doliprane°
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C’est le moment des chimiothérapies de 2ème ligne
• Mitoxantrone+ Corticoïdes– Effet seulement sur la douleur
• Taxanes– Amélioration de la survie ASCO 2003 ?– Amélioration de la survie ASCO 2005 !
• Théoriquement il est possible d’associer des Tts systémiques de modes d’action distincts.
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Petrylak SWOG99-16
R
D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days
Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1
M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 daysPrednisone 5 mg po BID continuously
*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added
Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1
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Docetaxel + Prednisone vs. Mitoxantrone + Prednisone
• 1006 patients with metastatic hormone refractory prostate cancer
• Treatment:A: Docetaxel 75mg/m2 q 3weeks x 10 cycles + Prednisone
5mg BIDB: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles +
Prednisone 5mg BIDC: Mitoxantrone 12 mg/m2 q 3weeks x 10 cycles +
Prednisone 5mg BID
• Primary end-point: survival
Eisenberger, M.A., et al, ASCO abst. 4, 2004
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Results:
A B C
Median Survival
18.9 months (P=0.009)
17.4 months (P= 0.36)
16.5 months
Pain Response
35% (P=0.01) 31% (P=0.08) 22%
PSA Response
45% (P=0.0005)
48% (P<0.0001)
32%
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Toxicity:
• Neutropenia (grade 3/4)– A: 32%
– B: 1.5%
– C: 21.7%
B: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID
DFS +3 Months
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• Mais 6 mois plus tard (10/2003)– Douleurs diffuses «ostécopes»– impression de marcher sur du coton
• Quels examens doit on rapidement réaliser ?
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En fin de vie l’essentiel est de préserver la dignité
• Risque de complications neurologiques– Épidurite métastatique
• Bilan orienté– PSA >100, 1000…– Scintigraphie osseuse «osteoscan»– Examen neurologique (RPT vif, Sd ,…)
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• Irradiation locale «box»• Traitement de la douleur
– Antalgiques selon les 3 paliers OMS– Traitements adjuvants: tégretol, NL
• Et de manière générale tout Tt de soutien…
– Antidépresseurs, corticoïdes, « amphétamine-like » ...
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Les paliers de l’OMS
1. Niveau I: paracetamol, AINS,2. Niveau II: Codéine,
dextroprpoxyphène, tramadolNiveau II bis: agoniste antagoniste:
Temgesic°,Nalbuphine°
3. Niveau III: morphine orale, SC,IV,intrathécale
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Évolution vers le décès…Cinq points essentiels
• Trois stades évolutifs• Efficacité transitoire de
l’hormonothérapie• Diversité des moyens thérapeutiques• Logique des associations• En fin de vie, préserver la dignité