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Patricia Ashton-Prolla
Professora adjunta, Departmento de Genética – Universidade
Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)
Atividades acadêmicas de pesquisa recebem fomento de:
Ministério da Saúde, CNPq, CAPES, FAPERGS e FIPE-HCPA (Brasil)
GlaxoSmithKline, NIH (USA) e Wellcome Trust (UK)
O uso de heredogramas e outras imagens de pacientes foi
autorizado pelos mesmos
e/ou seus representantes legais.
Possibilidade de prevenção primária
http://www.who.http://www.who. intint /cancer/prevention/en//cancer/prevention/en/
1/3Um terço do total das neoplasias poderia ser evitado Um terUm terçço do total das neoplasias poderia ser evitado o do total das neoplasias poderia ser evitado
História Natural do Câncer, Níveis de
Intervenção e Prevenção
A B C
D1
D2
D3
Exposição Iniciação
Detecção
Precoce
Sinais e sintomas
de doença
Cura
Incap
Morte
Fase Pré-clínica Fase clínica
Desfechos
Importância da Identificação de
Pacientes com Câncer Hereditário
(1) indivíduos afetados apresentam risco significativamente maior para o
desenvolvimento de vários tumores em idade jovem;
(2) familiares de um afetado podem estar em risco, a maioria das síndromes
genéticas de câncer é autossômica dominante: 50% dos pais, irmãos e
filhos do afetado podem ser igualmente afetados;
(3) intervenções de redução de risco estão disponíveis;
(4) a identificação de portadores da uma mutação genética permite
delinear objetivamente estratégias para redução de risco;
(5) a definição de que uma pessoa de família de risco não é portadora da
mutação genética, permite que este indivíduo seja liberado de
rastreamento intensivo do câncer, desonerando o sistema de saúde.
História familiar de CM(síndrome hereditária) ?
Fatores de riscopessoais para CM ?
Paciente comcâncer de mama
Heredograma
Diagnóstico diferencial utilizandocritérios pré-estabelecidos
Estimativa de risco utilizando modelos específicos
Anamnese + Ex Físico
© Ashton-Prolla 2012
Paciente semcâncer de mama
Como identificar
pacientes de alto risco ?
Como identificar pacientes de alto risco ?Woman's age is 34 years .
Age a t mena rche was 12 yea rs .
Age a t firs t birth was 23 yea rs .
Pers on is premenopaus a l.
He ight is 170 m.
Weight is 60 kg.
Woman has neve r us ed HRT.
Woman has had hype rplas ia without a typia .
Ris k a fte r 10 yea rs is 2.983%.
10 yea r popula tion ris k is 0.868%.
Life time ris k is 31.5%.
Life time popula tion ris k is 10.11%.
Probability of a BRCA1 gene is 0.073%.
Probability of a BRCA2 gene is 0.208%.
65 63
68
60 48
82
48 42 38
6 2
34
34 44 54 64 74 84 0.0%
7.1%
14.2%
21.3%
28.4%
35.5%
Personal risk
Population risk
IBIS breast cancer risk evaluation tool
Tyrer & Cuzick
Norman F Boyd , et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 670-75
Brasil: estudos sobre identificação de
pacientes de alto risco (não-hereditário)
Belo-Reyes, Giacomazzi et al. 2012(no prelo, Cadernos de Saúde Coletiva)
3,665 mulheres de 40�69 asubmetidas a rastreamento mamográfico
� Risco 5a ≥ 1.66% em 6.7%.
9128 Mulheres usuárias do PSF (RS) com HF câncer de mama, ovário ou cólon, mas sem evidência de síndromeHereditária:
� RCV ≥ 20% CM em 8%
RESULTS: First 6ys, 3,749 women 40-69ys (avg age 51±8, illiteracy rate 6.8%, 57.4%
with parity ≥3) screened.
57.6% had mean screening intervals ≤ 18 and 71% ≤ 24 months.
The most important independent predictors of adherence were high/moderate
genetic risk (RR=1.45, 95% CI 1.11–1.40), illiteracy (RR=0.77, 95% CI = 0.67–0.90),
parity ≥ 5 (RR=0.89, 95% CI 0.83–0.96) and smoking (RR=0.82, 95% CI = 0.77–0.88)
GOALS: To evaluate adherence and its predictors in a Brazilian BC screening
program.
���� Informed risk (GC) appears to be a positive predictor of adherence to mammography
Quais são as opções de prevenção e redução de risco para mulheres comRisco estimado de 10-30% de desenvolver câncer de mama ?� História familiar importante mas
ausência de mutações em BRCA;� Mutações germinativas de menorpenetrância, i.e. em CHEK2;� Densidade mamográfica elevada;� Hiperplasia atípica da mama;� Carcinoma lobular in situ.� Risco Gail2 5 anos > 1,66%
Mamografia (e RNM) �Redução de 20% na mortalidade por câncer de mama
Tamoxifeno� Redução da densidade mamária, maior sensibilidade MMG� Redução de ~40% na incidência de CM
FH01 study, 2010Son 1999Brisson 2000
Brasil: Indicação potencial para a
quimioprevençãoBrasil: 180 milhões de habitantes (2010)97 ♂ : 100 ♀ = 92,8 milhões de mulheres
www.www.igbeigbe..govgov..brbrAndrew N.Andrew N. FreedmanFreedman ,, etet al. al. JJ Natl CancerNatl Cancer InstInst 2003; 95 (7): 5262003; 95 (7): 526--3232
Idade entre 35 e 75 anos: ≈23.425.016
% d
e m
ulhe
res
Faixa Etária (anos)
Potenciais beneficiadas com a quimioprevenção: 3.513. 752
Cedido de R Caponero
Como identificar pacientes de alto risco ?
História familiar de CM(síndrome hereditária) ?
Fatores de riscopessoais para CM ?
Paciente comcâncer de mama
Heredograma
Diagnóstico diferencial utilizandocritérios pré-estabelecidos
Estimativa de risco utilizando modelos específicos
Anamnese + Ex Físico
© Ashton-Prolla 2012
Paciente semcâncer de mama
Síndromes de Predisposição Hereditária
ao Câncer de Mama
Gene
BRCA1
BRCA2
TP53
PTEN
CHEK2
ATM
STK11
TWIST1
CDH-1
Síndrome
HBOC*
HBOC
SLF**/LFL***
Cowden
HBCC****
Ataxia-telangiectasia
Peutz-Jeghers
Saethre-Chotzen
Ca gástrico hereditário
Localização
17q21
13q12-q13
17p13.1
10q22.3
22q12.1
11q22.3
19p13.3
7p21
16q22.1
Herança
AD
AD
AD
AD
AD
AR
AD
AD
AD
*HBOC: Hereditary Breast and Ovarian Cancer; **SLF: Sindrome de Li-Fraumeni;
***LFL: Sindrome de Li-Fraumeni like; ****HBCC: Hereditary Breast and Colon Cancer
Tumores
ov/pr
ov/melan/outros
sarcoma/SNC/outros
colon/end/tireóide
Colon
Hematol
colon/cérvix
estômago
Hereditary Breast and Ovarian
Cancer (HBOC) Syndrome
5382insC BRCA1
5382insC/WT 5382insC/WT
© Ashton-Prolla 20125382insC/WT
Risk reducing
Salpingo-
oophorectomy
Annual MRI
screening
of the breast
Treatment
with PARP1-
Inhibitor
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
© Ashton-Prolla 2012
1. Conhecimento limitado acerca do impacto funcional de
variantes de sequência em genes canônicos;
?
69Bil 45
91Ov 43
49 48 41 40
18 16
51
BC 48 BC36 Ov 39
VARIANTE DE SIGNIFICADOINCERTO EM BRCA1
2. Heterogeneidade molecular; nem sempre o genótipo pode ser
definido com certeza;
Prevalence of Germline BRCA1 and BRCA2 Deleterious Mutations in
Brazilian Patients with High-Risk of Breast and Ovarian Cancer.
Diz MDPE, et al. (San Antonio Breast Cancer Symposium 2011).
73 famílias câncer de mama e ovário hereditário
Sequenciamento completo de BRCA1 e BRCA2 + MLPA
9 (12,3%) apresentaram mutações deletérias.
3. Os fenótipos frequentemente se sobrepõe – múltiplos genes
precisam ser analisados
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
5. Falta de estudos de validação dos critérios para indicar o teste
genético em nossa população � sens/espec são diferentes ?
Câncer de
Mama e Cólon
TP53
p.R337H/WT
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
5. Falta de estudos de validação dos critérios para indicar o teste
genético em nossa população � sens/espec são diferentes ?
6. Limitação do conhecimento acerca de modificadores genéticos
e ambientais sobre o fenótipo de câncer hereditário.
5382insC
BRCA1
5382insC/WT 5382insC/WT
© Ashton-Prolla 2012
5382insC/WT
5382insC/WT
Idade atual: 62a
Idade atual: 89a
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
Desafios no diagnóstico do
Câncer de Mama Hereditário
7. Especificidade populacional – mutações fundadoras.
Frequência da mutação fundadora TP53p.R337H em pacientes com câncer de mama de diferentes regiões Brasileiras.
I. Mulheres com tumores phyllodes da mama, não selecionadas para história familiar (n =148):
3/13 malignos (23,0%) e 5/128 benignos (3,4%) foram positivos;
II. Mulheres com câncer de mama diagnosticado ≤ 45 e ≥ 55a não selecionadas para história familiar e recrutadas a partir de 3 centros laboratórios de patologia (n = 815) .
Giacomazzi et al. In review
Ori
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nto
(n
=6
57
*)
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
(*) Informação disponível
Idade(anos)
“n” N (%) p.R337H
portadores
≤ 45 403 49 (12,1)
≥ 55 412 21 (5,1)
Total 815 70 (8,6)
• 2 homozigotos p.R337H/p.R337H com câncer de mama;
• 20% das mulheres diagnosticadas ≤30a são portadoras p.R337H/WT
Frequência da mutação por grupo etário:
p < 0,001
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
Aug 1st, 2012
5-8% of women diagnosed with breast cancer ≤ 30 ys may carry a germline TP53 mutation
4% of women diagnosed with breast cancer ≤ 30 ys carry a germline TP53 mutation
Ge
orr
efe
ren
cia
me
nto
po
r g
en
óti
po
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
Diferença de frequência de mutação entre centros
anos
anos
Centro de Recrutamento
p < 0,001
(IPAT) (HCACC) (HCB)
TP53 p.R337H e câncer de mama no Brasil
Desafios no Manejo do
Câncer de Mama Hereditário
Entendimento incompleto dos riscos associados com diferentes
estratégias de manejo em pacientes de alto risco.
Mamografia antes dos 30 anos ����aumento do risco para câncer de mama(HR 1.43, 0,85-2,40)
CONSÓRCIOS DE PESQUISAEM ONCOGENÉTICA NO BRASIL
Edital No. 021/2006, MCT/CNPq/MS
Fomento à Pesquisa em Genética Clínico, com vistas a estratégias
para posterior inclusão na Atenção em Genética Clínica no SUS.
REDE NACIONAL DE CÂNCER FAMILIAL
Objetivo Principal
Implementar uma Rede de Serviços de Atenção à Saúde de
abrangência nacional em Câncer Familial, composta por centros de
referência em oncogenética, incluindo centros assistenciais
especializados em aconselhamento genético, laboratórios para
análise molecular dos genes relacionados às principais síndromes
de predisposição hereditária ao câncer, e suporte para
implementação de pesquisa clínica e sócio-epidemiológica, sob a
coordenação da Divisão de Genética do INCA.
Rede Nacional de Câncer Familial - Desdobramentos
Foco na assistência
�Identificar e acompanhar indivíduos de alto risco de câncer
familial no SUS e obter informação de custo / efetividade dos
procedimentos adotados.
�Implementar no SUS o atendimento e diagnóstico laboratorial
em Oncogenética por equipes multi-profissionais e laboratórios
capacitados, inseridos em centros de referência.
Foco na Formação de Recursos Humanos
� Criar, a nível nacional, Cursos de Capacitação em
Oncogenética e treinar equipe multidisciplinar para compor
os centros de referência.
Luiz Paulo KowalskiSílviaRogatto
Escopo da
Oncogenética
Aconselhamento
Genético
Genética Aplicada ao
Manejo em Oncologia
Avaliação de risco
pré-sintomática,
manejo em
pacientes e famílias
de alto risco.
Riscos
reprodutivos
Biomarcadores
Diagnósticos
Biomarcadores
prognósticos
Predominantemente
Hereditário
Esporádico e
Hereditário
AÇOES DA REDE DESDE A SUA CRIAÇÃO
� Reuniões Periódicas das Unidades participantes
� Capacitação de RH: Biologia Molecular e Clínica
� Padronização de técnicas diagnósticas
� Elaboração de questionários epidemiológicos
� Infra-estrutura das Unidades
� Visitas a centros participantes
� Elaboração de Manual Operacional
� Formulário eletrônico padrão
10y risk of contralateral BC is as high as 26% in women diagnosed with 1st primary under 40ys
van den Broek AJ, Schmidt MK, Tollenaar RAEM, et al: The risk ofcontralateral breast cancer in BRCA1/2 carriers compared to non-BRCA1/2 carriers in an unselected cohort. San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-2. Presented December 8, 2011
Câncer de Mama Hereditário
sem História Familiar de Câncer
Pápulas papilomatosas em mãos Pápulas em língua Macrocefalia
Fotografias obtidas e reproduzidas após consentimento da paciente.
Paciente de 56 anos com história de cistoadenoma seroso de ovário e carcinoma ductal infiltrante da mama esquerda aos 48 anos, carcinoma lobular infiltrante da mama direita, carcinoma epidermóideem membro inferior direito e adenocarcinoma de endométrio aos 51 anos.
Ao exame: fáscies típica, bossa frontal, pápulas em mento e comissura nasolabial, pápulas papilomatosas em língua, dorso de mãos e pés. Perímetro cefálico = 60cm (macrocefalia).
Síndrome de CowdenRisco de Câncer e Manejo
Tipo de câncer
RCV (%) Recomendação Intervalo
Tireóide 5-10Exame clínico Anual a partir dos 18 anos de idade
ou 5 antes da idade do diagnóstico mais precoceEcografia
Mama 30-50 Mamografia, ecografia mamária e/ou RNM das mamas
Anual a partir dos 30 anos ou 5 anos antes da idade do diagnóstico
mais precoce
Rins Indefinido Citologia urinária + Ecografiarenal (*)
Anual
Endométrio 5-10Biópsia
Anual a partir dos 35-40 anos ou 5 anos antes do primeiro caso na família em pré-menopáusicas
Eco transvaginal Anual em pós-menopáusicas
www.nccn.org
In summary
�Proper identification of patients at risk for breast cancer is essentialto ensure adequate management;
�Specific clinical criteria and risk estimation tools can be used to screen breast cancer patients for hereditary cancer risk;
�Young age at diagnosis, triple-negative tumor IHC, presence of multipleprimary tumors and/or cancer family history require further investigation
�In Brazil, especially in the Southern and Southeastern regions a specificTP53 mutation may be present in a significant proportion of breast cancerpatients.
