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Epidemiología
CCR en España 2012 32.240 nuevos casos (15%) 14.700 muertes (14%) Mortalidad = 52% (CFR)
La mitad de ptes con CCR será M+ 25% estadio IV inicial 33% recaídas en estadios II y III
Hígado como principal localización SV a 5 años = 13%
Aproximación inicial
Confirmación histológica Sólo si presentación atípica Perfil molecular: RAS, BRAF e IMS
Estadificación BQ, CEA, TAC Papel complementario de PET
Tratamiento multidisciplinario (EMD) Curabilidad (metastatectomía)
CCRM: 25 años de progreso
Enfermedad aguda (SV = 12 meses)
5-FU como único fármaco activo
Dudosa utilidad del tto. sistémico
Sin supervivientes a largo plazo
Mitos terapéuticos
1990
CCRM: 25 años de progreso
Enfermedad crónica (SV > 30 meses)
5 fármacos activos (bioquimioterapia)
Utilidad del tto. sistémico (1ª - 3ª L)
Curaciones definitivas (cirugía)
Superación de mitos
2017
Resecabilidad (EMD)
Irresecable Subóptima
Enfermedad extrahepática Factores pronósticono controlable
Imposibilidad de: > 4 lesiones
- obtener márgenes Tamaño > 5 cmquirúrgicos negativos
I.L.E. < 1 año- conservar >30%
de tejido hepático CEA > 200 ng/mlremanente sano
Tumor primario N+- mantener adecuado
flujo vascular hepático
Border-line
QT periCIR
FOLFOX oDoblete + biológiconeoadyuvante
Conversión condoblete
FOLFOX (FOLFOX, FOLFIRI)Perioperatorio o triplete
(FOLFOXIRI) +agente biológico
Nada oFOLFOX adyuvante
Informaciónpronóstica
Criterios técnicos
Malo
Bueno
Excelente
Fácil Difícil
Tratamiento perioperatorio
Van Cutsem E. ESMO guidelines. Ann Oncol 2016
Fármacos disponibles
Fluoropirimidinas Tox. G-I, sdr. mano-pie
Irinotecán Diarrea, alopecia, M.O.
Oxaliplatino Neurotox, trombopenia
Antiangiogénicos HTA, trombosis arterial
Inhibidores EGFR Piel, hipersensibilidad
Coste económico
Evolution of medical treatment for mCRC
BSC, best supportive care. 1. Cunningham 1998; 2. Van Cutsem 2004; 3. de Gramont 2000; 4. Hurwitz 2004; 5. Cunningham 2004; 6. Van Cutsem 2009; 7. Van Cutsem 2007; 8. Van Cutsem 2012;9. Grothey 2012; 10. Tabernero 2015; 11. Vaughn 2011; 12. Douillard 2013; 13. Mayer 2015
NRAS mutation in 1%–7% CRC and extended KRAS
mutations in 10%11,12
KRAS mutation guides EGFR
inhibitor use11
Principios de quimioterapia
Superior al tratamiento de soporte Mejor tratamiento inmediato que diferido Fluoropirimidina: columna vertebral Doblete mejor que monoterapia Tto. secuencial como alternativa FOLFOX = XELOX = FOLFIRI Triplete superior a doblete Tras progresión a 1ª L, cruzamiento en 2ª Exposición más importante que secuencia
Bevacizumab + QT en 1ª línea
Esquema Estudio n TR SLP SG
IFL + BevIFL
AVF2107(2004)
402411
45%35%
p=0.004
10.66.2
p<0.001
20.315.6
p<0.001
FOLFOX / XELOX + BevFOLFOX / XELOX
NO16966(2008)
699701
38%38%p=N.S.
9.48.0
p=0.002
21.319.9
p=0.077
5-FU + Bev5-FU
AVF2192(2005)
104105
26%15%
p=0.055
9.25.5
p=0.0002
16.612.9p=0.16
Cape + Bev Cape
AVEX(2013)
140140
19%10%p=0.04
9.15.1
p<0.0001
20.716.8
(p=0.18)
BRiTEARIESBEAT
BICC-CTREE-2
ARTISTCAIRO-2PACCEHORIZON III
1ª línea con Bevacizumab
- 45-55% RR- PFS 9-12 m- OS 22-26 m- Toxicidad reproducible
Anti-EGFR + QT en 1ª línea
(pacientes con KRAS nativo)
Esquema Estudio n TR SLP SG
FOLFOX + CetFOLFOX
OPUS(2009)
6173
61%37%
p=0.011
7.77.2
p<0.016
N.R.N.R.
FOLFIRI + CetFOLFIRI
CRYSTAL(2009)
172176
59%43%
p=0.004
9.98.7
p=0.048
24.921.0
HR=0.84
FOLFOX + PanFOLFOX
PRIME(2010)
325331
55%48%
p=0.068
9.68.0
p=0.02
23.919.7
p=0.072
Cáncer colorrectal metastásico
ESTRATEGIATERAPEUTICA
- Selección de 1ª línea - Trat. Individualizado
1ª línea
2ª línea
3ª línea
La proporción de patientesque recibe QT disminuye
en líneas sucesivas
100%
30-45%
50-70%
Cohorte USA (n=4877), JNCI 2014Estudio FIRE 3 (n=592), JCO 2015
Decisión del tratamiento de 1ª L en CCRM: ¿por qué es importante?
La eficacia depende de la línea de tratamiento
Parámetro 1ª línea 2ª línea Líneas post.
ORR, %* 38.0–64.01,2 10.3–35.05,6 1.0–12.88,9
PFS, mediana en meses* 8.3–10.63,4 4.0–7.35,7 1.9–3.78,9
1. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019; 2. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706–4713; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539‒1544; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38:303–312; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757‒1765
* Intervalo de resultados para brazos con terapias dirigidas en los ensayos fase II y III clave (KRAS wt [exon 2] para estudios de inhibidores de EGFR
5 mesesInducción, 1ª línea
6 mesesMantenimiento
3 mesesReintroducción(o tratamiento tras la progresión)
4 meses2ª línea
3 mesesPausa
3 meses3ª línea
3 mesesReexposición
3 mesesFase preterminal
Supervivencia30 meses
2017: un caso típico de CCRM
Resumen de las opciones terapéuticas en CCRM
Cetuximab
Panitumumab
Regorafenib
Tas-102*
Tas-102** Regorafenib
RAS WT RAS MT
Cetuximab
Panitumumab
Bevacizumab
Bevacizumab
Cetuximab
Panitumumab
Bevacizumab
Aflibercept
Ramucirumab
Bevacizumab
Aflibercept
Ramucirumab
FIRSTLINE
Cetuximab
Panitumumab
Regorafenib
Tas-102
Tas-102 Regorafenib
1ª L
2ª L
3ª L
PEAK FIRE-3 CALGB 80405
Sponsors/Collaborators
AmgenUniversity of Munich –Klinikum Grosshadern
Merck
CALGBNCI
SWOG
Trial design
Phase II, randomized, open label
Phase III, randomized, open label
Phase III, randomized, double-blind
PublicationJ Clin Oncol 2014;
32: 2240Lancet Oncol 2014;
15: 1065Pending
Number of patients 285 592 1140
Patientpopulation
Untreated KRAS wild typemCRC patients
Untreated KRAS wild type mCRC patients
Untreated KRAS wild typemCRC patients
Primaryendpoint
Progression free survival (PFS)
Overall response rate (ORR)
Overall survival (OS)
Secondaryendpoints
OS, ORR, safetyPFS, OS, resection rate, and
safetyPFS, ORR, resection rate, and
safety
Chemotherapypartner
FOLFOX FOLFIRI FOLFOX or FOLFIRI
PEAK FIRE-3 CALGB 80405
WT K-RAS
ORR (%) 57.8 vs. 53.5 (N.S.) 62.0 vs. 58.0 (N.S.) 66.0 vs. 57.0 (<0.05)
PFS (months) 10.9 vs. 10.1 (N.S.) 10.0 vs. 10.3 (N.S.) 10.4 vs. 10.8 (N.S.)
OS (months) 34.2 vs. 24.3 (0.009) 28.7 vs. 25.0 (0.017) 29.9 vs. 29.0 (N.S.)
WT RAS
ORR (%) 65.0 vs. 59.6 (N.S.)
PFS (months) 13.0 vs. 9.5 (0.029) 10.4 vs. 10.2 (N.S.) 11.4 vs. 11.3 (N.S.)
OS (months)41.3 vs. 28.9 (N.S.) 33.1 vs. 25.6 (0.011) 32.0 vs. 31.2 (N.S.)
ORR (%) rew 72.0 vs. 56.1 (0.003)
Overall Survival for Stage IV CRC from SEER <br />by Tumor Location, 2000-2012 Diagnoses
Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting
Drivers for decision making in mCRC
Quality of life
Treatment characteristics
Toxicity profile
Tumour burden
Resectability
Tumour location
Tumour characteristics
Patient characteristics
Age
Comorbidities
Prior adjuvant
treatment
Performance status
Therapy tailored according to individual patient needs
Molecular characteristics
RAS BRAF
MSI-high HER2
1L
2L
3L
4LPatient
preference
2016 ESMO Consensus Guidelines for management of mCRC
*After two re-evaluations, consider maintenance; **Includes 2 subgroups: (1) those for whom intensive treatment is appropriate with the goal of cytoreduction (tumour shrinkage) and conversion to resectable disease; (2) those who need an intensive treatment, although they will never make it to resection or local ablative techniques, since they need a rapid reduction of tumour burden because of impending clinical threat, impending organ dysfunction, severe symptoms.
Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016
Progressive diseaseDisease controlCytoreduction**
(shrinkage)Progressive disease
CT triplet + bevacizumab
CT doublet + bevacizumab
CT doublet + biological agent
CT + bevacizumab
Combination CT + bevacizumab
CT Doublet + anti-EGFR
Continue; maintenance, or pause
Continue; maintenance, or pause
Continue
BSC
2L
Fluoropyrimidine ± bevacizumabReduced dose doublet
Anti-EGFR
Cure
Surgery alone Surgery with
perioperative/postoperative
CT
Clinical condition of the patient
Unfit (but may be suitable) UnfitFit
Cytoreduction** Disease control
2L
Re-evaluation/assessment of response every 2–3 months*
RAS WT RAS MT BRAF MT RAS WT RAS MT BRAF MT
CCRM, fit y RAS wt
Objetivo Poblaciones Tratamiento Evaluación y actitud
Citorreducción
(tumor shrinkage)
- Conversión a resecabilidad- Carga tumoral elevada- Riesgo inminente de síntomas
Doblete ++ anti-EGFR
FOLFOX o FOLFIRI
Reevaluación cada 2 meses: RECIST (ETS y DoR)
Considerar CIR
Control de la enfermedad
(preventprogression)
- Nunca resecable- Baja carga tumoral- Riesgo mínimo de síntomas
Doblete ++ anti-VEGF
XELOX, FOLFOX, FOLFIRI
Reevaluación cada 3 meses: CC Morfológicos
Considerar mantenimiento, desintensificación o pausa
Definition of heterogeneity: clinical relevance
Molecular characteristics
Tumour characteristics
Tumour location
RAS
BRAF
MSI status
HER2
Gene expression
1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009; 5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009; 7. Naccarati Mutagenesis 2012; 8. Seo et al. PLoS One 2014
Predictive and prognostic value
Primary Tumor Location and Potential Treatments
Presented By Axel Grothey at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusiones
Enfermedad heterogénea Subtipos menos comunes
Mejoría progresiva del pronóstico Dobletes + anti-VEGF o anti-EGFR
Aproximación multidisciplinar Cirugía hepática
Tratamiento individualizado Análisis genómico
Perspectivas
Estudios de estrategia (secuencia)
Grupos clínicos y moleculares
Biomarcadores predictivos
Heterogeneidad tumoral Biopsias repetidas / Biopsia líquida
Nuevos ensayos clínicos Diseños enriquecidos Estudios «umbrella» y “basket”