Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)

Igor Morbeck, MD, MScOncologista Clinico - Onco-Vida – Brasília

Prof. Medicina Interna – Univ. Católica de Brasília

Qual a melhor sequência de tratamento?

De acordo com a Resolução 1595/2000 do

Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da

ANVISA, declaro que:

1. Participo de estudos clínicos patrocinados

pelas empresas: GSK, Sanofi-Aventis, ImClone.

2. Atuo como speaker de eventos das empresas:

Pfizer, Sanofi-Aventis, GSK, Novartis, Bayer e

BMS.

3. Participo como membro do advisory board das

empresas: Pfizer, GSK, Sanofi-Aventis.

4. Não possuo ações de quaisquer destas

companhias farmacêuticas.

Declaração de Conflito de Interesses:

Objetiva

Nivel de Evidencia

(1-4)

Guidelines

Acesso aos

Tratamentos

Como fazer decisoes de

tratamento para cada

paciente?

Subjetiva

MedicoInterpretacao

de dadosExperiencia

PacienteQV

EscolhaHistorico

Pessoal

Tomada de Decisões em Oncologia

As opcoes de tto no CCRm foram revolucionadas em um curto periodo de

tempo

1. Fyfe G, et al. J Clin Oncol 1995;13:688-696.2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125-134.3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115-124. 4. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356:2271-2281.

5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103-2111.6. Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449-456.7. Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068.8. Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-1939.

High-dose interleukin-21

Sorafenib2

IFN-α

1992-2005 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Sunitinib3

Bevacizumab + IFN-α5

Temsirolimus4

Pazopanib7

Everolimus6Axitinib8

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S–9S

DuctoColetor

Claras Cromófobo Oncocitoma

VHL c-MET BHD

BHD = Birt–Hogg–DubéFH = fumarato hidrataseVHL = Von Hippel–Lindau

Tipo Tumoral

Incidência %

Mutaçao Genética

Padrão Crescim.

FH

Histologia

75–85 12–14 2–44–6 1

BHDC-Kit e BHDAcinar/sarcomatóide

Papilar/ sarcomatóide

NinhosTumorais

Papilar sarcomatóide

Sólido/tubular sarcomatóide

Papilífero1 2

Carcinoma de Células Renais (CCR)Patogênese Molecular: “Doenças Diferentes”

Motzer RJ e cols J Clin Oncol 20:289, 2002

Carcinoma de Células Renais Critérios Prognósticos de Motzer

Pacientes com CCRm são Heterogêneos

Doença Metastática sem Tto. Prévio

• Predizer Risco de Recorrência?• Escolha da Terapia Apropriada?• Evitar Toxicidade?

ASCO 2011 Education Session

CCRm 1ª Linha de Tratamento – Visão Geral

Perfil de Toxicidade: Drogas-Alvo 1ª Linha

Experiência do Mundo Real: Sunitinibe EAP

Gore ME et al. Lancet Oncol. 2009;10:757-763.

Sunitibe demonstrou eficácia em sub-populações de interesse

EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Contínuo Versus Intermitente

EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Continuo Versus Intermitente

Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2012 Mar 19. [Epub ahead of print].

Pazopanibe é um inibidor de multiquinases mais seletivo comparado com sunitinibe

15

Pazopanibe

32

Sorafenibe

25

Sunitinibe

54

1. KUMAR, R. et al. Br J Cancer, 101:1717–23, 2009.

Além de VEGFR, PDGFR e c-Kit, sunitinibe inibe 49 quinases adicionais em potência de 10X mais do que a inibição de VEGFR-2Por outro lado, pazopanibe e sorafenibe inibem 7 e 10 quinases adicionais, respectivamente

Quinases inibidas com IC50 <1 μM

Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III

Pazopanibe em mRCC: Sobrevida Livre de Progressão

Sobrevida livre de progressão na subpopulação virgem de tratamento

18

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 15 2010

pazopanibe

Placebo

Placebo 2.8pazopanibe 11.1Hazard ratio (95% IC) 0.40 (0.27, 0.60)p valor (1-sided)

PFS mediana (meses)

1112

397

8422

15578

Número em risco, npazopanibe

Placebo

Tempo (meses)

<0.0001

1. STERNBERG, CN. et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.

Porp

orç

ão d

e a

usên

cia

de p

rog

ressão

Novos Padrões no Tto. do CCRNational Comprehensive Cancer Network

Kidney Cancer v2/2012

Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)

ASCO/ESMO 2012

ASCO 2012• Tivozanib versus sorafenib as initial targeted

therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III

randomized, open-label, multicenter trial.Investigador Principal: Robert Motzer - MSKCC

• N= 517. SLP 12,7 m (T) vs 9,1 m (S) p=0.037• RG= 33% (T) vs 23% (S) p=0.014.• Baixa Incidência de Fadiga, diarréia e

Mielosupressão.

J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)

ASCO 2012• Patient preference between Pazopanib (Paz) and

Sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study, NCT 01064310.

Autor Principal: Bernard Escudier- IGR

• N= 168. 126 pts completaram o questionário.• Conclusão: 70% dos pacts preferiram Pazopanibe 60% dos médicos preferiram Pazopanibe

Pazopanibe: < redução de dose (13 vs 20%)

< interrupção de tto (6% vs 12%)

< Fadiga

J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA4502)

Randomized, Open Label, Phase III Trial of Pazopanib versus Sunitinib in First-line Treatment of Patients with Metastatic

Renal Cell Carcinoma (mRCC): Results of the COMPARZ Trial

Pazopanib 800 mg qd continuous

dosingDose reductions to 600 mg or 400 mg

Sunitinib 50 mg qd

4 wk on/2 wk offDose reductions to 37.5 mg or 25 mg

Randomized

1:1

Stratification Factors• KPS 70/80 vs 90/100• Prior nephrectomy• Baseline LDH >1.5 vs ≤1.5×ULN

• Advanced/metastatic RCC• Clear-cell histology• No prior systemic therapy• Measurable disease (RECIST 1.0)• KPS ≥ 70• Adequate organ function

Key Eligibility Criteria

Primary Endpoint: Progression-free Survival (independent review)

PazopanibSunitinib

N % progression-free at week 36

(95% CI)

% progression-free at week 48

(95% CI)

Pazopanib 557 48.4 (43.6, 53.1)

39.6 (34.9, 44.3)

Sunitinib 553 52.1 (47.3, 56.6)

43.3 (38.5, 48.0)

HR (95% CI ) = 1.047 (0.898,1.220)

PazopanibSunitinib

.

Primary Endpoint: Progression-free Survival (investigator)

N Median PFS (95% CI)

Pazopanib 557 10.5 mo (8.3, 11.1)

Sunitinib 553 10.2 mo (8.3, 11.1)

HR (95% CI ) = 0.998 (0.863,1.154)

Interim Analysis of Overall Survival

PazopanibSunitinib

N Median OS (95% CI)

Pazopanib 557 28.4 mos (26.2, 35.6)

Sunitinib 553 29.3 mos (25.3, 32.5)

HR (95% CI ) = 0.908 (0.762,1.082)P-value = 0.275

Hair color changeWeight decreasedSerum ALT increasedAlopeciaUpper abdominal painSerum AST increasedFatigueRashPain in extremityConstipationTaste AlterationLDH increasedSerum creatinine increasedPeripheral edemaHand-foot syndromeDyspepsiaPyrexiaLeukopeniaHypothyroidismEpistaxisSerum TSH increasedMucositisNeutropeniaAnemiaThrombocytopenia

Relative Risk in Adverse EventsAE occurrence ≥10% in either arm; 95% CI for RR does not cross 1

Favors pazopanib Favors sunitinib

Quais as perguntas do Momento?

1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ?

2- Qual a melhor sequência na progressão?

3- Qual a melhor associação de drogas ?

4- Até quando tratar com drogas antiangiogênicas ?

5- Existe papel para tratamento adjuvante ?

6- Existe papel para tratamento neo-adjuvante ?

7- E a Interleucina-2 em altas doses ?

8 - Papel dos Biomarcadores?

9- Histologia nao cels. Claras?

Obrigado pela Atenção!

igormorbeck@yahoo.com.br