Calciummetaboliske sygdomme og forstyrrelser i fosfat- og magnesiumstofskiftet

Undersøgelsesmetoder:Calcium-, fosfat- og magnesiumhomeostasen:Vurdering af homeostasen:

-Måling af plasmakoncentrationer + renale udskillelserVed abnormiteter:

-Bestemmelse af P-Kreatinin, P-PTH, Vit-D-metabolitter-Specifikke organ- og funktionsundersøgelser

Calcium:P-Calcium:

P-Total calcium varierer: : Stående stilling, venøs stase under blodprøvetagning, dehydreringP-Ioniseret calcium (P-Ca2+):Forholdet ml. bundet og ioniseret Ca påvirkes af: pH (syrebaseforstyrrleser), Plasmaporteinkonc, P-Albumin (dysproteinæmi)Metoder: Ca-ionselektiv elektrode v. pH=7,4 (eller aktuel pH og 37C)

Albumin-korrigeret P-Calcium: P-Ca korr.= P-Ca total (mM) + 1,2(700-P-albumin(M))

Urin Calcium:-dU-Ca (døgnurin-calcium) på fri/standardiseret kost: =Sumen af intestinal Ca abs + skelet frigjort Ca (steady state= 0)-fU-Ca/Kr-ratio: Fastende renale Ca udskillelse pr. mol udskilt kreatinin=Nettofrigørelsen af Ca fra skelettet, da intestinal abs=0 under faste.

dU-Ca * P-Kr .Calcium-Kreatinin clearance ratio = P-Ca * dU-Kr= Nyrenes behandling af Ca, Anvendelse: Skelne ml. Familiær hypokalurisk hypercalcæmi og primær hypercalcæmi.

Fosfat:P-Fosfat:

-Døgnvariation: efter fødeindtag Måles fastende om morgenen-Falsk værdi: Hæmolyse

TmP/GFR: Max tubulære reabs.hastighed for fosfat pr. 1 glomerulusfiltrat (mmol/L):-Vurdering af renale behandling-Metode: Måling af P- og dU-P og Kr + beregning (middelværdi af 3 bestemmelser)-Referenceområde: 0,6-1,4 mmol/l-TmP/GFR hæmmes af PTH og Fosfatbelastning, lav v. renale reabs.defekter.

Magnesium:P-Magnesium:

-Korrigeres ikke for proteinbinding (meget lille)-Dårligt mål for total Mg: Det meste findes intracellulært, (<1% i ECV) Evt. måling af erythrocyt/muskelcelle Mg

Magnesiumretentionstest:Metode: 1) dU-Mg(1) og dU-kreatinin(1) under basale forhold, blære tømmes

2) I.v. 0,5 mmol Mg/kg legmesvægt i 1000 ml isoton glucose over 6t3) dU-Mg(2) og dU-kreatinin (2) fra iv. start 24t.

Retineret Mg% = 1-(dU-Mg(2) – dU-Mg(1)/ Mg-infunderet * 100Resultat: >50% sikker Mg-mangel, >20% evt. Mg-mangel

Også lav ved tubulære reabs.forstyrrelserAnvendelse: Mistanke om Mg-depletering m. normal P-Mg

Side 1 af 24

Evt. samtidig måling af P-Ca og P-PTH før + efter infusion om der er hæmmet PTH-sekretion.

Calcitrope hormoner og vitamin D P-PTH: Intakt PTH: Metode: IRMA (Immunoradiometri)

Anvendelse: Skelne ml. Hypercalcæmi pga. primær/tertiær hyperparathyroidisme og andre årsager.

P-PTHrP (PTH-relateret peptid): hos hypercalcæmiske pt. m. solide tumorer (70-90%) og maligne hæmatologiske lidelser (30%).

P-Calcitonin: Diag. af medullært thyroideacacinom.Vitamin D- metabolitter:

P-25-OHD: Afspeljer D-vitaminstatus, årstidavariationP-1,25.(OH2)D: Den hormonelle, biologiske aktive form

Lav: Renal osteodystrofi, 1-hydroxylase-mangelHøj: Vit- D-receptordefekt, sarcoidose med hypercalcæmi, granulomatøse lidelser, forgiftning med Vit D metabolitter.

U-cAMP:Filtreret P-cAMP + cAMP syntetiseret i nyretubuli (PTH/PTHrP)Efter infusion af PTH: diff. ml pseudohypo- og hypoparathyroidisme.

Knogleomsætning:Biokemiske knoglemarkører:

-U-NTx/Kreatinin ratio: Afspejler knogleresorptionen ( ved sygd. m. knogleresorp)-P-Basisk Fosfatase (P-AP): Fra lever + knogle (+evt. placenta + tarm + maligne tumorer), Afspejler knogleformation. (OBS: Osteomalaci: trods knogleformation) -P-Osteocalcin: Afspejler knogleformation ( ved Nyrefunktion)-Andre: P-TRAP, P-ICTP, U-PYR, P-PICP

Histologisk undersøgelse:-Knoglebiopsi: Fra cista iliaca Kvantitering af knogleomsætning, -masse, -struktur, mineralisationsprocesser.

Knoglemasse og –styrke:DEXA-Scanning (Rtg-baseret osteodensometri/QDR-scanning):

-Anvendelse: Bedømmelse af regional + evt. total knoglemasse-Bestemmelse af Knoglemineralets arealtæthed:

-Bone Minerael Density, BMD, g/cm2 = måler svækkelse af en rtg.stråle(T-score/ Z-score: Antal SD fra ref-værdi for gennemsnitlig knogle masse (køn)/ middelværdi (alder, køn, epimediologisk us)) -Bone Mineral Content, BMC, g) = måler forskellige udsatte steder (afspejler egentlig mineralmængden)

-Fejlkilder: Degenerative forand., tidl. fraktur, endoproteser, bløddelsforkalkninger.-Klinik: 1) Prædiktere fraktur-risiko + indikation for profylakse (osteoporoserisiko)

2) Prognose og sygd. grad + behandlingseffekt (manifest osteoporose)UL-baseret osteodensitometri:

-Anvendelse: Bestemmelse af knogletætheden i tilgængelige områder af skelettet (calcaneus), Prædiktion af osteoporotiske frakturer.

Kvantitativ CT (QCT):-Anvendelse: Seperation ml. trabekulær og kortikal knogle, bestemmelse af volumentætheden af knoglevævet.-Ulempe: Høj stråkedosis (i forhold til osteodensometri).

Morfologiske og dynamiske forandringer:Røntgen/ CT/ MR/ Knogleskintigrafi

Hypoparathyroidisme

Side 2 af 24

Forekomst:DiGeorge syndrom: 13/100.000 levendefødtePostoperativ hypoparathyroidisme: 0,5-1% af thyroidea/parathyroideakirurgiØvrige sygd.: Meget sjældne

Patogenese:Kongenitte former: Sjældne, ofte karakteristiske fænotyper

(Fx. DiGeorge/CATCH22 syndorm: Cardiac abnormality, Abnormal facies, T-celle deficit, Cleft palate, Hypocalcaemi (pga. hypo-/aplasi), kromosom 22)

Post-operativ hypoparathyroidisme: Risiko afhæng. af indgrebets karakter operatør, patoanatomiske forhold.

Infiltration, aflejring, destruktion af gll. parathyroidea: Pga. Tumorvæv, Sarkoidose, jernaflejringer, stråleskader. (Sjældne)

Magnesiumdepletering: PTH-sekretion + perifer effekt Reversibel hypocalcæmiFunktionel hypoparathyroidisme: Neonatal periode hos børn af hyperparathyroide mødre.

Patofysiologi: PTH 1) Sænkning af tærsklen for calcium i nyrer og over blod-knogle

barrieren Stabil ækvilibriumhypocalcæmi ( P-Ca)2) Tubulær reabs. af fosfat ( P-Fosfat)3) Renal produktion 1,25-(OH)2D4) Knogleomsætning

Latent hypoparathyroidisme: Def: Nedsat parathyroideareserve: Normocalcæmiske, men kan udvikle hypocalcæmi v. øgede krav til homeostasen (graviditet, laktation, citratbelastning)

Symptomer:Post-operativt: Hurtig indsættende + massive symp.Kongenitte + kroniske former: Lette symp.

-Øget neuromuskulær irritabilitet Tetani (anfaldsvis):Sensoriske symp:periorale paræstesier, akroparæstesier (fingre+tæer) Motoriske symp: kramper (lænd, ben, fødder), evt. karpopedalspasmer (Trousseaus fænomen: hænder: main d’acoucheur), evt. laryngeale spasmer (stridor), bronchospasmer (sjældent)

Anfald udløses af: Sindsbevægelse, fysisk aktivitet, opkast, mensturation, graviditet -Universielle epileptiforme anfald:

Karpopedal spasmer + langvarige kloniske spasmer, typisk ikke bevdsthedstab, aura, inkontinens, tungebid eller postepileptisk konfusion.

-Mentale forstyrrelser: Træthed, irritabilitet, depression, konfusionstilstande, organisk demens.

Kliniske fund:Tetaniske manifestationer: Tests ved latent tetani: (Evt. negative ved kronisk hypocalcæmi)

-Chvosteks tegn: Banke på n. facialis foran øre Positiv: sammentræk. af overlæbe-og mundvigemusk. (positiv hos 10-30% af normale)-Trousseaus tegn: BT-manchet på overarm op til 20 mmHg over sys BT i 3 min Positiv: mani d’acoucheur udløses (Ikke positiv hos normale)

Øjenabnormiteter: Subkapsulær cataract evt. blindhed, Papilødem (pga. intrakranielt tryk v. langvarig svær sygd.)

Ektodermale fund: Hud: tør, skællende, Negle: skøre, Hår: groft, Øjenbryn: tynde, Barndom: abnorm tandudvikling (mangl. eruption, emaliehypoplasi, dentinuregelmæssigheder, øget tendens til caries)

Hjertet: Evt. kardiale arytmier (EKG: forlænget QT- og ST-interval) + hjerteinsufficiensParakliniske fund:Biokemisk: -Moderat-svær stabil hypocalcæmi

Side 3 af 24

-Tendens til hypomagnesiæmi-Højt normalt/Forøget P-Fosfat-Bevaret nyrefunktion-P-PTH: lavt i normalområde/nedsat-P-1,25 (OH)2D nedsat

Radiologisk:Kongenitte former: Osteosclerose ( trabekulær tæthed), hyperosteose (fortykkede cortices),

Intrakranielle forkalk. (basalganglier), små blodkar, sener, ledkapsler (pga. fosfat).

Langvarig hypoparathyroidisme: Tyndtarm: Partiel villusatrofi malabs., steatoré, osteomalaci

Diagnose: Samtidig: 1) Hypocalcæmi, 2) lavt normalt/supprimeret P-PTH-Latent sygd: Citratclamp + citratinfusion-Kongenit (DiGeorge): FISH-analyse (deletion i CATCH22-genet)-Fuktionel hypoparathyroidisme pga. Mg-depletion: Mg-infusionstest

Diff. diag.: OBS: Udeluk Familiær hypocalcæmi: Da behandling m. Ca + Vit D massiv nefrocalcinose + progredierende nyresvigt.

Behandling:Akut hypocalcæmi: OBS: Blodprøve før behandlingsstart.

Tetani: Injek. 10-20 ml. Calciumglubionat/ 5-10 ml Calciumchlorid, evt. kontinuerlig infusion. Hefter dgl. 1-3g. elementært calcium (karbonat) p.o.Evt. + 1-hydroxylerede D-vitaminmetabolitter justeret efter P-CaOBS: korrektion af evt. hypomagnesiæmi

Kronisk hypocalcæmi:Oralt calcium + 1-hydroxylerede D-vitaminmetabolitter (Kvinder evt. ekstra tilskud ved mensturation pga. øget vit D behov)Bivirkning: Intoxifikation Hypercalcæmi, varer kun et par dage (seponering + rigeligt væske i nogle dage)Ambulant kontrol: P-Ca, P-Mg, P-Kreatinin

Kongenitte former: Us for øvrige fænotypiske lidelser

Pseudohypoparathyroidisme og Pseudopseudohypoparathyroidisme:Karakteristika: Perifer resistens for PTH

Heterogen sygdomsgr., sjældne, arveligePatofysiologi:

Perifer PTH-resistens Metaboliske ændringer som ved hypoparathyroidisme:-Normal Calcium-stofskifte, men i perioder hypocalcæmi-Varierende effekt på fosfatmetabolsimen, knogleomsætningen og renal cAMP

Symptomer og kliniske fund:-Hypocalcæmiske symp. + karakteristiske fænotypiske træk afhæng. af ætiologi.Ofte: Cataract, defekt tandudvikling, forkalk. i basalganglier, karvægge, sener, led.Pseudopseudohyperparathyroidisme: Tilfælde af Albrights hereditære osteodystrofi (undertype af pseudohypoparathyroidisme), hvor der er fænotypiske karakteristika, men IKKE biokemiske abnormaliteter.

Paraklinisk:Biokemi: Typisk: moderat hypocalcæmi (+ evt. normocalcæmiske perioder), højt normalt/forøget P-fosfat + bevaret nyrefunk, P-PTH, P-1,25(OH)2D

Diagnose: Ved: 1) Kronisk hypocalcæmi, 2) P-PTH, 3) Udelukket D-vit.mangel og nyrefunk.

Behandling: som hypoparathyroidisme (mål: normal P-Ca, P-PTH og knogleomsætning)Hyperparathyroidisme

Primær hyperparathyroidisme:

Side 4 af 24

Def: Hypercalcæmi pga. sekretion af PTHForekomst:

DK: Prævalens: 0,1-0,4% af befolkningenPatogenese:

1) Sporadisk solitært adenom: (90%)Evt. pga. somatisk mutation (evt. strålebehandling på halsen i barndom), mange forskellige bestemte genmutationer. Medfører evt. et øget ”set-point” for PTH sekretion sekundær vækst af adenomet, indtil PTH sekretioner har nået det nye set-point.

2) Hyperplasi: 10%: Polyglandulær sygdom: Hyperplasi af samtlige glandler: Ofte normalt ”set-point” for PTH sekretion, men pga øget cellemasse basal PTH sekretion (ikke-supprimerbar). Stimulus for celleproliferation: evt. langvarig let hypocalcæmi pga. Vit D-mangel, funk. af Vit D receptoren.1-10%: familiære tilfælde: bl.a. MEN type 1 og type 2a og Familiær Isoleret Hyperparathyroidisme (FIHP) (sjælden)

3) Karcinom (<1%)

Patofysiologi: PTH sekretion 1) renal tubulær Ca reabs

2) Ca mobilisering over knogle-blod barrieren3) Knogleomsætning ( Rekruttering af osteoklaster +-blaster) Moderat reversibelt knogletab på op til 10%4) Max tubulær reabs. af fosfat (TmP/GFR) Hypofosfatæmi5) Renal aktivering af 1,25-(OH)2D intestinal reabs af Ca

Hypercalciuri Nefrocalcinose + nyresten + HypercalcæmiNeuromuskulær irritabilitet.

Patologi: Adenomer:Vægt: fra 0,5-80 g (normalt for gll. parathyroidea: hver 30-40 mg)

Celler: Hyppigst kun hovedceller, omgivet af bræmme af normalt parathyroideavævHyperplasi:

Celler: 99%: hovedceller (<1%: ”water clear cells”)Stor variation indenfor samme individ ved flere hyperplastiske glandler

Karcinom:Vækst:lokal invasiv, regional.:lymfeknuder, fjernmetastaser: lunge, lever, knogler

Symptomer: (Varierer)-Marginal hypercalcæmi (hyppigst):

ingen umiddelbare symp., evt. lette neuromusk.: nedsat koncentration + hukommelse, depression, træthed, nedsat muskelkraft, emotionelle forstyrrelser.

-Udtalt hypercalcæmi: Symp. tiltager med grad af hypercalcæmi + alderen-Neuropsykiatrisk: depression, irritabilitet, søvnbesvær, mareridt, hukommelsessvigt, konfusion, hallucination, paranoide tilstande.-Muskulært: Proksimal myopati m. kraft, lette smerter-GI-symp: øvre dyspepsi (hæmmet ventrikeltømning + syresek.), kronisk obstipation, øget risiko for ulcus og pancreatitis (kronisk + akut)-Kardiovaskulært: Elektrolytforstyrrelser, hypertension, arteriosklerose overdødlighed: Øget risiko for hjertesvigt, AMI, angina pectoris, appoplaksi, arytmier.-Renalt: Polyuri, nykturi, polydipsi ( koncentreringsevne pga. hæmmet ADH effekt), urolithiasis (urinvejs-stens sygd. pga. hypercalciuri)

Side 5 af 24

-Skelet: (Sjældent symp. pga. tidlig diag.) mangeårig sygd. knoglesmerter, -deformiteter, frakturrisiko.-Malignitet: øget hyppighed af coloncancer (x9), Ovariecancer (x2-3)

Kliniske fund:-Marginal hypercalcæmi: Ofte normale forhold-Udtalt hypercalcæmi: Påvirket alment, dehydrering, emotionel liabilitet, psykose, muskelsvaghed (især proksimalt, ofte UE)-Hypercalcæmisk krise: Stupor (bevidsthedssvækkelse), coma

Association til: Øget vægt, nedsat glucose tolerance, hyperinsulinisme, insulin resistens, arteriel hypertension. (Normaliseres ikke efter operation).

Paraklinisk:Biokemisk: -Let-moderat stabil hypercalcæmi

-Tendens til hypofosfatæmi-P-PTH moderat forhøjet (evt. højt normalt)-1,25 (OH)2D: 50%: forhøjet (OBS: ikke v. samtidig nyrepåvirk. eller Vit D mangel)-Høj Renal Ca-udskillelse: Ca/Kr clearance ratio typisk >0,01- P-Basisk Fosfatase + urin NTx/Kr ratio (= knogleomsætning)

EKG: QT-interval + breddeøget T-tak +arytmier, blok og asystoli (Udtalt hypercalcæmi)

Radiologisk: Urinveje: Nyresten + nefrocalcinoseSkeletalt (sjældent forandr.): forekomst af vertebrale frakturer, osteosclerose (børn), subperiostale resorptioner i phalanges, klavikler, symfyse, sacroiliacaled (langvarig sygd.), små opklaringer i theca cranii, cystiske læsioner, deformiteter, 10%: chondrocalcinose i store led.

BMD (Knoglemineraldensiteten): Ofte moderat nedsat (især underarme)Histologisk: Osteitis fibrosa cystica m. stærkt øget osteoklastisk resorp. + marvfibrose og

øget osteoblastaktivitet.

Forløb: Ubehandlet 3 forløbstyper:1) Lette asymp tilfælde: stationære + asymp i mange år øget risiko for komplikationer (osteoporose, nyresten), overdødlighed af kardiovask. + malign sygd.2) Langsom progression (år), symp: nyresten + hypercalcæmiske symp.3) Debut med svær hypercalcæmi, nyrepåvirk., dehydrering udtalte symp., især cerebrale + skeletale.

Diagnose:P-Calcium (vide indikationer pga ofte ukarakteristiske symp)1) Påvisning af: Samtidig

1) Stabil Hypercalcæmi (3x målingers middelværdier over normal), 2) forhøjet P-Intakt PTH (2x målinger i øverste 1/3 af normalområde/forhøjet)

(OBS: Hvis pt. i behandling med thiazid diuratika el. lithium: Sep. + revurder efter 3-7 dage.) 2) Påvisning af organlæsioner3) Screening for familiære former (ved familieanamnese, normal nyrefunk., yngre, andre endokrinologiske lidelser)Diff. diag: Familiær Hypercalcæmi (Ca/Kr clearance ratio <0,01)

Præoperativ screening for adenom: UL+ 99mTc-sestaMIBI Skintigrafi + thyroidea skintigrafi, (evt. CT, MR), Adenomstørrelse relateret til P-Ca

Behandling:1) Kirurgi (hovedbehandling):

Side 6 af 24

Præoperativt: Substitution ved Vit. D-mangel og Mg-mangel, (formål: modvirke postoperativt hypocalcæmi pga ”hungry bones”)

Solitært adenom: Fjernes, øvrige glandler efterlades intakte (evt. thyroidealobektomi hvis det ikke kan lokaliseret, hurtig reoperation efter flere us)

Hyperplasi: a) Subtotal parathyroidektomi, der min efterlader 120 mg af den mindst beskadigede kirtel.b) Total parathyroidektomi + autoimplantation af en ½ kirtel i m. sternocleidomastoideus (ofte ved familiære former).Kontrol i 2-5 år (risiko for recidiv)

Karcinom: Ekstensiv kirurgi + langvarig kontrol, evt. gentagne operationer med reduktion af tumormasse.

(Ved kontraindikation for kirurgi: Evt. UL-vejledt alkohol-injek. (risiko for recurrens-parese))Postoperativt: P-Calcium normaliseres efter ½-2 døgn

Evt. subnormal P-ca med tetani: pga. a) Hungry bones (forbigående deponering i skelet) b) Vitamin D mangelc) Hypomagnesiæmi d) Temporær/Permanent post-operativ hypothyparathyroidisme (<1%)

2) Medicinsk behandling:Asymptome tilfælde: Observation, Råd: rigeligt væskeindtag + fysisk aktivitet + Calcium-

fattig kost, seponer evt. thiazid diuretika. -Postmens. kvinder: Evt. Østrogensubstitution ( P-Ca + Knogleomsætning)-Metastaserende parathyroideacancer: Bisfosfonater ( P-Ca + Knogleomsætning)

Graviditet: Risiko for neonatal hypocalcæmi + funktionel hypoparathyroidisme.

Sekundær hypoparathyroidisme:Def: Tilstande med kompensatorisk øget PTH sekretion og evt. hyperplasi af gll.

parathyroideae pga. hypocalcæmi udløst af anden sygd. eller perifer resistens for PTH

Kronisk sekundær hyperparathyroidisme:-Vitamin D mangeltilstande-Nedsat nyrefunktion-Pseudohypoparathyroidisme-Øget endogen fosfatfrigørelse-Exogent: Fosfatbehandling + større doser bisfosfonater

Symp: Hvis knogleresrop.: evt. udvikling af osteopeni ved senil osteoporose, D-vit.mangel, glukokortikoidbehandling, malabsorption.

Refraktær sekundær hyperparathyroidisme:Normocalcæmi + P-PTH udvikler hypercalcæmi under behandling med adækvate doser Ca og D-vit. (pga. utilstrækkelig evne til supprimering af deres endogene PTH produktion) Udvikling af tertiær hyperparathyroidisme

Tertiær hyperparathyroidisme:Ætiologi:1. Led i den renale osteodystrofi2. Efter korrektion af kronisk Vitamin D mangel med osteomalaci3. Efter langvarig oral fosfatbehandling ved hypofosfatæmisk rhachitis

Patofysiologi:

Side 7 af 24

Pga. hyperplasi af gll. parathyroideae PTH-sekretion kan ikke længere supprimeres hyperparathyroid hypercalcæmi.

Andre former for PTH relateret hypercalcæmi:Lithiumbehandling:- PTH sekretion pga. øget ”set-point” i gll. parathyroideae- Renal tubulær reabs. af calcium 5%: Hypercalcæmi (oftest asymp.), der svinder ved seponering.

Thiazid diuretika:-Specifik hæmning af renale calcium udskillelse Normoparathyroid hypercalcæmi (normal ioniseret P-Ca)

Fæokromocytom:Katekolaminer: Direkte stimulation af PTH-sekretion Hyperparathyroid hypercalcæmi

Sygdomme i den Calcium Sensitive Receptor (CaSR)CaSR: Registrer ekstracellulære konc. af Ca2+ og Mg2+

Familiær hypocalcurisk hypercalcæmi (FHH)/ Familiær benign hypercalcæmi-Inaktiverende mutationer i CaSR-genet

1) Øget ”set-point” for PTH sekretion i gll. Parathyroideae Let hyperplasi + kompensatorisk let PTH 2) Nedsat følsomhed for ionseret Ca og Mg i nyretubuli Tubulær reabs. Normal total Ca + Mg urin-udskillelse, men relativt nedsat ifht. hypercalcæmien.

Let/moderat livslang ækvilibrilium-hypercalcæmi + tendens til hypermagnesiæmi Symp: -Asymp./vage hypercalcæmiske symp., godartet forløb Ingen behandlingsmlighederKomplikationer: Ved graviditet: Risiko for problemer med barnets Ca-regulation.

Familiær hypocalcæmi (FH)-Aktiverende mutationer i CaSR Gll. Paratyhroidea registrer P-Mg og P-Ca fejlagtigt højt PTH skeretion Let ækvilibrilium hypocalcæmi + tendens til hypomagnesiæmi -Relativ høj renal Ca-udskillelse i forhold til P-CaSymp: Asymp., tendens til nyresten, godartet forløb, Ingen behandlingOBS: Behandling med D-vitamin og calcium kan medføre nyresten, nyrecalcinose og nyreinsuff.

Andre forstyrrelser i P-CalciumHypocalcæmiKarakteristik: Forekomst af P-ioniseret calcium

(I praksis: Evt. P-Total/P-Albuminkorrigeret calcium)Patogenese:-Led i Hypoparathyroidisme, Pseudohypoparathyroidisme, Familiær hypocalcæmi-Ved Vitamin-D mangel og Renal osteodystrofi-Som komplikation til: Akut svær sygd., Malign sygd., Bivirk. v. medikamentel behandling

Side 8 af 24

Diagnostik: Hypocalcæmi i neonatal perioden:Diff. diag: Nyreinsuff., Kongenit hypoparathyroidisme, Pseudohypoparathyroidisme,

Familiær Hypocalcæmi, Vit D-dependent rhachitis type I/II, Mg-depletering, Maternel hyperparathyroidisme.

Hypocalcæmi hos voksne:Anamnese: -Tidligere halsoperationer

-Indtag af D-vitamin + calcium (fed fisk, mælk, vitamin +mineraltilskud)-Soleksposition -Ventrikel-/tarmoperation, andre kendte malabsorptionstilstande-Kendt nyrelidelse-Kendt/symp. på malign lidelse-Medicin og akut sygdom, der kan udløse hypocalcæmi ( TSS, Gram neg. sepsis, akut pancreatitis)

Klinisk: Skelne mellem akut/kronisk hypocalcæmi:Kronisk: Typisk få symp., ikke tetani, Chvosteks eller Troussaeus tegnAkut: Ofte svære tetaniske symp.

Biokemi: P-PTH Hypoparathyroid hypocalcæmi: evt. familiær?Normal P-PTH Normoparathyroid hypocalcæmi: Mg-depletering?

Hyperparathyroid hypocalcæmi: -Perifer PTH-resistens -Sek. hyperparathyroidisme med abnormt vitamin D-stofskifte: Ude af stand til at opretholde normocalcæmi.

Nyrefunk. med P-Fosfat Akut/Kronisk nyreinsuff., renal osteodystrofi, tumorlyse syndrom

Normal nyrefunk. Pseudohypoparathyroidisme, Forstyrrleser i Vitamin D-stofskiftet Mål: P-Fosfat + P-Basisk Fosfatase + P-1,25(OH)2D

Paraklinisk: Knogleskintigrafi: Fokal aktivitetsoptagelse: Malign hypocalcæmi m. scleroserendemetastaser, osteomalaci (Symmetriske foci)

Akut hypocalcæmi:-Toxisk shok syndrom (TSS), Gram-neg. sepsis, akut pancreatitis

Malign hypocalcæmi:-Ofte samtidig P-PTH og hypofosfatæmi (beitnget af cytotoksiner)-Pt med Matastaserende Prostatacancer (30-45%), lunge-/brystcancer (13%), maligne hæmatologiske lidelser (Tumor-lyse syndorm = cellehenfald Fosfat-frigivelse)

Medikamentel hypocalcæmi:-Bisfosfonater, calcitonin, galliumnitrat, cisplatin, asparginase, cytosin, arabinosin, doxarubicin, pentamidin, foscarnet, fosfat, gentagne infusioner af citratblod.Hypercalcæmi (Tabel 58.7, MK2, s. 2342)Def: 1) Middelværdi af 3 målinger > lab. ref-område

2) Enkelt sikkert forhøjet P-Ca (>2,8 mmol/L)

Karakteristik: P-Ioniseret calcium (I praksis: P-Total/P-Albuminkorrigeret calcium)Patofysiologi:

Dysækvilibrilium hypercalcæmi: Hurtig progression, ofte ledsaget af nyrefunk.,udtalte symp., evt. massivt tab af knoglemineral.Selvforstærkende mekanismer for udviklingen: (onde cirkler)

Side 9 af 24

Hypercalcæmi renal konc.evne Polyuri Dehydrering ( ECV) a) Tubulær reabs af calcium renal tærskel for Ca P-Cab) Filtration Renal ekskretion af Ca P-Ca

Begge forstærker hypercalcæmien Klinisk: Dehydrering, kompromitteret renal calcium-udskillelse + filtration pga.nefrocalcinose.

Udredning: Måling af: P-PTH, P-Fosfat, P-Mg, P-Kreatinin (nyrefunk. især vigtig akut), P-Basisk fosfatase, P-25OHD,

evt. P-1,25(OH)2D.Disækvilibrilium hypercalcæmi: Typisk medtaget pt., progredierende symp., evt. dehydrering Mistanke om hypoparathyroid hypercalcæmi.Ækvilibrilium hypercalcæmi: Typisk a-/oligosymptomatisk pt., god almentilstand mistanke om hyper parathyroidhypercalcæmi: Primær hyperparathyroidisme eller Familiær hypocalcurisk hypercalcæmi

Hypercalcæmi ved maligne sygdomme:Forekomst: 10-20% af alle pt. med malign lidelse (især lunge, bryst,

pladecellecarcinomer, hæmatologiske sygdomme, lymfomer)Patogenese:

1) Udbredte, oftest osteolytiske skeletale metastaser fra solide tumorer( Knogleresorp. pga. cytokiner/ cytotoxiner + renal Ca reabs + PTHrP)2) Solide tumorer uden metastaser (Malign humoral hypercalcæmi)(Cirkulerende faktorer, fx. PTHrP produceret i tumorceller)3) Skeletale metastaser med samtidig biokemisk evidens for humoral hypercalcæmi4) Maligne hæmatologiske sygd. med/uden medinddragelse af skelettet(Osteoklastaktiverende cytokiner knogleresorp.)

Symptomer og kliniske fund:Kvamle, opkast, tørst, polyuri, dehydrering, depression, konfusion, mareridt.

Diagnose: Påvisning af hyperparathyroid hypercalcæmi hos pt. med kendt malign lidelse Behandling: Bisfosfonater (i.v., p.o.), evt. glukokortikoider

Andre årsager til hypoparathyroid hypercalcæmiVitamin D forgiftning:Ætiologi: Behandling med store doser vit D/analoger

(Pt m. hypoparathyroidisme, osteodystrofi) Dysækvilibrilium hypercalcæmi: Hurtig progression, udtalte symp.

Klinisk: Længerevarende Metastatiske forkalkninger (nefrocalcinose, ligamenter, ledkapsler, karvægge, limbus cornea. (Ledsmerter + muskelsvaghed)

Diagnose: Målinger: GFR, P-1,25(OH)2DBehandling: Seponering, Rehydrering, Calciumfattig kost, evt. Prednisolon

Ca-normalisering (evt. recidiv ved sep. Prednisolon)

Sarkoidodose og andre granulomatøse sygdomme:Forekomst: 5-15% af Sarkoidose pt.Patogenese: Ukontrolleret 1--hydroxyleringaktivitet i granulom-makrofager

1,25(OH)2D (mængde afhæng af granulomer) P-Ca + Supprimeret PTH P-PTH. Solekspositon/ indtag af små Ca mængder evt. udløse dysækvilibrilium hypercakcæmi

Klinisk:Hypercalcuri Nephrolithiasis + evt. nyreparenchymgranulomer nyrefunk.Diagnose: Vævsbiopsi (desuden: P-1,25(OH)2D, P-ACE, GFR, rtg thorax)Behandling: Akut, rehydrering, calcium- og vit D-fattig kost, glukokortikoider (effekt:

nedregulerer vit D receptorer + granulommasse + hæmmer 1-hydroxylase)

Side 10 af 24

Vitamin A forgiftning:Ætiologi: Behandling med store doser vit A (fx. mod acne), især børn + unge Klinik: Symp.givende hypercalcæmi m. knogleresorp. + -smerter, rhagader i mundvige +

exanthem under næsebor + intrakranielt tryk.Paraklinisk: P-A vitamin, P-PTH, P-PTHrP, 1,25(OH)2DBehandling: Seponering, evt. calcitonin, bisfosfonater, evt. glukokorticoid

Addisons sygdom:25%: Dysækvilibrilium hypercalcæmi pga opregulering af vit D receptorer (Pga. P-Cortisol følsomhed for endogene vit D metabolitter.) Forsvinder v. behandling m. Hydrocortison.

Hyperthyroidisme;20-50%: Knogleresorp. Hypercalcæmi + hypercalcuriSvære tilfælde: Calcitonin, eller normaliseres ved anti-thyroid behandling.

Immobilisation:Dage Uger: Moderat hypercalcæmi pga. mobiliserig af Ca fra skelettet pga. knogleresorp. og hæmmet formation. (Især børn + unge, Pagets sygd.). Ofte supprimeret P-PTHBehandling: Mobilisering m. vægtbelastning, ellers calcitonin + bisfosfonater

Mælk-alkalisyndrom:Patogenese: Samtidigt langvarig indtag af store doser antacida (Caciumkarbonat + natron) +

mælk (pt. m. øvre dyspepsi, profylakse mod osteoporose (sjældent), efter organtransplantation) Intestinal hyperabs. + renal udskillelse (pga. alkalose)

Klinisk:Symp.givende dysækvilibrilium hypercalcæmi + metabolisk alkalose + nyreinsuff. (metastatiske kalcifikationer).

Diagnose: Måling af: Syre-base status + P-Ioniseret Ca Behandling: Seponering af calciumholdig medicin, calciumfattig kost, korrektion af alkalose,

evt. calcitonin eller dialyse.

Behandling af hypercalcæmi:1) Kausal behandling:Behandling af den tilgrundliggende lidelse

2) Symptomatisk behandling:OBS: Sikre plasma + urin før behandling til diff. diag.

-Rehydrering + korrektion af elektrolytforstyrrelser (stimulere pt. til væskeindtag + ca. 3 L væske i.v./dag, type afhæng. af elektrolytforstyrrelser), evt. loop-diuretika-Diætisk Calciumrestriktion (kendt vit D-intoxikation, mistanke om endogen 1,25(OH)2D produktion.-Seponering af Thiaziddiuretika, lithium, D- og A-vitamin, digitalisglykosider

3) Medikamentel behandling:-Bisfosfonater:

Effekt: -Direkte + indirekte hæmning af osteoklaster P-Ca ved malign hypercalcæmi, svær primær hyperparathyroidisme, immobilisation, thyrotoxikose.Bivirk: Forbigående hypocalcæmi + hypofosfatæmi, influenzasymp., knogle- og ledsmerter (Paracetamol)

-Calcitonin (syntetisk laksecalcitonin):Effekt: Hurtigt fald i P-Ca pga. Osteoklast-aktivitet + knogle og renale Ca tærskler ændres.Indikationer: Hypercalæmisk krise

Side 11 af 24

Bivirk.: diuretisk tendens til hypokalæmi + hypomagnesiæmi (OBS: kontrol), flushing, kvalme, opkast, evt. allergiske reak.

-Glukokortikoider: Effekt: Nedregulation af D-vit receptor + granulommasse + oskeoklastaktiverende cytokiner + PTHrP prod. af maligne cellerBedst ved Vit D forgiftning + sygd. betinget af endogen 1,25(OH)2D produktion (fx. sarkoidose), myelomatose, lymfomer, maligne tumorer.

Hyperkalæmisk krise:Def: Truet livsfunktion pga. udtalt hypercalcæmi ledsaget af elektrolytforstyrrelser,

dehydrering, nyrepåvirkning.-P-Total Ca > 4,0 mM eller P-Ca > 35, mM + P-Kreatinin >200 mol/l

Behandling:-Akut indlæggelse til observation (Centralt venetryk + timediurese), ventrikeltømning, kontrol af nyrefunk. og elektrolytter.

Forstyrrelser i P-Fosfat

HypofosfatæmiKarakteristik: Voksne: P-Fosfat < 0,8 mmol/l

Børn: P-Fosfat <1,3 mmol/lFosfatdepletering = en reduktion i legemets totale fosfatmængde.

Patogenese:ECV: 0,1% af totale fosfatmængde

Årsager til hypofosfatæmi:1) Akut redistrubering:

Forekommer ved:

Side 12 af 24

a) Alkalose intracell. pHb) Hos malnutrierede (evt. ensidig kost): tilførsel af glucose/ fruktose/ laktose/ aa c) Insulin behandling af diabetisk ketoacidose/ hyperkalæmi Meknisme (a,b, c): glykolyse + dannelse af fosforylerede kulhydratforb. (bruges til regeneration af væv) intracell. optagelse af fosfat hypofosfatæmi + hypofosfaturi.d) ”Hungry Bones syndrome” efter parathyroidektomie) Metastaserende mammae- eller lunge cancerMekanisme (d,e): Hurtig knogledannelse optag i knogleHypofosfatæmi

2) Nedsat intestinal absorbtion/ Øget GI tab:Forekommer ved: Diæt-fosfat, D-vitamin mangel, malabsorption, familiær hypofosfatæmisk rhachitis, behandling med fosfatbindende antacida / opkast, sekretorisk diarré, tab gennem fistler + dræn.

3) Øget renalt tab:Forekommer ved: Primære irreversible renale tubulære reabs.defekter, Reversible reabsdefekter (hyperparathyroidisme, efter nyretransplantation, ketoacidose, hypercalcæmi og –kaliæmi, alkoholdiuretika)

Hypofosfatæmi Intracell. energirige fosfatforbindelser transmembran hvilepotentiale = påvirker alle organismens væv.

Symptomer og kliniske fund;Akut svær hypofosfatæmi: Kompromitteret muskelfunk: myopati, rhabdomyolyse, MV,

hypotoni, respinsuff., cerebrale symp. (anorexi, konfusion, kramper, coma)Kronisk hypofosfatæmi: Proksimal myopati, knoglesmerter, skeletdeformiteter pga. rhachitis

og osteomalaci. (Histologisk: osteoid, breddeøgede osteoidbræmmer)Paraklinisk:

Primært fosfattab: P-1,25(OH)2D (pga. stimulation af nyrernes aktivering) hypercalcuri + supprimeret P-PTHKongenit hypofosfatæmisk rhachitis: Hæmmet produktion af 1,25(OH)2 D normal P-PTHPrimær og tertiær hyperparathyroidisme: P-PTH P-Fosfat + 1,25(OH)2D

Diagnose:Påvisning af lavt P-Fosfat, Identifikation af udløsende faktorer (akut hypofosfatæmi), undersøge for evt. renale sygd. (Ofte er kronisk hypofosfatæmi pga. renalt tab)

Behandling:-Behandling/Eliminering af usløsende faktorer-Fosfattilførsel: Enten indtag af protein og fosfatrig kost (kød, indmad, fisk, æg, mælk), evt. iv. fosfat (0,5-1,0 mmol fosfat/kg over 6-8 t, obs: monitoreríng, risko for hyperfostæmi, hypocalcæmi, hypotension)

Hyperfosfatæmi:Karakteristik: Voksne: P-Fosfat >1,5 mmol/l

Børn: (<10-12 år) >2,3 mmol/lPatogenese:P-Fosfat regulation (normalt): P-PTH P-Fosfat / P-PTH P-FosfatÅrsager til hyperfosfatæmi:1) Nedsat renalt tab

-Nedsat nyrefunk: Filtrationskapacitet P-Fosfat-Pga. øget tubulær reabs. af fosfat:

-Medicin-induceret: Etidronat (Et bisfosfanat)-Hypo- og pseudohypoparathyroidisme, Akromegali

2) Akut redistribuering

Side 13 af 24

a) Udtalt vævshenfald (store bløddelslæsioner, tumorhenfald betinget af kemo-terapi (tumor-lyse syndrom), frobrænding, infakt, rhabdomyolyse, infektion)b) Akut respiratorisk/metabolisk acidose

3) Øget intestinal absorption-Anvendelse af fosfatholdige laksativa, behandling med vtiamin D, endogen vitamin D produktion.

Symptomer og kliniske fund:Akut hyperfosfatæmi: Kardial: Hypotension, metastatiske forkalkninger i hud, bløddele, langs limbus cornea, nyrer (nefrocalcinose), karvægge, muskulatur, cerebrum (svære tilfælde)Fosfat overbelastning/hypoparathyroidisme: Hypocalæmiske symp. (tetani)Nedsat nyrefunk: desuden uræmi

Paraklinisk:Simpel fosfatoverbelastning/ Nedsa t nyrefunk.: Produktion af 1,25(OH)2D og P-Calcium P-PTH

Diagnose: -Påvisning af P-Fosfat-Identifikation a udløsende faktorer (akut hyperfosfatæmi)

Behandling:-Behandling/Eliminering af udløsende faktorer-Ved intakt Nyrefunk.: Renal udskillelse af fosfat (Volumenekspansion: fx. med i.v. isoton NaCl)-Ved Nyrefunk: Forskydning af fosfat intracellulært: Glukose-insulin/ Fjernelse af fosfat ved hæmodialyse.- Intestinal abs. med foafatfattig + proteinfattig kost + orale fosfatbindere

Forstyrrelser i P-Magnesium

Akvisit Hypomagnesiæmi:Karakteristik: Voksne: P-Mg <0,7 mmol/l

Børn: <3mdr: P-Mg <0,6 mmol/lMagnesium deplatering: En reduktion i legemets totale Mg indhold

Forekomst: Pt. med kroniske sygd.: 66% (ass. med mortalitet)

Patogenese:1) Akut redistribuering fra ECV til ICV:

-Akut resp. alkalose-Korrektion af acidose-Insulinadministartion

Side 14 af 24

-Katekolaminoverskud-”Hungry Bones”: Deponering i knoglevæv-Akut pancreatitis (Udfældning af Mg-sæber)

2) Intestinal abs.:- Kronisk alkoholisme, malabsorption, Proteinmalnutrition, Oxalatfattig kost, total parentaral ernæring, langvarig i.v behandling, natriumcellulosefosfat (nyrestensprofylakse), D-Vit mangel, misbrug af laksantia, kronisk diarré

3) Renalt tab: Klinisk mistanke: dUMg >1 mmol/l + samtidig hypomagnesiæmi-Kongenitte reabs. defekter, sekundære defekter pga. hypercalcæmi, hypoparathyroidisme, primær/sekundær hyperaldosteronisme, hyperthyroidisme, efter nyretransplantation, akut tubulær nekrose, ved volumenekspansion.-Medikamentel induceret: calcitonin, aminoglykosider, cyclosporin, diuretika (Ikke de kaliumbesparende = Mg-retention)-Insulinbehandlede diabetikere: renalt tab pga. glukosuri + ketonuri

4) Ekstrarenalt tab: Udbredte forbrændinger, profus sved, laktation

Symptomer og kliniske fund:Svære tilfælde: Funktionel hypoparathyroidisme + evt. svær hypocalcæmi (Pga. PTH sekretion + perifer PTH følsomhed) + Hypokalæmi (Pga. Mg hæmmer renal K reabs)Vanskeligt at skelne ml. symp. fra hypocalcæmi, hypokalæmi og hypomagnesiæmi (Mg-depletering skal ophæves før de andre kan behandles) Øget risiko for arytmier og pludselig AMI

Paraklinisk:Biokemi: P-Ca, P-K, P-Mg, Funktionel hypoparathyroidisme

Diagnose: Måling af P-Mg + bestemmelse af erythrocytMg, muskelMg, knogleMgMagnesiuminfusionstest: >20% retention = Mg-mangel

Behandling:-Udløsende faktorer behandles/elimineres-Mg-rig kost (kød, fisk, mejeriprod., grønsager, korn)-Svære tilfælde: MgCl i.v. i isoton glucose over 6 t./ Lette tilfælde: Mg-tabletter (bivirk.: Diarré)

Kongenit hypomagnesium-Lang række arvelige sygd. Renalt Mg.tab eller Intestinal abs.

Gitelmans syndrom:-Inaktiverende mutationer i gen for thiazid-følsomme NaCl co-transportør-Klinisk: Svær hypomagnesiæmi, hypokalæmi, metabolisk alkalose, hypokalkuri, let øget knoglemasse. -Behandling: Oralt tilskud af Mg, K, evt. højdosis Spironolakton eller amilorid.

Bartters syndrom:-Tabsmutationer i den luminale Na-K-2Cl-cotransportør-Klinisk: Hypokalæmi, rmetabolisk alkalose, P-Renin, sekundær hyperaldosteronisme, lavt BT, evt. let hypomagnesiæmi, Renal aktiering af 1,25(OH)2D, karakteristisk udseende.

Side 15 af 24

HypermagnesiæmiKarakteristik: Voksne: P-Mg >1,2 mmol/l

Børn: <1år: P-Mg >1,0 mmol/lPatogenese:

1) Akut redistribuering: -Fra ICV ECV ved acidose

2) Intestinal abs.: - P.o/i.v. Mg-tilskud (fx. laksantia)

3) Renal ekskretion: - Nyrefunk. (nyreinsuff.), volumendepletering, hypocalcæmi, lithium-behandling, spironolakton.

Symptomer og kliniske fund:Svære tilfælde: Blokeret neuromusk. transmission Muskelsvaghed, sederede, svækkede dybe reflekser (P-Mg: 2,0-3,5 mmol/l) Coma, ophævede dybe reflekser, respirationsparalyse (P-Mg: 2,5-5,0 mmol/l) Hjertestop (P-Mg >7 mmol/l)

Behandling: -Eliminering/Behandling af udløsende faktorer-Svære tilfælde: i.v. calcium Forbigående i P-Mg + symp.bedring-Nedsat nyrefunk. (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) volumenekspansion, evt. hæmodialyse.

Rhachitis og osteomalaci

Def: Heterogen sygd.gr, kongenitte/erhvervede sygd. med en øget forekomst af uforkalket knoglevæv (osteoid) pga. en hæmning af mineralisationsprocesserne.Osteomalaci =Når epifyseskiverne er lukkedeRhachitis = Når skelettet fortsat er i vækst

Vitamin D deficient rhachitis og osteomalaciForekomst:

Let vitamin D mangel: DK: endemisk i vinterperioden, især ældre, invandrergr., vegetarer. (malabs., hud-produktion, ensidig kost)Osteomalaci og sekundær hyperparathyroidisme: Findes desuden som komplikationer til: Malabsorption efter ventrikelresektion (17%) og intestinal shunt (41%) som behandling af adipositas, Coeliaki (67%), Chrons sygdom (19%), kronisk pancreasinsuff, CF, primær biliær cirrose

Side 16 af 24

Patogenese:Malabsorption: intestinal abs af 1) kostens vit D, 2) metabolitter, der via gaden er i tarmlumen Vitamin D depoter. Leverinduktion (fx. behandling med antiepileptika): Katabolisme af vitamin D metabolitter.Nefrotisk syndrom: Renalt tab af vitamin D metabolitter biúndet til vitamin D-bindende protein.

Patofysiologi: Vitamin D 1) Intestinal Calcium abs. + Mg og fosfat abs (mindre grad) P-Ca Sekundær hyperparathyroidisme2) Knoglemineralisering: Direkte/Indirekte ( Ca/Fosfat-tilbud) (sammen med knogleomsætning pga. PTH) accelereret kngletab og osteoporose + manifest osteomalaci.

Patologi: Lette grader: (HVO, Stadium 1) knogleomsætning + osteoid, men normal osteoidbræmmetykkelse og-modningsperiode. Knogletab pga. perforationer + endostal resorption. Asymptomatisk indtil Osteoporomalaci: biomekanisk svigt lav-energi frakturer.Middelsvær: (HVO, Stadium 2) Mineraliseringsprocesser, forlænget osteoidmodningsperiode (>50 dage) Osteoidbræmmetykkelse (>10m).Fremskredne tilfælde: (HVO, Stadium 3) Knoglemineralisering: Us: Tetracyclinoptagelse gået i stå. Svær hypocalcæmi (PTH kan ikke mobilisere Ca fra knogle)

Symptomer og kliniske fund:Rhachitis: 1. leveår: Tetani, hypotoni, motorisk udvikling, væksthæmning,

rhachitis rosenkrans, Harrisons fure (thorax-indtrækning), caput quadrtum, forstørret forreste fontanelle, craniotabes, forsinket dentition og emalje hypoplasi. Senere: Krumning af lang rørknogler.Rtg.: Epifyseskiver: Øgede, uregelmæssige, brede metafyserDeformiteter i voksenalder

Osteomalaci (voksne):Proksimal myopati, nedsat muskelkraft, evt. smerter gangbesvær (langsom, breddesporet, vraltende, uden afsæt, skridtlængde, overkrop bøjes lateralt overstandben svinger fra side til side)Hypocalcæmiske symp: akroparæstesier m. pos. Chvosteks og Troussaeus symp.Øget frakturforekomst Lettere Vit D mangel: Asymp., evt. kun proksimal myopati

Paraklinisk: Biokemisk: Let P-calcium + P-fosfat, P-knoglespecifik basisk fosfatase (stiger med

sværhedsgrad), renal Ca-ekskretion, Tidligt: P25OHD (<20 nmol/l symptomatisk osteomalaci), /normal P-PTH OBS: P-1,25(OH)D kan IKKE bruges BMD (knoglemineraltæthed)

Radiologisk: Ofte normal forholdLooser-Milkman zoner: (1/3, langvarig + svær sygd.) Hypodense zoner m. paralelle, scleroserende afgrænsninger, vinkelret på knogleoverfladen, typisk symmetiske (proks. humerus, collum scapulae, proks. femur, forenende rami) Spontanfrakturer i disse zonerUdtynding af corticalis, subperiostale erosioner, temporær vækststandsning Harris(horisontale linier i metafyserne), protrusio acetabuli, multipla bikonkave hvivler.

Knogleskintigrafi: Superskan: Diffus optagelse i hele skelettet pga. turn over (sek. hyperparathyroidime), talrige hot spots (svt. evt. Looser-milkmanzoner)

Diagnose:

Side 17 af 24

P-25OHD bør være >40-50 nmol/l for at udelukke D-vitaminmangelSamtidig subnormal P-25OHD + P-Basisk fosfatase + evt. P-PTHVerifikation vha. knoglebiopsi

Diff. diag: Lette grader: Osteoporose, Svære: Diffus knoglekarcinose, knoglemetastaser

Behandling: Simpel nurtritionel D-vit.mangel: P.o. Vitamin D: Cholecalciferol/Ergocalcifirol (5-10g) i kombi med calcium (500-1000 mg ved måltider) Normalisering af P-basisk fosfstase: herefter profylaktisk behandlingSvær symptomatisk osteomalaci + nefrotisk syndrom: 1-hydroxylerede D-vit (1-2 g/dag) i kombi med p.o. 1-2g calcium / Injek. calciferoli + i.m. hver 4-6 uge i kombi med po. calcium.

Kontrol: Måling af P-Ca, P-Mg, P-Fosfat, P-Kreatinin, P-Basisk fosfatase, P-25OD (mål for compliance + abs.), P-PTHsvære tilfælde: gentagne BMD-målinger + rtg. (Opheling af Looser-milkman zoner)OBS: Risiko for hypercalcæmi, når osteomalacien er ved at være ophelet.

Profylakse:-P-25OHD < 40-50 nmol/l: Rådgivning vdr. kost, udendørsliv, D-vitamintilskud -P-25OHD < 20 nmol/l + P-Basisk fosfatase og P-PTH: Substitution: D-vit + Ca

Vitamin D dependent rhachitis Kongenit osteomalaci: Mange former, nogle relateret til vitami D stofskiftet:

Vitamin D-dependent rhachitis type 1 (VDDR-1)-1-Hydroxylasemangel-Raske ved fødsel klassiske rhachitis symp. indenfor 1. leveår. Normal nyrefunk.Behandling: Livslang 1-hydroxylerede vitamin D metabolitter

Vitamin D-dependent rhachitis type 2 (VDDR-2)-Mutationer i vitamin D receptor genet-Raske ved fødsel rhachitis symp. i tidlige barndom/pubertet + som voksne: alopeciBehandling: Livslang 1-hydroxylerede vitamin D metabolitter (højdosis mål: P-1,25(OH)2D > 100 xforhøjet) + oral calcium.

Andre former for Osteomalaci og RhachitisSes ved en række sjældne erhverevede og kongenitte tilstande karakteriseret ved:-Kronisk hypofosfatæmi, kronisk metaboliske acidose, hypofosfatæmi, ophobning af mineralisationshæmmende forbindelser eller ændringer i knoglematrix.

-Kønsbunden hypofosfatæmisk rhachitis(Primært renalt fosfattab, dværgvækst, osteosclerotisk osteomalaci, karakteristisk fænotype)

-Andre former for hypofosfatæmisk rhachitis eller osteomalaciErhvervede: -Onkogen osteomalaci (ved maligne/benigne mesenchymale tumorer, der

producerer FGF23 P-Fosfat + lav TmP/GFR + evt. høj P-1,25(OH)2D)-Erhvervede tubulære nyreskader: Ved forgiftning med tungmetaller, visse farmaka (fx. tetracyklin, aminoglykosider), efter nyretransplanattion, nefrotisk syndrom, myelomatose, amyloidose, Sjögrens sygd. Hypofosfatæmi -Antacida-induceret osteomalaci: (= Fosfatbindende) Normo calcæmi,let P-fosfat, 1,25(OH)2D Hypercalcuri, Høj TmP/GFR, altid lav dU-Fosfat

-Kronisk acidose med rhachitis og osteomalaci

Side 18 af 24

Kronisk acidose Hæmning af mineralisations-processen 1) Medvirkende til osteomalaci udvikling ved renal osteodystrofi2) Renal tubulær acidose (RTA): En række specifikke familiære former: Rhachitis væksthæmning, hypercalcuri, nephrocalcinose, nephrolithiasis Skeletale forandringer, cerebrale forkalkninger, synsnervepåvirknign, evt ledsaget af døvhed.

-Hypofosfatasi og matrixdefekter -Hypofosfatasi: Pyrofosfat Hæmmer mineralisation, Symp: varierende: Svære tilfælde: svære skeletale abnormliteter, craniostenose, tidlig død. Ingen behandling

Renal osteodystrofiKarketeristik:

Heterogen gr. af metaboliske sygd., der forekommer hos pt med nedsat nyrefunktion, sekundært til dialyse og transplantationer.

Forekomst: Dk: Svær nyreinsuff.: 8-900/1 mio

Patogenese:Mekanismer for udvikling af osteodystrofi:Aftagende nyrefunk (GFR)

1)Fosfatretention ( P-Fosfat) 2)Syntese af 1,25(OH)2D

-Øget skeletal resistens for PTH - Intestinal Ca abs Hypocalcæmi -Bløddelsforkalkninger -Ændret set-point for Ca i gll. parathyroidea

PTH sekretion

Sekundær hyperparathyroidisme (pga. ændert set-point + hyperplasi som kompensation) = behandlingsrefraktær Tertiær hyperparathyroidisme Osteitis fibrosa =Hyperparathyroid osteodystrofi (hos 35-45%) m. øget knogleomsætning. Desuden kan ses: -Osteomalaci pga.fosfatretention kun hos 4-6%Adynamisk knoglesygdom m. knogleomsætning, normal mineralisering (15-50%)

Side 19 af 24

Osteopeni (pga. knoglerespotion v. sekundær hyperparathyroidisme, hypogonadisme, mangel på vit. D-metabolitter, Prednisolon)Osteosclerose (Børn)Amyloidose hos dialysepatienter (Ældre, langvarig dialyse)

Patologi:Knogleforandringerne: (knoglebiopsier)

1) Minimale forand.: normalt knoglevlv/ler hyperparathyroid forand.2) Hyperparathyroid osteodystrofi/Osteitis fibrosa: Osteoklastisk resorp. tunneldannelse, marvfibrose/randfibrose + Osteoblast aktivitet ”woven bone”3) Blandet uræmisk osteodystrofi: Elementer af både osteomalaci + osteitis fibrosa4) Adynamisk osteodystrofi: Få inaktive celler, knogleformation, normal osteoidbræmmefortykkelse (evt. pos farning for aluminium)

Symptomer og kliniske fund:Voksne: Vage, uspecifikke symp: knoglesmerter (diffuse, langsomt progredierende),

periartikulære smerter, artralgi, skeletdeformiteter, frakturer, proksimal myopati, ekstraskeletale forkalk., senerupturer, pruritis (kløe), calciphylaxis (sjælden, svære tilfælde, især svære hyperfosfatæmi =iskæmisk nekrose af hus, subcutis, musk. med kalkaflejringer)

Børn: Vækstretardering (mulnutrition, anæmi, metablisk acidose, GH-resistens, abnorm IGF-matabolisme, renal osteodystrofi)< 2 år: Craniotabes (blødhed af kraniets knogler), <4 år: rachitis rosenkrans, fortykkelse af håndled, Harrisons fure, Ældre børn: Bøjning af lange rørknogler, genu valgum, per varus, ulnar hånd-derivation, metafysær fortykkelse, pseudoclubbing.

Paraklinisk:Osteitis fibrose (Hyperparathyroid osteodystrofi): Biokemisk: Let P-Ca og P-Fosfat + CaxP-produkt, /normal P-basisk fosfatase,

P-1,25(OH)2D, P-PTH (x5-20)= Sekundær hyperparathyroidisme /ækvilibriliuæm hypercalcæmi = Tertiæt hyperparathyroidisme

Radiologisk: Subperiosteal resorption, osteolytiske processer, granuleret theca cranii, persisterende metastatiske bløddelsforkalkninger (periartikulære, vaskulære,viscerale)

Osteomalacisk osteodystrofi:Biokemi: P-Ca, let P-PTH, /normal P-Basisk fosfatase, P-AluminiumRadiologisk: Kyfose, skoliose, protrusio acetabuli, klokkeformet thorax, patologiske

frakturer, Looser-Milkman zoner.Blandet uræmisk oesteodystrofi:Biokemi + Radiologisk: Tegn på hyperparathyroidisme + osteomalaciAdynamisk osteodystrofi: Biokemi + radiologiak: Som fund ved osteomalaci + P-aluminium2-mikroglobulin amyloidose:Radiologisk: Multiple store cystiske tyndvæggede knogleforand. (lednært: proks. humeri,

hofte, tibia, hænder + fødder)

Diagnose: Mistanke: Nyrefunk + P-PTH (begynder ved GFR<50ml/min)Diagnostisk: Hypofosfatæmi, P-Basisk fosfatase, P-1,25(OH)2D trods sufficient P-25OHD-Knoglebiopsi + Tetracyclinmarkering-Bestemmelse af P-Aluminium (mhp. Aluminium-relaterede knoglesygd.)

Diff. diag.: Hypercalæmisk hyperparathyroidisme, D-vitamin mangel

Behandling:Minimale forand.: Profylakse

Side 20 af 24

Hyperparathyroid osteodystrofi (osteitis fibrosa): 1) Calcium-tilskud PTH + 2) 1-hyrdoxylerede D vit. Fosfatretentionen + 3) Subtotal parathyroidektomi massen af parathyroideavæv (v. manglende medicinsk kontrol)

Osteomalaci:Anvendelse af Fosfat-bindere i dialyse + 1-hydroxylerede D vit metabolitter (Kontrol af P-Ca + P-Fosfat)

Blandet uræmisk osteodystrofi + Adynamisk osteodystrofi:Seponering af Aluminholdig antacida (syrebind. medicin) og evt. steroidbehandling + Anvendelse af Fosfat-bindere i dialyse + 1-hydroxylerede D vit metabolitter, evt subtotal para-thyroidektomi.

Behandling af symptomer:Analgetika (lokaliserede smerter), Aktive vit D-metabolitter + Parathyroidektomi (reduktion af knogleomsætningen), NSAID (akut periarthritis). Bedst mulig kontrol af P-Ca, P-Fosfat, P-PTH, P-Aluminium

Profylakse:Risikogr.: Pt med kronisk uræmi eller i dialyse Forebyggelse af udviklingen af sekundær hyperparathyroidisme

-Behandle fosfatretention: Mål: reducere P-Fosfat til normalområdet ( diætfosfat +orale fosfatbindere= Calciumsalte til måltider)

-Vitamin D tilskud (= 1-hydroxylerede vitamin D metabolitter): Ved hver dialyses afslutning (Vedligeholde PTH suppression), mål: P-PTH ikke falder under 2-3x normale øvre grænse.

Knogleforandringer efter nyretransplantation:80-90%: Histologiske tegn på knoglesygd. efter 5 år.1) Hyperplasi af gll. parathyroidea (længere periode, kompensatorisk) PTH Udtalt PTH-induceret hypofosfatæmi. (Behandling: Oral fosfat) Dannelse af 1,25(OH)2D i den transplanterede nyre 2) Tertiær hyperparathyroidisme: Længerevarende symptomfattig ækvilibrilium hypercalcæmi (Behandling: Subtotal parathyroidektomi)3) Behandling med Glukokortikoider Sekundær hyperparathyroidisme + osteopeni

Scleroserende knoglesygdomme

Karakteristik: -Osteosclerose = Øget trabekulær knoglemassa-Hyperostose = Fortykket corticalis Kvantificering vha. BMD + Rtg.

Osteopetrose/ MarmorsygdomKarkteristik: Heterogen gr. af arvelige lidelser m. hyoerostose + øget mængde trabekulær

knogle, specielt i det aksiale skelet. Meget sjældnePatogenese: Defekter i knogleresorp. (Ofte Osteoklastaktivitet) + karakteristisk fænotype.Patologi: Malign form: Uresorberet primær spongiosa = bjælker af forkalket brusk.

Benigne former: Remodellering: normal/ defekt (store multinukleære osteoklaster akkumulering af gammel knogle frakturtendens)

Symptomer og kliniske fund:Malign form: Skeletale abnormaliteter (væksthæmning, forsinket dentition, kranie- og

mandibulaabnormiteter, lav-energi frakturer), evt. osseøs tryk på nerver blindhed, døvhed, ekstramedullærerypoitese (pga. marvrum) hepato- og splenomegali, makrocytose, retikulocytose, umodne blod celler i perifert blod anæmi + immunforsvar tidlig død (anæmi + infek.)Rtg: Generaliseret sclerose, breddeøgede rørknogler, fortykket corticalis, frakturer, endobones (=knoglekonturer inden i de eksisterende knogler)

Benigne adulte former: Type 1: Genereliseret diffus sclerose + specifik i theca cranii + høj

Side 21 af 24

BMD. Type 2: Kun sclerose af basis cranii + segmentær sclerose i columna + fortykkelse af hvirvelendepladerne, ofte endobones. Få symptomer. (Evt. komplikationer: Osteomyelit, frakturer, let anæmi)

Diagnose: Karakteristiske radiologiske fund, BMD, familie anamneseDiff diag: Hypofosfatæmisk rachitis, kongenit hypoparathyroidisme, osteomalaci

(Knoglebiopsi)Behandling:Maligne form: Allogen knogletransplantation, Interferon-gamma-1b (Effekt: infek.tendens,

knogleresorp. marvrum celledannelse = øget Hbg), 1,23(OH)2D/PTH (Effekt:simulation af den osteoklastiske funktion),evt. kirurgisk nervedekompression.

Benigne former: Ikke indikation/muligheder for behandling

Akvisitte osteosklerotiske tilstande-Metaboliske former:

Hyppigst børn, skyldes: 1) Hæmmet knogleresorption, 2) Øget knogleformationFx: Hyperparathyroidisme, Kronisk Vit A/D forgiftning, Mælk-lakali syndrom, Fluorose (Knogle + ledsmerter, nerveaff. pga. knogelfortykkelse i forkalkninger, knogledeformiteter, evt. endemisk forekommende. Behandling: Eliminere kilde, evt. tilskud af Vit D + calcium)

-Hæmatologiske (fx. Seglcelleanæmi, polycytæmi, leukæmi)

-Neoplastiske (Scleroserende knoglemetastaser)

-Infektiøse (Hepatitis C)

-Ioniserende stråling, forgiftning med tungmetaller

Fokale knoglesygdomme

Pagets sygdom/Osteitis deformansForekomst: Arvelig sygd., diagnose: efter 40 årÆtiologi:-Genetisk disposition, -Udløsende faktor: ukendt (Evt. tidlig virusinfek)Patogenese:

Knogleomsætning og vaskularisation ændret knoglestruktur + form (ekspantion af knogle pga. periosteal vækst)Initialt: Osteoklaster: antal + aktivitet, Senere: Osteoblastaktivitet (pga. kobling)

Patologi: 3 faser:1) Osteolytisk fase (Initielt): Udtalt knogleresorption m. talrige store osteoklaster2) Osteoblastisk fase: Deponering af områder med lamellær og ”Woven” knogle i en desorganiseret struktur + periostal knoglenydannelse.3) Sclerotisk fase: Dominerende knogledannelse uregelmæssige trabekler i mosaikagtigt mønster.Indenfor samme knogle ses vekslende osteosklerotiske områderHyppigst ramte knogler: Pelvis, vertebrae, kranie, femur, tibiae, scapula, humerus2/3 er polyostotiske

Symptomer og kliniske fund:Kliniske symp < 5%: -Smerter (dyb, borende, pga. hypervaskularisation, periostal påvirk., mikrofrakturer, nervekompression, arthrose)-Tiltagende kranieomfang hørelse/syn + svimmelhed

Side 22 af 24

-Neurologiske symp.: Paræstesier, gangbesvær, spastisk paraparese-Deformiteter (vægtbærende knogle)-Øget hudtemperatur (nærliggende knogle)-Frakturer (pga. osteolytisk knogleresorption/abnormt gendannet væv)-Sarkomudvikling (<1%)-Hjerteinsuff. (Pga. shuntning af blod gennem de afficerede områder)

Paraklinisk:Biokemisk: Måling af: P-Basisk fosfatase (op til 20x forhøjede), U-Ntx/kreatinin ratio

Afhænger af sygd. udbredning og aktivitetEvt. Hypercalcuri (stendannelse), Hypercalcæmi (især ved immobilisation), hyperurikæmi (pga. vævsomsætning)

Radiologisk: Skiftende sclerotiske og osteolytiske områder, evt. m- grov trabekulær struktur spikuladannelse (Fortykket + krum knogle). Kraniet: osteoporosis circumscripta (fokal osteolyse) fortykkelse af theca cranii. Hvirvellegemer: højdereducerede, breddeøgede, grov trabekulær struktur.

Knogleskintigrafi: Monitorering af sygd. udbredning + aktivitet.Forløb: Ubehandlet:

1) Mange års aktivitet går i ro, men allerede udviklede symp. persisterer2) Malign degeneration (<1%)Behandlet: Symp. svinder normal knogledannelse

Diagnose: Radiologisk + knoglemarkører, evt. grovnåls biopsi (histologsik)Diff. diag.: Fokale knogleforand. betinget af: Renal osteodystrofi, metastaserBehandling:Behandlings indikationer: smerte, hypercalcæmi, kompresionssyndromer, hørenedsættelse,

hjerteinsuff., langvarid immobilisation, fraktur/truende fraktur, forebyggelse af deformitet, hypercalciuri, nephrolithiasis.

Symptomatisk: Smerte: Non-sterodie antirheumatica , fysioterapi, evt. ortopæd-/neurokirurgisk behandling.

Medikamentel: Biafosfanater + Calcitonin effekt: Reduktion af den øgede osteoklastiske resorption ( aftagende formation senere pga. kobling ml osteoklaster og -blaster)OBS: Calcitonin: Kontraindiceret ved hypocalcæmi, dosis ved nyreinsuff.

Dysplasia fibrosa ossium (McCune-Albright syndrom)Patogenese:

-Aktiverende mutation i G-protein-gen cAMP dannelse væskt + funk. af endokrine celler, knogleceller, melanocytter.Patologiske områder: både normale + muterede celler (Nedarves ikke, ikek forenelig med fosteroverlevelse)

Patologi: Mono- eller polyostotisk ekspanderende knoglelæsion, lok: femur, tibia, costae, ansigtsskelet. (men kan afficere alle knogler)Histologisk: Cellerigt, fibrøst væv m. talrige primitive, tilfældigt orienterede trabekler af ”woven bone”

Symptomer og kliniske fund:Polyostotisk form: Debut: barndom/ungdomMonostotiske form: Debut: 15-30 år

Fokale, ofte asymm., ensidige ekspansive knoglelæsioner multiple knogle-deformiteter: ”Shepherds hook” (femur oprykning af throchanter), Craniofacial hyperostose, patologiske frakturer, pseudoarthrose, nervekompressionssymp.

McCune-Albrights syndorm: Polyostotisk fibrøs dysplasi, café-au-lait pletter, endokrin hyperfunktion af en eller flere kirtler (50% pubertas praecox)

Paraklinisk:Biokemi: P-Basisk fosfatase, urin NTx (pga. øget regional knogleomsætning), evt.

hypofosfatæmisk rachitis.Radiologisk: Homogent knoglevæv (slebet glas), udtyndet corticalis, deformiteter i

vægtbelastede områder.

Side 23 af 24

Knogleskinitigrafi: Vurdering af skeletal udbredelseDiagnose:

Diagnostiske kriterier: Histologisk (knoglebiopsi): 1) Mangel på osteoblaster + 2) ”woven bone”

Diff. diag: Café-au-lait pletter: Neurofibromatosis type 1Behandling:

Neurokirurgi: kosmetisk, dekompressionProfylakse: (Udbredt osseøs affektion) Høje doser bisfosfonater

Side 24 af 24