Journal of Clinical and Analytical Medicine118 | Journal of Clinical and Analytical Medicine1

Journal o

f C

linic

al and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

Sorumlu Yazar Ahmet Ulugoumll Trakya Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi Farmakoloji Anabilim Dalı 22030-Edirne Tuumlrkiye TF +90 2842353925 E-Mail aulugoltrakyaedutr aulugolyahoocom

Noumlropatik AğrıYakın zamanda noumlropatik ağrı tarifi yeniden goumlzden geccediliril-miş ve ldquosomatosensoryal sistemi etkileyen bir lezyon veya hastalığın direkt sonucu olarak ortaya ccedilıkan ağrırdquo şeklin-de yenilenmiştir [1] Noumlropati primer lezyon veya hastalı-ğın kaynağına bağlı olarak periferik ve santral noumlropatik ağrı olarak ikiye ayrılabilir Periferik noumlropati oumlrnekleri ara-sında periferik sinirleri etkileyen hastalık veya inflamatuvar durumlar (oumlr diabetes mellitus herpes zoster) noumlroma olu-şumu (amputasyon sinir transeksiyonu) sinir kompresyonu (oumlr tuumlmoumlrler) ve diğer bazı durumlar (oumlr sinir zedelenme-si travma) vardır Buna karşılık beyin sapı ve talamus gibi santral yapıları etkileyen tuumlmoumlr veya travma ya da omuri-lik zedelenmesi sonucu ortaya ccedilıkan değişiklikler santral nouml-ropatik ağrının nedenleri arasındadır Noumlropatik ağrıya eşlik eden bazı semptomlar spontan ağrı allodini (normal şart-larda ağrı oluşturmayan bir uyaranın ağrıya neden olması) hiperaljezi (normalde ağrı oluşturan bir uyarana karşı yanıtın anormal derecede artması) ve duyusal kayıplarrsquodır Bu semp-tomlardan oumlzellikle allodini ve hiperaljezi deneysel modeller-de de sıklıkla ortaya ccedilıkan ve oumllccediluumlmleri kolayca yapılabilen davranışsal belirtilerdir Kaynaklandığı boumllgelerin ve semp-tomlarının belirgin derecede farklılık goumlstermesi noumlropatik ağrı tedavisinin zor olmasının en oumlnemli nedenleri arasın-dadır [23]Tedavisinin etkin bir şekilde yapılamaması noumlropatik ağrı-nın en oumlnemli klinik problemler arasında yer almasına neden olmuştur Amitriptilin vb trisiklik antidepresanlar pregaba-lin ve gabapentin gibi antikonvulsanlar topikal lidokain tra-madol ve guumlccedilluuml opioidlerin tedavide zaman zaman kullanıl-masının yanısıra kapsaisin botulinum toksin-A ve kanabino-idler ise gelecek iccedilin umut verici ilaccedillar arasındadır [4] Te-davideki ilaccedil sayısındaki yetersizlik ve mekanizmasının ye-terli olarak aydınlatılamaması deneysel noumlropati modelle-rinin oumlnem kazanmasına yol accedilmıştır Oumlzellikle son 20 yılda ccedilok sayıda noumlropatik ağrı modeli geliştirilmiş ve bu modeller noumlropatik ağrı mekanizmalarının aydınlatılmasında oumlnemli rol oynamıştır ancak etkin ilaccedil geliştirilmesinde bu modeller ile henuumlz yeterli başarı elde edilmediği soumlylenebilir [5] Her şeye karşın deneysel noumlropati modellerinin gerekliliği uumlze-rinde tartışılamayacak kadar kesin olup [6] model sayısının guumln geccediltikccedile arttığını soumlyleyebiliriz Deneysel noumlropati mo-dellerinde deney hayvanı olarak en sıklıkla rat kullanılmakta olup bu modelleri doumlrt ana başlık altında toplayabiliriz [7-9]

1) Santral uygulamalara bağlı modeller2) Sistemik uygulamalara bağlı modeller3) Total denervasyon modelleri4) Parsiyel denervasyon modelleri

Santral Uygulamalara Bağlı ModellerEpileptojenik YaklaşımSantral sinir sistemi duyusal alanlarına penisilin tetanus toksini aluminyum oksit kobalt ve striknin gibi ajanlar in-jekte edilerek epileptik odaklar ve kronik noumlbetler oluşturu-labilir Bu uygulamalar sonucunda spontan ağrı ve allodini gibi noumlropatik ağrının davranışsal belirtileri ortaya ccedilıkabi-lir [10-13]

Eksitotoksik omurilik zedelenmesiAMPA-metabotropik reseptoumlr agonisti kuviskuvalik asi-tin intraspinal injeksiyonu ratlarda uzun suumlreli spontan ağrı (aşırı grooming) mekanik allodini ve termal hiperaljezi oluş-turur [14] Benzer şekilde intraspinalintratekal N-metil-D-aspartat kainik asit dinorfin A ve des-tyr-dinorfin A uygula-maları da ağrı davranışları ortaya ccedilıkartır [15-17]

Fotokimyasal omurilik zedelenmesiRatlarda sistemik olarak injekte edilen boyayıcı maddenin (eritrosin B) argon lazeri ile ışıtılması sonucu ototomi me-kanik ve soğuk allodinisi ve hiperaljezi oluştuğu goumlsterilmiş-tir [1819]

Allen modeli (Kontuumlzyon modeli)Cerrahi olarak ortaya ccedilıkarılmış omurilik arka yuumlzeyine aşağı torasik-lomber seviyelerde bir ağırlık duumlşuumlrmek en eski omu-rilik zedelenmesi modellerinden olup guumlnuumlmuumlzde eskisi ka-dar sıklıkla kullanılmamaktadır [20]

Sistemik Uygulamalara Bağlı ModellerStreptozosin ile oluşturulan diyabetik noumlropatiBu model spesifik klinik noumlropati durumlarından birini tem-sil eder Streptozosin (50-75 mgkg) tek doz olarak ip sc veya iv yoldan injekte edilir ve birkaccedil guumln sonra deneklerin glukoz duumlzeyleri oumllccediluumllerek diyabet teyit edilir [21-23] Strep-tozosin pankreas beta huumlcrelerini irreversibl olarak harap ederek kronik hiperglisemi oluşturur Belirgin allodini ve hi-peraljezi goumlruumllmekle birlikte termal uyarana karşı yanıtın si-nir zedelenmesi modellerine goumlre daha az şiddette goumlruumllduuml-ğuuml belirtilmektedir [2223] Noumlropatinin hipergliseminin so-nucu olarak değil cAMP ikinci ulak sistemindeki metabolik bir değişiklik sonucu ortaya ccedilıktığı sanılmaktadır

Alloksan ile oluşturulan diyabetik noumlropatiLee ve ark [24] tarafından goumlsterilmiş olup streptozosin ile oluşturulan diyabetik noumlropati kadar sıklıkla kullanılmaz

Obesiteye bağlı diyabetik noumlropatiRatlar sınırsızca beslendiklerinde obez oldukları ve insuumllin bağımlı olmayan diyabet ve ona bağlı allodini ortaya ccedilıktığı belirlenmiştir [22]

Ahmet Ulugoumll

Journal of Clinical and Analytical Medicine 119

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

2

Nutrisyonel diyabetik noumlropati40 galaktoz diyeti ile beslenen ratlarda hiperinsuumllinemi ve al-lodini geliştiği saptanmıştır [22]

Postherpetik nevralji modeliLatent varicella-zoster virusu ile infekte ratlarda suumlrekli allodini ve hiperaljezi oluştuğu goumlsterilmiş olup bu belirtilerin sadece ip-silateral arka penccedilede ortaya ccedilıktığı belirlenmiştir [25]

Kemoterapi ilaccedillarıyla oluşturulan periferik noumlropati (pak-litaksel vinkristin sisplatin modelleri)Kemoterapinin en sık goumlruumllen yan etkileri arasında kemik iliği depresyonu ile birlikte periferik noumlropati de vardır Bu yan etkiler tedavinin durdurulmasına dahi yol accedilabilir bu nedenle kemote-rapoumltik ilaccedillar kullanılarak noumlropati modelleri oluşturulması buuml-yuumlk oumlnem kazanmıştır Sistemik olarak paklitaksel (taksol) vink-ristin ve sisplatin uygulanarak oluşturulan modeller belirgin al-lodini ve hiperaljezi goumlruumllmesine neden olurlar ve en sıklıkla kul-lanılan kemoterapoumltik ilaca bağlı periferik noumlropati modelleri-dir [26-28]

Total Denervasyon ModelleriAksotomi (noumlrektomi noumlroma)Deneysel noumlropati modelleri arasında bir doumlnem yaygın bir şe-kilde kullanılan ancak daha uygun modellerin bulunmasıyla kul-lanımı azalan aksotomi modelinde siyatik sinirin total seksiyonu gerccedilekleştirilir [29] Kısaca orta uyluk hizasından siyatik sinir or-taya ccedilıkartılır trifurkasyona proksimal olarak sıkıca bağlanır ve ligatuumlruumln distalinden kesi yapılır Bu girişimden sonra sıccedilan ken-di kendine zarar verecek davranışlarda (self-mutilasyon) buluna-bilir oumlzellikle deafferente penccedileyi ısırabilir hatta zaman zaman belirli bir kısmını koparabilir lsquoOtotomirsquo olarak isimlendirilen ve birccedilok araştırıcı tarafından bir spontan ağrı belirtisi olarak ka-bul edilen bu davranış bu modelde sıklıkla goumlruumlluumlr Ototomi olu-şumu dışında bu modelin diğer bir dezavantajı da allodini ve hi-peraljezinin yeterli derecede ortaya ccedilıkmamasıdırBenzer aksotomi metodları da bulunur ve nadiren de olsa kul-lanılabilir Bunlar arasında bir krioprob ile siyatik sinir donduru-lup ccediloumlzuumlnduumlruumllduumlkten sonra yapılan kesi [13] elektrokoter bıccedila-ğı ile kesi [13] makasla kesi [13] bistuumlri ile kesi [30] sayılabilir

Total siyatik sinir kesisi ve resuumltuumlre edilmesi ile oluşturu-lan noumlropatiKesiden hemen sonra epinoumlral kılıf uccedil uca getirilerek 70 veya daha ince dikiş malzemesiyle dikilir [29]

Total siyatik sinir ezilmesi ile oluşturulan noumlropati (crush modeli)Koumlmuumlr tozuna batırılmış dişsiz bir forseps ile siyatik sinirin 2 mmlik boumlluumlmuuml 2 kez 30 snlik peryodlarla sıkıştırılır Kontrala-teral tarafta sham operasyonu yapılır ipsilateral penccedilede az da olsa ototomi ve hiperaljezi goumlzlenir [31]

Total siyatik sinir dondurulması ile oluşturulan noumlropati (krionoumlroliz) Siyatik sinir hafifccedile kaldırılıp altına bir krioprob yerleştirilerek 2 kez 30 snlik peryodlarla 10 mmye kadarlık bir boumlluumlmuuml dondu-rulur [3132]

Multipl servikal spinal noumlrektomiC2-C6 vertebraların lateral prosessusları ortaya ccedilıkarılır ve al-tındaki spinal sinirler 50 suumltuumlr ile sıkıca bağlanır ve kesilir [33]

Bu girişimden sonra belirgin ototomi geliştiği goumlsterilmiştir

Total brakial pleksus kesisiTransaksiller yaklaşımla brakial pleksus ortaya ccedilıkarılır dalları bağlanır ve distalden kesilir [33]

Total trigeminal rizotomiTranstemporal retrogasseriyan yaklaşımla trigeminal koumlk orta-ya ccedilıkarılır kesilir veya sıkıca bağlanır [10]

Dorsal rizotomiBu modelde dorsal koumlklerin transeksiyonu sıklıkla servikaltora-sik veya lumbalsakral omurilik segmentleri seviyelerinde ger-ccedilekleştirilir Reinnervasyonu oumlnlemek iccedilin 2-3 mm uzunluğunda bir segment ccedilıkarılır Ototomi goumlruumllen noumlropati modellerinden-dir [34]

Ventral rizotomiL5 dorsal koumlk gangliyonundan 3-4 mm merkeze doğru L5 vent-ral koumlk kesilir Mekanik ve soğuk allodinisi ile birlikte termal hi-peraljezinin de ortaya ccedilıktığı goumlsterilmiştir [35]

İnferior kaudal goumlvde rezeksiyonuİnferior kaudal goumlvdenin S3 ve S4 sinirleri arasından unilateral rezeksiyonu ile gerccedilekleştirilir Davranışsal testlerin arka pen-ccedile yerine kuyruktan yapılmasına olanak vermesiyle diğer test-lerden ayrılır Zedelenmeyi takiben birkaccedil guumln iccedilinde mekanik ve soğuk allodinisi ile termal hiperaljezi gelişir ve haftalarca suuml-rer [36]

Parsiyel Denervasyon ModelleriParsiyel denervasyon modellerinin diğer noumlropati modellerine oranla daha fazla tercih edildiğini soumlyleyebiliriz Bunlar arasın-da kronik konstriksiyon zedelenmesi (KKZ) [37] parsiyel sıkı li-gasyon (PSL) [38] ve spinal sinir ligasyonu (SNL) [39] en ccedilok ka-bul goumlren modeller olup streptozosin ile oluşturulan diyabetik noumlropati modeli ile birlikte guumlnuumlmuumlzuumln en sıklıkla kullanılan nouml-ropati modelleridir Bu boumlluumlmde oumlncelikle uumlccedil parsiyel siyatik si-nir zedelenmesi modeli uumlzerinde etraflıca durulacak daha son-ra diğer parsiyel denervasyon modellerinden kısaca bahsedile-cektir (Şekil 1)

Şekil 1 Sık kullanılan bazı siyatik sinir noumlropati modelleri A aksotomi B kronik konstriksiyon zedelenmesi C parsiyel sıkı ligasyon D spinal sinir ligasyonu E dorsal rizotomi F ventral rizotomi G yedeklenmiş periferik dal zedelenmesi

Journal of Clinical and Analytical Medicine120

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

3

Kronik konstriksiyon zedelenmesi (Bennett modeli)İlk bulunan parsiyel siyatik sinir zedelenmesi modelidir ve kro-nik sinir kompresyonunun oumlr karpal tuumlnel sendromu semptom-larını simuumlle eder [37] Siyatik sinire trifurkasyona proksimal ve unilateral olarak 40 veya 50 krome katkuumlt ile yaklaşık 1mm aralıklarla 4 ayrı gevşek duumlğuumlm atılır Sham-opere kontrol ola-rak kontralateral youmlnde sinir ortaya ccedilıkarılır fakat zedelenmez Ligatuumlrlerin sıkılığı yuumlzeyel epinoumlral vaskuumllarizasyonu oumlnleye-cek kadar fazla olmaz Sinir etrafındaki ligatuumlrlerin kimyasal irri-tasyon ve inflamasyon reaksiyonlarına yol accedilması nedeniyle bu model bir inflamatuar noumlropati modeli olarak da duumlşuumlnuumllebilir İpsilateral penccedilede operasyondan sonra 2-5 guumlnde başlayan ve 2-4 aya kadar suumlren spontan ağrı mekanik ve termal allodini ve hiperaljezi oluşur Ototomi goumlruumllebilmesi modelin dezavantajla-rındandır ototomi goumlruumllme sıklığı konusunda ccedilalışmalar arasın-da buumlyuumlk farklılıklar vardır (4 - 70) [40] Korunma davranışı aşırı yalanma kilo kaybı ve cinsel istekte azalma goumlzlenen diğer belirtiler arasındadır Ligatuumlrlerin sıkılığındaki farklılıklar ve bu-nun sonucunda farklı sayıda aferent sinirlerin zedelenmesi mo-delin bir diğer sorunudur bu durum ototominin goumlruumllme sıklığın-daki farklılıkların nedenlerinden biri de olabilir

Parsiyel sıkı ligasyon (Seltzer modeli)İnsanlarda sinir kontuumlzyonuna karşılık geldiği duumlşuumlnuumllebilir Tri-furkasyona proksimal olarak yukarı uyluk seviyesinden siyatik sinirin dorsal 13 ila 12rsquosi 80 dikiş materyali ile sıkıca bağla-nır [38] Aylarca suumlren spontan ağrı allodini hiperaljezi goumlruumlluumlr ancak Bennett modelinden farklı olarak bu belirtiler kontralate-ral penccedilede de goumlruumlluumlr bu nedenle diğer penccedile sham grubu ola-rak kullanılmaz Ototomi goumlruumllmemesi modelin avantajlarından-dır Her hayvanın siyatik sinirinin aynı oranda zedelenmesi ola-naksızdır bu nedenle ligate edilmiş sinir aksonlarının sayı ve tip-leri farklılık goumlsterebilir ve oumllccediluumlmlerde değişkenliğe yol accedilabilir

Spinal sinir ligasyonu (Chung modeli)İlk iki siyatik sinir zedelenmesi modeline goumlre lezyon dorsal koumlk gangliyonlarına distal olarak ve omuriliğin ccedilok daha yakınından gerccedilekleştirilir Vertebral kolona lateral yaklaşımla paraverteb-ral kaslar kuumlnt olarak disseke edilir İliyak kanadın rostral ucu L6 seviyesini belirlediğinden işaret noktası olarak alınır L5 ve L6 vertebraların lateral prosessusları kırılıp uzaklaştırılır Alttaki lumbar spinal sinirlerin iki tanesi (L5-L6) 30 ipek ile sıkıca bağ-lanır [39] Motor bozuklukların ortaya ccedilıkması nedeniyle L4rsquouumln bağlanmamasına dikkat edilir Girişimden sonraki 5-10 hafta boyunca spontan ağrı termal ve mekanik allodini ve hiperaljezi goumlzlenir ototomi goumlruumllmezHer hayvanda aynı spinal sinirlerin bağlanması nedeniyle de-neyler arasındaki değişkenlik oldukccedila azdır bu yuumlzden kesinlik ve tekrarlanabilirliği yuumlksek bir model olarak kabul edilir Ancak operasyon sahasının buumlyuumlkluumlğuuml ve hayvanın daha buumlyuumlk travma-ya maruz kalması modelin daha da yaygın olarak kullanımını kı-sıtlar Youmlntemin bir diğer oumlzelliği zedelenmiş liflerin lokalizasyo-nunun zedelenmemiş liflerden tamamen farklı segmentlerde ol-masıdır boumlylelikle zedelenmiş ve intakt noumlronları iccedileren kom-şu dorsal koumlk gangliyonları birbirinden ayrılır ve her iki tuumlr lif-lerden spinal segmentlere gelen inputrsquolar selektif olarak mani-puumlle edilebilirAynı araştırıcılar aynı ccedilalışmalarında sadece L5 ligasyonu ya-pılarak da uzun suumlreli allodini ve hiperaljezinin ortaya ccedilıktığı-nı goumlstermişlerdir Tek sinir bağlandığı iccedilin doğal olarak daha kolaylıkla gerccedilekleştirilir ancak ccedilok sıklıkla kullanılmamaktadır Chung modelinden ayrı bir model olarak değerlendirilmez

En sık kullanılan bu uumlccedil parsiyel siyatik sinir ligasyonu mode-li karşılaştırıldığında duyusal ve davranışsal değişiklikler accedilısın-dan modeller arasında farklılıklar olduğu goumlruumllmektedir Oumlrne-ğin ototomi bu uumlccedil modelden sadece Bennett modelinde goumlruuml-luumlr Mekanik allodininin en fazla Chung en az Bennett modelinde olduğunu belirtenlere karşın tam tersine en fazla Bennett mo-delinde ortaya ccedilıktığını goumlzleyen araştırıcılar da vardır [4142] Spontan ağrı ise genel olarak en belirgin şekilde Bennett mode-linde ortaya ccedilıkmakta buna karşılık Chung modelinde en az şid-dette goumlruumllmektedir [41] Bennett ve Xie [37] kendi youmlntemlerin-de soğuk allodinisi olmadığını belirtmişler ancak daha sonra ya-pılan benzeri araştırmalarla bu modelde de soğuğa bağlı allodi-ninin ortaya ccedilıktığı saptanmıştır [4142] Sempatektomiden son-ra her uumlccedil modelin davranışsal belirtilerinde de azalma goumlruumllmek-le birlikte bu azalmanın en fazla Chung modelinde olduğu belir-lenmiştir [41] Periferik noumlropati modellerinde goumlruumllen davranış-sal belirtilerin bu derecede değişkenlik goumlstermesi farklı tipte-ki sinir lezyonlarının neden olduğu noumlropatilerin mekanizmaları-nın da farklı olabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir [3] En sık kullanı-lan modeller olan uumlccedil parsiyel siyatik sinir zedelenmesi modeli ve streptozosin ile oluşturulan diyabetik noumlropati modeli kullanımı ile sıccedilanlarda ortaya ccedilıkan bazı davranışsal belirtiler Tablo 1de goumlsterilmiştir [7943]

Siyatik sinirin periferik dallarının zedelenmesiSon doumlnemlerde siyatik sinirin periferik dalları zedelenerek ger-ccedilekleştirilen periferik noumlropati modelleri de oumlnem kazanmaya başlamıştır Bunlar arasında en fazla tercih edilen modelde si-yatik sinirin 3 terminal dalından ikisi (tibial ve ana peroneal si-nirler) 50 ipek ile sıkıca bağlandıktan sonra ligasyonun distalin-den kesilir sural dalına ise dokunulmaz (yedeklenmiş periferik dal zedelenmesi) [44] Allodini ve hiperaljezi gibi noumlropati semp-tomları bu girişimden 24 sonra başlar ve yaklaşık 6 ay suumlreyle devam eder Bu metodun diğer sinir zedelenmesi modellerinden oumlnemli bir farklılığı distal intakt aksonlar ile zedelenmiş akson-ların karışmamasıdır boumlylelikle denerve edilmiş alanlara komşu olan zedelenmemiş deri boumllgelerinde de davranış deneylerinin yapılabilmesine olanak sağlarBir diğer periferik dal zedelenmesi modelinde sadece tibial sinir bağlanarak kesilmiş sural ve ana peroneal sinirlere dokunulma-mıştır (tibial sinir zedelenmesi) [45] Sadece tibial sinirin bağlan-masının nedeni kolaylıkla ulaşılabilir olması sadece tek bir si-nir uumlzerinde ccedilalışılacak olması ve en oumlnemlisi allodini ve hiperal-jezi oumllccediluumlmlerinde hayvanların ayak penccedilelerinin plantar yuumlzey-lerinin orta kısımlarında (bu boumlluumlm tibial sinir tarafından inerve edilmektedir) ccedilalışılacak olmasıdır (Şekil 2) Lee ve ark da [46] benzer şekilde periferik dallar uumlzerinde ccedilalışmışlar siyatik sinirin 3 dalınının farklı kombinasyonlarda transeksiyonunu gerccedilekleş-

Tablo 1 Sık kullanılan noumlropati modellerinde ortaya ccedilıkan bazı davranışsal bozukluklar

Davranışsal Bozukluklar KKZ PSL SSL DNOtotomi + - - -Korunma davranışı + + + Mekanik allodini + ++ +++ +Soğuk allodinisi +++ ++ + -Mekanik hiperaljezi + + + +Termal hiperaljezi + + + -Kontralateral penccedilede belirti - + + KKZ kronik konstriksiyon zedelenmesi PSL parsiyel sıkı ligasyon SSL spinal sinir ligasyonu DN diyabetik noumlropati

Journal of Clinical and Analytical Medicine 121

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

4

tirmişlerdir Tibial ve sural sinirin transeksiyonunun diğer kom-binasyonlara oranla en şiddetli spontan ağrı kimyasal hiperre-aktivite ve mekanik allodini oluşmasına yol accedilan girişim olduğu-nu belirtmişlerdir

Safen sinirin zedelenmesiSafen sinir uumlzerinde yapılan ilk araştırmalar yine Wall ve ark [29] tarafından yapılmıştır Araştırıcılar safen sinirin tam ligas-yonunun siyatik sinir ligasyonu sonucu goumlruumllen ototomiyi artırdı-ğını goumlstermişlerdir Daha sonraki yıllarda siyatik sinirin kronik konstriksiyon zedelenmesini takiben penccedilenin medial boumllgesin-deki mekanik allodiniye safen sinirin katılımı araştırılmıştır [47] Yakın zamanda ise siyatik sinirdekine benzer şekilde safen sini-rin parsiyel sıkı ligasyonu gerccedilekleştirilmiştir [48] Bu ccedilalışma-dan yola ccedilıkarak grubumuz ilk kez sıccedilanlarda kronik konstriksi-yon zedelenmesi yaklaşımını uygulamıştır [49] Bu son iki metot-ta da en oumlnemli noumlropati semptomları olan allodini ve hiperalje-zi birkaccedil guumln iccedilinde ortaya ccedilıkıp 2 aya yakın suumlreyle devam et-mektedir Safen sinir uumlzerinde ccedilalışılmasının siyatik sinire goumlre iki buumlyuumlk avantajı vardır a) safen sinir tamamen duyusal bir si-nirdir bu nedenle motor zedelenme goumlruumllmez b) safen sinirin yuumlzeyel lokalizasyonu nedeniyle girişim daha kolayca gerccedilekleş-tirilir dolayısıyla model siyatik sinir modellerine oranla ccedilok daha az travmatiktir

Parsiyel trigeminal rizotomiTotal trigeminal rizotomiye benzer yaklaşımdan sonra trigemi-nal koumlk parsiyel olarak zedelenir [10]

Multipl dental pulpektomiKedilerde yapılmasına karşın oumlzguumln olması nedeniyle bu konu iccediline alınmıştır Tek taraflı alt ve uumlst ccedilenedeki dişlerin pulpaları ccedilıkarılıp kanallar dolgu malzemesi ile doldurulur Taktil allodini ve korunma davranışı gelişir [10]

Trigeminal kronik konstriksiyon zedelenmesiİnsan trigeminal nevraljisinin en sık kullanılan deneysel modeli-dir Kuumlccediluumlk bir insizyondan sonra sıccedilanın kafatası ve nazal kemik ortaya ccedilıkarılır Sol infraorbital sinir birbirine 2 mm uzak 2 liga-tuumlrle (50) ve epinoumlral dolaşımı bozmayacak şekilde gevşekccedile bağlanır Operasyondan sonra belirgin spontan ağrı mekanik ve termal hipersensitivite semptomları gelişir [1250]

Kaynaklar1 Treede RD Jensen TS Campbell JN Cruccu G Dostrovsky JO Griffin JW et al Ne-uropathic pain redefinition and a grading system for clinical and research purpo-ses Neurology 2008701630-16352 Oumlzyalccedilın NS Arıcıoğlu-Kartal F Hayvanlarda kronik ağrı modellerinin değerlen-dirilmesi Ağrı 20021414-253 Tuncer A İpccedili Y Aslantaş A Ulugoumll A Noumlropatik ağrı semptomları deneysel mo-delleri patogenezi tedavisi İlaccedil ve Tedavi Derg 200316(1)9-164 Finnerub NB Sindrup SH Jensen TS The evidence for pharmacological treat-ment of neuropathic pain Pain 2010150573-5815 Seltzer Z The relevance of animal neuropathy models for chronic pain in hu-

mans The Neurosciences 19957211-2196 Mogil JS Davis KD Derbyshire SW The necessity of animal models in pain re-search Pain 201015112-177 Wang LX Wang ZJ Animal and cellular models of chronic pain Adv Drug Deliv Rev 200355949-9658 Klusakova I Dubovy P Experimental models of peripheral neuropathic pain based on traumatic nerve injuries ndash An anatomical perspective Ann Anat 2009191248-2599 Ulugoumll A Noumlropatik ağrı hayvan modelleri 20 Ulusal Farmakoloji Kongresi 4-7 Kasım 2009 Manavgat Antalya Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa 100-10210 Black R A laboratory model for trigeminal neuralgia In Bonica J editor Ad-vances in neurology Vol4 New York Raven Press 1974 p 651-65811 Kryzhanovski GN Sheikhon FD Descending supraspinal effects under conditi-ons of disturbance of the inhibitory processes in the nuclei of the medulla the for-mation of the generators of excitation Exp Neurol 197650387-40112 Kryzhanovski GN Dolgikh VG Gorizontova MP Mironova IV Formation of a pat-hological system in rats with neuropathic trigeminal neuralgia Bull Exp Biol Med (Eng) 1993115623ndash62513 Zeltser R Seltzer Z A practical guide for the use of animal models in the study of neuropathic pain In Boivie J Hansson P Lindblom U editors Touch tempera-ture and pain in health and disease Progress in pain research and management Seattle IASP Press 1994 p 295-33814 Yezierski RP Park SH The mechanosensitivity of spinal sensory neu-rons following intraspinal injections of quisqualic acid in the rat Neurosci Lett 1993157115-11915 Budai D Wilcox GL Larson AA Enhancement of NMDA-evoked neuronal ac-tivity by glycine in the rat spinal cord in vivo Neurosci Lett 1992135265-26816 Defrin R Urca G Kainate induced spinal cord lesion an animal model of cent-ral neuropathic pain of spinal origin Pain 19936S28-S2917 Vanderah TW Laughlin T Lashbrook JM Nichols ML Wilcox GL Ossipov MH et al Single intrathecal injections of dynorphin A or des-Tyr-dynorphins produ-ce long-lasting allodynia in rats blockade by MK-801 but not naloxone Pain 199668275-28118 Watson BD Prado R Dietrich WD Ginsberg MD Green BA Photochemically in-duced spinal cord injury in the rat Brain Res 1986367296-30019 Hao JX Xu XJ Aldskogius H Seiger A Wiesenfeld-Hallin Z Allodynia-like effects in rat after ischaemic spinal cord injury photochemically induced by laser irradia-tion Pain 199145175-18520 Allen AR Surgery of experimental lesion of spinal cord equivalent to crush in-jury of fracture dislocation of spinal column J Am Med Assoc 191157878-88021 Forman LJ Estilow S Lewis M Vasilenko P Streptozocin diabetes alters immu-noreactive beta-endorphin levels and pain perception after 8 weeks in female rats Diabetes 1986351309-131322 Wuarin-Bierman L Zahnd GR Kaufmann F Burcklen L Adler J Hyperalgesia in spontaneous and experimental animal models of diabetic neuropathy Diabetolo-gia 198730653-65823 Courteix C Eschalier A Lavarenne J Streptozocin-induced diabetic rats beha-vioral evidence for a model of chronic pain Pain 19935381-8824 Lee JH Cox DJ Mook DG McCarty RC Effect of hyperglycemia on pain thres-hold in alloxan-diabetic rats Pain 199040105-10725 Fleetwood-Walker SM Quinn JP Wallace C Blackburn-Munro G Kelly BG Fiskerstrand CE et al Behavioural changes in the rat following infection with varicella-zoster virus J Gen Virol 1999802433-243626 Cavaletti G Tredici G Braga M Tazzari S Experimental peripheral neuropathy induced in adult rats by repeated intraperitoneal administration of taxol Exp Ne-urol 199513364-7227 Aley KO Reichling DB Levine JD Vincristine hyperalgesia in the rat a mo-del of painful vincristine neuropathy in humans Neuroscience 199673259-26528 Authier N Fialip J Eschalier A Coudore F Assessment of allodynia and hyperal-gesia after cisplatin administration to rats Neurosci Lett 200029173-7629 Wall PD Devor M Inbal R Scadding JW Schonfeld D Seltzer Z et al Auto-tomy following peripheral nerve lesions experimental anaesthesia dolorosa Pain 19797103-11130 Blumenkopf B Lipman JJ Studies in autotomy its pathophysiology and useful-ness as a model of chronic pain Pain 199145203-20931 Kerns JM Braverman B Mathew A Luchinetti C Ivankovich AD A compari-son of cryoprobe and crush lesions in the rat sciatic nerve Pain 19914731-3932 DeLeo JA Coombs DW Willenbring S Colburn RW Fromm C Wagner R et al Characterization of a neuropathic pain model sciatic cryoneurolysis in the rat Pain 1994569-1633 Wiesenfeld Z Lindblom U Behavioral and electrophysiological effects of vari-ous types of peripheral nerve lesions in the rat a comparison of possible models for chronic pain Pain 19808285-29834 Lombard MC Nashold BS Albe-Fessard D Salman N Sakr C Deafferentation hypersensitivity in the rat after dorsal rhizotomy a possible animal model of chro-nic pain Pain 19796163-17435 Li L Xian CJ Zhong JH Zhou XF Effects of lumbar 5 ventral root transection on pain behaviors a novel rat model for neuropathic pain without axotomy of pri-mary sensory neurons Exp Neurol 200217523-3436 Na HS Han JS Ko KH Hong SK A behavioral model for peripheral neuropathy produced in ratrsquos tail by inferior caudal trunk injury Neurosci Lett 199417750-5237 Bennett GJ Xie YK A peripheral mononeuropathy in rat that produces disor-ders of pain sensation like those seen in man Pain 19883387-107

Şekil 2 Sıccedilan arka penccedile plantar yuumlzeyinin inervasyonu

Journal of Clinical and Analytical Medicine122

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

5

38 Seltzer Z Dubner R Shir Y A novel behavioral model of neuropathic pain disor-ders produced in rats by partial sciatic nerve injury Pain 199043205-21839 Kim SH Chung JM An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat Pain 199250353-36340 Attal N Jazat F Kayzer V Guilbaud G Further evidence for lsquopain-relatedrsquo beha-viours in a model of unilateral peripheral mononeuropathy Pain 199041235-25141 Kim KJ Yoon YW Chung JM Comparison of three rodent neuropathic pain mo-dels Exp Brain Res 1997113200-20642 Dowdall T Robinson I Meert TF Comparison of five different rat models of pe-ripheral nerve injury Pharmacol Biochem Behav 20058093-10843 Le Bars D Hansson PT Plaghki L Current animal tests and models of pain In Beaulieu P Lussier D Porreca F Dickenson AH editors Pharmacology of pain Se-attle IASP Press 2010 p 475-50444 Decosterd I Woolf CJ Spared nerve injury an animal model of persistent pe-ripheral neuropathic pain Pain 200087149-15845 Hofmann HA De Vry J Siegling A Spreyer P Denzer D Pharmacological sensi-tivity and gene expression analysis of the tibial nerve injury model of neuropathic pain Eur J Pharmacol 200347017-2546 Lee BH Won R Baik EJ Lee SH Moon CH An animal model of neuropathic pain employing injury to the sciatic nerve branches NeuroReport 200011657-66147 Tal M Bennett GJ Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuro-pathy mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninju-red nerve Pain 199457375-38248 Walczak JS Pichette V Leblond F Desbiens K Beaulieu P Behavioral pharma-cological and molecular characterization of the saphenous nerve partial ligation a new model of neuropathic pain Neuroscience 20051321093-110249 Guumlnduumlz Ouml Oltulu Ccedil Guumlven R Buldum D Ulugoumll A Safen sinirin kronik konstrik-siyon zedelenmesinin bir sıccedilan noumlropatik ağrı modeli olarak farmakolojik ve dav-ranışsal youmlnden karakterizasyonu 36 Ulusal Fizyoloji Kongresi 14-17 Eyluumll 2010 Edirne Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa10950 Vos BP Strasman AM Maciwicz RJ Behavioral evidence of trigeminal neuro-pathic pain following chronic constriction injury to the ratrsquos infraorbital nerve J Neurosci 1994142708-2723

Journal of Clinical and Analytical Medicine 119

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

2

Nutrisyonel diyabetik noumlropati40 galaktoz diyeti ile beslenen ratlarda hiperinsuumllinemi ve al-lodini geliştiği saptanmıştır [22]

Postherpetik nevralji modeliLatent varicella-zoster virusu ile infekte ratlarda suumlrekli allodini ve hiperaljezi oluştuğu goumlsterilmiş olup bu belirtilerin sadece ip-silateral arka penccedilede ortaya ccedilıktığı belirlenmiştir [25]

Kemoterapi ilaccedillarıyla oluşturulan periferik noumlropati (pak-litaksel vinkristin sisplatin modelleri)Kemoterapinin en sık goumlruumllen yan etkileri arasında kemik iliği depresyonu ile birlikte periferik noumlropati de vardır Bu yan etkiler tedavinin durdurulmasına dahi yol accedilabilir bu nedenle kemote-rapoumltik ilaccedillar kullanılarak noumlropati modelleri oluşturulması buuml-yuumlk oumlnem kazanmıştır Sistemik olarak paklitaksel (taksol) vink-ristin ve sisplatin uygulanarak oluşturulan modeller belirgin al-lodini ve hiperaljezi goumlruumllmesine neden olurlar ve en sıklıkla kul-lanılan kemoterapoumltik ilaca bağlı periferik noumlropati modelleri-dir [26-28]

Total Denervasyon ModelleriAksotomi (noumlrektomi noumlroma)Deneysel noumlropati modelleri arasında bir doumlnem yaygın bir şe-kilde kullanılan ancak daha uygun modellerin bulunmasıyla kul-lanımı azalan aksotomi modelinde siyatik sinirin total seksiyonu gerccedilekleştirilir [29] Kısaca orta uyluk hizasından siyatik sinir or-taya ccedilıkartılır trifurkasyona proksimal olarak sıkıca bağlanır ve ligatuumlruumln distalinden kesi yapılır Bu girişimden sonra sıccedilan ken-di kendine zarar verecek davranışlarda (self-mutilasyon) buluna-bilir oumlzellikle deafferente penccedileyi ısırabilir hatta zaman zaman belirli bir kısmını koparabilir lsquoOtotomirsquo olarak isimlendirilen ve birccedilok araştırıcı tarafından bir spontan ağrı belirtisi olarak ka-bul edilen bu davranış bu modelde sıklıkla goumlruumlluumlr Ototomi olu-şumu dışında bu modelin diğer bir dezavantajı da allodini ve hi-peraljezinin yeterli derecede ortaya ccedilıkmamasıdırBenzer aksotomi metodları da bulunur ve nadiren de olsa kul-lanılabilir Bunlar arasında bir krioprob ile siyatik sinir donduru-lup ccediloumlzuumlnduumlruumllduumlkten sonra yapılan kesi [13] elektrokoter bıccedila-ğı ile kesi [13] makasla kesi [13] bistuumlri ile kesi [30] sayılabilir

Total siyatik sinir kesisi ve resuumltuumlre edilmesi ile oluşturu-lan noumlropatiKesiden hemen sonra epinoumlral kılıf uccedil uca getirilerek 70 veya daha ince dikiş malzemesiyle dikilir [29]

Total siyatik sinir ezilmesi ile oluşturulan noumlropati (crush modeli)Koumlmuumlr tozuna batırılmış dişsiz bir forseps ile siyatik sinirin 2 mmlik boumlluumlmuuml 2 kez 30 snlik peryodlarla sıkıştırılır Kontrala-teral tarafta sham operasyonu yapılır ipsilateral penccedilede az da olsa ototomi ve hiperaljezi goumlzlenir [31]

Total siyatik sinir dondurulması ile oluşturulan noumlropati (krionoumlroliz) Siyatik sinir hafifccedile kaldırılıp altına bir krioprob yerleştirilerek 2 kez 30 snlik peryodlarla 10 mmye kadarlık bir boumlluumlmuuml dondu-rulur [3132]

Multipl servikal spinal noumlrektomiC2-C6 vertebraların lateral prosessusları ortaya ccedilıkarılır ve al-tındaki spinal sinirler 50 suumltuumlr ile sıkıca bağlanır ve kesilir [33]

Bu girişimden sonra belirgin ototomi geliştiği goumlsterilmiştir

Total brakial pleksus kesisiTransaksiller yaklaşımla brakial pleksus ortaya ccedilıkarılır dalları bağlanır ve distalden kesilir [33]

Total trigeminal rizotomiTranstemporal retrogasseriyan yaklaşımla trigeminal koumlk orta-ya ccedilıkarılır kesilir veya sıkıca bağlanır [10]

Dorsal rizotomiBu modelde dorsal koumlklerin transeksiyonu sıklıkla servikaltora-sik veya lumbalsakral omurilik segmentleri seviyelerinde ger-ccedilekleştirilir Reinnervasyonu oumlnlemek iccedilin 2-3 mm uzunluğunda bir segment ccedilıkarılır Ototomi goumlruumllen noumlropati modellerinden-dir [34]

Ventral rizotomiL5 dorsal koumlk gangliyonundan 3-4 mm merkeze doğru L5 vent-ral koumlk kesilir Mekanik ve soğuk allodinisi ile birlikte termal hi-peraljezinin de ortaya ccedilıktığı goumlsterilmiştir [35]

İnferior kaudal goumlvde rezeksiyonuİnferior kaudal goumlvdenin S3 ve S4 sinirleri arasından unilateral rezeksiyonu ile gerccedilekleştirilir Davranışsal testlerin arka pen-ccedile yerine kuyruktan yapılmasına olanak vermesiyle diğer test-lerden ayrılır Zedelenmeyi takiben birkaccedil guumln iccedilinde mekanik ve soğuk allodinisi ile termal hiperaljezi gelişir ve haftalarca suuml-rer [36]

Parsiyel Denervasyon ModelleriParsiyel denervasyon modellerinin diğer noumlropati modellerine oranla daha fazla tercih edildiğini soumlyleyebiliriz Bunlar arasın-da kronik konstriksiyon zedelenmesi (KKZ) [37] parsiyel sıkı li-gasyon (PSL) [38] ve spinal sinir ligasyonu (SNL) [39] en ccedilok ka-bul goumlren modeller olup streptozosin ile oluşturulan diyabetik noumlropati modeli ile birlikte guumlnuumlmuumlzuumln en sıklıkla kullanılan nouml-ropati modelleridir Bu boumlluumlmde oumlncelikle uumlccedil parsiyel siyatik si-nir zedelenmesi modeli uumlzerinde etraflıca durulacak daha son-ra diğer parsiyel denervasyon modellerinden kısaca bahsedile-cektir (Şekil 1)

Şekil 1 Sık kullanılan bazı siyatik sinir noumlropati modelleri A aksotomi B kronik konstriksiyon zedelenmesi C parsiyel sıkı ligasyon D spinal sinir ligasyonu E dorsal rizotomi F ventral rizotomi G yedeklenmiş periferik dal zedelenmesi

Journal of Clinical and Analytical Medicine120

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

3

Kronik konstriksiyon zedelenmesi (Bennett modeli)İlk bulunan parsiyel siyatik sinir zedelenmesi modelidir ve kro-nik sinir kompresyonunun oumlr karpal tuumlnel sendromu semptom-larını simuumlle eder [37] Siyatik sinire trifurkasyona proksimal ve unilateral olarak 40 veya 50 krome katkuumlt ile yaklaşık 1mm aralıklarla 4 ayrı gevşek duumlğuumlm atılır Sham-opere kontrol ola-rak kontralateral youmlnde sinir ortaya ccedilıkarılır fakat zedelenmez Ligatuumlrlerin sıkılığı yuumlzeyel epinoumlral vaskuumllarizasyonu oumlnleye-cek kadar fazla olmaz Sinir etrafındaki ligatuumlrlerin kimyasal irri-tasyon ve inflamasyon reaksiyonlarına yol accedilması nedeniyle bu model bir inflamatuar noumlropati modeli olarak da duumlşuumlnuumllebilir İpsilateral penccedilede operasyondan sonra 2-5 guumlnde başlayan ve 2-4 aya kadar suumlren spontan ağrı mekanik ve termal allodini ve hiperaljezi oluşur Ototomi goumlruumllebilmesi modelin dezavantajla-rındandır ototomi goumlruumllme sıklığı konusunda ccedilalışmalar arasın-da buumlyuumlk farklılıklar vardır (4 - 70) [40] Korunma davranışı aşırı yalanma kilo kaybı ve cinsel istekte azalma goumlzlenen diğer belirtiler arasındadır Ligatuumlrlerin sıkılığındaki farklılıklar ve bu-nun sonucunda farklı sayıda aferent sinirlerin zedelenmesi mo-delin bir diğer sorunudur bu durum ototominin goumlruumllme sıklığın-daki farklılıkların nedenlerinden biri de olabilir

Parsiyel sıkı ligasyon (Seltzer modeli)İnsanlarda sinir kontuumlzyonuna karşılık geldiği duumlşuumlnuumllebilir Tri-furkasyona proksimal olarak yukarı uyluk seviyesinden siyatik sinirin dorsal 13 ila 12rsquosi 80 dikiş materyali ile sıkıca bağla-nır [38] Aylarca suumlren spontan ağrı allodini hiperaljezi goumlruumlluumlr ancak Bennett modelinden farklı olarak bu belirtiler kontralate-ral penccedilede de goumlruumlluumlr bu nedenle diğer penccedile sham grubu ola-rak kullanılmaz Ototomi goumlruumllmemesi modelin avantajlarından-dır Her hayvanın siyatik sinirinin aynı oranda zedelenmesi ola-naksızdır bu nedenle ligate edilmiş sinir aksonlarının sayı ve tip-leri farklılık goumlsterebilir ve oumllccediluumlmlerde değişkenliğe yol accedilabilir

Spinal sinir ligasyonu (Chung modeli)İlk iki siyatik sinir zedelenmesi modeline goumlre lezyon dorsal koumlk gangliyonlarına distal olarak ve omuriliğin ccedilok daha yakınından gerccedilekleştirilir Vertebral kolona lateral yaklaşımla paraverteb-ral kaslar kuumlnt olarak disseke edilir İliyak kanadın rostral ucu L6 seviyesini belirlediğinden işaret noktası olarak alınır L5 ve L6 vertebraların lateral prosessusları kırılıp uzaklaştırılır Alttaki lumbar spinal sinirlerin iki tanesi (L5-L6) 30 ipek ile sıkıca bağ-lanır [39] Motor bozuklukların ortaya ccedilıkması nedeniyle L4rsquouumln bağlanmamasına dikkat edilir Girişimden sonraki 5-10 hafta boyunca spontan ağrı termal ve mekanik allodini ve hiperaljezi goumlzlenir ototomi goumlruumllmezHer hayvanda aynı spinal sinirlerin bağlanması nedeniyle de-neyler arasındaki değişkenlik oldukccedila azdır bu yuumlzden kesinlik ve tekrarlanabilirliği yuumlksek bir model olarak kabul edilir Ancak operasyon sahasının buumlyuumlkluumlğuuml ve hayvanın daha buumlyuumlk travma-ya maruz kalması modelin daha da yaygın olarak kullanımını kı-sıtlar Youmlntemin bir diğer oumlzelliği zedelenmiş liflerin lokalizasyo-nunun zedelenmemiş liflerden tamamen farklı segmentlerde ol-masıdır boumlylelikle zedelenmiş ve intakt noumlronları iccedileren kom-şu dorsal koumlk gangliyonları birbirinden ayrılır ve her iki tuumlr lif-lerden spinal segmentlere gelen inputrsquolar selektif olarak mani-puumlle edilebilirAynı araştırıcılar aynı ccedilalışmalarında sadece L5 ligasyonu ya-pılarak da uzun suumlreli allodini ve hiperaljezinin ortaya ccedilıktığı-nı goumlstermişlerdir Tek sinir bağlandığı iccedilin doğal olarak daha kolaylıkla gerccedilekleştirilir ancak ccedilok sıklıkla kullanılmamaktadır Chung modelinden ayrı bir model olarak değerlendirilmez

En sık kullanılan bu uumlccedil parsiyel siyatik sinir ligasyonu mode-li karşılaştırıldığında duyusal ve davranışsal değişiklikler accedilısın-dan modeller arasında farklılıklar olduğu goumlruumllmektedir Oumlrne-ğin ototomi bu uumlccedil modelden sadece Bennett modelinde goumlruuml-luumlr Mekanik allodininin en fazla Chung en az Bennett modelinde olduğunu belirtenlere karşın tam tersine en fazla Bennett mo-delinde ortaya ccedilıktığını goumlzleyen araştırıcılar da vardır [4142] Spontan ağrı ise genel olarak en belirgin şekilde Bennett mode-linde ortaya ccedilıkmakta buna karşılık Chung modelinde en az şid-dette goumlruumllmektedir [41] Bennett ve Xie [37] kendi youmlntemlerin-de soğuk allodinisi olmadığını belirtmişler ancak daha sonra ya-pılan benzeri araştırmalarla bu modelde de soğuğa bağlı allodi-ninin ortaya ccedilıktığı saptanmıştır [4142] Sempatektomiden son-ra her uumlccedil modelin davranışsal belirtilerinde de azalma goumlruumllmek-le birlikte bu azalmanın en fazla Chung modelinde olduğu belir-lenmiştir [41] Periferik noumlropati modellerinde goumlruumllen davranış-sal belirtilerin bu derecede değişkenlik goumlstermesi farklı tipte-ki sinir lezyonlarının neden olduğu noumlropatilerin mekanizmaları-nın da farklı olabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir [3] En sık kullanı-lan modeller olan uumlccedil parsiyel siyatik sinir zedelenmesi modeli ve streptozosin ile oluşturulan diyabetik noumlropati modeli kullanımı ile sıccedilanlarda ortaya ccedilıkan bazı davranışsal belirtiler Tablo 1de goumlsterilmiştir [7943]

Siyatik sinirin periferik dallarının zedelenmesiSon doumlnemlerde siyatik sinirin periferik dalları zedelenerek ger-ccedilekleştirilen periferik noumlropati modelleri de oumlnem kazanmaya başlamıştır Bunlar arasında en fazla tercih edilen modelde si-yatik sinirin 3 terminal dalından ikisi (tibial ve ana peroneal si-nirler) 50 ipek ile sıkıca bağlandıktan sonra ligasyonun distalin-den kesilir sural dalına ise dokunulmaz (yedeklenmiş periferik dal zedelenmesi) [44] Allodini ve hiperaljezi gibi noumlropati semp-tomları bu girişimden 24 sonra başlar ve yaklaşık 6 ay suumlreyle devam eder Bu metodun diğer sinir zedelenmesi modellerinden oumlnemli bir farklılığı distal intakt aksonlar ile zedelenmiş akson-ların karışmamasıdır boumlylelikle denerve edilmiş alanlara komşu olan zedelenmemiş deri boumllgelerinde de davranış deneylerinin yapılabilmesine olanak sağlarBir diğer periferik dal zedelenmesi modelinde sadece tibial sinir bağlanarak kesilmiş sural ve ana peroneal sinirlere dokunulma-mıştır (tibial sinir zedelenmesi) [45] Sadece tibial sinirin bağlan-masının nedeni kolaylıkla ulaşılabilir olması sadece tek bir si-nir uumlzerinde ccedilalışılacak olması ve en oumlnemlisi allodini ve hiperal-jezi oumllccediluumlmlerinde hayvanların ayak penccedilelerinin plantar yuumlzey-lerinin orta kısımlarında (bu boumlluumlm tibial sinir tarafından inerve edilmektedir) ccedilalışılacak olmasıdır (Şekil 2) Lee ve ark da [46] benzer şekilde periferik dallar uumlzerinde ccedilalışmışlar siyatik sinirin 3 dalınının farklı kombinasyonlarda transeksiyonunu gerccedilekleş-

Tablo 1 Sık kullanılan noumlropati modellerinde ortaya ccedilıkan bazı davranışsal bozukluklar

Davranışsal Bozukluklar KKZ PSL SSL DNOtotomi + - - -Korunma davranışı + + + Mekanik allodini + ++ +++ +Soğuk allodinisi +++ ++ + -Mekanik hiperaljezi + + + +Termal hiperaljezi + + + -Kontralateral penccedilede belirti - + + KKZ kronik konstriksiyon zedelenmesi PSL parsiyel sıkı ligasyon SSL spinal sinir ligasyonu DN diyabetik noumlropati

Journal of Clinical and Analytical Medicine 121

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

4

tirmişlerdir Tibial ve sural sinirin transeksiyonunun diğer kom-binasyonlara oranla en şiddetli spontan ağrı kimyasal hiperre-aktivite ve mekanik allodini oluşmasına yol accedilan girişim olduğu-nu belirtmişlerdir

Safen sinirin zedelenmesiSafen sinir uumlzerinde yapılan ilk araştırmalar yine Wall ve ark [29] tarafından yapılmıştır Araştırıcılar safen sinirin tam ligas-yonunun siyatik sinir ligasyonu sonucu goumlruumllen ototomiyi artırdı-ğını goumlstermişlerdir Daha sonraki yıllarda siyatik sinirin kronik konstriksiyon zedelenmesini takiben penccedilenin medial boumllgesin-deki mekanik allodiniye safen sinirin katılımı araştırılmıştır [47] Yakın zamanda ise siyatik sinirdekine benzer şekilde safen sini-rin parsiyel sıkı ligasyonu gerccedilekleştirilmiştir [48] Bu ccedilalışma-dan yola ccedilıkarak grubumuz ilk kez sıccedilanlarda kronik konstriksi-yon zedelenmesi yaklaşımını uygulamıştır [49] Bu son iki metot-ta da en oumlnemli noumlropati semptomları olan allodini ve hiperalje-zi birkaccedil guumln iccedilinde ortaya ccedilıkıp 2 aya yakın suumlreyle devam et-mektedir Safen sinir uumlzerinde ccedilalışılmasının siyatik sinire goumlre iki buumlyuumlk avantajı vardır a) safen sinir tamamen duyusal bir si-nirdir bu nedenle motor zedelenme goumlruumllmez b) safen sinirin yuumlzeyel lokalizasyonu nedeniyle girişim daha kolayca gerccedilekleş-tirilir dolayısıyla model siyatik sinir modellerine oranla ccedilok daha az travmatiktir

Parsiyel trigeminal rizotomiTotal trigeminal rizotomiye benzer yaklaşımdan sonra trigemi-nal koumlk parsiyel olarak zedelenir [10]

Multipl dental pulpektomiKedilerde yapılmasına karşın oumlzguumln olması nedeniyle bu konu iccediline alınmıştır Tek taraflı alt ve uumlst ccedilenedeki dişlerin pulpaları ccedilıkarılıp kanallar dolgu malzemesi ile doldurulur Taktil allodini ve korunma davranışı gelişir [10]

Trigeminal kronik konstriksiyon zedelenmesiİnsan trigeminal nevraljisinin en sık kullanılan deneysel modeli-dir Kuumlccediluumlk bir insizyondan sonra sıccedilanın kafatası ve nazal kemik ortaya ccedilıkarılır Sol infraorbital sinir birbirine 2 mm uzak 2 liga-tuumlrle (50) ve epinoumlral dolaşımı bozmayacak şekilde gevşekccedile bağlanır Operasyondan sonra belirgin spontan ağrı mekanik ve termal hipersensitivite semptomları gelişir [1250]

Kaynaklar1 Treede RD Jensen TS Campbell JN Cruccu G Dostrovsky JO Griffin JW et al Ne-uropathic pain redefinition and a grading system for clinical and research purpo-ses Neurology 2008701630-16352 Oumlzyalccedilın NS Arıcıoğlu-Kartal F Hayvanlarda kronik ağrı modellerinin değerlen-dirilmesi Ağrı 20021414-253 Tuncer A İpccedili Y Aslantaş A Ulugoumll A Noumlropatik ağrı semptomları deneysel mo-delleri patogenezi tedavisi İlaccedil ve Tedavi Derg 200316(1)9-164 Finnerub NB Sindrup SH Jensen TS The evidence for pharmacological treat-ment of neuropathic pain Pain 2010150573-5815 Seltzer Z The relevance of animal neuropathy models for chronic pain in hu-

mans The Neurosciences 19957211-2196 Mogil JS Davis KD Derbyshire SW The necessity of animal models in pain re-search Pain 201015112-177 Wang LX Wang ZJ Animal and cellular models of chronic pain Adv Drug Deliv Rev 200355949-9658 Klusakova I Dubovy P Experimental models of peripheral neuropathic pain based on traumatic nerve injuries ndash An anatomical perspective Ann Anat 2009191248-2599 Ulugoumll A Noumlropatik ağrı hayvan modelleri 20 Ulusal Farmakoloji Kongresi 4-7 Kasım 2009 Manavgat Antalya Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa 100-10210 Black R A laboratory model for trigeminal neuralgia In Bonica J editor Ad-vances in neurology Vol4 New York Raven Press 1974 p 651-65811 Kryzhanovski GN Sheikhon FD Descending supraspinal effects under conditi-ons of disturbance of the inhibitory processes in the nuclei of the medulla the for-mation of the generators of excitation Exp Neurol 197650387-40112 Kryzhanovski GN Dolgikh VG Gorizontova MP Mironova IV Formation of a pat-hological system in rats with neuropathic trigeminal neuralgia Bull Exp Biol Med (Eng) 1993115623ndash62513 Zeltser R Seltzer Z A practical guide for the use of animal models in the study of neuropathic pain In Boivie J Hansson P Lindblom U editors Touch tempera-ture and pain in health and disease Progress in pain research and management Seattle IASP Press 1994 p 295-33814 Yezierski RP Park SH The mechanosensitivity of spinal sensory neu-rons following intraspinal injections of quisqualic acid in the rat Neurosci Lett 1993157115-11915 Budai D Wilcox GL Larson AA Enhancement of NMDA-evoked neuronal ac-tivity by glycine in the rat spinal cord in vivo Neurosci Lett 1992135265-26816 Defrin R Urca G Kainate induced spinal cord lesion an animal model of cent-ral neuropathic pain of spinal origin Pain 19936S28-S2917 Vanderah TW Laughlin T Lashbrook JM Nichols ML Wilcox GL Ossipov MH et al Single intrathecal injections of dynorphin A or des-Tyr-dynorphins produ-ce long-lasting allodynia in rats blockade by MK-801 but not naloxone Pain 199668275-28118 Watson BD Prado R Dietrich WD Ginsberg MD Green BA Photochemically in-duced spinal cord injury in the rat Brain Res 1986367296-30019 Hao JX Xu XJ Aldskogius H Seiger A Wiesenfeld-Hallin Z Allodynia-like effects in rat after ischaemic spinal cord injury photochemically induced by laser irradia-tion Pain 199145175-18520 Allen AR Surgery of experimental lesion of spinal cord equivalent to crush in-jury of fracture dislocation of spinal column J Am Med Assoc 191157878-88021 Forman LJ Estilow S Lewis M Vasilenko P Streptozocin diabetes alters immu-noreactive beta-endorphin levels and pain perception after 8 weeks in female rats Diabetes 1986351309-131322 Wuarin-Bierman L Zahnd GR Kaufmann F Burcklen L Adler J Hyperalgesia in spontaneous and experimental animal models of diabetic neuropathy Diabetolo-gia 198730653-65823 Courteix C Eschalier A Lavarenne J Streptozocin-induced diabetic rats beha-vioral evidence for a model of chronic pain Pain 19935381-8824 Lee JH Cox DJ Mook DG McCarty RC Effect of hyperglycemia on pain thres-hold in alloxan-diabetic rats Pain 199040105-10725 Fleetwood-Walker SM Quinn JP Wallace C Blackburn-Munro G Kelly BG Fiskerstrand CE et al Behavioural changes in the rat following infection with varicella-zoster virus J Gen Virol 1999802433-243626 Cavaletti G Tredici G Braga M Tazzari S Experimental peripheral neuropathy induced in adult rats by repeated intraperitoneal administration of taxol Exp Ne-urol 199513364-7227 Aley KO Reichling DB Levine JD Vincristine hyperalgesia in the rat a mo-del of painful vincristine neuropathy in humans Neuroscience 199673259-26528 Authier N Fialip J Eschalier A Coudore F Assessment of allodynia and hyperal-gesia after cisplatin administration to rats Neurosci Lett 200029173-7629 Wall PD Devor M Inbal R Scadding JW Schonfeld D Seltzer Z et al Auto-tomy following peripheral nerve lesions experimental anaesthesia dolorosa Pain 19797103-11130 Blumenkopf B Lipman JJ Studies in autotomy its pathophysiology and useful-ness as a model of chronic pain Pain 199145203-20931 Kerns JM Braverman B Mathew A Luchinetti C Ivankovich AD A compari-son of cryoprobe and crush lesions in the rat sciatic nerve Pain 19914731-3932 DeLeo JA Coombs DW Willenbring S Colburn RW Fromm C Wagner R et al Characterization of a neuropathic pain model sciatic cryoneurolysis in the rat Pain 1994569-1633 Wiesenfeld Z Lindblom U Behavioral and electrophysiological effects of vari-ous types of peripheral nerve lesions in the rat a comparison of possible models for chronic pain Pain 19808285-29834 Lombard MC Nashold BS Albe-Fessard D Salman N Sakr C Deafferentation hypersensitivity in the rat after dorsal rhizotomy a possible animal model of chro-nic pain Pain 19796163-17435 Li L Xian CJ Zhong JH Zhou XF Effects of lumbar 5 ventral root transection on pain behaviors a novel rat model for neuropathic pain without axotomy of pri-mary sensory neurons Exp Neurol 200217523-3436 Na HS Han JS Ko KH Hong SK A behavioral model for peripheral neuropathy produced in ratrsquos tail by inferior caudal trunk injury Neurosci Lett 199417750-5237 Bennett GJ Xie YK A peripheral mononeuropathy in rat that produces disor-ders of pain sensation like those seen in man Pain 19883387-107

Şekil 2 Sıccedilan arka penccedile plantar yuumlzeyinin inervasyonu

Journal of Clinical and Analytical Medicine122

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

5

38 Seltzer Z Dubner R Shir Y A novel behavioral model of neuropathic pain disor-ders produced in rats by partial sciatic nerve injury Pain 199043205-21839 Kim SH Chung JM An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat Pain 199250353-36340 Attal N Jazat F Kayzer V Guilbaud G Further evidence for lsquopain-relatedrsquo beha-viours in a model of unilateral peripheral mononeuropathy Pain 199041235-25141 Kim KJ Yoon YW Chung JM Comparison of three rodent neuropathic pain mo-dels Exp Brain Res 1997113200-20642 Dowdall T Robinson I Meert TF Comparison of five different rat models of pe-ripheral nerve injury Pharmacol Biochem Behav 20058093-10843 Le Bars D Hansson PT Plaghki L Current animal tests and models of pain In Beaulieu P Lussier D Porreca F Dickenson AH editors Pharmacology of pain Se-attle IASP Press 2010 p 475-50444 Decosterd I Woolf CJ Spared nerve injury an animal model of persistent pe-ripheral neuropathic pain Pain 200087149-15845 Hofmann HA De Vry J Siegling A Spreyer P Denzer D Pharmacological sensi-tivity and gene expression analysis of the tibial nerve injury model of neuropathic pain Eur J Pharmacol 200347017-2546 Lee BH Won R Baik EJ Lee SH Moon CH An animal model of neuropathic pain employing injury to the sciatic nerve branches NeuroReport 200011657-66147 Tal M Bennett GJ Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuro-pathy mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninju-red nerve Pain 199457375-38248 Walczak JS Pichette V Leblond F Desbiens K Beaulieu P Behavioral pharma-cological and molecular characterization of the saphenous nerve partial ligation a new model of neuropathic pain Neuroscience 20051321093-110249 Guumlnduumlz Ouml Oltulu Ccedil Guumlven R Buldum D Ulugoumll A Safen sinirin kronik konstrik-siyon zedelenmesinin bir sıccedilan noumlropatik ağrı modeli olarak farmakolojik ve dav-ranışsal youmlnden karakterizasyonu 36 Ulusal Fizyoloji Kongresi 14-17 Eyluumll 2010 Edirne Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa10950 Vos BP Strasman AM Maciwicz RJ Behavioral evidence of trigeminal neuro-pathic pain following chronic constriction injury to the ratrsquos infraorbital nerve J Neurosci 1994142708-2723

Journal of Clinical and Analytical Medicine120

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

3

Kronik konstriksiyon zedelenmesi (Bennett modeli)İlk bulunan parsiyel siyatik sinir zedelenmesi modelidir ve kro-nik sinir kompresyonunun oumlr karpal tuumlnel sendromu semptom-larını simuumlle eder [37] Siyatik sinire trifurkasyona proksimal ve unilateral olarak 40 veya 50 krome katkuumlt ile yaklaşık 1mm aralıklarla 4 ayrı gevşek duumlğuumlm atılır Sham-opere kontrol ola-rak kontralateral youmlnde sinir ortaya ccedilıkarılır fakat zedelenmez Ligatuumlrlerin sıkılığı yuumlzeyel epinoumlral vaskuumllarizasyonu oumlnleye-cek kadar fazla olmaz Sinir etrafındaki ligatuumlrlerin kimyasal irri-tasyon ve inflamasyon reaksiyonlarına yol accedilması nedeniyle bu model bir inflamatuar noumlropati modeli olarak da duumlşuumlnuumllebilir İpsilateral penccedilede operasyondan sonra 2-5 guumlnde başlayan ve 2-4 aya kadar suumlren spontan ağrı mekanik ve termal allodini ve hiperaljezi oluşur Ototomi goumlruumllebilmesi modelin dezavantajla-rındandır ototomi goumlruumllme sıklığı konusunda ccedilalışmalar arasın-da buumlyuumlk farklılıklar vardır (4 - 70) [40] Korunma davranışı aşırı yalanma kilo kaybı ve cinsel istekte azalma goumlzlenen diğer belirtiler arasındadır Ligatuumlrlerin sıkılığındaki farklılıklar ve bu-nun sonucunda farklı sayıda aferent sinirlerin zedelenmesi mo-delin bir diğer sorunudur bu durum ototominin goumlruumllme sıklığın-daki farklılıkların nedenlerinden biri de olabilir

Parsiyel sıkı ligasyon (Seltzer modeli)İnsanlarda sinir kontuumlzyonuna karşılık geldiği duumlşuumlnuumllebilir Tri-furkasyona proksimal olarak yukarı uyluk seviyesinden siyatik sinirin dorsal 13 ila 12rsquosi 80 dikiş materyali ile sıkıca bağla-nır [38] Aylarca suumlren spontan ağrı allodini hiperaljezi goumlruumlluumlr ancak Bennett modelinden farklı olarak bu belirtiler kontralate-ral penccedilede de goumlruumlluumlr bu nedenle diğer penccedile sham grubu ola-rak kullanılmaz Ototomi goumlruumllmemesi modelin avantajlarından-dır Her hayvanın siyatik sinirinin aynı oranda zedelenmesi ola-naksızdır bu nedenle ligate edilmiş sinir aksonlarının sayı ve tip-leri farklılık goumlsterebilir ve oumllccediluumlmlerde değişkenliğe yol accedilabilir

Spinal sinir ligasyonu (Chung modeli)İlk iki siyatik sinir zedelenmesi modeline goumlre lezyon dorsal koumlk gangliyonlarına distal olarak ve omuriliğin ccedilok daha yakınından gerccedilekleştirilir Vertebral kolona lateral yaklaşımla paraverteb-ral kaslar kuumlnt olarak disseke edilir İliyak kanadın rostral ucu L6 seviyesini belirlediğinden işaret noktası olarak alınır L5 ve L6 vertebraların lateral prosessusları kırılıp uzaklaştırılır Alttaki lumbar spinal sinirlerin iki tanesi (L5-L6) 30 ipek ile sıkıca bağ-lanır [39] Motor bozuklukların ortaya ccedilıkması nedeniyle L4rsquouumln bağlanmamasına dikkat edilir Girişimden sonraki 5-10 hafta boyunca spontan ağrı termal ve mekanik allodini ve hiperaljezi goumlzlenir ototomi goumlruumllmezHer hayvanda aynı spinal sinirlerin bağlanması nedeniyle de-neyler arasındaki değişkenlik oldukccedila azdır bu yuumlzden kesinlik ve tekrarlanabilirliği yuumlksek bir model olarak kabul edilir Ancak operasyon sahasının buumlyuumlkluumlğuuml ve hayvanın daha buumlyuumlk travma-ya maruz kalması modelin daha da yaygın olarak kullanımını kı-sıtlar Youmlntemin bir diğer oumlzelliği zedelenmiş liflerin lokalizasyo-nunun zedelenmemiş liflerden tamamen farklı segmentlerde ol-masıdır boumlylelikle zedelenmiş ve intakt noumlronları iccedileren kom-şu dorsal koumlk gangliyonları birbirinden ayrılır ve her iki tuumlr lif-lerden spinal segmentlere gelen inputrsquolar selektif olarak mani-puumlle edilebilirAynı araştırıcılar aynı ccedilalışmalarında sadece L5 ligasyonu ya-pılarak da uzun suumlreli allodini ve hiperaljezinin ortaya ccedilıktığı-nı goumlstermişlerdir Tek sinir bağlandığı iccedilin doğal olarak daha kolaylıkla gerccedilekleştirilir ancak ccedilok sıklıkla kullanılmamaktadır Chung modelinden ayrı bir model olarak değerlendirilmez

En sık kullanılan bu uumlccedil parsiyel siyatik sinir ligasyonu mode-li karşılaştırıldığında duyusal ve davranışsal değişiklikler accedilısın-dan modeller arasında farklılıklar olduğu goumlruumllmektedir Oumlrne-ğin ototomi bu uumlccedil modelden sadece Bennett modelinde goumlruuml-luumlr Mekanik allodininin en fazla Chung en az Bennett modelinde olduğunu belirtenlere karşın tam tersine en fazla Bennett mo-delinde ortaya ccedilıktığını goumlzleyen araştırıcılar da vardır [4142] Spontan ağrı ise genel olarak en belirgin şekilde Bennett mode-linde ortaya ccedilıkmakta buna karşılık Chung modelinde en az şid-dette goumlruumllmektedir [41] Bennett ve Xie [37] kendi youmlntemlerin-de soğuk allodinisi olmadığını belirtmişler ancak daha sonra ya-pılan benzeri araştırmalarla bu modelde de soğuğa bağlı allodi-ninin ortaya ccedilıktığı saptanmıştır [4142] Sempatektomiden son-ra her uumlccedil modelin davranışsal belirtilerinde de azalma goumlruumllmek-le birlikte bu azalmanın en fazla Chung modelinde olduğu belir-lenmiştir [41] Periferik noumlropati modellerinde goumlruumllen davranış-sal belirtilerin bu derecede değişkenlik goumlstermesi farklı tipte-ki sinir lezyonlarının neden olduğu noumlropatilerin mekanizmaları-nın da farklı olabileceğini duumlşuumlnduumlrmektedir [3] En sık kullanı-lan modeller olan uumlccedil parsiyel siyatik sinir zedelenmesi modeli ve streptozosin ile oluşturulan diyabetik noumlropati modeli kullanımı ile sıccedilanlarda ortaya ccedilıkan bazı davranışsal belirtiler Tablo 1de goumlsterilmiştir [7943]

Siyatik sinirin periferik dallarının zedelenmesiSon doumlnemlerde siyatik sinirin periferik dalları zedelenerek ger-ccedilekleştirilen periferik noumlropati modelleri de oumlnem kazanmaya başlamıştır Bunlar arasında en fazla tercih edilen modelde si-yatik sinirin 3 terminal dalından ikisi (tibial ve ana peroneal si-nirler) 50 ipek ile sıkıca bağlandıktan sonra ligasyonun distalin-den kesilir sural dalına ise dokunulmaz (yedeklenmiş periferik dal zedelenmesi) [44] Allodini ve hiperaljezi gibi noumlropati semp-tomları bu girişimden 24 sonra başlar ve yaklaşık 6 ay suumlreyle devam eder Bu metodun diğer sinir zedelenmesi modellerinden oumlnemli bir farklılığı distal intakt aksonlar ile zedelenmiş akson-ların karışmamasıdır boumlylelikle denerve edilmiş alanlara komşu olan zedelenmemiş deri boumllgelerinde de davranış deneylerinin yapılabilmesine olanak sağlarBir diğer periferik dal zedelenmesi modelinde sadece tibial sinir bağlanarak kesilmiş sural ve ana peroneal sinirlere dokunulma-mıştır (tibial sinir zedelenmesi) [45] Sadece tibial sinirin bağlan-masının nedeni kolaylıkla ulaşılabilir olması sadece tek bir si-nir uumlzerinde ccedilalışılacak olması ve en oumlnemlisi allodini ve hiperal-jezi oumllccediluumlmlerinde hayvanların ayak penccedilelerinin plantar yuumlzey-lerinin orta kısımlarında (bu boumlluumlm tibial sinir tarafından inerve edilmektedir) ccedilalışılacak olmasıdır (Şekil 2) Lee ve ark da [46] benzer şekilde periferik dallar uumlzerinde ccedilalışmışlar siyatik sinirin 3 dalınının farklı kombinasyonlarda transeksiyonunu gerccedilekleş-

Tablo 1 Sık kullanılan noumlropati modellerinde ortaya ccedilıkan bazı davranışsal bozukluklar

Davranışsal Bozukluklar KKZ PSL SSL DNOtotomi + - - -Korunma davranışı + + + Mekanik allodini + ++ +++ +Soğuk allodinisi +++ ++ + -Mekanik hiperaljezi + + + +Termal hiperaljezi + + + -Kontralateral penccedilede belirti - + + KKZ kronik konstriksiyon zedelenmesi PSL parsiyel sıkı ligasyon SSL spinal sinir ligasyonu DN diyabetik noumlropati

Journal of Clinical and Analytical Medicine 121

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

4

tirmişlerdir Tibial ve sural sinirin transeksiyonunun diğer kom-binasyonlara oranla en şiddetli spontan ağrı kimyasal hiperre-aktivite ve mekanik allodini oluşmasına yol accedilan girişim olduğu-nu belirtmişlerdir

Safen sinirin zedelenmesiSafen sinir uumlzerinde yapılan ilk araştırmalar yine Wall ve ark [29] tarafından yapılmıştır Araştırıcılar safen sinirin tam ligas-yonunun siyatik sinir ligasyonu sonucu goumlruumllen ototomiyi artırdı-ğını goumlstermişlerdir Daha sonraki yıllarda siyatik sinirin kronik konstriksiyon zedelenmesini takiben penccedilenin medial boumllgesin-deki mekanik allodiniye safen sinirin katılımı araştırılmıştır [47] Yakın zamanda ise siyatik sinirdekine benzer şekilde safen sini-rin parsiyel sıkı ligasyonu gerccedilekleştirilmiştir [48] Bu ccedilalışma-dan yola ccedilıkarak grubumuz ilk kez sıccedilanlarda kronik konstriksi-yon zedelenmesi yaklaşımını uygulamıştır [49] Bu son iki metot-ta da en oumlnemli noumlropati semptomları olan allodini ve hiperalje-zi birkaccedil guumln iccedilinde ortaya ccedilıkıp 2 aya yakın suumlreyle devam et-mektedir Safen sinir uumlzerinde ccedilalışılmasının siyatik sinire goumlre iki buumlyuumlk avantajı vardır a) safen sinir tamamen duyusal bir si-nirdir bu nedenle motor zedelenme goumlruumllmez b) safen sinirin yuumlzeyel lokalizasyonu nedeniyle girişim daha kolayca gerccedilekleş-tirilir dolayısıyla model siyatik sinir modellerine oranla ccedilok daha az travmatiktir

Parsiyel trigeminal rizotomiTotal trigeminal rizotomiye benzer yaklaşımdan sonra trigemi-nal koumlk parsiyel olarak zedelenir [10]

Multipl dental pulpektomiKedilerde yapılmasına karşın oumlzguumln olması nedeniyle bu konu iccediline alınmıştır Tek taraflı alt ve uumlst ccedilenedeki dişlerin pulpaları ccedilıkarılıp kanallar dolgu malzemesi ile doldurulur Taktil allodini ve korunma davranışı gelişir [10]

Trigeminal kronik konstriksiyon zedelenmesiİnsan trigeminal nevraljisinin en sık kullanılan deneysel modeli-dir Kuumlccediluumlk bir insizyondan sonra sıccedilanın kafatası ve nazal kemik ortaya ccedilıkarılır Sol infraorbital sinir birbirine 2 mm uzak 2 liga-tuumlrle (50) ve epinoumlral dolaşımı bozmayacak şekilde gevşekccedile bağlanır Operasyondan sonra belirgin spontan ağrı mekanik ve termal hipersensitivite semptomları gelişir [1250]

Kaynaklar1 Treede RD Jensen TS Campbell JN Cruccu G Dostrovsky JO Griffin JW et al Ne-uropathic pain redefinition and a grading system for clinical and research purpo-ses Neurology 2008701630-16352 Oumlzyalccedilın NS Arıcıoğlu-Kartal F Hayvanlarda kronik ağrı modellerinin değerlen-dirilmesi Ağrı 20021414-253 Tuncer A İpccedili Y Aslantaş A Ulugoumll A Noumlropatik ağrı semptomları deneysel mo-delleri patogenezi tedavisi İlaccedil ve Tedavi Derg 200316(1)9-164 Finnerub NB Sindrup SH Jensen TS The evidence for pharmacological treat-ment of neuropathic pain Pain 2010150573-5815 Seltzer Z The relevance of animal neuropathy models for chronic pain in hu-

mans The Neurosciences 19957211-2196 Mogil JS Davis KD Derbyshire SW The necessity of animal models in pain re-search Pain 201015112-177 Wang LX Wang ZJ Animal and cellular models of chronic pain Adv Drug Deliv Rev 200355949-9658 Klusakova I Dubovy P Experimental models of peripheral neuropathic pain based on traumatic nerve injuries ndash An anatomical perspective Ann Anat 2009191248-2599 Ulugoumll A Noumlropatik ağrı hayvan modelleri 20 Ulusal Farmakoloji Kongresi 4-7 Kasım 2009 Manavgat Antalya Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa 100-10210 Black R A laboratory model for trigeminal neuralgia In Bonica J editor Ad-vances in neurology Vol4 New York Raven Press 1974 p 651-65811 Kryzhanovski GN Sheikhon FD Descending supraspinal effects under conditi-ons of disturbance of the inhibitory processes in the nuclei of the medulla the for-mation of the generators of excitation Exp Neurol 197650387-40112 Kryzhanovski GN Dolgikh VG Gorizontova MP Mironova IV Formation of a pat-hological system in rats with neuropathic trigeminal neuralgia Bull Exp Biol Med (Eng) 1993115623ndash62513 Zeltser R Seltzer Z A practical guide for the use of animal models in the study of neuropathic pain In Boivie J Hansson P Lindblom U editors Touch tempera-ture and pain in health and disease Progress in pain research and management Seattle IASP Press 1994 p 295-33814 Yezierski RP Park SH The mechanosensitivity of spinal sensory neu-rons following intraspinal injections of quisqualic acid in the rat Neurosci Lett 1993157115-11915 Budai D Wilcox GL Larson AA Enhancement of NMDA-evoked neuronal ac-tivity by glycine in the rat spinal cord in vivo Neurosci Lett 1992135265-26816 Defrin R Urca G Kainate induced spinal cord lesion an animal model of cent-ral neuropathic pain of spinal origin Pain 19936S28-S2917 Vanderah TW Laughlin T Lashbrook JM Nichols ML Wilcox GL Ossipov MH et al Single intrathecal injections of dynorphin A or des-Tyr-dynorphins produ-ce long-lasting allodynia in rats blockade by MK-801 but not naloxone Pain 199668275-28118 Watson BD Prado R Dietrich WD Ginsberg MD Green BA Photochemically in-duced spinal cord injury in the rat Brain Res 1986367296-30019 Hao JX Xu XJ Aldskogius H Seiger A Wiesenfeld-Hallin Z Allodynia-like effects in rat after ischaemic spinal cord injury photochemically induced by laser irradia-tion Pain 199145175-18520 Allen AR Surgery of experimental lesion of spinal cord equivalent to crush in-jury of fracture dislocation of spinal column J Am Med Assoc 191157878-88021 Forman LJ Estilow S Lewis M Vasilenko P Streptozocin diabetes alters immu-noreactive beta-endorphin levels and pain perception after 8 weeks in female rats Diabetes 1986351309-131322 Wuarin-Bierman L Zahnd GR Kaufmann F Burcklen L Adler J Hyperalgesia in spontaneous and experimental animal models of diabetic neuropathy Diabetolo-gia 198730653-65823 Courteix C Eschalier A Lavarenne J Streptozocin-induced diabetic rats beha-vioral evidence for a model of chronic pain Pain 19935381-8824 Lee JH Cox DJ Mook DG McCarty RC Effect of hyperglycemia on pain thres-hold in alloxan-diabetic rats Pain 199040105-10725 Fleetwood-Walker SM Quinn JP Wallace C Blackburn-Munro G Kelly BG Fiskerstrand CE et al Behavioural changes in the rat following infection with varicella-zoster virus J Gen Virol 1999802433-243626 Cavaletti G Tredici G Braga M Tazzari S Experimental peripheral neuropathy induced in adult rats by repeated intraperitoneal administration of taxol Exp Ne-urol 199513364-7227 Aley KO Reichling DB Levine JD Vincristine hyperalgesia in the rat a mo-del of painful vincristine neuropathy in humans Neuroscience 199673259-26528 Authier N Fialip J Eschalier A Coudore F Assessment of allodynia and hyperal-gesia after cisplatin administration to rats Neurosci Lett 200029173-7629 Wall PD Devor M Inbal R Scadding JW Schonfeld D Seltzer Z et al Auto-tomy following peripheral nerve lesions experimental anaesthesia dolorosa Pain 19797103-11130 Blumenkopf B Lipman JJ Studies in autotomy its pathophysiology and useful-ness as a model of chronic pain Pain 199145203-20931 Kerns JM Braverman B Mathew A Luchinetti C Ivankovich AD A compari-son of cryoprobe and crush lesions in the rat sciatic nerve Pain 19914731-3932 DeLeo JA Coombs DW Willenbring S Colburn RW Fromm C Wagner R et al Characterization of a neuropathic pain model sciatic cryoneurolysis in the rat Pain 1994569-1633 Wiesenfeld Z Lindblom U Behavioral and electrophysiological effects of vari-ous types of peripheral nerve lesions in the rat a comparison of possible models for chronic pain Pain 19808285-29834 Lombard MC Nashold BS Albe-Fessard D Salman N Sakr C Deafferentation hypersensitivity in the rat after dorsal rhizotomy a possible animal model of chro-nic pain Pain 19796163-17435 Li L Xian CJ Zhong JH Zhou XF Effects of lumbar 5 ventral root transection on pain behaviors a novel rat model for neuropathic pain without axotomy of pri-mary sensory neurons Exp Neurol 200217523-3436 Na HS Han JS Ko KH Hong SK A behavioral model for peripheral neuropathy produced in ratrsquos tail by inferior caudal trunk injury Neurosci Lett 199417750-5237 Bennett GJ Xie YK A peripheral mononeuropathy in rat that produces disor-ders of pain sensation like those seen in man Pain 19883387-107

Şekil 2 Sıccedilan arka penccedile plantar yuumlzeyinin inervasyonu

Journal of Clinical and Analytical Medicine122

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

5

38 Seltzer Z Dubner R Shir Y A novel behavioral model of neuropathic pain disor-ders produced in rats by partial sciatic nerve injury Pain 199043205-21839 Kim SH Chung JM An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat Pain 199250353-36340 Attal N Jazat F Kayzer V Guilbaud G Further evidence for lsquopain-relatedrsquo beha-viours in a model of unilateral peripheral mononeuropathy Pain 199041235-25141 Kim KJ Yoon YW Chung JM Comparison of three rodent neuropathic pain mo-dels Exp Brain Res 1997113200-20642 Dowdall T Robinson I Meert TF Comparison of five different rat models of pe-ripheral nerve injury Pharmacol Biochem Behav 20058093-10843 Le Bars D Hansson PT Plaghki L Current animal tests and models of pain In Beaulieu P Lussier D Porreca F Dickenson AH editors Pharmacology of pain Se-attle IASP Press 2010 p 475-50444 Decosterd I Woolf CJ Spared nerve injury an animal model of persistent pe-ripheral neuropathic pain Pain 200087149-15845 Hofmann HA De Vry J Siegling A Spreyer P Denzer D Pharmacological sensi-tivity and gene expression analysis of the tibial nerve injury model of neuropathic pain Eur J Pharmacol 200347017-2546 Lee BH Won R Baik EJ Lee SH Moon CH An animal model of neuropathic pain employing injury to the sciatic nerve branches NeuroReport 200011657-66147 Tal M Bennett GJ Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuro-pathy mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninju-red nerve Pain 199457375-38248 Walczak JS Pichette V Leblond F Desbiens K Beaulieu P Behavioral pharma-cological and molecular characterization of the saphenous nerve partial ligation a new model of neuropathic pain Neuroscience 20051321093-110249 Guumlnduumlz Ouml Oltulu Ccedil Guumlven R Buldum D Ulugoumll A Safen sinirin kronik konstrik-siyon zedelenmesinin bir sıccedilan noumlropatik ağrı modeli olarak farmakolojik ve dav-ranışsal youmlnden karakterizasyonu 36 Ulusal Fizyoloji Kongresi 14-17 Eyluumll 2010 Edirne Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa10950 Vos BP Strasman AM Maciwicz RJ Behavioral evidence of trigeminal neuro-pathic pain following chronic constriction injury to the ratrsquos infraorbital nerve J Neurosci 1994142708-2723

Journal of Clinical and Analytical Medicine 121

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

4

tirmişlerdir Tibial ve sural sinirin transeksiyonunun diğer kom-binasyonlara oranla en şiddetli spontan ağrı kimyasal hiperre-aktivite ve mekanik allodini oluşmasına yol accedilan girişim olduğu-nu belirtmişlerdir

Safen sinirin zedelenmesiSafen sinir uumlzerinde yapılan ilk araştırmalar yine Wall ve ark [29] tarafından yapılmıştır Araştırıcılar safen sinirin tam ligas-yonunun siyatik sinir ligasyonu sonucu goumlruumllen ototomiyi artırdı-ğını goumlstermişlerdir Daha sonraki yıllarda siyatik sinirin kronik konstriksiyon zedelenmesini takiben penccedilenin medial boumllgesin-deki mekanik allodiniye safen sinirin katılımı araştırılmıştır [47] Yakın zamanda ise siyatik sinirdekine benzer şekilde safen sini-rin parsiyel sıkı ligasyonu gerccedilekleştirilmiştir [48] Bu ccedilalışma-dan yola ccedilıkarak grubumuz ilk kez sıccedilanlarda kronik konstriksi-yon zedelenmesi yaklaşımını uygulamıştır [49] Bu son iki metot-ta da en oumlnemli noumlropati semptomları olan allodini ve hiperalje-zi birkaccedil guumln iccedilinde ortaya ccedilıkıp 2 aya yakın suumlreyle devam et-mektedir Safen sinir uumlzerinde ccedilalışılmasının siyatik sinire goumlre iki buumlyuumlk avantajı vardır a) safen sinir tamamen duyusal bir si-nirdir bu nedenle motor zedelenme goumlruumllmez b) safen sinirin yuumlzeyel lokalizasyonu nedeniyle girişim daha kolayca gerccedilekleş-tirilir dolayısıyla model siyatik sinir modellerine oranla ccedilok daha az travmatiktir

Parsiyel trigeminal rizotomiTotal trigeminal rizotomiye benzer yaklaşımdan sonra trigemi-nal koumlk parsiyel olarak zedelenir [10]

Multipl dental pulpektomiKedilerde yapılmasına karşın oumlzguumln olması nedeniyle bu konu iccediline alınmıştır Tek taraflı alt ve uumlst ccedilenedeki dişlerin pulpaları ccedilıkarılıp kanallar dolgu malzemesi ile doldurulur Taktil allodini ve korunma davranışı gelişir [10]

Trigeminal kronik konstriksiyon zedelenmesiİnsan trigeminal nevraljisinin en sık kullanılan deneysel modeli-dir Kuumlccediluumlk bir insizyondan sonra sıccedilanın kafatası ve nazal kemik ortaya ccedilıkarılır Sol infraorbital sinir birbirine 2 mm uzak 2 liga-tuumlrle (50) ve epinoumlral dolaşımı bozmayacak şekilde gevşekccedile bağlanır Operasyondan sonra belirgin spontan ağrı mekanik ve termal hipersensitivite semptomları gelişir [1250]

Kaynaklar1 Treede RD Jensen TS Campbell JN Cruccu G Dostrovsky JO Griffin JW et al Ne-uropathic pain redefinition and a grading system for clinical and research purpo-ses Neurology 2008701630-16352 Oumlzyalccedilın NS Arıcıoğlu-Kartal F Hayvanlarda kronik ağrı modellerinin değerlen-dirilmesi Ağrı 20021414-253 Tuncer A İpccedili Y Aslantaş A Ulugoumll A Noumlropatik ağrı semptomları deneysel mo-delleri patogenezi tedavisi İlaccedil ve Tedavi Derg 200316(1)9-164 Finnerub NB Sindrup SH Jensen TS The evidence for pharmacological treat-ment of neuropathic pain Pain 2010150573-5815 Seltzer Z The relevance of animal neuropathy models for chronic pain in hu-

mans The Neurosciences 19957211-2196 Mogil JS Davis KD Derbyshire SW The necessity of animal models in pain re-search Pain 201015112-177 Wang LX Wang ZJ Animal and cellular models of chronic pain Adv Drug Deliv Rev 200355949-9658 Klusakova I Dubovy P Experimental models of peripheral neuropathic pain based on traumatic nerve injuries ndash An anatomical perspective Ann Anat 2009191248-2599 Ulugoumll A Noumlropatik ağrı hayvan modelleri 20 Ulusal Farmakoloji Kongresi 4-7 Kasım 2009 Manavgat Antalya Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa 100-10210 Black R A laboratory model for trigeminal neuralgia In Bonica J editor Ad-vances in neurology Vol4 New York Raven Press 1974 p 651-65811 Kryzhanovski GN Sheikhon FD Descending supraspinal effects under conditi-ons of disturbance of the inhibitory processes in the nuclei of the medulla the for-mation of the generators of excitation Exp Neurol 197650387-40112 Kryzhanovski GN Dolgikh VG Gorizontova MP Mironova IV Formation of a pat-hological system in rats with neuropathic trigeminal neuralgia Bull Exp Biol Med (Eng) 1993115623ndash62513 Zeltser R Seltzer Z A practical guide for the use of animal models in the study of neuropathic pain In Boivie J Hansson P Lindblom U editors Touch tempera-ture and pain in health and disease Progress in pain research and management Seattle IASP Press 1994 p 295-33814 Yezierski RP Park SH The mechanosensitivity of spinal sensory neu-rons following intraspinal injections of quisqualic acid in the rat Neurosci Lett 1993157115-11915 Budai D Wilcox GL Larson AA Enhancement of NMDA-evoked neuronal ac-tivity by glycine in the rat spinal cord in vivo Neurosci Lett 1992135265-26816 Defrin R Urca G Kainate induced spinal cord lesion an animal model of cent-ral neuropathic pain of spinal origin Pain 19936S28-S2917 Vanderah TW Laughlin T Lashbrook JM Nichols ML Wilcox GL Ossipov MH et al Single intrathecal injections of dynorphin A or des-Tyr-dynorphins produ-ce long-lasting allodynia in rats blockade by MK-801 but not naloxone Pain 199668275-28118 Watson BD Prado R Dietrich WD Ginsberg MD Green BA Photochemically in-duced spinal cord injury in the rat Brain Res 1986367296-30019 Hao JX Xu XJ Aldskogius H Seiger A Wiesenfeld-Hallin Z Allodynia-like effects in rat after ischaemic spinal cord injury photochemically induced by laser irradia-tion Pain 199145175-18520 Allen AR Surgery of experimental lesion of spinal cord equivalent to crush in-jury of fracture dislocation of spinal column J Am Med Assoc 191157878-88021 Forman LJ Estilow S Lewis M Vasilenko P Streptozocin diabetes alters immu-noreactive beta-endorphin levels and pain perception after 8 weeks in female rats Diabetes 1986351309-131322 Wuarin-Bierman L Zahnd GR Kaufmann F Burcklen L Adler J Hyperalgesia in spontaneous and experimental animal models of diabetic neuropathy Diabetolo-gia 198730653-65823 Courteix C Eschalier A Lavarenne J Streptozocin-induced diabetic rats beha-vioral evidence for a model of chronic pain Pain 19935381-8824 Lee JH Cox DJ Mook DG McCarty RC Effect of hyperglycemia on pain thres-hold in alloxan-diabetic rats Pain 199040105-10725 Fleetwood-Walker SM Quinn JP Wallace C Blackburn-Munro G Kelly BG Fiskerstrand CE et al Behavioural changes in the rat following infection with varicella-zoster virus J Gen Virol 1999802433-243626 Cavaletti G Tredici G Braga M Tazzari S Experimental peripheral neuropathy induced in adult rats by repeated intraperitoneal administration of taxol Exp Ne-urol 199513364-7227 Aley KO Reichling DB Levine JD Vincristine hyperalgesia in the rat a mo-del of painful vincristine neuropathy in humans Neuroscience 199673259-26528 Authier N Fialip J Eschalier A Coudore F Assessment of allodynia and hyperal-gesia after cisplatin administration to rats Neurosci Lett 200029173-7629 Wall PD Devor M Inbal R Scadding JW Schonfeld D Seltzer Z et al Auto-tomy following peripheral nerve lesions experimental anaesthesia dolorosa Pain 19797103-11130 Blumenkopf B Lipman JJ Studies in autotomy its pathophysiology and useful-ness as a model of chronic pain Pain 199145203-20931 Kerns JM Braverman B Mathew A Luchinetti C Ivankovich AD A compari-son of cryoprobe and crush lesions in the rat sciatic nerve Pain 19914731-3932 DeLeo JA Coombs DW Willenbring S Colburn RW Fromm C Wagner R et al Characterization of a neuropathic pain model sciatic cryoneurolysis in the rat Pain 1994569-1633 Wiesenfeld Z Lindblom U Behavioral and electrophysiological effects of vari-ous types of peripheral nerve lesions in the rat a comparison of possible models for chronic pain Pain 19808285-29834 Lombard MC Nashold BS Albe-Fessard D Salman N Sakr C Deafferentation hypersensitivity in the rat after dorsal rhizotomy a possible animal model of chro-nic pain Pain 19796163-17435 Li L Xian CJ Zhong JH Zhou XF Effects of lumbar 5 ventral root transection on pain behaviors a novel rat model for neuropathic pain without axotomy of pri-mary sensory neurons Exp Neurol 200217523-3436 Na HS Han JS Ko KH Hong SK A behavioral model for peripheral neuropathy produced in ratrsquos tail by inferior caudal trunk injury Neurosci Lett 199417750-5237 Bennett GJ Xie YK A peripheral mononeuropathy in rat that produces disor-ders of pain sensation like those seen in man Pain 19883387-107

Şekil 2 Sıccedilan arka penccedile plantar yuumlzeyinin inervasyonu

Journal of Clinical and Analytical Medicine122

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

5

38 Seltzer Z Dubner R Shir Y A novel behavioral model of neuropathic pain disor-ders produced in rats by partial sciatic nerve injury Pain 199043205-21839 Kim SH Chung JM An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat Pain 199250353-36340 Attal N Jazat F Kayzer V Guilbaud G Further evidence for lsquopain-relatedrsquo beha-viours in a model of unilateral peripheral mononeuropathy Pain 199041235-25141 Kim KJ Yoon YW Chung JM Comparison of three rodent neuropathic pain mo-dels Exp Brain Res 1997113200-20642 Dowdall T Robinson I Meert TF Comparison of five different rat models of pe-ripheral nerve injury Pharmacol Biochem Behav 20058093-10843 Le Bars D Hansson PT Plaghki L Current animal tests and models of pain In Beaulieu P Lussier D Porreca F Dickenson AH editors Pharmacology of pain Se-attle IASP Press 2010 p 475-50444 Decosterd I Woolf CJ Spared nerve injury an animal model of persistent pe-ripheral neuropathic pain Pain 200087149-15845 Hofmann HA De Vry J Siegling A Spreyer P Denzer D Pharmacological sensi-tivity and gene expression analysis of the tibial nerve injury model of neuropathic pain Eur J Pharmacol 200347017-2546 Lee BH Won R Baik EJ Lee SH Moon CH An animal model of neuropathic pain employing injury to the sciatic nerve branches NeuroReport 200011657-66147 Tal M Bennett GJ Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuro-pathy mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninju-red nerve Pain 199457375-38248 Walczak JS Pichette V Leblond F Desbiens K Beaulieu P Behavioral pharma-cological and molecular characterization of the saphenous nerve partial ligation a new model of neuropathic pain Neuroscience 20051321093-110249 Guumlnduumlz Ouml Oltulu Ccedil Guumlven R Buldum D Ulugoumll A Safen sinirin kronik konstrik-siyon zedelenmesinin bir sıccedilan noumlropatik ağrı modeli olarak farmakolojik ve dav-ranışsal youmlnden karakterizasyonu 36 Ulusal Fizyoloji Kongresi 14-17 Eyluumll 2010 Edirne Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa10950 Vos BP Strasman AM Maciwicz RJ Behavioral evidence of trigeminal neuro-pathic pain following chronic constriction injury to the ratrsquos infraorbital nerve J Neurosci 1994142708-2723

Journal of Clinical and Analytical Medicine122

Ratlarda Noumlropati Modelleri

| Journal of Clinical and Analytical Medicine

Ratlarda Noumlropati Modelleri

5

38 Seltzer Z Dubner R Shir Y A novel behavioral model of neuropathic pain disor-ders produced in rats by partial sciatic nerve injury Pain 199043205-21839 Kim SH Chung JM An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat Pain 199250353-36340 Attal N Jazat F Kayzer V Guilbaud G Further evidence for lsquopain-relatedrsquo beha-viours in a model of unilateral peripheral mononeuropathy Pain 199041235-25141 Kim KJ Yoon YW Chung JM Comparison of three rodent neuropathic pain mo-dels Exp Brain Res 1997113200-20642 Dowdall T Robinson I Meert TF Comparison of five different rat models of pe-ripheral nerve injury Pharmacol Biochem Behav 20058093-10843 Le Bars D Hansson PT Plaghki L Current animal tests and models of pain In Beaulieu P Lussier D Porreca F Dickenson AH editors Pharmacology of pain Se-attle IASP Press 2010 p 475-50444 Decosterd I Woolf CJ Spared nerve injury an animal model of persistent pe-ripheral neuropathic pain Pain 200087149-15845 Hofmann HA De Vry J Siegling A Spreyer P Denzer D Pharmacological sensi-tivity and gene expression analysis of the tibial nerve injury model of neuropathic pain Eur J Pharmacol 200347017-2546 Lee BH Won R Baik EJ Lee SH Moon CH An animal model of neuropathic pain employing injury to the sciatic nerve branches NeuroReport 200011657-66147 Tal M Bennett GJ Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuro-pathy mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninju-red nerve Pain 199457375-38248 Walczak JS Pichette V Leblond F Desbiens K Beaulieu P Behavioral pharma-cological and molecular characterization of the saphenous nerve partial ligation a new model of neuropathic pain Neuroscience 20051321093-110249 Guumlnduumlz Ouml Oltulu Ccedil Guumlven R Buldum D Ulugoumll A Safen sinirin kronik konstrik-siyon zedelenmesinin bir sıccedilan noumlropatik ağrı modeli olarak farmakolojik ve dav-ranışsal youmlnden karakterizasyonu 36 Ulusal Fizyoloji Kongresi 14-17 Eyluumll 2010 Edirne Tuumlrkiye Kongre Oumlzet Kitabı sayfa10950 Vos BP Strasman AM Maciwicz RJ Behavioral evidence of trigeminal neuro-pathic pain following chronic constriction injury to the ratrsquos infraorbital nerve J Neurosci 1994142708-2723