Embed Size (px)
Citation preview
Budućnost Budućnost transplantacijske transplantacijske medicinemedicine
Jerko BarbićJerko BarbićOdjel za dijalizuOdjel za dijalizuKB OsijekKB Osijek
TransplantacijaTransplantacija Transplantacija je unošenje Transplantacija je unošenje
biološkog materijala – organa, biološkog materijala – organa, tkiva, stanica u organizam.tkiva, stanica u organizam.
Tri su kritična oblika odnosa Između primatelja i donora
Singenična transplantacija (genetski identične osobe – obično se radi o autograftu)Alogenična između genetski različitih osoba iste vrsteKsenogenična između različitih vrsta
Ključni problemi transplantacije: genetska varijabilnost imunološko prepoznavanje
varijabilnosti
19081908 Paul EhrlichPaul EhrlichElie MetchnikoffElie Metchnikoff
Proizvodnja protutijela i fagocitozaProizvodnja protutijela i fagocitoza
19121912 Alexis CarrelAlexis Carrel Kirurško spajanje krvnih žilaKirurško spajanje krvnih žila
19601960 Peter MedawarPeter MedawarFrank M. BurnetFrank M. Burnet
Imunološki temelji transplantacije, Imunološki temelji transplantacije, koncept klonske selekcije tolerancijekoncept klonske selekcije tolerancije
19801980 Baruj BennacerafBaruj BennacerafJean DaussetJean DaussetGeorge D SnellGeorge D Snell
HLA, genetska kontrola imunosnog HLA, genetska kontrola imunosnog odgovoraodgovora
19881988 George H. HitchingsGeorge H. HitchingsGertrude ElionGertrude Elion
Načela imunosupresije (azathioprine)Načela imunosupresije (azathioprine)
19901990 Joseph E. MurrayJoseph E. MurrayE. Donnall ThomasE. Donnall Thomas
Uspješna transplanatcija bubregaUspješna transplanatcija bubregaTransplantacija koštane sržiTransplantacija koštane srži
19961996 Rolf M. ZinkernagelRolf M. ZinkernagelPeter C. DohertyPeter C. Doherty
Kako imunološki sustav prepoznaje Kako imunološki sustav prepoznaje stanice inficirane virusomstanice inficirane virusom
19541954 bubregbubreg
19611961 kadaverični kadaverični bubregbubreg
19631963 plućapluća
19631963 jetrajetra
19661966 guštračaguštrača
19671967 crijevacrijeva
19671967 srcesrce
19811981 srce i plućasrce i pluća
GODINE VAŽNE U TRANSPLANTACIJSKOJ MEDICINI
Izazovi transplantacijeIzazovi transplantacije
Nedostatk organa za Nedostatk organa za transplantacijutransplantaciju
Kronično odbacivanje Kronično odbacivanje Komplikacije dugotrajne Komplikacije dugotrajne
imunosupresije (maligne imunosupresije (maligne bolesti, infekcije, toksičnost)bolesti, infekcije, toksičnost)
Izvor: http://www.unos.org/
UNITED NETWORK FOR ORGAN SHARING
5968 OSOBA UMIRE ČEKAJUĆI TRANSPLANTACIJU6455 KADAVERIČNIH DONORA
Naši podatciNaši podatci
Trenutačno na popisu za transplantaciju bubrega je 740, srca 9 i jetre 25 bolesnika.
Od početka ove godine učinjeno je 42 transplantacije bubrega, 5 srca, 15 jetra i 5 gušterača.
KAKO POVEĆATI BROJ TRANSPLANTACIJA
http://www.hdm.hr/default.asp
Živa srodna osobaŽiva nesrodna osoba (expanded donors)Umrla osoba (brain death, nonheart beatingdonors)
DONORSKA MREŽA
IMUNOLOŠKA TOLERANCIJAPOKUSI S MATIČNIM STANICAMA, TRANSGENIČNIMŽIVOTINJAMA I KSENOGENIČNA TRANSPLANTACIJA
BUDUĆNOST
“ Sve što može poslužiti životu, grijeh je sahraniti” Papa Ivan Pavao II
Mehanizmi Mehanizmi transplantacijske reakcijetransplantacijske reakcije
Prepoznavanje aloantigena Prepoznavanje aloantigena protutijelimaprotutijelima
Prepoznavnje aloantigena MHC Prepoznavnje aloantigena MHC limfocitima Tlimfocitima T
Prepoznavnje slabih aloantigena Prepoznavnje slabih aloantigena limfocitima Tlimfocitima T
Hiperakutno odbacivanje Hiperakutno odbacivanje protutijelimaprotutijelima
Vezivanje za endotel, pobuda komplementastvaranje tromba i nekroza
antigeni krvnih skupina i MHC I na stijenkama krvnih žila
preformirana protutijela
C
MEHANIZMI AKTIVACIJE LIMFOCITA T (stanično odbacivanje)
Struktura MHC kompleksa
Osobine MHC kompleksa
VAŽNOST MHC (odnosno HLA) U PREŽIVLJAVANJU BUBREŽNOG TRANSPLANTATA
MJESTA ZA IMUNOSUPRESIJU
Transplantacijska Transplantacijska tolerancijatolerancija Dugotrajno prihvaćanje Dugotrajno prihvaćanje
transplantata uz odsutnost transplantata uz odsutnost imunosupresijeimunosupresije
Imuna-nereaktivnost Imuna-nereaktivnost specifična za donoraspecifična za donora
Slika R. B. Billingham
Uloga limfocita TUloga limfocita T Nemogućnost odbacivanja presatka Nemogućnost odbacivanja presatka
kod nedostatka limfocita Tkod nedostatka limfocita T Adoptivnim prijenosom limfocita T Adoptivnim prijenosom limfocita T
omogućuje se odbacivanje organaomogućuje se odbacivanje organa Prisutnost limfocita T u presatkuPrisutnost limfocita T u presatku Prevencija odbacivanja Prevencija odbacivanja
imunosupresivnim lijekovima koji imunosupresivnim lijekovima koji djeluju na limfocite Tdjeluju na limfocite T
POBUDA LIMFOCITA T REZULTAT JE DVAJU SIGNALA
Sazrijevanje stanica koje predočuju antigen(dendritičke stanice)
Nezrele DC Zrele DCSignal opasnosti
Hvatanje antigenaNiska razina MHC IINiska razina B7-2
Nema endocitozeVisoka razina MHC IIVisoka razina B7-2
Tolerancija Imunosni odgovor
Loi et al.
Čimbenici koji utječu na DC u tijeku ishemijsko-reperfuzijskog oštećenja grafta
Oslobađanje heat shock proteinaStvaranje hijalouronskih oligosaharidaKemotaksija neutrofila i njihova pobuda
Cross talk
NESPECIFIČNA (PRIROĐENA) IMUNOSTIshemijsko-reperfuzijska ozljeda
SPECIFIČNA IMUNOSTOdbacivanje presatka
GENSKA TERAPIJA U TRANSPLANTACIJI – TRANSGENIČNA TKIVA, imunološki učinak
CTLA4IgCTLA4Ig Inhibira kostimulaciju (signal Inhibira kostimulaciju (signal II)II)
IL-10, TGF-betaIL-10, TGF-beta Inhibicija imunopredočnihInhibicija imunopredočnihstanicastanica
ICAM1 antisenseICAM1 antisense Inhibicija adhezijeInhibicija adhezije
FasLFasL Indukcija apoptozeIndukcija apoptoze
iNOSiNOS AntioksidansAntioksidans
Bcl-2 Bcl-2 Antiapoptotički učinakAntiapoptotički učinak
HSP-70HSP-70 Povećava toleranciju nakonPovećava toleranciju nakonishemijske ozljedeishemijske ozljede
TERAPIJSKO KLONIRANJE
CILJ: stvaranje zdrave kopije bolesnog tkiva pacijenta za transplantaciju.
Uporaba terapijskog Uporaba terapijskog kloniranjakloniranja
NUKLEARNI TRANSFERJEZGARA PACIJENTA U ES
ORGANOGENEZA UKSENOGENIČNOMDOMAĆINU
ORAGNOGENEZAU PACIJENTA
Stavarnje histokompatibilnestanice
Sredina i čimbenici potrebni za organogenezu
vaskularizacija
Kolonija embrionalnih matičnih stanica čija je osobina: sposobnost diferencijacije
u različite stanice
MATIČNE STANICE U TRANSPLANTACIJI
Figure 1: (A) Photograph of retroperitoneal dissection from an E15 ratembryo showing (m) and ureteric bud (arrow head); (B) Photograph of adeveloped metanephros (m) in theomentum of an adult host rat 3 weekspost transplantation. Arrowhead shows developed ureter. Magnification is shown.Reproduced with kind permissionfrom Hammerman, 2002 (15).American Journal of Transplantation 2004; 4 (Suppl. 6): 14–24
Transplantation of embryonic organs – kidney
RAZVITAK KRVNIH ŽILA TRANSPLANTIRANOG EMBRIONALNOG BUBREGA
Angiografija (vaskularizacija od strane mezenterijalnih arterija domaćina)
Makroskopski izgled
Figure 6: Photographs A,B) and H&E-stained sections C,D) of pig metanephroi 21 days post-transplantation into mice: A) A pig metanephros (pm) in a mouse omentum. (arrows) ureter; B) A pig metanephros (pm) and native mouse (mk) kidney are shown afterremoval from the mouse host; C) The nephrogenic zone is delineated (arrows). Glomeruli (g) and a collecting duct (arrows) are labeled; D)The boundary of the nephogenic zone (nz) is delineated (arrows). A glomerulus is labeled (g). Magnifications are shown. Reproduced withpermission (19).
American Journal of Transplantation 2004; 4 (Suppl. 6): 14–24
Nedostatak organa
Mogućnostuporaba životinja kao donora
Hiperakutno odbacivanjevaskularnog organa
RJEŠENJE
POKUSNI MODELI KSENOGENIČNE TRANSPLANTACIJE
DONOR
PRIMATELJ
POTREBNA IMUNOSUPRESIJA:Odstranijvanje slezeneOdstranjiavnje anti Gal protutijelaProtutijela protiv T i B limfocitaMMFZračenje timusa
HOMOLOGNA REKOMBINACIJA
transgenici
POSTUPAK DOBIVANJA TRASGENIČNIH ŽIVOTINJA
TRANSGENIČNE ŽIVOTINJE – potencijalni ksenogenični donori
Stvaranje životinja koje imaju izražaj:smanjivanje genetske varijabilnostiMembranskih čimbenika (ljudskih) koji kontroliraju aktivaciju koplementa DAF (CD55) MCP (CD46)Gal negativna svinja nije napravljena (KO na GT galaktozil transferazu)
Neimunološki problemi Neimunološki problemi ksenotransplantacijeksenotransplantacije
1. RETROVIRUSI (PERV porcine endogenous retrovirus)2. FIZIOLOŠKA RAZLIČITOST VRSTA (ORGANA) (eritropoetin, 2500 sintetskih proizvoda jetre je specifično za vrstu)3. VELIČINA ORAGANA
Filogenetska razlika između svinje i čovjeka je 180 miljuna godina,još uvijek ne postoji način za premoštavanje takve razlike
