BRCA1 – BRCA2 &GENI SOPPRESSORI DI METASTASI

Fermo RaffaellaNunziata Daniela

CHE COS’E’ IL CANCRO?Il cancro può essere considerato una malattia dovuta ad una sregolazione del bilancio tra:

proliferazione differenziazion

e apoptosi

COME SI SVILUPPA IL CANCRO?

Lo sviluppo dei tumori nell’uomo è il risultato di una complessa interazione tra:

Genoma umano Fattori ambientali

La probabilità che una persona sviluppi tumore è 1: 1029

FATTORE GENETICO

Le mutazioni del DNA che sono alla base del cancro possono essere:

germinali, che conferiscono suscettibilità (trasmissione mendeliana)

somatiche (dette sporadiche).

Sono necessarie 6-7 mutazioni per convertire una cellula normale in una neoplastica.

IPOTESI DI KNUDSON

FATTORE GENETICO

I GENI RESPONSABILI DEI TUMORI

Le mutazioni tumorali solitamente interessano geni che controllano la progressione del ciclo cellulare o l’apoptosi

G2

G1

M

S

G0

R

Ciclo cellulare e “check point”

i punti di restrizione proteine check-point inibitori delle CDK

IL CICLO CELLULARE

Le principali alterazioni che intervengono durante il ciclo cellulare interessano:

ONCOGENI / ONCOSOPPRESSORI

Oncogeni :controllo positivo della proliferazione

Oncosoppressori suddivisi in: geni che controllano negativamente la proliferazione geni che controllano la stabilità del DNA

ONCOGENI

Le proteine da essi sintetizzati si possono distinguere in 5 classi:

fattori di crescita recettori di superficie componenti del sistema intracellulare di

traduzione del segnale proteine che si legano al DNA, fattori di

trascrizione cicline, chinasi- dipendenti e i loro inibitori

ONCOGENIPerché si abbia la trasformazione da proto-oncogene ad oncogene è sufficiente una mutazione in una della due copie geniche “a singola dose genica”.

L’attivazione può avvenire mediante: Mutazione puntiforme Traslocazione Amplificazione Mancata ubiquitazione

ONCOSOPPRESSORILe proteine da essi sintetizzate fanno parte di sistemi difensivi che mantengono l’integrità del genoma e che sono capaci di:

rilevare la presenza di danni bloccare la progressione del ciclo per consentire il

riparo del DNA dare inizio al processo di apoptosi (nel caso in cui il

danno sia irreparabile)

Per gli oncosoppressori, a differenza degli oncogeni, è necessario che entrambe le copie geniche siano mutate perché si abbia la perdita della loro funzione (“doppia dose genica”).

BRCA1 / BRCA2Le alterazioni nell’ espressione di proteine del pathway “risposta al danno del DNA” sono fondamentali nell’eziologia di molti tumori.

Le proteine note per la loro attività di oncosoppressori, quali BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12) sono collegate ed integrate in alcuni fondamentali “pathway”.

QUALI SONO LE NORMALI FUNZIONI DI BRCA1 / BRCA2?

inibiscono la crescita delle ghiandole mammarie

interagiscono con le proteine RAD (BRCA1- RAD50; BRCA2-RAD51)

regolano l’attività di altri geni (p21)

giocano un ruolo fondamentale nell’embriogenesi

BRCA1 / BRCA2Le mutazioni a carico di questi geni sono responsabili dell’80% e 14% rispettivamente del cancro alla mammella e del 60% e 27% rispettivamente del cancro all’ovaio.

Sono state identificate oltre 600 mutazioni (proteine tronche) in BRCA1 e BRCA2:

187delAG, 5385ingC,5382insC

3,8 kb delezione dell’esone 13; 6-kb duplicazione dell’esone 13; 7,1 kb del dell’esone 8-9; 26 kb delezione dell’esone 14-20

Altri riarrangiamenti sono stati identificati nella trascrizione dell’RNA

TUMORI FAMILIARI

Il 5-10% di tutte le neoplasie hanno una base ereditaria.Condizione di predisposizione editaria:

più casi di carcinoma alla mammella in parenti di primo grado soprattutto in giovane età o con un coinvolgimento di entrambe le mammelle

carcinoma dell’ovaio in familiari di primo grado

casi di carcinoma della mammella maschile (BRCA2)

TUMORI FAMILIARI

EtàEtà RischiRischi

BRCA1BRCA1 BRCA2BRCA2

30 anni30 anni 3.2 %3.2 % 4.6 %4.6 %

40 anni40 anni 19.1 %19.1 % 12 %12 %

50 anni50 anni 50.8 %50.8 % 46 %46 %

60 anni60 anni 54.2 %54.2 % 61 %61 %

70 anni70 anni 85 %85 % 86 %86 %

Hanno modalità di trasmissione autosomica dominante, con penetranza variabile:

METASTASIMETASTASI

VIA LINFATICAVIA EMATICA PER CADUTA

I tumori grandi hanno maggiori probabilità di infiltrare anche se tale grandezza non è strettamente correlata con le proporzioni delle metastasi.

METASTASIMETASTASI

Tale processo è quindi costituito da una serie di Tale processo è quindi costituito da una serie di “sequential step” e, a secondo del tessuto di origine del “sequential step” e, a secondo del tessuto di origine del tumore, possono proliferare all’interno o all’esterno del tumore, possono proliferare all’interno o all’esterno del vaso.vaso.

Entrano nel tessuto secondario legandosi: Entrano nel tessuto secondario legandosi:

endotelio vascolareendotelio vascolare sostanze chemiotattiche(chemiochine)sostanze chemiotattiche(chemiochine)

METASTASIMETASTASI

METASTATIZZAZIONEMETASTATIZZAZIONE

TUMOROGENESITUMOROGENESI

(instabilità genetica)(instabilità genetica)

MICROAMBIENTEMICROAMBIENTE

(sistema endocrino- immunologico)(sistema endocrino- immunologico)

METASTASIMETASTASINella prima fase(6-24 h) vi è un primo declino Nella prima fase(6-24 h) vi è un primo declino

esponenziale del loro numero dovuto a :esponenziale del loro numero dovuto a : trauma meccanicotrauma meccanico tossicità dell’ossigenotossicità dell’ossigeno sistema immunesistema immune

Un secondo declino può essere dovuto a:Un secondo declino può essere dovuto a: apoptosi (entro le 24 h)apoptosi (entro le 24 h) periodo di dormienza pre- angiogenico (equilibrio periodo di dormienza pre- angiogenico (equilibrio

tra proliferazione e apoptosi)tra proliferazione e apoptosi)

POTENZIALE METASTATICOPOTENZIALE METASTATICO

Le metastasi sono la principale causa di Le metastasi sono la principale causa di morte nei pazienti affetti da cancro, per cui morte nei pazienti affetti da cancro, per cui diviene di importanza sempre maggiore diviene di importanza sempre maggiore definire il POTENZIALE METASTATICO.definire il POTENZIALE METASTATICO.

Il primo gene ad essere individuato fu Il primo gene ad essere individuato fu l’l’nm23nm23 (non metastasi 23), che (non metastasi 23), che normalmente dovrebbe essere in equilibrio normalmente dovrebbe essere in equilibrio con un altro gene denominato con un altro gene denominato h-pruneh-prune (il (il quale invece promuove l’insorgenza di quale invece promuove l’insorgenza di metastasi nel carcinoma alla mammella)metastasi nel carcinoma alla mammella)

ESEMPI DI SOPPRESSORI DI ESEMPI DI SOPPRESSORI DI METASTASI (al seno)METASTASI (al seno)

KISS-1KISS-1:livelli alti nella placenta, in corso di gravidanza :livelli alti nella placenta, in corso di gravidanza ridotti nell’adenocarinomaridotti nell’adenocarinoma

RuoloRuolo: controllo migrazione e invasione.: controllo migrazione e invasione.

CAD1CAD1: presente nel 50% dei soggetti affetti da : presente nel 50% dei soggetti affetti da cancro al seno e tumori gastrici.cancro al seno e tumori gastrici.

RuoloRuolo: “probabilmente” traduce segnali specifici : “probabilmente” traduce segnali specifici supporto all’invasione tumorale.supporto all’invasione tumorale.

BRMS1BRMS1: cromosoma 11. La sua espressione : cromosoma 11. La sua espressione è inversamente correlata con le è inversamente correlata con le metastasi nelle cellule del melanoma.metastasi nelle cellule del melanoma.

ridotta in una variante metastatica del ridotta in una variante metastatica del carcinoma. carcinoma.