Borréliose de Lyme

Borréliose de Lyme

• 1ère maladie vectorielle de l’hémisphère nord

• Contamination par piqûre d’une tique infectée par Borreliaburgdorferi sensu lato

• Vecteurs principaux : tiques du genre Ixodes appartenant au complexe Ixodes ricinus

• Tique à cycle – triphasique (3 stases : larve, nymphe,

adulte)– trixène (3 hôtes différents)– télotrope (gamme d’hôtes variés)

• Durée du cycle selon– Climat, habitat, hôtes

Borrelia responsables de la Borréliose de Lyme

• En Amérique du Nord– Borrelia burgdorferi sensu stricto

• En Europe– Borrelia burgdorferi sensu stricto– Borrelia garinii (45 à 70% des nymphes infectées)– Borrela afzelii– Borrelia valaisiana– Borrelia lusitaniae– Co-infection possible avec plusieurs espèces de

Borrelia

Facteurs influençant le cycle

• La température– Tique des pays tempérés

• L’hygrométrie– Facteur le + important– Hygrométrie relative > 75%

• La végétation– tique essentiellement sylvicole en

Europe continentale

• Les hôtes– Les micromammifères– L’écureuil gris (Sciurius carolensis)

et l’écureuil roux (S. vulgaris)– Le hérisson (Erinaceus

europaeus)– Les lagomorphes– Les oiseaux

Activité saisonnière

• Pays d’Europe tempérée– Classique activité bimodale :

• Premier pic au printemps• 2ème à la fin de l’été et début

de l’automne

• Cartographie des populations d’Ixodes ricinusen France– Large distribution– Absent

• > 1500 m• Régions méditerranéennes• Zone littorale la + occidentale

Relation Ixodes/Borrelia

• Infestation de la tique– Repas sanguin sur un vertébré

contaminé

• Localisation des spirochètes– Tube digestif chez la tique à jeun

• Transmission de la bactérie àun hôte– Transmission par la salive

Femelle gorgée

Mécanisme de transmission

• 1ère étape – acquisition de l’agent pathogène• 2ème étape

• X des spirochètes dans l’intestin• Mue : diminution du nombre des spirochètes

• 3ème étape : maturation– Nouvel hôte– Modification de l’expression des protéines membranaires

Osp A Osp C

• 4ème étape : passage dans les glandes salivaires (2 à 3 jours)

• Délai de transmission : 48 heures en fait variable selon les espèces

Risque pour l’hommede contracter la maladie

• Activité humaine• Saison

– Maximum au printemps et début de l’été

• Abondance du vecteur – Variable selon les forêts

• Rare dans les forêts littorales

• Taux d’infestation du vecteur– Variable selon les régions

• Très élevé dans l’est de la France

Relation homme/vecteur

• Petite taille (nymphe ++)• Piqûre non douloureuse

• inaperçue

• Délai de fixation– < 24h : pas de risque– 24h : B. afzelii– 48h : B. burgdorferi

s.s.

Nymphe fixée

3 stades physiopathologiques

• Classification en 3 stades

– Repose sur des bases physiopathologiques

• Stade primaire : infection focale, cutanée

• (Stade primo-secondaire : diffusion systémique des Borrelia)

• Stade secondaire : infection tissulaire focalisée (unique ou multiple)

• Stade tertiaire : manifestation focalisée– Rôle du germe

– Rôle de phénomènes inflammatoires et/ou dysimmunitaires

Sur quels éléments cliniques et épidémiologiques faut-il évoquer le diagnostic de la borréliose de

Lyme ?

délai :ANNEES

délai : JOURS

delai :délai :SEMAINESSEMAINES

delai :délai :

MOIS/ANNEESMOIS/ANNEES

Erythème Migrant (EM)

LCB

Arthrites

Pick-HerxheimerACA*

forme de contage

SEMAINES/MOIS

delai :délai :

Morsure ou piqûre de tique

du genre Ixodes

formes compliquées précoces

formes compliquées tardives

principales formes cliniques

en EuropeF. cardiaques

Neuro- borr élioses

Manisfestationsdermatologiques

EMLCBACA

Erythème migrant (de Lipschütz)

• Signe le plus spécifique et plus constant de la maladie

• Macule érythémateuse àcroissance annulaire et centrifuge

• Entité saisonnière

• Formes multiples exceptionnelles en Europe

Lymphocytome borrélien[lymphocytome cutané

bénin]

Acrodermatiteatrophiante

Manifestations neurologiques

Introduction

• Neuroborreliose de Lyme– Infections du système nerveux avec – Synthèse intrathécale d’anticorps anti-borrelia burgdorferi.

• Difficultés diagnostic biologique – Test positif que dans 90% des patients avec infection

établie. – Test négatif au début. – Erreurs en excès de diagnostic de maladie de Lyme

neurologique• Diagnostic sur ensemble

– Arguments cliniques (exposition symptomatologie)– Biologiques – Pléïocytose LCR

Manifestations neurologiques (neuroborrélioses précoces)

• Environ 15 % des patients atteints de borréliose de Lyme

• Les méningoradiculites représentent 67 à 85 % des neuroborrélioses– apparaissent entre 5 jours et 3 mois après la piqûre– douleurs de topographie radiculaire, sévères,

volontiers résistantes aux antalgiques – présence d’un déficit sensitif ou moteur ou d’une

abolition des reflexes osté-otendineux dans le territoire douloureux est inconstante

– Il existe une méningite • réaction cellulaire le plus souvent lymphocytaire,• hyperprotéinorachie modérée sans hypoglycorachie

• Les localisations crâniennes de la méningoradiculite sont fréquentes (50% des cas selon Oschmann– paralysie faciale périphérique uni- ou bilatérale est

l’atteinte crânienne la plus fréquente – paralysie oculomotrice à l’origine d’une diplopie, une

névrite optique rétrobulbaire, une surdité brusque ou un syndrome vestibulaire, voire une atteinte du nerf trijumeau

• Une méningite isolée est plus rare (4 à 5 % des neuroborrélioses)

• Les myélites aiguës (moins de 5 % des NB)• Un tableau d’encéphalite est à ce stade plus rare • Quel que soit le tableau neurologique, à la phase

secondaire, la recherche d’une méningite lymphocytaire associée est un élément essentiel du diagnostic.

Manifestations neurologiques (neuroborréliose tardive)

• moins de 10 % de l’ensemble des neuroborrélioses. Elles se manifestent dans un délai de plus de 6 mois après la piqûre.

• encéphalomyélites chroniques– tableaux cliniques polymorphes

• atteinte médullaire (paraparésie, ataxie proprioceptive, troubles urinaires)

• signes encéphalitiques (déficit pyramidal, syndrome cérebelleux, troubles cognitifs dominés par une atteinte mnésique)

• voire une atteinte des nerfs crâniens

– anomalies IRM sont inconstantes et aspécifiques – hyperprotéinorachie souvent élevée (3,5 g/l en moyenne) et une

réaction cellulaire lymphocytaire

neuroborréliose tardive

• polyneuropathies sensitives axonales– se manifestent par des douleurs ou des dysesthésies

à prédominance distale– une diminution de la pallesthésie– une hypoesthésie thermo-algique– une abolition inconstante des ROT– présence d’une méningite lymphocytaire associée est

rare – souvent décrites en association avec des

manifestations dermatologiques (acrodermatite chronique atrophiante)

Manifestations cardiologiques

Atteinte peu fréquente

• Fréquence difficile à estimer: 0 à 8%– Facteurs de surestimation et de sous estimation– Variations selon les pays et le type de borrelia– Possible prévention en cas de traitement précoce

• Essentiellement phase 2aire, sous forme de troubles de conduction

• En moyenne 21 jours (4-83) après le début de l’ECM

• Peut être isolée

• Atteinte tardive (phase tertiaire) exceptionnelle

Mécanisme

• Phase secondaire: atteinte directe par borrelia, retrouvée dans différentes

structures cardiaques, réaction inflammatoire mais réponse immunitaire faible à ce stade

• En phase tertiaire: – présence diffuse de borrelia dans les 3 tuniques, en

biopsie endomyocardique ou en autopsie – mais surtout mécanisme auto immun (toxicité des

anticorps dirigés contre borrelia)

Troubles du rythme

• Troubles de conduction bénins: l’essentiel de l’atteinte cardiaqueBAV de tous degrés le plus souvent de siège nodal, et dysfonction sinusale

(blocs de branche, hémiblocs)

• Symptomatologie variable de 0 SF à syncopes, fatigue, dyspnée

• Très fluctuants, durent généralement qqs jours

• Bénins et régressifs, stimulateur implanté exceptionnel, stimulation temporaire parfois, attention aux excès

• Sérologie souvent négative si précoce

• BAV d’apparition brutale chez un sujet jeune => Lyme ?

• Très rarement: fibrillation atriale, tachycardie ventriculaire (?)

Autres manifestations: myopéricardite

• Fréquence rare, peut être sous estimée pour les formes a- ou pauci-symptomatiques, formes sévères exceptionnelles

• Péricardite: – souvent fugace, échographie normale ou non faite– tamponnade exceptionnelle, forme récidivante possible

• Atteinte myocardique: – découverte écho ou tableau d’insuffisance cardiaque, parfois pseudo

tableau d’infarctus (douleurs, troponine �, troubles de repolarisation) – 2 cas de pancardite mortelle

• Rapports avec les myocardiopathies dilatées ?:– Pas plus de CMNO dans le suivi à long terme des Lyme + atteinte cardiaque– Pas de borrelia isolée ou de diagnostic sérologique de Lyme dans les

CMNO « primitives »

Manifestations articulaires et musculaires

• Mono-oligoarthrite• Évoluant par accès

• Grosses articulations (genou)

• 2 semaines à 2 mois après le début (USA)

• Adultes et enfants

L’arthrite de Lyme: seule situation caractéristique

• Précoces : 50% des cas (USA)± myalgies, ± état pseudo-grippal

± EM

• Plus tardives:Migratrices, irrégulières, par accèsParfois isolées

Arthralgies

���� Indications de la sérologie ?

• Passage à la chronicité dans 10% des cas (USA) (favorisé par la corticothérapie chez l’enfant?)

• Parfois, antibiorésistance• Lésions structurales, mais évolution favorable• Pathogénie ? Intérêt de la PCR

Le diagnostic de Borréliose de Lyme n’est à envisager qu’en cas de précession d’arthrite intermittente

Arthrite chronique

• Rare– Au cours des arthrites chroniques– Au voisinage de l’acrodermatite chronique

atrophiante:• Luxations des petites articulations des

extrémités• Périostite• Érosions osseuses

Atteinte articulaire structurale

• Précoces: f• fréquentes (25% des EM aux USA)• ± arthralgies• ± signes généraux• CPK�

• Tardives:• isolées ou non• PCR + (1)

Myalgies

(1) Frey M et al. Am J Med 1998;104:591-4

• très rares (28 cas rapportés (1))

– dissémination précoce ou tardive– localisées, polymorphes, associées

(arthrite…)

– ana-path: variable– intérêt de l’IRM

• Myosites orbitaires • Poly- et dermatomyosites

Myosites

(1) Holmgen AR et al. Arthritis Rheum 2006;54:2687-700

Manifestations ophtalmologiques

Introduction

• Mystérieuses et incomplètement identifiées

• Description initiale par Steere et al. en 1985

• Atteinte possible à tous les stades de la maladie

• Classiquement 1% des formes systémiques

Spectre clinique

• Tous les tissus oculaires peuvent être touchés

• Aucune atteinte n’est spécifique

• Pas de corrélation clinique et sérologique

• Diagnostic présumé et souvent indirect

• Manifestations oculaires décrites en zone d’endémie où 15% de séropositivité

Quelle est la place des méthodes biologiques dans le diagnostic

des différentes manifestations de la borréliose de Lyme?

Bactériologie classique

Biologie moléculaireTechniques directes

Sérologie de dépistage

Sérologie de confirmation

Techniques indirectes

Méthodes biologiques de dépistage

Bactériologie classiqueTechniques directes

• Spirochètes non visualisés par coloration de Gram• Coloration argentique : Sens et Spé faibles

Examen direct

Culture• Technique de référence (laboratoires spécialisés)• Sensibilité ≈ 50 % dans les biopsies d’EM

≈ 17% dans le LCR

• Délai de positivité : 7 jours à 4 mois

• 95% des prélèvements positifs détectés en 4 semaines

• Aide diagnostique : formes atypiques de borréliose de Lyme

Amplification génique in vitro par PCR

• Cibles :

Chromosomiques (rRNA, FlaB , recA, p66, hbb)Plasmidiques (ospA , ospB)

• PCR qualitative• Peau, liquides et tissus articulaires, (LCR, plasma)

• Résultats rapides

Mais

• Analyse non inscrite à la NABM

• Pas de kits commerciaux

Biologie moléculaireTechniques directes

Amplification génique in vitro par PCR

• Sensibilité

EM : ≥ à la culture

LCR de NB aiguës : ≤ 50%

Autres manifestations (LB, ACA, AL) ≈ 60 %

Biologie moléculaireTechniques directes

• Faux négatifs

Faible nombre de spirochètes dans l’échantillon

Effets inhibiteurs de PCR

• Importance des témoins et contrôles

ELISA, IFI, IC ����résultats (+) ou douteux à confirmer par WB

Sérologie de dépistage

Sérologie de confirmation

Techniques indirectes

ELISA

• 1ère génération : antigènes cellulaires complets ≈ IFI

• 2ème génération : antigènes purifiés ���� réactions croisées�

• 3ème génération : ajout d’Ag recombinants ���� Spé et Se �

• Performances variables pour toutes les gPerformances variables pour toutes les géénnéérations drations d’’ELISAELISA

• Détection d’anticorps IgM, d’IgG dans sérum, LCR

Sérologie de dépistageTechniques indirectes

Synthèse intrathécale d’AC spé

Rapport d’Ig anti-Borrelia dans le sérum et dans le LCR

Rapporté à l’index d’Ig totales ou d’albumine

Confirme la NB (≠ passage passif et production locale d’Ac)

Faux positifs (réactions croisées)

• Spirochétoses, EBV, CMV, HIV, HSV, Toxo., Palud.

• Pathologies dysimmunitaires : FR, ANA

ELISA

• Spécificité minimum 90% en ELISA, IFI

• ‘‘ cut-off ’’ établi sur 100 échantillons (donneurs sains)

Sérologie de dépistageTechniques indirectes

Normes minimales recommandées par

(http://(http://www.oeghmp.atwww.oeghmp.at//eucalbeucalb//diagnosis_serologydiagnosis_serology--minstandards.htmlminstandards.html))

Trousse commerciale

• Marquage CE insuffisant pour garantir la qualité

• Spécificité : évaluation / population locale

• Sensibilité : évaluation / cas confirmés de borreliose de Lyme

Immuno-empreinte ou western-blot (WB)

• Objective la spécificité des anticorps

• Tests maison ou commercialisés (Ag natifs ou recombinants)

Critères de positivité des WB

• Interprétation selon le type et le nombre d’ Ag immunoréactifs

• Manque de standardisation : à valider par chaque laboratoire

• Norme minimale (EUCALB) : spécificité de 95%

Sérologie de confirmationTechniques indirectes

Sérologie de confirmationTechniques indirectes

Phase d’état (Se �)

• IgG : quelques semaines après les IgM

• IgG anti-OspC, Fla, 83/100, 66, 50, 32 et 18 kDa

• Grand nombre de bandes : NB tardives, AL, ACA

Phase précoce (Se ≤ 50%)

• IgM anti-OspC (21 kDa), Fla (41 kDa)

conclusionconclusion

Bactériologie classique

Biologie moléculaireTechniques directes

Sérologie de dépistage

Sérologie de confirmation

Techniques indirectes

Forme de contage = Erythema Migrans

sérologie : ELISA

Sensibilité : 20 à 50%

Méthodes non indispensables (sauf doute diagnostique)

Culture : Sensibilité 38-80%

Leur négativité n’exclut pas le diagnostic +++

PCR : Sensibilité 60-90%

Formes compliquées précoces : neuroborrélioses

Recherche d’Ac : ELISA IgG et IgM

Sensibilité sérum : 70 à 90%

Culture ou PCR

Sensibilité moyenne : ≤ 25%

Sensibilité LCR : 80 à 100%

Sérologie trés utile au diagnostic surtout LCR +++

Sa négativité exclut le diagnostic dans > 95% cas

Index intrathécal : nécessite dosage IgG totales dans sérum et LCR

Formes compliquées tardives : ACA & arthrites

Recherche d’Ac : ELISA IgG et IgM

Sensibilité : proche de 100%

Culture Sensibilité : 20-60%

Sérologie trés utile au diagnostic

négativité exclut le diagnostic dans près de100% cas

PCR Sensibilité : 60-90 %

Sur avis spécialisé-Sérologie positive-Confirmation par avis spécialisé

Formes oculaires

Culture et PCR du prélèvement cutané***

-Aspect histologique évocateur-Sérologie positive à titre élevé(IgG)

Acrodermatite chronique atrophiante

Culture et PCR du LCR-Synthèse intrathécale d’IgGspécifiques*

Neuroborréliosechronique

Culture et PCR sur liquide et/ou tissu synovial

-Sérologie positive dans le sang àtitre habituellement élevé (IgG)-Liquide articulaire inflammatoire

Arthrite

Sur avis spécialisé-Sérologie positive (sang)Atteinte cardiaque

Culture et PCR du prélèvement cutané

-Aspect histologique du lymphocytome-Sérologie positive (sang)

Lymphocytome borrélien

-Culture et PCR du LCR-Séroconversion ou ascension du titre sérique des IgG

-Réaction cellulaire lymphocytaire dans le LCR et/ou hyperprotéinorachie-Sérologie positive dans le LCR, parfois retardée dans le sang-Synthèse intrathécale d’IgGspécifiques*

Neuroborrélioseprécoce

AUCUNAUCUN examenÉrythème migrant

Examens optionnels**Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic

Formes cliniques

Tableau 1 - Recommandations pour le diagnostic biolo giqueen fonction des formes cliniques (grade C)

Situations au cours desquelles la sérologie n’a pas d’indication.- les sujets asymptomatiques ou présentant des signes mineurs ;- le dépistage systématique des sujets exposés ;- une piqûre de tique sans manifestation clinique ;- l’érythème migrant typique ;- le contrôle sérologique systématique des patients traités.

Quels traitements peut-on recommander dans la borréliose de

Lyme?Quel est le suivi nécessaire?

Traitement de la phase primaire [érythème migrant : EM]

• La doxycycline et l’amoxicilline ont une efficacitécomparable ; le traitement doit être le plus précoce possible, par voie orale, dès la constatation d’un EM.

• La doxycycline est contre-indiquée chez l’enfant avant 8 ans et chez la femme enceinte ou allaitante.

• La durée de traitement est de 14 jours pour la doxycycline et l’amoxicilline, prolongée à 21 jours en cas d’EM multiple ou accompagné de signes extra-cutanés.

• Le suivi après traitement est clinique. Les signes cutanés peuvent mettre plus d’un mois à disparaître sans que cela signe un échec thérapeutique.

10 jours500 mg x 1/j azithromycine**3èmeligne si CI 1èreet 2èmeligne ou allergie A partir 2ème trimestre

14-21 jours500 mg x 2/jcéfuroxime-axétil2èmeligne

14-21 jours1 g x 3/jamoxicilline1ère ligne

14-21 joursFEMME ENCEINTE OU

ALLAITANTE

10 jours20 mg/kg/j en une prise,maximum 500 mg/prise

azithromycine**3èmeligne si CI 1èreet 2èmeligne ou allergie

14-21 jours30 mg/kg/j en deux prises, maximum 500 mg/prise

céfuroxime-axétil2èmeligne

14-21 jours4 mg/kg/j en deux prises, maximum 100 mg/prise

50 mg/kg/j en trois prises

doxycycline*amoxicilline

> 8 ans

14-21 jours50 mg/kg/j en trois prisesamoxicilline< 8 ans

1ère ligne

ENFANTS

10 jours500 mg x 1/j azithromycine**3èmeligne si CI 1èreet 2èmeligne ou allergie

14-21 jours500 mg x 2/jcéfuroxime-axétil2èmeligne

14-21 jours100 mg x 2/jdoxycycline*

14-21 jours1 g x 3/jamoxicilline1ère ligne

ADULTE

DUREEPOSOLOGIEANTIBIOTIQUE

Traitement de la phase secondaire et tertiaire

• Le traitement de première ligne du lymphocytomeborrélien est la doxycycline (200 mg/j pendant 14 à 21 jours).

• Le traitement antibiotique des atteintes cardiaques est la ceftriaxone IV 2 g/j pendant 21 à 28 jours.

• Le traitement de l’acrodermatite chronique atrophianteest la doxycycline (200 mg/j pendant 28 jours) avec comme alternative la ceftriaxone IV ou IM (2 g/j pendant 14 jours).

• Le traitement chez l’enfant est identique à celui de l’adulte en tenant compte des contre-indications liées àl’âge (cyclines contre-indiqués avant 8 ans) et aux ajustements posologiques en fonction du poids et de la localisation de l’infection (ceftriaxone IV ou IM : 75 à100mg/kg/j sans dépasser 2g/j).

Amoxicilline PO

1g x 3/j

21 à 28 jours

Pénicilline G IV

18 -24 MUI/j

21 à 28 jours

ou

Doxycycline PO

200 mg/jour

21 à 28 jours

2ème ligne

Doxycycline PO

200 mg/j

30 à 90 jours

ou

Ceftriaxone IM/IV

2 g/j

14 à 21 jours

Doxycycline PO

200 mg/j

21 à 28 jours

Ceftriaxone IV*

2g /j

21 à 28 jours

Doxycycline

PO

200 mg/jour

14 à 21 jours

ou

Amoxicilline

PO

1g x 3/j

14 à 21 jours

ou

Ceftriaxone IV*

2 g/j

14 à 21 jours

Options

thérapeutiqu

es

Arthrites

récidivantes ou

chroniques

Arthrites aiguësAutres formes de

neuroborréliose

Paralysie

faciale isolée

Suivi d’une forme primaire – ECM

• Régression plus ou moins rapide de la lésion cutanée au cours ou au décours du traitement antibiotique

• Aucune nécessité de faire un contrôle sérologique précoce– Si nécessaire (forme atypique), contrôle à 3 mois

• Régression lente des Ig M avant négativation• Persistance prolongée des Ig G

• Recommandations :

– Surveillance clinique pendant quelques semaines :

• Pour identifier une éventuelle (mais rare) focalisation secondaire

– Situation particulièrement importante si traitement tardif de l’ECM

Suivi d’une forme primaire – ECM

Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire

• Recommandations :

– Surveillance des manifestations cliniques et de leur résolution +++

– Suivi sérologique :• Régression très lente des taux d’Ac (Ig G)

sans négativation • Contrôle à distance (3 mois)

Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire

• Problème :

– Persistance de manifestation cliniques après traitement réputé efficace

• Résolution des symptômes, d’autant plus lente et parfois incomplète, que le traitement antibiotique est institué tardivement (stade secondaire tardif ou tertiaire)

Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire

• En cas de résolution incomplète des manifestations cliniques

– Évaluer l’adéquation du 1er traitement antibiotique :• Type d’AB, posologie, durée d’administration

– Discuter un traitement antibiotique complémentaire en tenant compte en particulier :

• D’une éventuelle inadaptation du 1er traitement (posologie, durée,…)

• Des propriétés pharmacocinétiques du 1er antibiotique (éventuelle diffusion intracellulaire)

Suivi post-thérapeutique Situations particulières

• Majoration du taux des anticorps

– 2 situations fréquentes

• Contrôle très précoce de la sérologie : l’augmentation (transitoire) du taux des Ac pourrait être le témoin d’une stimulation immunitaire après lyse bactérienne

• Contrôle tardif (après quelques semaines à mois) : nouvelle contamination probable, à documenter par l’évaluation des données cliniques

Conclusion

• La prophylaxie par doxycycline en prise unique 200 mg ou en tt court (3 à 5 jours) est efficace pour réduire le risque de transmission de Bb slaprès piqûre de tique– Non systématique– Recommandée en zone d’endémie– Sujets à risque

• Plusieurs piqûres de tiques• Durée d’attachement > 72h

• Cas particuliers– Enfant ! Doxy CI, amoxicilline 50 mg/kg pdt 10 jours– Femme enceinte : 750 mg à 3g/j pdt 10 à 21 jours