bollettino d’informazione sui farmacistewartitalia.it/wp-content/uploads/pubblicazioni/AIFA... · 2019. 6. 12. · AIFA - AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO EDITORIALE 49 La nuova Agenzia

bollettino d’informazione sui farmaci BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE

MINISTERO DELLA SALUTEAIFA - AGENZIA ITALIANADEL FARMACO

EDITORIALE 49 La nuova Agenzia Italiana del Farmaco

(AIFA)

PANORAMI E PERCORSI51 Il foglietto illustrativo: tra strumento

comunicativo e documento regolatorio

AGGIORNAMENTI57 Il progetto CUORE scopre le sue carte.

La valutazione del rischio cardiovascolare globale assoluto

64 Bosentan: nuove prospettive nel trattamento dell’ipertensione arteriosapolmonare

66 Acido folico. Prove di efficacia e considerazioni utili per la riduzione del rischio di malformazioni congenite

76 La pagina del paziente - acido folicoRaccomandazione per la riduzione del rischio di difetti congeniti

FARMACOVIGILANZA77 Monitoraggio intensivo:

primo aggiornamento

80 Dear Doctor Letter

• Rosuvastatina (Crestor®- Provisacor®-Simestat®) e tossicità muscolare dose-correlata

DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA83 Efficacia e sicurezza degli antidepressivi

nei bambini e negli adolescenti

LA GALLERIA89 Comunicare il rischio in medicina

FARSI UN’IDEA91 La pubblicità dei farmaci

al grande pubblico

IL BIF RISPONDE92 Farmaci e favismo

ANNO XI - N. 2 2004

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Con questo numero

LA CARTA DEL RISCHIOCARDIOVASCOLARE

Direttore responsabileNello Martini

Direttore scientificoAntonio Addis

Comitato scientificoFrancantonio BertèMarco BobbioFausto BodiniFranca De LazzariAlbano Del FaveroNicola MontanaroLuigi PagliaroPaolo PreziosiAlessandro RosselliAlessandro TagliamonteGianni TognoniFrancesca TosoliniMassimo Valsecchi

RedazioneGabriella R.A. AdamoElisabetta NeriLinda PierattiniFrancesca RocchiCarmela SantuccioValeria Severi

Segreteria di RedazioneMonica Pirri

Redazione editoriale

Il Pensiero Scientifico Editore

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Responsabile: Manuela Baroncini

Progetto grafico

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Eventuali incongruenze cronologichetra il materiale citato e la data dipubblicazione del BIF sono dovute alla numerazione in arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia.

© Ministero della SaluteLa riproduzione e la divulgazione deicontenuti del BIF sono consentite fattasalvo la citazione della fonte ed ilrispetto dell’integrità dei dati utilizzati.

Questo numero è stato chiuso in settembre 2004.

bollettinod’informazionesui farmaciBIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE

Comunicazioni e osservazioni al Bollettinodovranno essere inoltratepresso:

Redazione Bollettinod’Informazione sui FarmaciAgenzia Italiana del FarmacoMinistero della SaluteVia della Sierra Nevada, 6000144 RomaFax 06 [email protected]/medicinali/informazioneFarmaci/pgHome.jsp

Le comunicazioni relative a va-riazioni di indirizzo dovrannoessere inoltrate utilizzando l’ap-posita scheda di variazione deidati anagrafici pubblicata apagina 82.

A questo numero, oltre aicomponenti del comitatoscientifico e della redazione,hanno contribuito: R. Bortolus, R. D’Elia, M. Ferrario, S. Giampaoli, P. Mastroiacovo, L. Palmieri, S. Panico, P. Panei, F. Ravaioli,P. Rossi, D. Taruscio, D. Vanuzzo.

Anche in Italia abbiamo finalmente un’Agenziainteramente dedicata al governo dell’area farma-ceutica, acquisendo così un modello organizzativoproprio della maggioranza dei paesi europei. Percapire se si tratta di una novità sostanziale, e nonsoltanto di un cambio di targa sulla facciata, valela pena tracciare alcune linee che serviranno undomani per condurre opportune verifiche e valu-tazioni.

Assetto organizzativo dell’Agenzia

La struttura dell’Agenzia è organizzata in areetecnico-scientifiche ed amministrative, per assi-curare unitarietà e completezza del processo de-cisionale. Le Commissioni consultive dell’A-genzia sono:

• la Commissione Consuntiva Tecnico Scien-tifica (CTS), che prende il ruolo della CUF;

• il Comitato Prezzi e Rimborso (CPR), per lanegoziazione del prezzo dei nuovi farmaci;

• il Centro di collegamento tra Agenzia eRegioni, per guidare un processo di uni-tarietà in un contesto di decentramento;

• la Commissione per la promozione dellaricerca e sviluppo (R&S).

All’interno della stessa Agenzia continuerannoad operare tre grandi Osservatori:

• Osservatorio sull’impiego dei Medicinali(OsMed) che, attraverso la disponibilità diflussi di dati relativi alle prescrizioni a livellonazionale, regionale e nelle singole ASL,permette di monitorare il mercato, con l'o-biettivo di mantenere l’equilibrio economico.

• Osservatorio sulla Sperimentazione Clinica(OsSC), attraverso cui possiamo contare suoltre 300 Comitati etici locali, collegati traloro attraverso una rete informatica. Si trattadel database più ampio sulle sperimentazionicliniche condotte negli ultimi 3 anni.

• La Rete Nazionale di Farmacovigilanza, checollega i 21 responsabili regionali di Farma-covigilanza, le 203 ASL, le Aziende Farma-

ceutiche, le Aziende Ospedaliere e gli IRCCS;complessivamente si tratta di una rete di 891centri collegati fra di loro.

Il processo registrativo

Fino ad oggi il ruolo dell’Italia nel processo re-gistrativo europeo è stato molto marginale. Seguardiamo alle procedure di mutuo ricono-scimento, quali risultano dai dati dell’EMEA, os-serviamo che sono state concluse 1.652 regi-strazioni di nuovi farmaci. Il nostro paese hacondotto il processo registrativo solo 6 volte. Perquanto riguarda invece le procedure centralizzate,quelle maggiormente portatrici di farmaci inno-vativi, su un totale di 233, l’Italia è stata rapporteurper 8 procedure.

Questi dati mostrano chiaramente come il norddell’Europa, in particolare Regno Unito e Svezia,guidano il 70% delle procedure registrative,mentre detengono solo il 22% del mercato. Il Sudd’Europa, Italia compresa, detiene il 26% delprocesso registrativo ma garantisce il 77,9% delmercato. In altri termini il Nord registra, e il Sud,Italia compresa, paga.

È chiaro quindi che questa rappresenta unasfida importante per l’Agenzia ed un impegnopreciso per l’AIFA.

Rilanciare la ricerca e lo sviluppo

Un secondo importante impegno riguarda il ri-lancio della ricerca clinica. Attualmente possiamocontare su un buon assetto decentrato dei comitatietici che ha maturato un’esperienza notevole, anti-cipando, già dal 1998, la direttiva europea del 2002che prevede l’istituzione dei comitati etici locali. So-prattutto è possibile contare su un gruppo costituitodai 70 Comitati etici, tra IRCCS ed Ospedali, cherappresentano la nostra rete di eccellenza in rete fraloro, che ci dà la possibilità di conoscere in temporeale i protocolli ed i risultati delle ricerche, in qualiaree sono state condotte, con quali molecole e con

La nuova Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

EDITORIALE

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�AIFA - Ministero della Salute

quali risultati. L’Osservatorio è quindi un driver fon-damentale, non tanto per produrre cifre e tabulati,ma per conoscere il senso e la direzione di marciadella ricerca clinica in Italia e quindi per pro-muovere sul serio processi di sviluppo del farmaconel nostro paese.

Tra gli strumenti implementati per promuoverela R&S, va ricordato anche un fondo corri-spondente al 5% di tutta l’attività promozionalesvolta dalle Aziende Farmaceutiche nel 2004. Èstato inoltre istituito un Fondo per assegnare unpremio di prezzo a favore di chi produce farmacirealmente innovativi. Ovviamente la direzionedella ricerca deve essere nel senso della innovativitàcioè per lo sviluppo dei farmaci orfani per le ma-lattie rare, dei farmaci che rappresentano unasperanza di vita adottando protocolli sperimentalidi ricerca clinica che sappiano dimostrare il valoreterapeutico aggiunto dei nuovi farmaci e dellenuove strategie assistenziali.

Governo della spesa farmaceutica

L’altro punto importante è il governo dellaspesa farmaceutica e la compatibilità economica,su cui si gioca la credibilità e la tenuta stessa del-l’Agenzia nel breve periodo.

Sono già stati individuati gli strumenti fonda-mentali del governo della spesa: il tetto pro-grammato, la revisione del Prontuario su baseannuale e un meccanismo automatico di ripianodegli sfondamenti (60% a carico delle Aziende -40% a carico delle Regioni). Si tratta di una misuradi semplice implementazione, sicuramente perfe-zionabile, ma che determina una condizione dicontesto per il governo della spesa farmaceutica.Il compito dell’Agenzia è di diventare il punto diriferimento che consenta l’equilibrio economicoin un contesto di garanzia del paziente e disviluppo dell’assetto industriale.

Informazione scientifica e comunicazione

Un altro aspetto è quello della informazionescientifica e della comunicazione. In questo settorevi è la necessità, con le Regioni e con tutti gli ope-ratori di settore, di rivedere rapidamente la legge

541 che regolamenta l’informazione e la pro-mozione dei farmaci, per ridare un forte contenutoetico ed evitare deviazioni in questo settore parti-colarmente critico. Bisogna superare l’asimmetriadi un sistema che oggi vede nel nostro paese unnumero di informatori scientifici più elevato ri-spetto agli altri paesi europei, e quindi uno sbilan-ciamento tra promozione e ricerca. In tal sensooccorre assicurare una informazione indipendente,il che non significa una contro-informazione, bensìuna informazione ed una comunicazione a ca-rattere pubblico che risponda alle esigenze ed agliobiettivi del Servizio Sanitario Nazionale. È ne-cessario però passare dalla fase della informazionepassiva alla fase della formazione accreditata at-traverso lo strumento della formazione a distanza(FAD) con erogazione di crediti, rispetto a cui l’A-genzia è già stata riconosciuta come provider dallaCommissione Nazionale sulla ECM.

Regole e cultura

Il nostro sistema, come pure le Agenzieeuropee, incontra crescenti difficoltà ad am-mettere alla rimborsabilità i nuovi farmaci estre-mamente costosi, che vengono registrati spessocon un dossier completo dal punto di vista rego-latorio, ma che presentano carenze talora vistosecirca la completezza delle conoscenze del profilodi beneficio/rischio, specie nel lungo periodo.

In questi anni abbiamo maturato diverse espe-rienze che cercano di accompagnare la decisioneregolatoria del rimborso attraverso analisi di post-marketing, che per mezzo di una rete di eccellenzadi ricerca clinica, sia in grado di valutare la realeefficienza dei nuovi farmaci nella pratica, e che ve-rifichi l’impatto e gli indicatori di esito aiutandoeventualmente a riformulare la decisione rego-latoria sulla base dei risultati ottenuti. In questomodo il processo regolatorio si collega e diventaparte integrante della ricerca. Spesso gli organi re-golatori vengono visti come strutture che taglianoe che razionano, invece di promuovere e garantire.Lo sforzo quindi dell’Agenzia deve tendere a recu-perare un rapporto di fiducia con il cittadino, af-fermando il principio fondamentale che vede ilfarmaco come strumento importante per la tuteladella salute dei cittadini stessi.

EDITORIALE50


Accuratamente ripiegati all’interno di ogni con-fezione farmaceutica, i fogli illustrativi sono docu-menti ufficiali a tutti gli effetti, che devono conte-nere ciò che al paziente occorre sapere sul medici-nale1, al fine di consentirne un uso corretto. Stru-mento informativo e comunicativo, ma anche ele-mento legato a normative che ne regolano la ste-sura. Ed è sul filo di questa ambivalenza che si giocail delicato compromesso tra la completezza delleinformazioni che devono contenere e la chiarezzacon la quale vengono date; tra la funzione cautela-tiva per l’azienda produttrice e quella informativaper l’utente. Compromesso che spesso pende a fa-vore della prima svilendo il vero significato diquello che dovrebbero essere: un “distillato” deidati che si trovano anche nei documenti più tec-nici e rivolti agli esperti del settore, con la specifi-cità, però, di fornire ai pazienti tutte le informa-zioni utili al corretto utilizzo dei farmaci1. Lavoripiù o meno attuali, condotti anche in Italia, hannomesso in luce che i “consumatori” generalmenteleggono il foglio illustrativo, ma solo una bassa per-centuale riesce effettivamente a comprenderlo2-4.

Recentemente si stanno valutando diverseproposte per trasformare questa documentazioneallegata al medicinale in uno strumento attra-verso il quale il paziente possa realmente acqui-sire le informazioni sul farmaco in modo chiaroed efficace. L’Unione Europea (UE) sta svilup-pando un progetto per rivedere la struttura e icontenuti dei foglietti illustrativi: un gruppo diesperti5 sta lavorando sul testo di un nuovo de-creto che fornirà criteri più precisi e raccoglieràparte di quanto era già descritto nelle linee guidaUE del 29 settembre 19986. Entro il 2006 l’A-genzia Europea per la Valutazione dei Medicinali(EMEA) dovrebbe realizzare dei fogli illustrativipiù comprensibili la cui validazione deve passareattraverso “test di leggibilità” obbligatori7.

Anche l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) hainiziato a lavorare su questo tema. L’obiettivo èquello di individuare i punti critici degli attuali fogliillustrativi e identificare una serie di elementi che litrasformino in un effettivo strumento di educa-zione al momento dell’assunzione del farmaco.

➤ SOTTO LA LENTE D’INGRANDIMENTO

Per comprendere a pieno le potenzialità comu-nicative del foglietto illustrativo è necessario fare ilpunto su due aspetti sostanziali: l’attuale norma-tiva italiana ed europea in tema di vincoli per lastrutturazione e l’attuazione di questi documenti eun’analisi del vissuto e del percepito dell’utente.

La normativa e la regolamentazione vigenti

Attualmente in Italia troviamo due tipologie difogli illustrativi. Quelli relativi ai farmaci approvatiper via centralizzata (dall’EMEA) e quelli dei medi-cinali recepiti a livello nazionale. I primi vengonomessi in commercio corredati del foglio illustra-tivo redatto dalle aziende produttrici e approvatodall’EMEA. I secondi, invece, vengono stilati sottoil controllo e l’approvazione del Ministero della Sa-lute. Nonostante questi ultimi vengano realizzatirispettando la stessa direttiva europea 92/27/CEE1

(recepita in Italia dal decreto attuativo n.540 del1992), il risultato comunicativo è diverso. Infatti, ilmodello dell’EMEA offre le stesse informazioni main modo più aderente alle necessità del paziente. Ilcontenuto è articolato in domande e risposte checercano di evidenziare i problemi che interessanodi più il fruitore del farmaco e sono scritte utiliz-zando un linguaggio più semplice e comprensibile.La lunga lista degli effetti collaterali è ridotta aglieventi più frequenti e viene incentivato il rapportocon il medico nel caso in cui il farmaco dia luogo aproblemi. Purtroppo la maggior parte degli stam-pati dei farmaci in commercio in Italia è legata an-cora al modello redatto in stile “notarile” e i fo-glietti – anche se risultano rispondenti alle norme– contengono una complessità e un’ampia quan-tità di informazioni, spesso poco comprensibilialla popolazione generale.

In effetti, oltre alle specifiche informazionistandard che gli enti regolatori esigono dalleaziende, le case farmaceutiche sono libere di ag-giungere tutte le indicazioni che ritengano piùidonee. Naturalmente, tali indicazioni devono

Il foglietto illustrativo: tra strumentocomunicativo e documento regolatorio

PANORAMI E PERCORSI



rientrare nell’elenco delle caratteristiche per cui ilprodotto è stato approvato. Il risultato è che far-maci prodotti da aziende farmaceutiche diverse,ma contenenti lo stesso principio attivo, possonoessere accompagnati da fogli illustrativi che pre-sentano tra loro discrepanze.

Sotto il profilo delle disposizioni tipografiche,anche se le normative europee sembrano essere piùdettagliate di quelle nazionali, le indicazioni in ge-nerale sono carenti di un coordinamento unitariosul tipo di elementi da utilizzare nella costruzionedel foglietto. L’analisi sinottica riportata in tabella I

mette in luce le differenze esistenti tra i decreti vi-genti in Italia e in Europa.

Il Ministero della Salute si è impegnato, anchein passato, per cercare di migliorare la leggibilità delfoglietto illustrativo. Nel 1997, la CommissioneUnica del Farmaco (CUF) ha dettato alcune lineeguida8 rivolte alle case farmaceutiche per renderepiù comprensibili gli stampati dei medicinali di au-tomedicazione. Queste indicazioni fissavano deicriteri “tipografici”, affidando comunque al buonsenso e alla responsabilità dei produttori la comu-nicazione dei contenuti (vedi box).

PANORAMI E PERCORSI52


Raccomandazioni o note

Norme tipometriche per iltesto

Carattere tipografico

Supporto di stampa

Colori di stampa per il testo

Editing e caratterizzazionidel testo

Caratteri Braille

Italia

Decreto Ministeriale 16 ottobre 1997.Linea guida 18 novembre 1997.

Caratteri del testo non inferiori a cp. 7 o8 pt. Didot.

Nessuna indicazione specifica (libere applicazioni).

Suggerito formato A4/A5.Carta ≥40gr/mq (non indicato il tipo né il colore).

Usare colori diversi dal colore di fondo.Consigliato il rosso per le avvertenze piùimportanti, ma solo sul packagingesterno.

Usare neretto (grassetto) per eviden-ziazioni e intestazioni.Consigliate frasi brevi, massimo 70 ca-ratteri per riga.Evitare il tutto maiuscolo.Nessuna indicazione su ordine, se-quenza e gerarchia dei testi.

Raccomandato sul pack esterno

Unione europea

Art.8 direttiva del Consiglio 92/27/E EC.Linea guida UE 29 settembre 1998.

Caratteri del testo non inferiori a cp. 8pt. Didot.

Nessuna indicazione specifica (libere applicazioni).

Suggerito formato A4/A5.Carta ≥40gr/mq (non indicato il tipo né il colore).

Usare colori diversi dal colore di fondo.Uno o più colori, ma diversi dal fondo.Consigliato colore diverso per la deno-minazione del medicinale (brand logo).

Usare neretto (grassetto) e regular(chiaro).Differenziare il lettering per evidenziareporzioni di testo.Consigliate le frasi di non più di 20parole, circa 70 caratteri per riga.Differenziare maiuscolo/minuscolo.Uso discreto della punteggiatura.Utilizzare punti per formare elenchi (nonpiù di 9).Alcune indicazioni su ordine, sequenzae gerarchia dei testi.

Incoraggiamento all’impiego sul packesterno e sul foglio illustrativo (questaultima indicazione è d’improbabile ap-plicazione su foglietti di grammaturamolto bassa).

Tabella I – Analisi sinottica sugli aspetti normativi legati alla leggibilità dei fogli illustrativi (non sulle disposizioni relativeai contenuti scientifici).

La parola agli utilizzatori: come viene percepito il foglio illustrativo

Se lo scenario normativo costituisce una delledimensioni del fenomeno, l’altra è sicuramentecaratterizzata dalla relazione che si instaura fra ifruitori e i foglietti illustrativi.

Per indagare la percezione che i destinatari uti-lizzatori hanno dei foglietti illustrativi è stata,quindi, condotta un’indagine esplorativa, su uncampione nazionale di cittadini. La metodologiautilizzata è stata quella del focus group, basatacioè sullo strumento della discussione di gruppoapprofondita (cittadini utenti) e sul colloquio in-dividuale (utenti esperti - medici di base, far-macisti, pediatri e informatori scientifici). Laricerca ha evidenziato la problematicità della re-lazione con il foglietto illustrativo sia da un puntodi vista cognitivo sia affettivo.

Sotto il profilo cognitivo, gli aspetti di criticitàche sono emersi possono essere sinteticamente ri-condotti a due punti principali. In primo luogo lacomprensibilità delle informazioni: il linguaggioutilizzato è sicuramente uno dei grossi limiti allacomprensione del contenuto e l’uso di terminimedici è poco accessibile alla popolazione media.La descrizione tecnica non è spesso accompagnatadai dati che il paziente ha più a cuore, come ilmomento della giornata in cui assumere il farmaco,le modalità di conservazione del prodotto e la per-centuale di effetti collaterali segnalati (che vengonosempre soltanto elencati).

Anche l’utilizzo di concetti generici non dàchiarezza e trasparenza alle informazioni ripor-

tate. La dizione stessa: “evitare l’uso prolungato” èun concetto poco chiaro e il paziente si chiede se“prolungato” significhi per giorni, mesi o anni.Un altro aspetto che va a compromettere la com-prensione dei fogli illustrativi è l’impostazionegrafica, che non incoraggia la lettura. Il formatgrafico non rende facilmente reperibili le infor-mazioni contenute e le avvertenze principali nonsempre sono immediate. Questo crea disorienta-mento tra gli utenti e difficoltà a rintracciare datie indicazioni anche per gli esperti del settore.

Il secondo punto critico che emerge riguarda laleggibilità del testo: il carattere di stampa è spessomolto piccolo e quindi illeggibile, soprattutto pergli anziani. Le interlinee sono compatte e troppofitte e la carta troppo sottile e trasparente. Perquanto riguarda l’aspetto emotivo associato alfoglio esplicativo, l’indagine ha messo in luce chespesso esso viene percepito come un oggetto com-plicato, fatto che genera ansia per il timore di sba-gliare l’assunzione del farmaco. In alcuni casi,infine, viene vissuto come mero strumento buro-cratico che assolve ad un obbligo giuridico delleaziende farmaceutiche, piuttosto che comestrumento di informazione utile ad un correttouso dei medicinali.

I risultati dell’analisi condotta tramite focusgroup hanno fornito utili strumenti per definiredei criteri di miglioramento per la progettazionesia grafica che concettuale dei foglietti illustrativi(tabella II).

La riqualificazione grafica di questi documentidovrebbe tenere in considerazione cinqueelementi chiave:

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� Le informazioni contenute nel fo-glietto illustrativo sono destinate all’u-tilizzatore del farmaco, pertanto iltesto deve essere facilmente compren-sibile dal paziente, fornendo una spie-gazione dei termini scientifici o spe-cialistici utilizzati.

� Ogni medicinale dovrebbe avereuno specifico foglio i l lustrativo aseconda del diverso dosaggio o della

differente forma farmaceutica (capsule,bustine, sciroppo, …).

� Leggibilità e comprensibilità sonoconsiderati i requisiti fondamentali: le di-mensioni dei caratteri non devono esseretroppo piccoli; il colore delle parole devedistinguersi dallo sfondo; le frasi devonoessere brevi e più facilmente compren-sibili; la carta non deve essere eccessi-vamente sottile o trasparente e si auspica

una sempre maggiore utilizzazione deicaratteri Braille nell’etichettatura dellaconfezione esterna.

� In testa al foglietto deve essere espli-citato che il farmaco in questione ap-partiene alla categoria di automedi-cazione, cioè acquistabile senzaprescrizione medica, e pertanto è ne-cessario leggere attentamente tutte leinformazioni contenute.

Box FOGLI ILLUSTRATIVI E MEDICINALI DI AUTOMEDICAZIONE: PRINCIPALI LINEE GUIDA DELLA CUF8

1. la semplicità di utilizzo e la velocità di in-terpretazione;

2. l’alta comprensibilità del linguaggio (scrittoe visuale), anche ai livelli di istruzione in-feriori alla media nazionale;

3. l’impostazione tipografica orientata allalettura e non al riduttivo “contenimento”delle informazioni;

4. l’espressione diretta e immediata delle infor-mazioni fondamentali (scadenza, posologia,indicazioni, controindicazioni, effetti colla-terali, interazioni, interventi di emergenza)anche attraverso alfabeti iconici standard eoriginali;

5. l’introduzione di standard visuali (leggi-bilità, visibilità, supporto di stampa e qualitàdi inchiostrazione, livelli minimi tipo-metrici, adozione di simboli ed elementiiconici conformi e condivisi tra il Ministerodella Salute e le case farmaceutiche) che con-sentano di incrementare il livello d’uso e dicomprensione.

Nuovi elementi da considerare

Le icone fotograficheIl foglietto illustrativo si potrebbe avvalere di

un sistema di icone fotografiche che sostituiscanoi tradizionali pittogrammi (figura 1).



Aree di criticità

Scarsa leggibilità del testo

Incomprensibilità delle avvertenze principali

Mancanza di un formatcomune

Problemi

• Corpi tipografici troppo piccoli.• Gerarchie inesistenti.• Sezioni non omogenee tra foglietti.• Linguaggio difficile.

• Non sono immediate le raccoman-dazioni.

• Non è immediato ciò che “non si puòfare”.

• I foglietti non hanno una redazionecoerente e omogenea: a volte categoriee avvertenze non sono presenti suprodotti analoghi e concorrenti. Questadisomogeneità crea disorientamentotra gli utenti e difficoltà a rintracciaredati e indicazioni confrontabili.

Possibili soluzioni

• Aumento dei corpi tipografici rispettoalle direttive europee e decretoitaliano del 16.10.1997.

• Definizione di gerarchie. • Suddivisione in due sezioni d’infor-

mazione: per i pazienti, per il medico eil farmacista.

• Linguaggio piano, comprensibile, contermini propri del linguaggio parlato.

• L’uso di un repertorio iconico in-troduce categorie di “avvertenzerapide” e dichiara immediatamenteciò che “non si può fare”.

• Introduzione di una forma universale,con titolazioni convenzionali. Creazionedi un’abitudine alla lettura reiterando ilritmo e la successione degli argomenti.

Tabella II – Proposte di soluzioni alle criticità emerse dall’analisi degli attuali fogli illustrativi.

Figura 1 – Esempio di icone.

Le icone hanno la funzione di offrire una primarapida informazione sul farmaco che si sta per ma-neggiare e sono rivolte ad un pubblico presumi-bilmente compreso tra l’età scolare e la quarta età,con livelli di scolarizzazione ed istruzione estre-mamente differenziati e trasversali.

Ruolo delle icone, dunque, non è quello diinformare sulle attività del prodotto e sulle sueapplicazioni specifiche, ma di segnalare piuttosto,in forma rapida, esatta e inequivocabile, cosa nonsi deve assolutamente fare. Le icone parlano il lin-guaggio netto della “negazione” e la loro formarichiama quella del segnale di “divieto” tipico delcodice stradale.

Il repertorio iconico dovrebbe comprendere unaserie di dieci o dodici opportunità visuali, messe adisposizione (ad esempio in forma digitale) dallecase farmaceutiche e per non affollare di divieti ilfoglietto (troppi segnali accostati rischierebbero dinon rendere abbastanza importante quell’avver-timento specifico e di accrescerne la difficoltà dilettura), sarebbe opportuno sceglierne per l’impa-ginazione non più di cinque.

Tutte le informazioni in forma di icona do-vrebbero essere comunque oggetto di testo spe-cifico in una parte dedicata del foglietto, cosicchéqualsiasi eventuale problema di decodifica del-l’immagine possa comunque essere risolto anchein forma testuale, proteggendo l’utilizzatore daqualsiasi rischio d’incomprensione e di erratoutilizzo del prodotto.

Il letteringPer qualsiasi foglietto illustrativo potrebbe es-

sere utile un solo tipo di lettering, ad esempio l’al-fabeto Univers, disegnato da Adrian Frutiger. È uncarattere universalmente molto apprezzato per lasua alta leggibilità in ogni condizione di stampa ecorpo tipografico.

Il sistema potrebbe avvalersi esclusivamente di

due versioni del carattere: 45 light per il testo e 75black per i titoli degli argomenti. L’interlinea ga-rantisce ampia facilità di lettura anche a corpi ri-dotti in modo da permettere accesso alle informa-zioni anche ai meno dotati visivamente o in condi-zioni di emergenza o di difficoltà di illuminazione.

La figura 2 riporta un’ipotesi di corpo tipograficodella parte di testo rivolta all’utente; esso aumentadi 0,5 punti tipografici rispetto al minimo previstodalla direttiva europea e di ben 1,5 punti rispetto alminimo previsto dalle norme vigenti in Italia.

Risultati, conclusioni e prospettive

Il nuovo foglietto assume, nelle considerazionipresentate, un aspetto più comprensibile, fami-liare e utile perché favorisce l’alta comprensibilitàdel linguaggio, scritto e visuale, anche a livelli diistruzione inferiore alla media nazionale. Questoanche grazie all’introduzione di messaggi sinte-tici, precisi e basati sulle icone. L’adozione diun’impostazione tipografica orientata alla letturae all’apprendimento, e non alla semplice ricezionedelle informazioni obbligatorie, sicuramente rap-presenta un altro aspetto che contribuisce a tra-sformare il foglio illustrativo in uno strumento diconoscenza effettivo per l’utente9,10.

Chiarezza e semplicità non equivalgono allabanalizzazione della nozione scientifica, ma in-quadrano il foglietto illustrativo come uno deglistrumenti privilegiati di tutela della salute e dieducazione ad un corretto uso del farmaco11.

In sostanza, il foglietto illustrativo potrebberappresentare l’opportunità per la costituzione diuna sinergia fra l’AIFA, azienda e cittadino.

Il foglietto allora diverrebbe la finalizzazione diun progetto che si articola in attività complesse:quelle del produttore del farmaco che esplicita at-traverso questo strumento il suo bagaglio di cono-

ANNO XI N. 2 2004



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Figura 2 – Proposta tipografica con alfabeto Univers (Adrian Frutiger).

scenze e di attenzioni; quelle dell’AIFA che, attra-verso la sua istituzione, si fa garante di un processocorretto di informazioni; quelle del cittadino, per ilquale il foglietto diviene supporto di conoscenze edi informazioni, nonché ausilio per scelte consape-voli e per il corretto utilizzo del farmaco.

Bibliografia

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a proposito di… NabuserL’ Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato ha deliberato la “sospensione provvisoria del messaggio pubblicitario diffusodalla società Geymonat S.p.A”, volto a promuovere il farmaco Nabuser‚ definendolo come “il primo fans selettivo della COX 2”.Il messaggio, riportato in un pieghevole in cartoncino lucido caratterizzato da una grafica suggestiva, era veicolato ed esibitodagli informatori farmaceutici ai medici nell’ambito delle loro attività promozionali. Il provvedimento ha fatto seguito a unaserie di segnalazioni pervenute alla Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici che già il 5 maggio 2004 avevapreso posizione in merito ai contenuti di tale messaggio, pubblicando la notizia.

L’identificazione delle persone a rischio car-diovascolare elevato è uno degli obiettivi prin-cipali della prevenzione primaria individuale e co-stituisce la premessa necessaria per l’attivazione diazioni finalizzate alla riduzione dei fattori dirischio modificabili, dal cambiamento dello stiledi vita all’intervento farmacologico.

Per identificare le persone ad elevato rischio siutilizza un indicatore, il rischio globale assoluto,che permette di valutare la probabilità di am-malarsi negli anni successivi conoscendo il valoredi alcuni fattori di rischio. Il rischio globale as-soluto si stima attraverso funzioni matematicheche si costruiscono con dati raccolti attraversostudi epidemiologici longitudinali. Questefunzioni sono caratterizzate da tre elementi:

• il valore medio dei fattori di rischio nella po-polazione dello studio longitudinale;

• i coefficienti dei fattori di rischio, fattori mol-tiplicativi che indicano il loro ruolo ezio-logico;

• la probabilità della popolazione arruolata disopravvivere senza la malattia.

È intuitivo, che per poter essere attendibili,queste funzioni devono essere costruite su popo-lazioni arruolate in tempi recenti.

Per questo motivo il Progetto CUORE, nellasua sezione sugli studi longitudinali, ha costruitoun database dei fattori di rischio cardiovascolaredi alcuni studi longitudinali iniziati fra la metàdegli anni ‘80 e la metà degli anni ‘90 e ha rea-lizzato il follow-up della mortalità e morbositàcardiovascolare per stimare il rischio globale as-soluto (inteso come primo evento coronarico ocerebrovascolare maggiore) nella popolazioneitaliana, differenziandolo per uomini e donne.

Il valore aggiunto rispetto a studi similicondotti fino ad oggi in Italia sta nel fatto che lecoorti sono di numerosità elevata, arruolate intempi relativamente recenti, includono anche ledonne, provengono da popolazioni abitanti indifferenti aree geografiche del paese e sono stateseguite per mortalità totale, specifica per causa e

per eventi cardiovascolari maggiori fatali e nonfatali (infarto del miocardio, ictus, morte coro-narica, morte improvvisa e interventi di rivasco-larizzazione), validati adottando metodologiestandardizzate e applicando gli stessi criteri dia-gnostici.

Identificata la funzione, sono stati messi apunto due strumenti, la carta e il punteggio indi-viduale, per il calcolo della probabilità di am-malarsi di primo evento cardiovascolare maggiorea 10 anni sia per gli uomini, sia per le donne1,2.Carta e punteggio individuale si differenziano perla modalità di utilizzo dei fattori, per il numero difattori considerati e per la modalità di esprimereil rischio.

Metodologia

Coorti in studioDodici coorti sono state utilizzate per questa

analisi; di queste sei appartenevano allo studioMONICA (Brianza ‘86, ‘90 e ‘93; Friuli ‘86, ‘89 e‘94), pertanto i fattori di rischio erano stati mi-surati con la stessa metodologia. Per le altre coorti(Brianza-PAMELA, Friuli-Emostatico, MATISS ‘83,‘87 e ‘93 e Napoli-ATENA) le procedure e le me-todologie di raccolta erano standardizzate e con-frontabili con quelle del progetto MONICA3,4.

Metodologia di raccolta dei fattori di rischio

Sono stati utilizzati otto fattori di rischio mi-surati alla linea-base: età, sesso, storia di diabete,abitudine al fumo di sigarette, pressione arteriosasistolica, colesterolemia totale e HDL, terapia an-tipertensiva.

La pressione arteriosa è stata misurata per duevolte consecutivamente al braccio destro, con ilsoggetto in posizione seduta, dopo circa 5 minutidi riposo, utilizzando lo sfigmomanometro amercurio; sono stati documentati i valori dellaprima (pressione arteriosa sistolica) e quinta fasedi Korotkoff (pressione arteriosa diastolica). Nel-l’analisi è stata utilizzata la media delle due mi-

Il progetto CUORE scopre le sue carte.La valutazione del rischio cardiovascolare globale assoluto

AGGIORNAMENTI



surazioni della pressione arteriosa sistolica. La colesterolemia totale è stata determinata a

digiuno su siero e la misurazione è stata effettuatautilizzando il metodo enzimatico colorimetrico inquattro differenti laboratori, che erano, all’epocadell’indagine, sotto il controllo di qualità di la-boratori di riferimento.

La glicemia è stata misurata su campione disiero o di plasma prelevato a digiuno; sono stateconsiderate diabetiche le persone con il valoredella glicemia a digiuno uguale o superiore a 126mg/dl oppure l’anamnesi positiva per il diabete,e l’uso regolare di terapia farmacologica (ipogli-cemizzanti orali o insulina).

L’abitudine al fumo di sigarette e l’utilizzo diterapia farmacologica sono state rilevate at-traverso un questionario standard.

Identificazione degli eventi cardiovascolari Per l’identificazione degli eventi sospetti e la

loro validazione sono state utilizzate metodologiecomuni. Sono state identificate le persone che sisono ammalate o che sono decedute a causa di unevento cardiovascolare maggiore, in particolareinfarto del miocardio, ictus, interventi di rivasco-larizzazione (by-pass o angioplastica coronarica,endoarterectomia carotidea) o morte improvvisa.L’identificazione degli eventi fatali è avvenutatramite la ricerca dello stato in vita nei comuni diresidenza, la raccolta e la codifica dei certificati dimorte; l’identificazione degli eventi non fatali èavvenuta attraverso la ricerca nei registri di di-missione ospedaliera. Alcune coorti avevano a di-sposizione riesami della popolazione in tempisuccessivi; in questo caso gli eventi sospetti sonostati identificati anche attraverso le informazioniraccolte in occasione di questi riesami o attraversoquestionari postali inviati agli interessati, alle fa-miglie, ai medici curanti.

Eventi coronariciSono stati validati i certificati di morte che pre-

sentano quale causa principale la malattiaischemica del cuore (ICD9 codici 410-414) o lamorte improvvisa (ICD9 798-799), oppure i certi-ficati che presentavano come causa principale dimorte il diabete (ICD9 250), l’ipertensione ar-teriosa (ICD9 401-405) o altra malattia coronaricanon specificata (ICD9 420-429), purché accom-pagnati da codice di malattia ischemica del cuore(ICD9 410-414) in causa secondaria; per gli eventinon fatali sono stati validati gli eventi dimessi concausa di infarto miocardico (ICD9 410) o altre

forme acute e subacute di malattia ischemica delcuore (ICD9 411), e gli interventi di rivascolariz-zazione (by-pass e angioplastica ICD9CM 36.0-36.9). Alcuni eventi sono stati identificati at-traverso i riesami della popolazione; in questocaso è stata considerata la storia clinica accom-pagnata a modificazione degli ECG, in particolaresono stati considerati sospetti i casi che presen-tavano, rispetto alla linea base, la comparsa dicodici relativi alla presenza di onda Q e QS negliesami successivi (argomento 1), presenza di ondaT negativa (argomento 5), e disturbi del ritmo (ar-gomento 6, 7 e 8.3). Gli eventi sospetti, identi-ficati dalle varie fonti, sono stati validati seguendoprocedure, metodologie e criteri diagnostici delprogetto MONICA-OMS5, basati sulla presenza disintomi, classificati in base alla sede e alla durata,ECG, letti secondo il codice Minnesota e classi-ficati in base alla comparsa di onda Q diagnosticao alla evoluzione di una corrente di lesione,presenza di valori degli enzimi cardiaci elevati e,se disponibili, reperti autoptici sicuri per evidenzadi infarto.

Nell’analisi sono stati inclusi tutti gli eventi co-ronarici classificati come sicuri, possibili e pro-babili fatali e come sicuri e possibili non fatali,nonché gli interventi di rivascolarizzazione.

Eventi cerebrovascolariSono state identificate le persone ammalatesi o

decedute a causa di una malattia cerebrovascolaremaggiore, in particolare ictus emorragico oischemico fatale e non fatale, e gli interventi di ri-vascolarizzazione. Sono stati validati i certificati dimorte che presentavano quale causa principalemalattia cerebrovascolare (ICD9 codici 430-438),oppure i codici di diabete (ICD9 250), ipertensionearteriosa (ICD9 401-405) o arteriosclerosi (ICD9440) accompagnati da un codice 430-438 in causasecondaria. Sono stati validati i casi dimessi dagliospedali con causa di emorragia subaracnoidea(ICD9 430), emorragia intracerebrale (ICD9 431,432), trombosi cerebrale (ICD9 434) e ictus (ICD9436) e gli interventi di rivascolarizzazione (en-doarterectomia ICD9CM 38.12). Alcuni eventisono stati identificati attraverso i riesami dellecoorti; in questo caso sono stati considerati i segnidi paralisi/paresi e la storia di un ricovero perevento acuto cerebrovascolare. Gli eventi sonostati validati seguendo i criteri diagnostici delprogetto MONICA-OMS6. Sono stati classificaticome eventi i casi con segni clinici a rapidosviluppo di disturbo della funzione cerebrale

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focale o globale, di durata superiore alle 24 ore ocon decesso senza causa apparentemente diversadall’origine vascolare. Sono stati inclusi nell’analisigli eventi cerebrovascolari classificati come sicurie gli interventi di rivascolarizzazione.

Analisi dei dati per la costruzione della carta

Per la costruzione della carta del rischio l’at-tenzione è stata concentrata sull’incidenza, cioèsul primo evento coronarico o cerebrovascolareverificatosi in persone esenti da precedenteevento cardiovascolare, nella fascia di età 40-69anni. Questa fascia di età è stata scelta sia perchéè la più numerosa per numero di eventi identi-ficati e quella comune a quasi tutte le coorti, siaperché su di essa si concentra l’attenzione dimolte carte di rischio disponibili in letteratura7-9.Questa fascia di età inoltre è quella in cui i fattoridi rischio analizzati sono ancora poco influenzatidai processi legati all’invecchiamento.

Sono stati stimati i coefficienti predittivi dellecategorie o delle classi di fattori di rischio secondointervalli definiti, utilizzato il modello degliazzardi proporzionali di Cox10, che tiene contodel contributo dei singoli fattori e del periodo diesposizione. Gli intervalli dei fattori scelti per lacostruzione della carta sono stati: per l’età, leclassi 40-49, 50-59, 60-69; per la pressione ar-

teriosa sistolica, gli intervalli <129 mmHg; 130-149 mmHg, 150-169 mmHg, >170 mmHg; per lacolesterolemia, <173 mg/dl, 174-212 mg/dl; 213-251 mg/dl; 252-290 mg/dl; >291 mg/dl. Diabetee abitudine al fumo sono stati considerati in duecategorie (SI/NO). Tali intervalli sono stati sceltiperché erano quelli riportati nelle carte pubblicatedal Ministero della Salute11 e quindi familiari allaclasse medica italiana; inoltre tale scelta garantivala presenza di un numero sufficiente di eventi perogni combinazione di fattori. I modelli sono statiaggiustati anche per coorte.

Nelle dodici coorti utilizzate per questa analisi,che riguardava l’età 40-69 anni, sono stati validati860 primi eventi cardiovascolari maggiori (568negli uomini e 292 nelle donne), di cui 555 coro-narici (394 negli uomini e 161 nelle donne) e 305cerebrovascolari (174 negli uomini e 131 nelledonne); il periodo di follow-up mediano è statodi 9,4 anni per gli uomini e di 7,9 anni per ledonne; la sopravvivenza a 10 anni calcolata alvalore medio dei fattori alla linea base è stata di0,942 per gli uomini e 0,986 per le donne.

Caratteristiche ed utilizzo della carta

Le carte del rischio cardiovascolare riportatenelle figure 1 e 2 indicano la probabilità di am-malarsi di un primo evento cardiovascolaremaggiore nei 10 anni successivi per gli uomini

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rischio MCV VI oltre 30%

rischio MCV V 20% - 30%

rischio MCV IV 15% - 20%

rischio MCV III 10% - 15%

rischio MCV II 5% - 10%

rischio MCV I meno 5%

Livello di rischio a 10 anni

Figura 1 – Uomini non diabetici.Rischio cardiovascolare a diecianni.

non diabetici e diabetici; le figure 3 e 4 per ledonne non diabetiche e diabetiche.

I fattori di rischio considerati nella carta sono 6:il sesso è espresso nelle due categorie, uomini edonne; il diabete è espresso in due categorie, dia-betico e non diabetico; l’età, in anni, è consideratain decenni: da 40 a 49 anni; da 50 a 59 anni, da 60a 69 anni; l’abitudine al fumo di sigaretta è espressain due categorie, fumatori e non fumatori; lapressione arteriosa sistolica, espressa in mmHg, è sud-divisa in quattro categorie: la prima classe includei valori di pressione arteriosa sistolica compresi tra

90 e 129 mmHg; la seconda classe indica lapressione da 130 a 149 mmHg; la terza classe com-prende i valori da 150 a 169 mmHg; la quarta classecomprende i valori tra 170 e 200 mmHg; la cole-sterolemia, espressa in mg/dl, è stata suddivisa incinque categorie: la prima categoria corrisponde aivalori compresi tra 130 e 173 mg/dl; la secondacorrisponde ai valori compresi fra 174 e 212 mg/dl;la terza corrisponde ai valori compresi fra 213 e 251mg/dl; la quarta corrisponde ai valori compresi fra252 e 290 mg/dl; la quinta corrisponde ai valoricompresi tra 291 e 320 mg/dl.

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Figura 2 – Uomini diabetici.Rischio cardiovascolare a diecianni.

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Figura 3 – Donne non dia-betiche. Rischio cardiovascolarea dieci anni.

Dopo aver scelto una delle quattro carte in basealle caratteristiche del soggetto (uomo diabetico,uomo non diabetico, donna diabetica, donna nondiabetica) è necessario posizionarsi sulla colonnafumatore o non fumatore, riportarsi nella decadedi età e scegliere il livello corrispondente al valoredi pressione arteriosa sistolica e di colesterolemia.Il livello di rischio a 10 anni è così suddiviso: <5% (grigio chiaro); tra 5 e 10% (grigio scuro); tra10 e 15% (nero); tra 15 e 20% (blu chiaro); tra 20e 30% (blu medio); > 30% (blu scuro). La categoriadi rischio indica quante persone su 100 con quellestesse caratteristiche hanno la probabilità di am-malarsi nei 10 anni successivi.

Analisi dei dati per la costruzione del punteggio individuale

Per l’elaborazione del punteggio l’attenzione èstata concentrata sull’incidenza, cioè sul primoevento coronarico o cerebrovascolare verificatosiin persone esenti da precedente evento cardiova-scolare, nella fascia di età 35-69 anni. La fascia dietà considerata è superiore a quella della carta inquanto include anche le persone da 35 a 39 anni;questo è stato possibile perché la numerosità dellapopolazione e degli eventi era sufficiente.

Sono stati stimati i coefficienti predittivi dellevariabili dicotomiche (fumo, diabete, terapia an-tipertensiva) e dei fattori di rischio continui (età,pressione arteriosa sistolica, colesterolemia totalee HDL) utilizzando il modello degli azzardi pro-

porzionali di Cox10, che tiene conto del con-tributo dei singoli fattori e del periodo di espo-sizione. La scelta dei sette fattori inclusi nelmodello deriva da una complessa analisi che passaprima attraverso lo studio della correlazione fra ivari fattori (nei modelli multivariati non possonoessere inserite variabili correlate fra di loro perchéil loro ruolo viene alterato), poi attraverso l’analisiunivariata di pressione arteriosa sistolica e dia-stolica, colesterolemia totale e HDL, rapporto fracolesterolemia totale e HDL, non HDL/HDL cole-sterolemia, indice di massa corporea fra i fu-matori, indice di massa corporea fra i non fu-matori, glicemia, classi di fumo, numero disigarette fumate al giorno nei fumatori e, su tuttala popolazione, circonferenza della vita e deifianchi, colesterolemia LDL, trigliceridemia,presenza di diabete, trattamento antipertensivo,storia familiare di malattie cardiovascolari e classidi pressione arteriosa sistolica e diastolica insieme.Infine, è stata eseguita l’analisi multivariatapartendo da un modello base costituito da età,pressione arteriosa sistolica e fumo, a cui sonostati aggiunti di volta in volta gli altri fattori pertutte le possibili combinazioni. I fattori inclusisuccessivamente nell’analisi multivariata sonostati quelli che mostravano un coefficiente signi-ficativo nell’analisi univariata, che non fossero ri-dondanti (collinearità con altri fattori) e chefossero stati raccolti per la quasi totalità delcampione; sono stati esclusi, pertanto, l’indice dimassa corporea, le misure della vita e dei fianchi,l’LDL-colesterolemia, la trigliceridemia e la storia

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Figura 4 – Donne diabetiche.Rischio cardiovascolare a diecianni.

familiare di malattie cardiovascolari. I dati sonostati aggiustati anche per coorte. La bontà deisingoli modelli è stata testata misurando l’areasotto la curva ROC12.

Nelle dodici coorti, nell’età 35-69 anni, sonostati validati 894 primi eventi cardiovascolarimaggiori (596 negli uomini e 298 nelle donne),di cui 586 coronarici (422 negli uomini e 164nelle donne) e 308 cerebrovascolari (174 negliuomini e 134 nelle donne); il periodo di follow-up mediano è stato di 9,5 anni per gli uomini edi 8,0 anni per le donne; la sopravvivenza a 10anni, calcolata al valore medio dei fattori allalinea base, è 0,953 per gli uomini e 0,989 per ledonne.

Caratteristiche e utilizzo del punteggio individuale

Il punteggio individuale del rischio cardiova-scolare è disponibile sul sito web del progettoCUORE www.cuore.iss.it (figura 5) ed è applicabilea uomini e donne esenti da precedente eventocardiovascolare, di età compresa fra 35 e 69 anni;i fattori di rischio devono essere misuratiadottando metodologie standardizzate.

Inserendo nel questionario il sesso e l’anno dinascita, l’abitudine al fumo di sigaretta, lapressione arteriosa sistolica, la colesterolemiatotale e HDL, la eventuale presenza di diabete e laeventuale assunzione di farmaci antipertensivi,indicatore di ipertensione arteriosa di vecchiadata, è possibile calcolare il punteggio indi-

viduale. Tale punteggio indica quante persone su100 della stessa età e sesso e con le stesse caratte-ristiche si ammaleranno di primo evento cardio-vascolare maggiore (infarto o ictus).

È possibile scaricare dal sito l’eseguibile delprogramma di valutazione del punteggio indi-viduale, previa registrazione da parte del medico;questa procedura permette al medico di valutareil rischio cardiovascolare globale per ogni singoloassistito, di confrontarlo con il rischio cardiova-scolare ottenibile per una persona, di pari età, ar-ruolata nelle coorti del Progetto CUORE e consi-derata “in condizioni desiderabili” per lapresenza contemporanea di: pressione arteriosasistolica <120 mmHg, colesterolemia <200 mg/dl,HDL >50 mg/dl, non abitudine al fumo, assenzadi diabete, nessuna terapia farmacologica con an-tipertensivi. Con questo programma è inoltrepossibile archiviare i valori dei fattori e del pun-teggio di rischio ottenuto per i singoli assistiti. Laregistrazione prevista per lo scaricamentogratuito del programma permette di ricevere gliaggiornamenti previsti con l’arruolamento e ilfollow-up di nuove coorti.

Commento

La valutazione del rischio cardiovascolareglobale assoluto è la modalità più appropriata pervalutare le persone ad elevato rischio se esenti damanifestazioni cliniche della malattia ateroscle-rotica e da dislipidemia familiare. L’utilizzo di taleindicatore rispetta l’eziologia multifattoriale dellamalattia cardiovascolare, offre opzioni multiple altrattamento degli individui a rischio aumentato efacilita il rispetto delle possibili preferenze dellepersone considerando le caratteristiche di asinto-maticità clinica di gran parte delle condizioni arischio elevato; rende inoltre obiettiva e più ac-curata la valutazione dell’assistito da parte delmedico, confrontabile anche in tempi successivi.La valutazione del rischio cardiovascolare globaleassoluto permette di considerare la probabilità diammalarsi di un primo evento cardiovascolaremaggiore, sia infarto del miocardio sia ictus, que-st’ultima patologia di grande importanza nelnostro paese, data l’elevata prevalenza di iper-tensione arteriosa, di diabete e di abitudine alfumo di sigaretta.

Carte e punteggio individuale, entrambi di-sponibili sul sito web del progetto CUOREwww.cuore.iss.it, sono strumenti semplici e

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Figura 5 – La pagina del sito web per il calcolo del pun-teggio individuale.

obiettivi per stimare la probabilità individuale diandare incontro ad un primo evento cardiova-scolare maggiore (infarto del miocardio o ictus)negli anni successivi.

Carta e punteggio differiscono per:• Il numero di fattori di rischio utilizzati.

Oltre ai fattori di rischio considerati nellecarte del rischio cardiovascolare (sesso, età,diabete, abitudine al fumo di sigaretta,pressione arteriosa sistolica, colesterolemia),i l punteggio tiene conto del valoredell’HDL-colesterolemia e della prescrizionedi farmaci antipertensivi, indicatore per lavalutazione di una ipertensione arteriosa divecchia data.

• Precisione dell’informazione. La valutazionedel rischio offerta dal punteggio è più precisarispetto a quella delle carte di rischio. Infatti,queste ultime offrono un risultato secondoclassi di rischio globale assoluto calcolate percategorie di fattori di rischio (abitudine alfumo di sigarette, diabete) e intervalli di valori(colesterolemia totale, pressione arteriosa, età)con una approssimazione implicita sia neifattori utilizzati che nella valutazione. Il pun-teggio individuale, utilizzando colesterolemia,età e pressione arteriosa come variabilicontinue, prende in considerazione valoripuntuali di questi fattori; la stima di rischioche si ottiene è quindi puntuale.

• Età. La carta considera persone di età com-presa tra i 40 ed i 69 anni, mentre nel calcolodel punteggio individuale viene inclusoanche il quinquennio di età 35-39.

Per queste differenze la valutazione del rischioattraverso i due strumenti può risultare un po’diversa. Poiché il rischio della popolazione varianel tempo, in quanto dipende dalla media deifattori di rischio nella popolazione e dalla so-pravvivenza della popolazione senza la malattia,è intuitivo che gli strumenti per valutare il rischiodevono essere aggiornati, e rispecchiare lo stile divita attuale. Questi strumenti, frutto del lavororealizzato nell’ambito del progetto CUORE, studiofinanziato con l’1% del fondo sanitario nazionale,sono di dominio pubblico e disponibili a tutti imedici gratuitamente: coloro che non hanno il

computer possono stimare il rischio cardiova-scolare utilizzando le carte; gli altri possono uti-lizzare il punteggio individuale13.

In questo modo sarà possibile non solo va-lutare in modo obiettivo il rischio nei propri as-sistiti, ma anche sorvegliare e valutare nel tempoil beneficio delle attività di prevenzione in-traprese.

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10. Cox DR. Regression models and life tables. J R Stat Soc B1972; 34: 187-220.

11. Le nuove note CUF: Nota 13. Ministero della Sanità -Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e laFarmacovigilanza. Bollettino d’Informazione sui Farmaci2000; 5-6: 7-9.

12. Campbell G. General methodology I: advances in statisti-cal methodology for the evaluation of diagnostic labora-tory tests. Stat Med 1994; 13: 499-508.

13. Yeo W, Rowland Yeo K. Coronary risk versus cardiovascularrisk for treatment decisions in mild hypertension. JCardiovasc Risk 2002; 9: 275-80.

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In relazione ad alcuni articoli apparsi su rivistenon mediche a proposito dell’uso del bosentannei soggetti affetti da ipertensione arteriosa pol-monare, si ritiene opportuno precisare quelle chesono le corrette indicazioni all’uso di taleprodotto.

Il termine “ipertensione arteriosa” polmonare(propriamente detta) identifica un gruppo di ma-lattie rare (tabella I) caratterizzate da un pro-gressivo aumento delle resistenze arteriose pol-monari che determina scompenso cardiaco destroe riduzione della sopravvivenza in assenza di trat-tamento1. Appartengono a questa classe i pazienticon ipertensione polmonare primitiva e quellicon ipertensione polmonare associata a sclero-dermia (in assenza di fibrosi), a cardiopatie con-genite con shunt sistemico-polmonari, ad in-fezione da HIV e ad ipertensione portale.

È importante notare come appartengano aclassi separate le forme più frequenti di iperten-sione polmonare come quelle associate a malattiedel cuore sinistro (ipertensione venosa polmo-nare) e quelle associate a malattie parenchimali

polmonari (broncopneumopatia cronica ostrut-tiva, fibrosi polmonare, ecc.). Separatamenteviene inoltre classificata un’altra condizione rara,definita “cuore polmonare cronico tromboembo-lico”, determinata da ostruzioni croniche mecca-niche legate a mancata risoluzione di episodi em-bolici polmonari.

L’ipertensione arteriosa polmonare (Classe 1,tabella I) è diversa da tutte le altre forme anche perquanto riguarda l’aspetto istologico dei vasi pol-monari, caratterizzato da estesa proliferazione ditutte le componenti cellulari che ne ostruiscono illume. Non si conosce la causa di queste alte-razioni, anche se è stata documentata una chiaradisfunzione dell’endotelio dei vasi polmonari. Ladisfunzione endoteliale determina una ridottaproduzione di sostanze con attività vasodilatatriceed antiproliferativa (prostaciclina, ossido nitrico)ed un aumento di produzione di sostanze ad at-tività vasocostrittrice e mitogena (trombossano,endotelina)2.

L’approccio terapeutico dei pazienti con iper-tensione arteriosa polmonare richiede un preli-

AGGIORNAMENTI64

Bosentan: nuove prospettive nel trattamentodell’ipertensione arteriosa polmonare


1. Ipertensione arteriosa polmonare1.1 Ipertensione polmonare primitiva: a) Sporadica, b) Familiare 1.2 Associata a:

a) Malattie del tessuto connettivo b) Cardiopatie congenite con shunt sistemico-polmonare c) Ipertensione portaled) Infezione da HIVe) Farmaci/Tossine

2. Ipertensione venosa polmonare 2.1 Malattie dell’atrio o del ventricolo sinistro2.2 Malattie valvolari del cuore sinistro

3. Ipertensione polmonare associata a malattie dell’apparato respiratorio e/o ipossiemia3.1 Broncopneumopatia cronica ostruttiva3.2 Malattia interstiziale polmonare

4. Cuore polmonare cronico tromboembolico4.1 Ostruzione trombotica delle arterie polmonari prossimali4.2 Ostruzione trombotica delle arterie polmonari distali

5. Ipertensione polmonare dovuta a condizioni che coinvolgono direttamente i vasi polmonari 5.1 Infiammatorie: a) Schistosomiasi, b) Sarcoidosi

Tabella I – Classificazione diagnostica della ipertensione polmonare (OMS 1998).

minare iter diagnostico teso ad escludere tutte lealtre forme di ipertensione polmonare (Classi 2,3, 4, 5 della tabella I) il cui trattamento è com-pletamente differente. La terapia dell’ipertensionearteriosa polmonare prevede l’uso di anticoa-gulanti orali e l’eventuale utilizzo di farmacicalcio-antagonisti, ma solo nei soggetti responderal test di vasoreattività polmonare (10% deltotale) da eseguirsi in corso di cateterismocardiaco. Tale test va effettuato in centri conadeguata esperienza per minimizzarne i rischi.

Recentemente sono stati pubblicati risultati fa-vorevoli sull’uso del bosentan, antagonista recet-toriale dell’endotelina somministrabile per viaorale in pazienti con alcune forme di ipertensionearteriosa polmonare3. Il farmaco ha determinatoun miglioramento dei parametri emodinamici edella capacità di esercizio, mentre non sono statirilevati benefici prognostici a breve termine. L’A-genzia Europea per la Valutazione dei Farmaci(EMEA) ha approvato l’uso del bosentan nel-l’anno 2002 nei soggetti con ipertensione ar-teriosa polmonare in classe NYHA III, speci-ficando che risultati favorevoli erano statidocumentati con trial clinici controllati solo nellaipertensione polmonare primitiva e nella iper-tensione polmonare associata a sclerodermiasenza pneumopatia interstiziale significativa4. Sisottolinea come non ci siano documentazioniconvincenti che avvalorino l’utilità del bosentanin tutte le altre forme di ipertensione polmonaree nei soggetti in classi funzionali meno avanzate(Classe NYHA I e II).

Recentemente è stata pubblicata, sotto formadi abstract, una esperienza non controllatadell’uso del bosentan in soggetti affetti da iper-tensione arteriosa polmonare associata ad in-fezione da HIV senza epatopatie significative, che

riporterebbe effetti favorevoli in tali soggetti. È incorso uno studio controllato per verificare l’ef-ficacia e la tollerabilità del bosentan nei soggetticon ipertensione arteriosa polmonare associata acardiopatie con shunt sistemico-polmonare.

L’effetto indesiderato grave più frequente del bo-sentan è legato all’aumento delle transaminasi cheavviene nel 10% dei casi e che richiede la riduzionedelle dosi o la sospensione del trattamento3. Tale fe-nomeno è legato ad un accumulo intracellulare disali biliari che risulta tossico per gli epatociti. Si ri-badisce la necessità del controllo mensile costantedelle transaminasi nei soggetti trattati con bosentane la comunicazione di eventuali eventi avversi at-traverso la Scheda di Segnalazione e/o attraverso ilsistema informatico di Farmacovigilanza(https://nsis.sanita.it/ NSISWeb/Start.jsp).

La prescrizione a carico del SSN da parte delmedico è consentita solo su diagnosi e piano tera-peutico di centri specializzati, Universitari o delleAziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalleProvince autonome di Trento e Bolzano.

Bibliografia

1. Nomenclature Committee. Nomenclature and Classificationof Pulmonary Hypertension. Rich S, ed. Primary PulmonaryHypertension: Executive Summary from the WorldSymposium-Primary Pulmonary Hypertension 1998, 25-27.World Health Organization.www.who.int/ncd/cvd/pph.html. Ref Type: ElectronicCitation

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4. www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/tracleer/tracleer.htm

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Nome commerciale Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione

Tracleer® 62,5 mg Compressa film rivestita Uso orale

Tracleer® 125 mg Compressa film rivestita Uso orale

Controindicazioni: ipersensibilità al bosentan o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Classe B o C di Child Pough, cioè al-terata funzionalità epatica da moderata a grave. Valori basali di aminotrasferasi epatica, cioè aspartato aminotrasferasi(AST) e/o alazina aminotrasferasi (ALT), tre volte maggiori rispetto al limite superiore della norma. Uso concomitante dellaciclosporina A. Gravidanza, donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile.

Che cos’è l’acido folico

L’acido folico appartiene al gruppo delle vita-mine B. I folati sono presenti in un’ampia varietà dialimenti. Le fonti più ricche sono rappresentate dalfegato, dalle verdure a foglia larga verde scuro (spi-naci, cime di rapa, lattuga), dai fagioli, dal germe digrano e dal lievito. Altre fonti sono il tuorlo d’uovo,le barbabietole, il succo d’arancia e il pane integrale.Purtroppo, però, solo la metà circa dei folati ingeritiviene assorbita e la maggior parte di quelli presentinegli alimenti è instabile. Le verdure fresche in fo-glia, conservate a temperatura ambiente, possonoperdere fino al 70% del loro contenuto di folati intre giorni. Perdite considerevoli si verificano ancheper diluizione nell’acqua di cottura (fino al 95%) eper esposizione al calore. Nonostante tutto, co-munque, la normale alimentazione (nelle popola-zioni “ricche”) copre usualmente il fabbisognogiornaliero di 0,2 mg1(vedi nota a pie’ di pagina).

Come agisce

I folati agiscono come cofattori di enzimi coin-volti nella sintesi di DNA e RNA e, insieme alla vi-tamina B12, sono coinvolti nel ciclo della metila-zione. L’acido folico assume funzione coenzima-tica dopo essere stato ridotto ad acido tetraidrofo-lico, che è la forma attiva di folato nell’organismo.L’acido tetraidrofolico svolge un ruolo importante,come coenzima, nel metabolismo degli aminoa-cidi e nella sintesi degli acidi nucleici, nonché nellaformazione delle cellule del sangue e di alcuni co-stituenti del tessuto nervoso. Da esso originano icoenzimi folici, che sono fra loro interconvertibilie che costituiscono quindi un fattore chiave in al-meno due processi biologici importanti: la biosin-tesi delle basi puriniche e pirimidiniche e il ciclodella metilazione. In carenza di folati può verifi-carsi un accumulo di omocisteina per mancanzadiretta o indiretta di metiltetraidrofolato.

Utilizzo dell’acido folico

La carenza di folati è uno dei deficit vitaminicipiù comuni e può essere conseguente a inadeguataintroduzione, aumentato fabbisogno, alterato as-sorbimento e metabolismo o assunzione di farmaci.Tale deficit, insieme a quello di vitamina B12, deter-mina una difettosa sintesi di DNA nelle cellule che sidividono. Ciò spiega perché il sistema emopoieticoè particolarmente sensibile alla carenza di questi mi-cronutrienti. L’anomalia biochimica si traduce a li-vello cellulare in una disparità tra sintesi degli acidiribonucleici e dell’emoglobina, che procede regolar-mente, e sintesi del DNA, che è rallentata. Le cellule,che presentano pertanto una maturazione citopla-smatica normale e una nucleare alterata, assumonoun aspetto megaloblastico e per la loro fragilitàvanno spesso incontro a lisi intramidollare.

Nei paesi sviluppati, il deficit nutrizionale di fo-lati si incontra soprattutto nei gruppi economica-mente meno privilegiati, come ad esempio gli an-ziani. Una ridotta assunzione di folati viene spessoosservata anche in soggetti che assumono diete in-sufficienti o incongrue. Disturbi gastrici, come lagastrite atrofica, e dell’intestino tenue, come la ce-liachia o la malattia di Crohn, possono determi-nare un deficit di folati come risultato di un malas-sorbimento. Le richieste di folati aumentanoinoltre in condizioni a elevato turnover cellulare,come in alcune forme di anemia o di affezioni der-matologiche. Questo è anche il caso della gravi-danza, dell’allattamento e della prematurità, con-dizioni legate da un lato a una rapida crescita tes-sutale in gravidanza e alle perdite che si verificanocon il latte, dall’altro alla presenza di riserve noncompletate e di un aumentato fabbisogno, tipicidel neonato pretermine.

Nel corso degli anni sono stati segnalati stati ca-renziali di acido folico, spesso subclinici e asinto-matici, in seguito a trattamento con farmaci divaria natura: in particolare con chemioterapici an-tiblastici, come il metotrexate, ma anche con anti-convulsivanti come la difenilidantoina e la carba-mazepina, contraccettivi orali o chemioterapiciantitubercolari.

AGGIORNAMENTI66

Acido folicoProve di efficacia e considerazioni utili per la riduzione del rischio di malformazioni congenite


Per consultare la bibliografia si veda l’allegato “A” a fine fascicolo

Dati di efficacia nella prevenzione delle malformazioni congenite

Negli anni ‘80 furono prodotti i primi trial os-servazionali sull’efficacia dell’acido folico nellaprevenzione primaria di anencefalia e spina bi-fida (denominati nel loro insieme “difetti del tuboneurale”, DTN)2-4. Gli studi erano concentrati sullaricorrenza dei DTN piuttosto che sull’occorrenzanella popolazione, per riuscire a ottenere un mag-gior numero di casi da analizzare con un minor nu-mero di donne da studiare. Si ricorda, infatti, chel’incidenza nella popolazione (occorrenza) deiDTN è quantificabile intorno all’ 1-2‰; quellanelle coppie che hanno già avuto una gravidanzaaffetta da DTN è del 2-3% (10-20 volte superiore).

Negli anni ‘90 sono state prodotte più convin-centi prove di efficacia (trial clinici randomizzati,RCT) e vari studi osservazionali che sostengono lapossibilità di prevenire anche altre malforma-zioni, in particolare alcune cardiopatie (difettiinterventricolari, tetralogia di Fallot, trasposi-zione dei grossi vasi), labio e/o palatoschisi, di-fetti del tratto urinario, ipo-agenesie degli arti,onfalocele e atresia anale. Non solo, ma sia unRCT5 sia uno studio caso-controllo6 suggerisconoche la supplementazione con acido folico (piùaltre vitamine) durante il periodo periconcezio-nale possa ridurre il rischio di tutte le malforma-zioni nel loro insieme (tabella I).

Per i DTN, pressoché tutti gli studi clinici dal1981 ad oggi riportano una riduzione sia del

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Autore, anno Intervento Tipo di studio, Risultatonazione

Difetti del tubo neuraleMRC, 19917 AF 4 mg RCT; UK ed altri paesi° Riduzione del 71% del rischio

di ricorrenza di DTN

Czeizel et al., 19928 MV + AF 0,8 mg RCT; Ungheria Riduzione del 100% (minimo 40%) del rischio di occorrenza di DTN

Berry et al., 19999 AF 0,4 mg Intervento su popolazioni; Riduzione di DTN nel Nord, Cina del 79%, nel Sud del 41%^

Persad et al., 200210 Fortificazione alimentare: Correlazione ecologica; Riduzione di DTN del 54%AF 0,15 mg per 100 gr Nova Scotia, Canada tra prima e dopo la fortificazionedi cereali

Altre malformazioniBotto et al., 20046 MV e/o AF vari dosaggi Revisione di un RCT Riduzione di cardiopatie

e di studi caso-controllo congenite tra 34 e 58%

Botto et al., 20046 MV e/o AF vari dosaggi Revisione di un RCT Riduzione di ipo-agenesie e di studi caso-controllo degli arti tra 46 e 81%

Botto et al., 20046 MV e/o AF vari dosaggi Revisione di un RCT, Riduzione del 30%* uno studio di coorte di labiopalatoschisi e del 30%*sulla ricorrenza, di palatoschisie di studi caso-controllo

Botto et al., 20046 MV + AF vari doaggi Revisione di due studi Riduzione di difetti renalicaso-controllo del 40 e 83% in due studi

Malformazioni in generaleCzeizel et al., 19945 MV + AF 0,8 mg RCT; Ungheria Riduzione del 49%

del rischio totale di malformazioni

Botto et al., 20046 MV + AF vari dosaggi Caso-controllo, USA Riduzione del 20% del rischio totale di malformazioni

Legenda: AF = Acido folico; DTN = difetti del tubo neurale; MV = multivitaminici contenenti almeno 0,4 mg di acido folico; RCT = trial clinico randomizzato.° Studio effettuato su donne che avevano già avuto una gravidanza con DTN.^ Il tasso di incidenza di base in Cina del Nord era del 4,8 per mille, nel Sud dell’1,0 per mille.* Tasso mediano di 9 studi.

Tabella I – Principali studi che dimostrano l’efficacia della supplementazione con acido folico nella prevenzione dellemalformazioni congenite.


rischio di occorrenza sia del rischio di ricorrenza,grazie all’assunzione periconcezionale di acidofolico. Nel loro complesso, i dati stimano una ri-duzione dei DTN pari ad almeno il 50-70%.

Oltre a queste dimostrazioni fornite dalla ri-cerca clinica, l’efficacia dell’acido folico è stataconfermata da “interventi sul campo”: lo studio diintervento su una coorte di popolazione, condottoin due zone della Cina, nel Nord a prevalenza ele-vata per DTN (4,8‰) e nel Sud a prevalenza bassa(1‰), che aveva come obiettivo la supplementa-zione con 0,4 mg di acido folico, e interventi di for-tificazione alimentare condotti negli Stati Uniti10,Canada Nova Scotia11, Canada Ontario12 e Cile13.

Lo studio condotto in Cina è particolarmenteinteressante poiché si è osservata una riduzione diDTN nelle popolazioni che hanno utilizzatol’acido folico, diversa a seconda della prevalenzainiziale: più elevata, del 79%, al Nord (prevalenzainiziale del 4,8‰), più bassa, del 41%, al Sud (pre-valenza iniziale dell’1‰). Gli interventi di fortifi-cazione invece mostrano un decremento dei DTNrispettivamente del 23%, 54%, 48% e 37%, contassi di prevalenza pre-fortificazione dell’1-2‰.

Come sottolineato in precedenza, negli ultimianni si stanno consolidando alcune dimostrazionidi efficacia della supplementazione anche peraltre malformazioni congenite. In questo ambitole evidenze sono meno robuste e l’effetto proba-bilmente più debole (tabella I).

Le prove di efficacia di una riduzione delrischio di malformazioni congenite associata asupplementazione periconcezionale di acidofolico (con o senza altre vitamine) sono dunqueconsiderate robuste per i DTN e molto suggestive,anche se ancora non definitive e precise nellastima di riduzione, per altre malformazioni.

Come riduce il rischio di malformazionicongenite

Per quanto non si abbiano dati certi, moltoprobabilmente alcuni embrioni hanno un fab-bisogno maggiore di acido folico per poter svi-luppare regolarmente alcune strutture, e tale ne-cessità è determinata geneticamente. Sulla base diquesta ipotesi negli ultimi anni si è sviluppato uncrescente interesse della ricerca per i geni che co-dificano per enzimi coinvolti nel metabolismo deifolati, allo scopo di identificare eventuali mu-tazioni che ne alterano il funzionamento.

Il gene più studiato fino ad oggi è il gene

MTHFR, localizzato sul cromosoma 1 (1p36.3), checodifica per l’enzima 5,10-metilentetraidrofolatoreduttasi. Sono stati descritti due polimorfismi diquesto gene che rendono l’enzima meno efficientein vitro: C677T e A1298C. Il polimorfismo C677Tè più frequente sia in omozigosi (TT) sia in etero-zigosi (TC) tra i soggetti con spina bifida. Unameta-analisi14 ha indicato che l’odds ratio (OR) perl’associazione di questo polimorfismo con la spinabifida è, per i soggetti affetti con genotipo TT (15studi), di 1,75 (1,41-2,18), e di 1,16 (0,99-1,35) perquelli con genotipo TC. Tale associazione èpresente anche per le madri ma non per i padri. Larelazione tra spina bifida e soggetti con genotipoTT è presente anche in Italia15 con un OR di 1,73(1,15-2,59). Per il polimorfismo A1298C la re-lazione non è chiara. Alcuni studi suggeriscono unainterazione tra genotipi alterati, tra genotipomaterno e del figlio affetto, e tra genotipo alteratoe bassi livelli di folatemia o deficit di vitamina B12

16-18,segnalando il ruolo di un complesso multifattorialedi fattori di rischio genetici e ambientali.

Le associazioni osservate fino ad oggi, in parti-colare per la MTHFR C677T con la spina bifida, spie-gano appena il 10-15% di tutte le spine bifide (fra-zione eziologica). Gli studi su altre malformazionisono scarsi e non forniscono informazioni chiare.

Questi studi hanno fatto supporre che l’analisidel genotipo materno possa essere di una qualcheutilità predittiva per valutare il rischio di spinabifida o come argomento utile a una maggiorecompliance nell’assunzione di acido folico pre-concezionale. Ciò è del tutto falso. Infatti se laprevalenza nella popolazione italiana del ge-notipo MTHFR 677TT è del 20% e se il rischio diDTN per le donne con tale genotipo è doppio ri-spetto a chi è eterozigote (TC) o normale (CC), ilrischio individuale di DTN passa, in Italia, da unaprobabilità di 1 su 1.600 per gli eterozigoti enormali a 1 su 800 per gli omozigoti per la mu-tazione (TT). Tali studi dunque per ora non hannoalcun riflesso nella pratica clinica ma aiutano acomprendere i meccanismi patogenetici.

I dati di efficacia sulla popolazione italiana

L’efficacia dell’acido folico, come intervento diprevenzione primaria dei DTN e di altre malfor-mazioni, è stata messa in evidenza da studicondotti in diversi paesi ed è ragionevole supporreche la popolazione italiana risponda in manierasimile alle popolazioni indagate.

AGGIORNAMENTI68


Nonostante ciò, vi è un’ipotesi di “scarsa genera-lizzabilità” dei risultati che però poggia su unassunto errato (a) e una osservazione ininfluente (b).

(a) L’assunto errato è che gli italiani assumono,con la normale alimentazione, una quantitàdi folati maggiore di altre popolazioni graziealla dieta mediterranea. In realtà i livelli difolati plasmatici ed eritrocitari si aggirano ri-spettivamente intorno a 5 ng/mL (13 nm/Le 170 ng/mL (450 nm/L)19-20, valori inferioria quelli rilevati in Svezia21, simili a quelli os-servati negli Stati Uniti prima della fortifi-cazione di cibi comuni con acido folico, epiù bassi dei livelli ottenuti post-fortifi-cazione sia negli Stati Uniti22-23 sia in Cile24.Agli italiani quindi gioverebbe una quantitàaggiuntiva di acido folico.

(b) Il tasso dei DTN in Italia è considerato“basso” in confronto agli altri paesi. Vatuttavia osservato che: - il tasso totale dei DTN in Italia, conside-rando le interruzioni volontarie di gravi-

danza, non è trascurabile (DTN totali0,75‰, per 530.000 gravidanze/anno:circa 400 casi all’anno), per quanto taledato sia circa la metà di quanto osservatoaltrove (1-2‰);

- la riduzione del tasso dei DTN non puòessere l’unico elemento delle nostre ri-flessioni, ma bisogna anche tenere contodi tutte le altre malformazioni che si gio-verebbero di una maggiore assunzione pe-riconcezionale di acido folico (tabella II).

Nella tabella II viene fornita una ipotesi di ri-duzione delle diverse malformazioni se tutte ledonne utilizzassero una supplementazione dialmeno 0,4 mg di acido folico nel periodo peri-concezionale. Si tratta, come si può notare, dieffetti rilevanti sia dal punto di vista individualesia di sanità pubblica. Attualmente, la riduzionerelativa del rischio (RRR) stimata è intorno al 50-70% per i DTN e inferiore o variabile per le altremalformazioni.

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Malformazioni Incidenza RRR1 Incidenza Riduzionecongenite feto-infantile feto-infantile casi/anno3

per 10.000 per 10.000 con AF2

Totale malformazioni congenite 2004 15–20 % 160–170 1,590–2,1205

Anencefalia 3,54 33% 2,4 61Spina bifida 44 33% 2,7 70Cardiopatie 60 25% 45 795Labiopalatoschisi 6 25% 4,5 80Palatoschisi 4 25% 3,0 53Ipo-agenesie degli arti 6 40% 3,6 127Difetti renali 10 40% 6,0 212Totale precedenti 93,5 28%6 67,2 1,398

1RRR: Riduzione relativa del rischio. La stima di riduzione del rischio di malformazioni in generale del 20% è la più conservativa possibile, tenuto conto dei risultati deglistudi disponibili (tabella I). Va ricordato che nello studio randomizzato ungherese la prevalenza tra i controlli del totale delle malformazioni era del 4%. La stima di ri-duzione del rischio del 33% per i DTN è ritenuta la più ragionevole, considerata l’incidenza relativamente più bassa di DTN nella popolazione italiana rispetto ad altrepopolazioni. La stima per le altre malformazioni tiene conto dei dati della tabella I, e si mantiene su livelli medio-bassi.2AF: acido folico. Incidenza nell’ipotesi che tutte le donne assumano i supplementi (almeno 0,4 mg pro die).3Riduzione dei casi per anno in Italia considerando 530.000 nati/anno.4L’incidenza osservata nel periodo 1999–2001 in 4 registri italiani che registrano anche le interruzioni volontarie di gravidanza (Nord Est, Emilia Romagna, Toscana,Campania) è stata del 2,2 per 10.000 per l’anencefalia e del 3,0 per 10.000 per la spina bifida (Eurocat e ICBDMS). Nella tabella è stata utilizzata una correzione per ilsotto-accertamento (soprattutto interruzioni volontarie di gravidanza dopo diagnosi prenatale) e per la generalizzazione in Italia (prevalenza nelle regioni sud–insularileggermente superiore), del 37% per l’anencefalia e del 25% per la spina bifida. I tassi delle altre malformazioni e del totale sono quelli osservati nei registri italiani, senzaalcuna correzione.5L’incertezza della stima ipotizzata di riduzione del “totale malformazioni” riflette l’incertezza riguardo alla possibilità che l’acido folico possa ridurre “di poco” anchealtre malformazioni non indicate nella lista e non ancora studiate a fondo in modo specifico per la loro rarità o difficoltà di definizione. Si basa su una stima “prudente”delle prove fornite dagli unici due studi disponibili sul totale delle malformazioni.6Media pesata di RRR considerando il totale delle malformazioni ritenute oggigiorno “più” sensibili all’azione preventiva dell’acido folico.

Tabella II – Ipotesi di riduzione delle malformazioni congenite in Italia grazie alla supplementazione con acido folico atutte le donne nel periodo periconcezionale.

Il polimorfismo MTHFR C677T in Italia e l’associazione con i DTN

Generalizzando i risultati ottenuti nei varistudi alla situazione italiana è emerso quanto altasia la prevalenza del polimorfismo MTHFR C677Tnel nostro paese. Tale polimorfismo, trasmessocome tratto autosomico recessivo, è presente allostato omozigote nel 5-15% dei soggetti, ed è ca-ratterizzato dalla termolabilità, ovvero unaminore attività biologica che comporta unamaggiore sensibilità a carenze di folati25, anche dilieve entità. In Italia tale polimorfismo è moltopiù frequente che in altre popolazioni e il ge-notipo omozigote mutato (TT) ha una prevalenzavariabile, con gradiente nord-sud, del 15-25%25.Non è chiara la relazione tra prevalenza di questamutazione, incidenza dei DTN e l’abitualeconsumo di folati nelle varie popolazioni. Questeconsiderazioni suggeriscono dunque di ritenere lapopolazione italiana non diversa dalle altre perquanto riguarda i rischi associati ad un apportopericoncezionale di folati non ottimale.

L’effetto protettivo su alcune complicanzedella gravidanza e altre patologie infantili

Negli ultimi tempi si stanno sviluppando nuovifiloni di ricerca relativi ai possibili benefici dellasupplementazione periconcezionale di folati, diparticolare interesse in ambito materno-infantile.

In anni recenti, una serie di studi sperimentali eclinici hanno suggerito come l’omocisteina possa ri-vestire un ruolo importante nell’insorgenza di al-cune complicanze della gravidanza: aborto spon-taneo ricorrente26, ritardo di crescita intrauterina27-

28, pre-eclampsia29-31 e distacco di placenta32-33. Èpossibile, in alcuni casi, ipotizzare un meccanismopatogenetico comune mediato dall’incremento del-l’omocisteina che, attraverso la presenza di undanno vascolare, con effetti nel distretto placentare,possa compromettere l’esito della gravidanza. Glistudi mostrano costantemente un rischio aumen-tato di patologie del secondo e terzo trimestre di gra-vidanza in donne con iperomocisteinemia29,33,34.Appare comunque indispensabile che questa im-portante area di ricerca si sviluppi ulteriormente perfornire dati di popolazione relativi all’Europa medi-terranea e definisca al meglio i livelli e il ruolo del-l’omocisteina in gravidanza, nonché il potenzialeeffetto del trattamento con acido folico nel preve-nire l’insorgenza di tali complicanze ostetriche35.

Sul versante pediatrico vi è stata la comparsa inletteratura di studi che suggeriscono una riduzionedel rischio nei bambini di sviluppare una leucemialinfoblastica acuta, grazie all’assunzione di acidofolico in gravidanza36. Tale indicazione non è stataconfermata in studi successivi, che hanno mostratocomunque una diminuzione dei casi di neurobla-stoma, a seguito della messa in atto di programmi difortificazione alimentare con acido folico37.

Di recente sono stati prodotti anche studi chehanno valutato l’associazione tra polimorfismi digeni che codificano per vari enzimi coinvolti nelmetabolismo dell’acido folico e della vitamina B12e l’insorgenza della Sindrome di Down38-43. Inoltrein uno studio44, ma non in un altro45, è stato indi-viduato un numero significativamente più ele-vato, rispetto all’atteso, di casi di Sindrome diDown in sottogruppi a rischio per DTN e, vice-versa, un numero significativamente più elevato diDTN in famiglie a rischio di Sindrome di Down.Tutto ciò suggerisce una relazione tra i due eventila cui interpretazione, ancora controversa, po-trebbe chiamare in causa un aumento delle con-centrazioni plasmatiche materne di omoci-steina38,46, forse mediato dalla presenza di variantienzimatiche coinvolte nel ciclo della metila-zione38,41,47, di livelli plasmatici e tessutali subotti-mali di folati e vitamina B12, insieme a una ridottadisponibilità di ATP. Il tutto potrebbe essere com-plicato dalla diversa prevalenza nelle popolazionidei vari polimorfismi coinvolti, dalla loro intera-zione e da quella con le abitudini alimentari e altrecaratteristiche genetiche48. Si tratta certamente diipotesi di ricerca interessanti e potenzialmente digrande impatto, da sottoporre necessariamente aulteriori approfondimenti e conferme. Di fatto, adoggi, due analisi di valutazione dell’impatto dellafortificazione sulla riduzione della Sindrome diDown, pur mostrando un effetto protettivo suiDTN, non hanno suggerito effetti per tale pato-logia né in Canada49 né in Cile13.

Forme e dosaggi di acido folico consigliati

L’acido folico si sintetizza facilmente e a costimolto bassi. È presente in diversi preparati vita-minici da solo o insieme ad altre vitamine e mi-cronutrienti. Tutte le prove di efficacia prodotte afavore della riduzione del rischio di malformazionicongenite riguardano l’acido folico sintetico (acidopteroilglutammico - PteGlu). L’acido folinico (5-formil-THF) è un immediato precursore del 5,10-

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metilene-THF. La somministrazione orale di acidofolinico aggira le tappe di deconiugazione e ri-duzione necessarie per l’attivazione dell’acidofolico. Il suo impiego in medicina è limitato all’as-sunzione per controbilanciare l’effetto antifolicodel methotrexate. Tuttavia, una revisione siste-matica, che ha valutato l’efficacia dell’acido fo-linico vs l’acido folico nei trattamenti con metho-trexate a basse dosi nell’artrite reumatoide, non hamostrato chiari vantaggi per l’acido folinico, tali dasuperare il problema del suo costo elevato50. Inoltrel’impiego di acido folinico non sembra neppurescontato nel trattamento di pazienti dializzati51.

Sulla base di queste considerazioni, l’acido folicorappresenta senza dubbio la forma consigliabile perun utilizzo con finalità preventive nella popo-lazione sana.

Un prodotto multivitaminico, con altre vi-tamine del complesso B (in particolare B6 e B12) èpreferibile: la maggior parte delle prove di efficaciasi basa infatti sull’utilizzo di prodotti multivita-minici2,4,5,6,8, anche se un paio di studi hanno di-mostrato che è l’acido folico l’elemento chiave dimaggiore importanza7,9. A breve, sarà introdotta sulmercato italiano una nuova formulazione a base diacido folico, con indicazioni terapeutiche per laprevenzione dei DTN. La specialità, non ancora infase di contrattazione, dovrebbe entrare in classe A,a carico cioè del SSN.

I criteri, ritenuti più idonei per la scelta deiprodotti contenenti acido folico, sono, in ordine diimportanza:

- il prodotto non deve contenere vitamina A (re-tinolo) preformata, in quanto è stata segnalatala possibilità che questa sia teratogena; non vi èrischio di teratogenicità, invece, per i precursoridella vitamina A (ad esempio i carotenoidi qualiil betacarotene) che sono solitamente contenutinei prodotti multivitaminici;

- il costo deve essere basso; all’estero sono di-sponibili (anche attraverso Internet) preparatida 0,4 mg/die e 0,8 mg/die al costo di 1-2 cen-tesimi di euro al giorno;

- le probabilità di compliance.

La quantità di acido folico sintetico assunto,che si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio dimalformazioni, è variabile e oscilla tra 0,4–0,8 mge 4-5 mg al giorno (un solo studio di ricorrenzadelle labiopalatoschisi ha utilizzato 10 mg/die52).Questo dosaggio può essere ottenuto in modocontinuativo solo attraverso l’assunzione di sup-plementi vitaminici. L’alimentazione, infatti, dif-

ficilmente supera 0,5 mg al giorno53 e la supple-mentazione mostratasi efficace va consideratasempre in aggiunta agli usuali 0,2 mg/die di acidofolico, assunto come media giornaliera di popo-lazione con gli alimenti1,54,55.

Per le donne che abbiano già avuto un fetocon DTN (e probabilmente con qualsiasi malfor-mazione) o con familiarità per tali difetti, affetteda epilessia (le cui terapie aumentano il fab-bisogno di folati) o da diabete, la dose consi-gliata da vari esperti e linee guida è di 4-5 mg algiorno. Tale distinzione è probabilmente arti-ficiosa, condizionata dai dosaggi utilizzati nellostudio randomizzato multicentrico dell’MRCinglese (4 mg)7, che confermava in definitivacome gli stessi risultati ottenuti negli studi os-servazionali di Smithells2,4, condotti con 0,38mg/die di acido folico e altre vitamine, nonfossero spiegabili con bias di qualsivoglia natura.Tale distinzione è tuttavia rimasta in tutte le rac-comandazioni sulla base dell’argomentazioneche 0,4 mg forniscono un evidente effetto di ri-duzione del rischio, e 4 mg sono stati utilizzatinelle situazioni a rischio.

A complicare la decisione sul dosaggio è in-tervenuta una recente revisione sui dosaggi ef-ficaci che suggerisce un effetto dose-dipendente:maggiore è la quantità di acido folico assunta,più elevata è la folatemia e più ampia la riduzionedei DTN; non solo, tale riduzione sarebbe tantopiù elevata quanto più basso è il livello base difolatemia nella popolazione56,57. Ad esempio,nella fascia di folatemia di base di 2,5 ng/mL(livelli di carenza), la riduzione dei DTN pas-serebbe dal 52% con 0,4 mg al 91% con 5 mg; inquella con folatemia di base di 10 ng/mL (livellipiù che buoni), la riduzione dei DTN varierebbedal 23% con 0,4 mg al 75% con 5 mg. L’analisidi Wald56, se vera, suggerisce anche che le popo-lazioni a buoni livelli di folatemia abbianobisogno di maggiori quantità di acido folico perottenere un effetto sensibile.

Il dilemma del dosaggio rimane tuttora aperto:il minimo è 0,4 mg/die (supplementari comunqueagli usuali 0,2 mg introdotti con la dieta). Dosaggisuperiori fino a 1 mg/die potrebbero essere utilisenza rischi collaterali ragionevolmente ipotiz-zabili (o almeno simili a quelli di 0,4 mg); dosaggisuperiori a 1 mg/die dovrebbero essere valutati conattenzione, soprattutto sulla base del notoprincipio di precauzione. Dosaggi di 4-5 mgpossono essere consigliati solo a specifiche fasce dipopolazione a rischio.

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L’ultima annotazione sul dosaggio riguarda laperiodicità. Se 0,4-1 mg pro die raccoglie ilmassimo dei consensi (vedi anche le recenti lineeguida canadesi58), è opportuno considerare che taledosaggio medio (o meglio, un tale effetto sulla fo-latemia) si potrebbe ottenere anche con 5 mg duevolte a settimana, oppure ogni 5 giorni. È utile ri-cordare, a questo proposito, che in Messico59 è statadimostrata una riduzione dei DTN in seguito a unacampagna che consigliava 5 mg di acido folico unavolta la settimana. Inoltre uno studio rando-mizzato condotto in Nuova Zelanda60 ha evi-denziato incrementi sovrapponibili di folati eritro-citari dopo supplementazione con 0,4 mg/die ocon 2,8 mg/settimana.

Le opzioni dunque sono numerose: l’im-portante è che la donna aperta alla procreazioneassuma acido folico, da solo o con altre vitamine,il più disponibile, il più economico e a maggiorecompliance nel lungo periodo.

Effetti collaterali dell’acido folico

L’acido folico non è tossico per l’uomo, anchea dosi molto superiori a quelle terapeutiche53. Lesegnalazioni di effetti collaterali o di disturbi daacido folico sono aneddotiche o riportate in studinon controllati. Il dato assodato è che nei pazientiaffetti da carenza di vitamina B12, la somministra-zione di acido folico è in grado di apportare una re-missione ematologica, con correzione dell’a-nemia megaloblastica, mentre le manifestazionineurologiche permangono e diventano progres-sive. A fronte di tale preoccupazione sta l’osserva-zione della rarità della carenza da vitamina B12 e lamaggiore capacità diagnostica di una sua carenza.

Sul versante materno-infantile è opportuno te-nere presente che il follow-up eseguito nei nati lecui madri erano state incluse nei trial clinici pervalutare i benefici della supplementazione ha mo-strato una maggiore incidenza di ansia a 7-10 annidi vita nei bambini nati dalle madri che avevanoricevuto la supplementazione nello studio in-glese61. Tali indicazioni non sono però state con-fermate dallo studio ungherese62.

Recenti segnalazioni di un possibile aumentodi gravidanze gemellari in seguito all’assunzionedi acido folico periconcezionale63, suggeriteanche in precedenza64,65, non sono state confer-mate dallo studio di coorte condotto nella popo-lazione cinese66 che aveva ricevuto una supple-mentazione di 0,4 mg al giorno, né dall’analisi del-

l’incidenza di gemelli negli anni post-fortifica-zione negli Stati Uniti67,68. Si tratta dunque perqueste ultime perplessità di un’ipotesi di ricercache ad oggi non sposta le valutazioni sui possibilibenefici, ma che sostiene la necessità di attivareun sistema di sorveglianza di popolazione che ac-compagni la diffusione della supplementazione.

L’esperienza clinica e la rilevazione dati nel-l’ambito del progetto “Conoscere per Prevenire,6+1”69 indicano chiaramente un utilizzo diffusodi formulazioni contenenti fino a 15 mg del pre-parato, per lo più successivo al concepimento. Nelmercato italiano si assiste infatti alla disponibilitàdi oltre 25 formulazioni di acido folico a tali do-saggi, diffusamente promosse tra i medici dall’in-dustria. Questo naturalmente può sollevare al-cune preoccupazioni rispetto ai costi e alla sicu-rezza di dosaggi inutilmente elevati di acido fo-lico, superiori a 5 mg al giorno, in età riproduttivae in gravidanza. Pur considerando come l’acido fo-lico, utilizzato da molti anni in diverse condizioni,si sia dimostrato sicuro ed efficace, appare oppor-tuno mantenere un generale atteggiamento dicautela, in quanto di fatto non conosciamo i pos-sibili effetti sulla popolazione legati all’assun-zione di dosaggi molto elevati di acido folico in etàfertile prima del concepimento.

Quando va iniziata la supplementazione e per quanto tempo può continuare

Per ottenere adeguate concentrazioni plasmati-che di folati durante il periodo periconcezionale,l’assunzione di acido folico dovrebbe iniziarealmeno 3-4 settimane prima del concepimento;anche se c’è chi sostiene di iniziare, in extremis,anche dopo il concepimento70. In pratica, poichéla data del concepimento non può essere stabilitaa priori, dovrebbe essere raccomandata l’assunzio-ne periodica di acido folico alle coppie che pro-grammano una gravidanza (in particolare a quel-le che utilizzano induttori dell’ovulazione) e aquelle che non la escludono in presenza di rap-porti senza l’utilizzo di metodi contraccettivi.Obiettivo dell’intervento è far arrivare all’embrio-ne, sin dai primi giorni del concepimento e pertutto il periodo organogenetico (primo trimestre),una quantità ottimale di acido folico, attraverso ilplasma materno. L’assunzione prolungata diacido folico da parte di una donna non procuraalcun effetto collaterale, anzi può risultare utileper la riduzione del rischio di patologie non con-

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nesse alla riproduzione, come quelle cardiovasco-lari71,72. Comunque, il reale impatto della preven-zione primaria in quest’ambito sarà più chiarosoltanto alla luce dei trial clinici in corso. Altriambiti di ricerca per i quali si ipotizzano interes-santi sviluppi nell’utilizzo dei folati riguardano leneoplasie73,74 e le malattie neuropsichiatriche75.

La fortificazione alimentare come alternativa

Da qualche anno in paesi come gli Stati Uniti,il Canada, il Cile, il Sud Africa, una piccola quan-tità di acido folico sintetico viene addizionata adalcune farine di uso comune (“fortificazione”),determinando così un aumento del consumo diacido folico in tutti i gruppi di popolazione. NegliStati Uniti, l’obiettivo è stato quello di incremen-tare l’assunzione giornaliera media di acido folicodi 0,1 mg/die, in Canada e in Cile di almeno 0,2mg/die. Come accennato in precedenza, la ridu-zione nella prevalenza dei DTN è stata del 23%,54%, 48% e 37% nei rispettivi paesi, suggerendo,come sostiene Wald56, un effetto dose-dipendente.

I programmi di fortificazione non sonocomunque alternativi alla supplementazionefarmacologica, ma rappresentano:

(a) un’esigenza per assicurare a tutte le donne inetà fertile un apporto maggiore di acidofolico sia a quelle che non programmano lagravidanza (35-50% nei diversi paesi), sia aquelle che pur programmandola nonpensano di prendere l’acido folico (pro-porzione imprecisata ma rilevante, spe-cialmente in alcune popolazioni);

(b) una risposta di sanità pubblica a costomolto basso, inferiore a quello della sup-plementazione, anche se sul dosaggio (0,1e 0,2 mg/die sono obiettivi subottimali neiconfronti degli almeno 0,4 mg/die consi-derati efficaci) è stata necessaria una de-cisione di compromesso, mediata dalla va-lutazione dei potenziali benefici e rischisulla popolazione generale:

• per assicurare a tutti, a costo zero (o quasi),una maggiore quantità di acido folico,modesta ma forse sufficiente;

• per non far correre rischi eccessivi a fasce dipopolazione, come ad esempio gli anziani, chepotrebbero presentare carenze nutritive spe-cifiche di vitamina B12, sviluppare l’anemiaperniciosa e non avere la possibilità di unadiagnosi precoce perché i segni ematologici sa-

rebbero mascherati dall’assunzione diadeguate quantità di acido folico.

La fortificazione alimentare, per i paesi chehanno affrontato con impegno questi aspetti,sembra comunque essere il nodo cruciale perottenere benefici importanti in termini di popola-zione. Infatti, le campagne informative rivolte allecoppie in età fertile, pur contribuendo a raggiun-gere in paesi come l’Olanda percentuali di utilizzodella vitamina intorno al 50%76, non sembranorappresentare uno strumento che, da solo, sia ingrado di aumentare in modo sostanziale la sup-plementazione in età fertile77-79. Gli stessi risultatidel progetto “Conoscere per Prevenire, 6+1”orientano in questo senso anche per l’Italia.

La situazione in Italia

Le evidenze disponibili individuano nell’usopericoncezionale di acido folico un intervento ingrado di prevenire ogni giorno diverse migliaiadi casi di malformazioni nel mondo. Gli stru-menti per promuovere l’uso di supplementiincludono campagne di educazione mirate, conparticolare attenzione alle donne in età ripro-duttiva e agli operatori sanitari, insieme alladisponibilità sul mercato e all’accesso a prepara-ti contenenti acido folico.

In Italia si sta sviluppando una strategia indi-rizzata a sostenere e mantenere nel tempo cam-pagne di prevenzione primaria per la supple-mentazione periconcezionale di folati. Un grup-po di esperti ha stilato delle raccomandazioniufficiali e si è creato un Network di collaborazio-ne, a livello nazionale, a sostegno della diffusio-ne delle indicazioni sull’uso di acido folico nelledonne in età riproduttiva (vedi box).

Un numero ancora troppo alto di medici e, piùin generale, di operatori sanitari, non raccomandaesplicitamente l’uso di acido folico in epoca pre-concezionale. A conferma di ciò, dati relativi a piùdi mille donne che avevano partorito nati sani atermine tra il 1994 e il 1997, mostravano come laquota di donne che dichiarava di aver usato sup-plementi multivitaminici in gravidanza fosseintorno al 6%80. La rilevazione dati realizzataprima della campagna informativa nell’ambitodel progetto “Conoscere per Prevenire, 6+1”81 haconfermato queste stime, segnalando una scarsis-sima copertura. Non è sorprendente quindi chesondaggi recenti in diverse regioni italiane (Friuli,Piemonte, Toscana, Emilia Romagna e Basilicata)

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indichino come il 90-95% delle gravidanze non siavvalga dei benefici associati all’uso periconcezio-nale di acido folico.

In più, la supplementazione di folati alle dosiopportune non sembra venga prescritta inmaniera adeguata neppure alle coppie a rischioper anamnesi positiva di DTN82.

Considerazioni finali. La ricerca di sinergieper un intervento non più differibile

Le malformazioni congenite colpiscono 1 su30-50 nati e causano circa il 30-40% di morti in-fantili in Europa e Nord America. Per la lorogravità, frequenza e cronicità contribuiscono no-tevolmente, in termini di morbilità, ospedaliz-zazioni, costi e sofferenze, al “carico” personale,familiare e sociale del paese. Due malformazionigravi e comuni come i DTN e le cardiopatie con-genite, che colpiscono in Italia rispettivamente 7-8 gravidanze su 10.000 e 60-80 gravidanze su10.000, da sole sono responsabili di circa la metàdelle morti infantili da malformazioni congenite.

La supplementazione periconcezionale conacido folico rappresenta quindi un fattore criticonella prevenzione dei difetti congeniti.

L’uso periconcezionale di acido folico, alla dosedi almeno 0,4 mg/die, si è dimostrato utile nelprevenire il 50-70% dei DTN. Numerose ricerchesuggeriscono anche ulteriori benefici, quali una ri-duzione globale dei difetti congeniti del 15-20%,con punte che raggiungono il 40-50% per alcunespecifiche malformazioni.

L’aumentato apporto di acido folico si può ot-tenere attraverso:

• un’alimentazione equilibrata e ricca dialimenti ad alto contenuto di acido folico;

• una dieta ricca di alimenti fortificati conacido folico (farina, cereali, ecc);

• l’uso di supplementi (integratori) vitaminicia base di acido folico da solo o come parte diun multivitaminico.

L’alimentazione, anche se ricca di prodotti adalto contenuto di acido folico, fornisce unmodesto incremento (non più elevato di 0,2-0,4mg/die) e richiede un certo impegno da parte dellepersone che vogliono raggiungere tale obiettivo.

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� Il 26 aprile si è tenuta presso l’I-stituto Superiore di Sanità (ISS) la primariunione del “Network Italiano Pro-mozione Acido Folico per la Pre-venzione Primaria dei Difetti Con-geniti”, promosso dal Centro NazionaleMalattie Rare (CNMR)-ISS (dott.ssa D.Taruscio) e dall’International Centre onBirth Defects (prof. P. Mastroiacovo), incollaborazione con il Birth Defects andDevelopmental Disabilities Centers forDisease Control and Prevention ofAtlanta (dott. L.D. Botto). � Il Network, coordinato dal CNMR-ISS, ha già elaborato la Raccoman-dazione per l’uso peri-concezionaledell’acido folico, consultabile sul sitoweb www.cnmr.iss.it (vedi sezioneAcido Folico), che verrà approvatanella sua stesura definitiva nel corsodella prossima riunione (ISS, 8 no-vembre 2004).

� L’obiettivo principale del Network èdi promuovere, armonizzare e renderepiù visibi l i azioni in favore di unmaggior apporto di acido folico nelperiodo peri-concezionale, comestrategia necessaria per attuare pro-grammi di prevenzione primaria dialcuni difetti congeniti.� Per raggiungere questo obiettivo nelcorso della riunione dell’8 novembrep.v. verranno attivati Gruppi di lavoro,i cui temi sono stati preliminarmentedelineati nella prima riunione delNetwork e comprendono “Advocacy”,“Alimentazione appropriata”, “Disponi-bilità di prodotti farmaceutici, OTC especialità”, “Formazione del personalesocio-sanitario”, “Promozione ed infor-mazione alla popolazione”, “Ricerca”,“Sorveglianza e valutazione del-l’impatto”.� Ad oggi al Network hanno aderito

110 strutture pubbliche e private; sonoattivamente coinvolt i r icercatoridell’ISS, dell’Istituto Nazionale diRicerca per gli Alimenti e la Nutrizione,del CNR, funzionari del Ministero dellaSalute e delle Regioni, operatori delleASL (ginecologi, pediatri, ecc.), medicidi medicina generale, esponenti delmondo medico universitario ed ospe-daliero, giornalisti, rappresentanti deipazienti e delle loro famiglie, ecc.� L’adesione al Network, la sotto-scrizione della raccomandazione e lapartecipazione alla riunione (vediObiettivi e Moduli su www.cnmr.iss.it,sezione Acido Folico) sono tuttoraaperte a tutti i colleghi coinvolti nellatutela della salute materno-infantile,nella sorveglianza delle patologie con-genite e nella promozione di appropriatistili di vita ed alimentari.

Box NETWORK ITALIANO PROMOZIONE ACIDO FOLICOPER LA PREVENZIONE PRIMARIA DEI DIFETTI CONGENITI

Una dieta ricca di prodotti fortificati consenteun incremento medio di 0,1-0,2 mg/die a uncosto estremamente basso e senza alcun impegnoda parte delle persone target. L’aumento indiscri-minato per tutta la popolazione, che si ottienecon la fortificazione, si va sempre più delineandocome un effetto vantaggioso, consentendo una ri-duzione dell’omocisteina, riconosciuto fattore dirischio per patologie cardiovascolari.

Per arrivare a un consumo giornaliero di acidofolico realmente appropriato, almeno 0,2 mg congli alimenti e almeno 0,4 mg in più, come racco-mandato sulla base degli studi di efficacia, l’unicostrumento è la supplementazione giornaliera in-dividuale. Gli svantaggi principali di questastrategia sono dati dall’impegno richiesto aimedici e alle persone target, e dal costo degli in-tegratori, ancor oggi in Italia non trascurabile.

Nel nostro paese centinaia di nati ogni annocontinuano ad essere affetti da gravi malfor-mazioni, prevenibili grazie all’uso periconce-

zionale di acido folico, in quanto molti medicinon conoscono appieno i benefici di tale vi-tamina e quindi non ne raccomandano l’uso alleproprie assistite in età fertile. Gran parte dellasanità pubblica non interviene in modo signifi-cativo con raccomandazioni, educazione sanitariao sostegno alla fortificazione.

È necessario e urgente intraprendere un’azioneglobale e integrata che porti a:

• una incisiva educazione sanitaria suivantaggi dell’acido folico nel periodo peri-concezionale;

• una maggiore disponibilità di :- alimenti fortificati con acido folico- supplementi vitaminici contenenti acido

folico a basso costo e a carico del SSN;• una più ampia promozione del counseling

pre-concezionale, come strumento globale diprevenzione primaria dei difetti congeniti;

• un monitoraggio del successo di tutte questeattività.

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� Perché?Sulla base di prove di efficacia ottenute in paesi diversi dall’Italia, si può affermare che la regolare supple-mentazione di acido folico iniziata prima del concepimento riduce il rischio di difetti del tubo neurale(DTN) del 50-70%1. Tale supplementazione potrebbe anche ridurre del 10-20%, il rischio di altri difetti con-geniti, nel loro insieme relativamente comuni, tra cui alcune cardiopatie congenite e labio-palatoschisi.

�Quanto?Per ottenere questi benefici, oltre ad una alimentazione corretta ed equilibrata ricca di frutta (es. arance, man-darini, clementini, succhi freschi di agrumi), verdura (es. spinaci, carciofi, invidia, bieta, broccoli, cavoli) e le-gumi (es. lenticchie, fagioli)2, è necessaria una supplementazione giornaliera iniziata prima del concepimentodi almeno 0,4 mg fino a 1,0 mg o settimanale (5 mg x 1) di acido folico3.Nelle donne che presentano riconosciuti fattori di rischio per DTN ed altre malformazioni suscettibili di ridu-zione del rischio con acido folico (es.: precedente gravidanza esitata in DTN, anamnesi familiare positiva permalformazioni, diabete insulino-dipendente, epilessia) sono raccomandati 4,0 – 5,0 mg al giorno.

� Quando? Per quanto tempo?Poiché i più comuni e gravi difetti congeniti insorgono tra il concepimento e l’8a-12a settimana di gestazione, è ne-cessario che la supplementazione inizi prima del concepimento e prosegua per tutto il primo trimestre di gravidanza4.

1. La stima attualmente più ragionevole per la popolazione italiana è del 30-40%, dato il tasso attuale dei DTN del 0,75 per mille. 2. La scarsa disponibilità in Italia di alimenti arricchiti con acido folico impedisce al momento attuale di aggiungere una raccomandazione

per favorire un ampio uso di alimenti fortificati. L’argomento sarà oggetto di revisione della raccomandazione non appena, come auspica-bile, si modificasse tale situazione.

3. La dose giornaliera efficace minima è di 0,4 mg al giorno, dosaggi superiori, fino ad un massimo di 5 mg al giorno, potrebbero fornire una ri-duzione del rischio più elevata. È sconsigliato superare i 5 mg/die. La prescrizione di dosaggi superiori a 1 mg al giorno dovrebbe essere effettuatatenendo presenti i problemi legati alla carenza di vitamina B12. La scelta del prodotto da consigliare deve tenere conto della regolare disponibi-lità locale e del costo.

4. La supplementazione con acido folico, che può avere durata variabile prima del concepimento tra 1-2 settimane a qualche anno, ai dosaggi con-sigliati riduce il rischio di ipovitaminosi (clinica e sublinica) da acido folico, non presenta effetti collaterali indesiderati, e potrebbe fornire unvantaggio nella prevenzione di alcune patologie (es.: trombosi vene profonde, ictus, infarto, tumori del colon, aborto, patologie della placenta).

Bibliografia essenziale

Lista selezionata di pubblicazioni: revisioni e/o meta-analisi• Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. N Engl J Med 1999; 341: 1509-19. • Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects.

Cochrane Database Syst Rev 2001; CD001056. • Oakley GP Jr. Inertia on folic acid fortification: public health malpractice. Teratology 2002; 66: 44-54. • Wald NJ, Law MR, Morris JK, Wald DS. Quantifying the effect of folic acid. Lancet 2001; 358: 2069-73. Erratum in: Lancet 2002; 359(9306): 630. • Botto LD, Olney RS, Erickson JD. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalies other than neural tube defects. Am J Med Genet 2004;

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Italy) on Policies for the Prevention of Congenital Disorders. Rome, 11-12 November 2002, Rapporti ISTISAN. A cura di D. Taruscio (in press).

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Raccomandazione per la riduzione del rischio di difetti congeniti


LA PAGINA DEL PAZIENTE - ACIDO FOLICO


✂

Si raccomanda che le donne che programmano una gravidanza, o che non neescludono attivamente la possibilità, assumano regolarmente almeno 0,4 mgal giorno di acido folico, 1-2 settimane prima del concepimento e per tutto ilprimo trimestre di gravidanza per ridurre il rischio di difetti congeniti.

È stato pubblicato il primo aggiornamentodella lista dei farmaci sottoposti a monitoraggiointensivo1. Come esplicitato dal decreto istitutivodell’elenco2, gli aggiornamenti prevedono l’inse-rimento di farmaci anche secondo criteri chepermettono di includere nella lista specialità me-dicinali di uso consolidato ma con nuove indi-cazioni terapeutiche e/o nuove vie di sommini-strazione, farmaci ad ampio uso per i quali sirichiedono maggiori dati sul profilo rischio-be-neficio, oltre che le nuove specialità immesse incommercio durante l’ultimo semestre. Lo scopoprincipale del monitoraggio intensivo è quello didefinire meglio il profilo di sicurezza dei farmacidi nuova commercializzazione o di quelli per iquali si è esteso e/o modificato l’ambitod’impiego. Per questo motivo si richiede agli ope-ratori sanitari di segnalare tutte le sospettereazioni avverse osservate (gravi e non gravi,attese e non attese) relative ai farmaci inseritinella lista. L’aggiornamento dell’elenco è ef-fettuato in base ai dati di inizio commercializ-zazione e potrebbe presentare in qualche caso uncerto ritardo: si richiede di sottoporre a monito-raggio intensivo tutti i nuovi farmaci immessi sulmercato; l’assenza temporanea di un nuovofarmaco dall’elenco è imputabile alla tempisticadi inserimento e non certo alla presunta sicurezzadel farmaco stesso.

Di seguito i nuovi farmaci sottoposti a moni-toraggio intensivo. Vengono riportati i criteri diinclusione di questi farmaci e alcune note suiprincipali effetti indesiderati attesi o osservati.

Sostanze ipocolesterolemizzanti e ipotrigliceridemizzanti

Atorvastatina 40 mg. Il principio attivo è au-torizzato dal 1998 nella formulazione ad alto do-saggio di 40mg. La riclassificazione in fascia Anota 13 di tale dosaggio ne estenderà l’impiego aduna popolazione presumibilmente più ete-rogenea, rendendo quindi necessaria una attenta

valutazione del profilo di sicurezza. Gli effettiavversi più comuni osservati sono dolore addo-minale, costipazione, mal di testa, lieve innal-zamento degli enzimi epatici, nausea. Effetti epa-totossici e rabdomiolisi sono gli effetti avversi piùgravi.

TORVAST® (A 13); TOTALIP® (A 13).

Rosuvastatina. La nuova statina (autorizzataquest’anno in EU con procedura di mutuo rico-noscimento) presenta come effetti indesideratiprotinuria, ematuria, mialgia, astenia, miopatia erabdomiolisi e altri effetti quali mal di testa, affa-ticamento, costipazione, nausea, dolori addo-minali, prurito, rash, urticaria e astenia; insuffi-cienza renale, non associata a rabdomiolisi, conproteinuria ed ematuria microscopica è stata os-servata anche con i dosaggi più bassi del farmaco.

CIRANTAN® (A 13); CRESTOR® (A13); PRO-VISACOR® (A13); SIMISTAT® (A13).

Antivirali diretti per uso sistemico

Adefovir. Gli effetti indesiderati più frequentiosservati nel corso di trattamento con questonuovo antiretrovirale, utilizzato nell’epatitecronica B negli adulti, sono ematuria, astenia, maldi testa e dolore addominale. Glicosuria, diarrea,dispepsia, flautolenza, nausea, prurito e rash sonogli effetti avversi con minore incidenza segnalati.

HEPSERA® (C)

Antivirali ad azione diretta

Brivudin. Gli effetti indesiderati per questonuovo antiretrovirale sono spesso dose-di-pendenti e includono mal di testa, capogiri,problemi gastrointestinali, nausea, vomito,perdita di appetito e diarrea. Sono stati osservatianche glucosuria, proteinuria, aumento sierico dicreatina e alterazioni metaboliche.

BRIVIRAC® (A84/C); VIRUSELECT® (A84/C);ZECOVIR® (A84/C).

Monitoraggio intensivo:primo aggiornamento

FARMACOVIGILANZA



Cidofovir. Nefrotossicità, neutropenia, abbas-samento della pressione intraoculare, ipotonia,problemi gastrointestinali (diarrea, perdita di ap-petito, nausea, vomito), alopecia e cefalea, febbre,brividi, mal di gola sono gli effetti avversi più fre-quenti osservati con questo nuovo farmaco.

VISTIDE® (H).

Pentafuside. In corso di terapia con questonuovo anti-HIV si può avere, rispetto all’enfu-virtide un maggior rischio di infezioni dapneumonia, neuropatie periferiche, insonnia, di-minuzione dell’appetito e del peso corporeo,mialgia e linfodenopatia.

FUZEON® (C).

Valganciclovir. Gli effetti indesiderati riportatiper questo nuovo antivirale sono: neutropenia,anemia, piressia, distacco della retina, tromboci-topenia. Sono inoltre frequenti dolori addo-minali, diarrea, nausea, vomito, cefalea, insonnia,parestesia, neuropatie periferiche.

DARILIN® (A); VALCYTE® (A).

Farmaci antinfiammatori/antireumatici,non steroidei COXIB

Etoricoxib. È un nuovo antinfiammatorioCox-2. Gli effetti indesiderati più frequentementeriscontrati nei trial clinici pre-registrativi sono acarico dell’apparato gastrointestinale (perfo-razioni, ulcere e sanguinamento) e del SNC (in-sonnia, cefalea, vertigini e affaticamento). Inoltreè stato osservato un incremento del rischio dieventi cardiovascolari.

ALGIX® (A66); ARCOXIA® (A66); RECOXIB® (A66);TAUXIB® (A66).

Altri oftalmologici

Citocromo C perossidasi. Si tratta di unnuovo collirio utilizzato per la terapia delle che-ratopatie. Nel corso degli studi clinici è stata ri-scontrata sensazione di bruciore all’instillazione.In corso di trattamento concomitante con anti-biotici possono essere osservati irritazione od ar-rossamento congiuntivale.

CITOPHASE® (C).

Radiofarmaceutici diagnostici

Composti del Tecnezio 99mTc. È un nuovomezzo di contrasto; particolare attenzione deveessere posta alle possibili reazioni da ipersensi-bilità. La maggior parte degli effetti collaterali ri-portati è stata transitoria e di lieve entità. Glieffetti più frequentemente riportati sono: mal ditesta, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale,capogiri, arrossamento, astenia.

NEOSPECT® (H).

Enzimi antitrombotici

Drotrecogin Alfa attivato. Il farmaco è statoautorizzato in Italia contestualmente all’avvio diuno studio di farmacoutilizzazione finanziatodall’AIFA, del quale il GIVITI (Gruppo Italianoper la Valutazione degli Interventi in Terapia In-tensiva)3 è responsabile del coordinamento. Trat-tandosi di un farmaco di uso terapeutico al-tamente ristretto si raccomanda la massimascrupolosità nell’osservazione e nella comuni-cazione di tutte le informazioni che possonoessere utili alla determinazione del rapporto be-neficio-rischio e quindi alla definizione dell’ap-propriatezza d’impiego, in quanto i gravi san-guinamenti rappresentano un elevato rischionella terapia. Tra gli effetti avversi più frequentisi riscontrano cefalee, ecchimosi e dolore.

XIGRIS® (H).

Antibatterici beta-lattamici, carbapenemi

Ertapenem. Nel corso degli studi clinici pre-re-gistrativi sono stati osservati effetti indesideratiquali: neutropenia, trombocitopenia, flebite,tromboflebite, ipoglicemia, aritmie, aumentodella pressione arteriosa, ipotensione, emorragiee tachicardia, tosse, epistassi, dispnea, polmonite,depressione, ansia e agitazione, insonnia, con-fusione mentale e convulsioni, colecisti, ittero edisturbi epatici, dispepsia, anoressia, diarrea,nausea e vomito, rash, prurito, dermatite, de-squamazione, dermatomicosi, enterocolite pseu-domembranosa, insufficienza renale e insuffi-cienza renale acuta.

INVANZ® (H).

FARMACOVIGILANZA78


ANNO XI N. 2 2004



79

Inibitori selettivi della serotonina-ricaptazione - SSRI

Escitalopram. Rappresenta un derivato del cita-lopram, un SSRI in uso da tempo. Gli effetti indesi-derati più frequenti sono: costipazione, diarrea,nausea, disturbi del sonno (sonnolenza o insonnia),impotenza, ritardo nell’eiaculazione, capogiro, statod’affaticamento, secchezza orale, aumento della tra-spirazione, dolore gastrico, aerofagia e nausea.

CIPRALEX® (A); ENTACT® (A).

Antagonisti dei recettori leucotrienici(R03DC)

Montelukast 4 mg pediatrico > 2 anni. Ilprincipio attivo è autorizzato dal 1998 per uso pe-diatrico al di sopra dei 6 anni. Il nuovo dosaggioè autorizzato in bambini di età > ai 2 anni. Sipossono manifestare una eosinofilia sistemica,che talvolta si presenta con le caratteristichecliniche della vasculite analoga a quella dellasindrome di Churg-Strauss, rash di natura vascu-litica, peggioramento dei sintomi polmonari,complicanze cardiache e/o neuropatia.

SINGULAIR® (A82); MONTEGEN® (A82); LUKASM ®

(A82).

Streptogramine

Quinupristin + Dalfopristin. Si è conclusa laraccolta dei dati di farmacoutilizzazione: l’analisimostra una buona appropriatezza d’uso; le reazionipiù frequenti sono state mialgie e artralgie. Ilnumero di pazienti trattati non è molto consistentee si ritiene quindi necessario proseguire il monito-raggio delle reazioni avverse. Gli effetti avversi piùfrequenti sono: nausea, vomito, diarrea, mal ditesta, artralgia, mialgia, astenia, rash, prurito,anemia, leucopenia, eosinofilia, aumento di urea ecreatina e rezioni sul sito di reazione.

SYNERCID® (H).

Altri dermatologici

Tacrolimus per uso topico. Il farmaco è au-torizzato dal 1998 per via sistemica per la terapiaanti-immune in trapianto d’organo. La nuovaforma farmaceutica viene utilizzata per il trat-tamento topico della dermatite atopica negliadulti; data l’azione immunodepressiva ilfarmaco può dare gravi problemi di sicurezza. Lereazioni avverse più frequenti sono il prurito, lasensazione di bruciore o formicolio, l’eritema, lafollicolite, l’acne, l’infezione da Herpes simplex,l’aumento della sensibilità al caldo e al freddo, in-tolleranza all’alcool.

PROTOPIC® (H).

Altri miorilassanti ad azione periferica

Tossina botulinica per trattamenti esteti-ci. Si estende l’uso a pazienti sani per un bene-ficio non clinico ma estetico (per il trattamen-to delle rughe verticali di espressione tra lesopracciglia, quando tali rughe possono avereun importante impatto psicologico sul pazien-te). Sulla base degli studi effettuati, il 24% deipazienti potrebbe avere una reazione indeside-rata dopo il trattamento. Le razioni avverse piùcomuni sono il mal di testa, la blefaroptosi, ildolore al volto, l’eritema e la debolezza musco-lare localizzata.

VISTABEX® (C).

Bibliografia

1. Disponibile sul sito del Ministero della Salute: www.ministerosalute.it/dettaglio/pdFocus.jsp?area=medici-nali&colore=3&id=13

2. G.U. n. 279 del 01/12/2003.3. D.M 30 maggio 2003, G.U. n. 168 del 22/07/2003.

80

Si pubblica di seguito una Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviata ai medici per diffondere tempesti-vamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con il Ministero che quindine condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d’Informazione sui Farmaci si intende sottoli-nearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulteriori informazioni ci si può rivolgerevia fax all’Ufficio Farmacovigilanza dell’Agenzia Italiana del Farmaco, al numero: 06/59944657.

D E A R D O C T O R L E T T E R

Nota informativa importanteconcordata con il Ministero dellaSalute

� Rosuvastatina (Crestor®-Provisacor®- Simestat®) e tossicità muscolare dose-correlata

Gentile Dottoressa/Egregio Dottore,

AstraZeneca, in accordo con il Mi-nistero della Salute, intende por-tare alla Sua cortese attenzione al-cune nuove importanti informa-zioni sulla sicurezza di rosuvasta-tina e le modifiche del Riassuntodelle Caratteristiche del Prodottoe del Foglio Illustrativo che questehanno comportato. Le modificheapportate riguardano la dose ini-ziale raccomandata, le modalitàdi aggiustamento del dosaggio,nonché le controindicazioni perspecifici gruppi di pazienti.

Nuove informazioni prescrittiveLe modifiche sono state in-trodotte a seguito di segnalazionispontanee di rabdomiolisi con ro-suvastatina, e possono essere cosìsintetizzate: • tutti i pazienti devono iniziare il

trattamento con rosuvastatinaalla dose iniziale di 10 mg unavolta al giorno; l’aumento delladose a 20 mg, quando ne-cessario, dovrà avvenire solodopo un periodo di 4 settimanealla dose di 10 mg;

• l’aumento del dosaggio a 40 mgdovrà avvenire sotto la super-visione di uno specialista e ri-servato unicamente ai pazienticon grave ipercolesterolemia chenon presentino specifici fattoridi rischio di miopatia.

PremessaRosuvastatina è inibitore selettivoe competitivo della HMG-CoA re-duttasi, autorizzata con proceduradi Mutuo Riconoscimento nelMarzo 2003. Rosuvastatina è in-dicata per il trattamento di:• ipercolesterolemia primaria

(tipo IIa, inclusa l’ipercoleste-rolemia familiare di tipo etero-zigote);

• dislipidemia mista (tipo IIb) inaggiunta alla dieta quando la ri-sposta a quest’ultima e ad altritrattamenti non farmacologici(es. esercizio fisico, riduzioneponderale) risulti essere ina-deguata;

• ipercolesterolemia familiare ditipo omozigote, in aggiunta alladieta e ad altri trattamenti ipoli-pemizzanti (ad esempio LDLaferesi) o quando tali trat-tamenti non risultino appro-priati.

La tossicità muscolare rap-presenta, per tutte le statine, unevento avverso noto, dose-cor-relato, che può portare in rari casia rabdomiolisi, condizione poten-

zialmente di rischio per la vita delpaziente.A livello mondiale, sono stati se-gnalati diversi casi di rabdomio-lisi con l’uso di rosuvastatina. Re-centemente il Riassunto delle Ca-ratteristiche del Prodotto è statomodificato per includere l’infor-mazione che, in rari casi (meno di1 su 10.000), può verificarsi l’in-sorgenza di rabdomiolisi con ro-suvastatina.Una recente revisione delle se-gnalazioni di rabdomiolisi conrosuvastatina ha posto qualchepreoccupazione circa il rischiodi rabdomiolisi con l’uso didosaggi superiori a 20 mg, inpart icolare in pazienti confattori predisponenti o con som-ministrazione concomitante difibrati. Le segnalazioni di rab-domiol is i , dopo sommini-strazione di rosuvastatina, nellamaggior parte dei casi hanno ri-guardato pazienti che r ice-vevano dosi di rosuvastatina su-periori a quelle raccomandate opresentavano fattor i predi -sponenti alla miopatia.Per minimizzare il rischio di rab-domiolisi e promuovere un usosicuro ed efficace di rosuvastatinasono state apportate al Riassuntodelle Caratteristiche del Prodottoe al Foglio Illustrativo alcune mo-difiche che hanno effetto im-mediato e che vengono di seguitosintetizzate:


DEAR DOCTOR LETTER 81

Modifiche del Riassunto delleCaratteristiche del Prodotto.Posologia e modalità di sommi-nistrazione.

Dose inizialeLa dose iniziale raccomandata pertutti i pazienti, compresi i pazientiprecedentemente trattati con unaltro inibitore della HMG-CoA re-duttasi, è di 10 mg una volta algiorno per via orale (vedi Sezione4.2: Posologia e modalità di som-ministrazione).

Titolazione fino alla dose di 40 mgSe necessario, un aggiustamentodella dose a 20 mg può essere ef-fettuato dopo 4 settimane (vediSezione 5.1: Proprietà farmacodi-namiche). Alla luce dell’aumentodelle segnalazioni di eventiavversi con l’uso della dose di 40mg rispetto alle dosi più basse(vedi Sezione 4.8: Effetti indesi-derati), un raddoppio della dose a40 mg, solo dopo ulteriori 4 set-timane, deve essere consideratosolo per i pazienti con ipercoleste-rolemia grave, ad alto rischio car-diovascolare (in particolare nei pa-zienti con ipercolesterolemiafamiliare), che con la dose di 20

mg non hanno raggiunto gliobiettivi di colesterolo stabiliti esui quali si effettueranno controllidi routine (vedi Sezione 4.4: Av-vertenze e precauzioni d’impiego).Nei casi in cui si renda necessarioil passaggio alla dose di 40 mg siraccomanda la supervisione diuno specialista.

ControindicazioniLe modifiche del Riassunto delleCaratteristiche del Prodotto inquesta sezione riguardano l’intro-duzione della controindicazionedella dose di 40 mg nei pazienticon fattori predisponenti amiopatia/rabdomiolisi.Tali fattori includono:• insufficienza renale moderata

(clearance della creatinina < 60ml/min);

• ipotiroidismo;• storia personale o familiare di

malattie muscolari ereditarie;• storia pregressa di tossicità mu-

scolare con altri inibitori dellaHMG-CoA reduttasi o fibrati;

• abuso di alcool;• condizioni che possono deter-

minare un aumento dei livelliplasmatici del farmaco;

• pazienti giapponesi e cinesi• uso concomitante di fibrati.

Linee guida per una correttaprescrizioneTutti i pazienti devono iniziare il trat-tamento con rosuvastatina alla doseiniziale di 10 mg una volta al giorno.Un aumento del dosaggio, se ne-cessario, dovrà seguire attentamentele modalità prescrittive. Per i pazientiin trattamento con la dose di 40 mg,occorrerà rivedere il trattamento in oc-casione delle visite periodiche ed even-tualmente prendere in considerazioneil passaggio ad un dosaggio inferiore.

Ulteriori informazioniMaggiori dettagli relativi alle modi-fiche nelle modalità prescrittive sonoriportati nell’allegato Riassunto delleCaratteristiche del Prodotto (tali mo-difiche sono evidenziate).

Cogliamo l’occasione per ricor-dare a tutti i medici l’importanzadelle segnalazioni delle reazioniavverse, quale strumento indi-spensabile ai fini di una continuavalutazione del rapporto bene-ficio-rischio di un farmaco nellecondizioni reali di impiego.Le segnalazioni di reazioni av-verse devono essere inviate al Re-sponsabile di Farmacovigilanzadella struttura sanitaria di appar-tenenza.


Principio attivo Confezioni Spesa netta

gen-mag 03 gen-mag 04 % gen-mag 03 gen-mag 04 % 2004 vs 2003 2004 vs 2003

ATORVASTATINA 7.087.786 6.984.066 -1 102.515.364 162.944.222 59

SIMVASTATINA 7.638.842 8.540.532 12 111.959.985 126.687.888 13

PRAVASTATINA SODICA 2.936.876 3.452.544 18 60.661.108 75.949.841 25

FLUVASTATINA SODICA 677.095 900.755 33 17.977.266 25.133.531 40

ROSUVASTATINA 0 197.057 – 0 6.622.773 –

TOTALE 18.340.599 20.074.954 9 293.113.722 397.338.254 36Fonte: dati OsMed

Confezioni e spesa netta di statine nel 2003 e nel 2004.

SCHEDA DATI ANAGRAFICI82


AL MINISTERO DELLA SALUTEFAX N. 06 85084185

Scheda variazione dati anagrafici

NUM. ISCRIZIONE ALL’ALBO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

COGNOME / NOME/ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RAGIONE SOCIALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VIA/PIAZZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAP.......................... LOCALITÀ..........................................PROV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TEL......................................FAX .........................................COD. FISCALE/P.IVA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

E-MAIL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Dati relativi alla Specializzazione:

� Farmacista

� Infermiere

� Medico

Specializzato in:

� Allergologia � Fisioterapia e Riabilitazione � Neurologia � Pneumologia

� Anestesiologia � Gastroenterologia � Oculistica � Primo Soccorso

� Cardiologia � Geriatria � Odontoiatria � Psichiatria

� Chirurgia � Medicina del Lavoro � Oncologia � Radiologia

� Dermatologia � Medicina Legale � Ortopedia e Traumatologia � Reumatologia

� Ematologia � Medicina Sportiva � Ostetricia e Ginecologia � Altro

� Endocrinologia � Nefrologia � Pediatria

Luogo e data ............................ Firma ....................................................................................... ✂

Questa rubrica vuole portare all’attenzione dei lettori alcuni studi clinici particolarmente rilevanti peril riflesso che possono avere nella pratica professionale. Gli studi sono presentati in forma sintetica,tenendo anche conto dell’eventuale dibattito suscitato dalla loro pubblicazione.

DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA



L’alto rischio di eventi avversigravi connessi all’utilizzo degliinibitori selettivi della ricapta-zione della serotonina (SSRI) sot-tolinea la necessità di utilizzaremaggior cautela nell’adozione dinuovi principi terapeutici.

Uno studio recentemente ap-parso sul British Medical Journal(BMJ) solleva di nuovo questoproblema ridisegnando il profilobeneficio-rischio degli SSRI neibambini e negli adolescenti.

Jureidini et al. hanno com-piuto una revisione sistematicadella letteratura scientifica sullasicurezza e l’efficacia degli anti-depressivi nell’uso pediatrico.L’attenzione degli autori si èconcentrata sullo studio diKeller del 2001 e su altri 6 studiclinici controllati randomizzati.Complessivamente, in questitrial, sono stati trattati circa1000 pazienti. Partendo dai ri-sultati di questa revisione si

vuole offrire ai medici italiani unquadro aggiornato del profilobeneficio-rischio del tratta-mento con antidepressivi dibambini e adolescenti.

L’articolo presentato in que-ste pagine si pone, quindi, comecontributo di aggiornamento estimolo alla discussione su unaterapia che pesa per il 24% sullaspesa farmaceutica totale inItalia.

Efficacia e sicurezza degli antidepressivi nei bambini e negli adolescenti

TITOLOEfficacia e sicurezza degli antide-pressivi nei bambini e negli ado-lescenti(Titolo originale: Efficacy and sa-fety of antidepressants for childrenand adolescents).

AUTORIJureidini JN, Doecke CJ, Man-sfield PR, Haby MM, Menkes DB,Tonkin AL.

RIVISTABMJ 2004; 328: 879-83.

SPONSORNessun finanziamento per larealizzazione di questo studio. Itrial presi in esame da questostudio sono stati finanziati dal-l’industria farmaceutica o gliautori (di almeno 3 dei 4 trialmaggiori) sono stati pagati daaziende.

Contesto e motivazionedella ricerca

Gli antidepressivi presenti sul mer-cato dal 1990, soprattutto SSRI e la ven-lafaxina, sono sempre più usati cometerapia di prima scelta per il tratta-mento della depressione nei bambini.Ma quanto è sicuro ed efficace il tratta-mento con antidepressivi nei bambini enegli adolescenti? La sicurezza d’uso diquesta classe di farmaci nei bambini(compresi gli adolescenti) è stata og-getto di crescente preoccupazione tra ilgrande pubblico e la classe medica,tanto che governi nazionali e industriefarmaceutiche hanno elaborato avvisiper un loro corretto utilizzo.

In questo studio è stata revisionatala letteratura finora pubblicata sull’ef-ficacia e la sicurezza d’uso degli anti-depressivi di ultima generazione neibambini (tabella I). Gli autori della re-visione hanno rilevato dei difetti neimetodi e nella presentazione dei trial

sui nuovi antidepressivi utilizzati inquesto gruppo di pazienti.

Metodi

Dopo aver criticato la maniera in cuiKeller et al. hanno interpretato i risultatidel loro studio, gli autori di questa ri-cerca hanno esaminato la qualità deimetodi e della presentazione di altritrial pubblicati sull’argomento. Di settestudi controllati randomizzati sull’usodegli antidepressivi nei bambini pub-blicati sulle maggiori riviste, sei eranodi controllo verso placebo. Sono statianalizzati i metodi di ognuno dei seistudi ed è stato accertato se le conclu-sioni degli autori erano supportate dadati. Il settimo studio, che confrontavaun antidepressivo di ultima genera-zione con un antidepressivo triciclicosenza riscontrare tra i due una diffe-renza significativa, non è stato inclusonell’analisi ma appare nella tabella.

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Studio

Simeon et al., 19901

Mandoki et al., 19972

Emslie et al., 19973

Keller et al., 20014

Emslie et al., 20025

Wagner et al., 20036

Braconnier et al., 20037

Tabella I – Studi sull’efficacia e sulla sicurezza degli antidepressivi nei bambini e negli adolescenti.

Risultati

Efficacia 477 pazienti dei sei studi sono stati

trattati con paroxetina, fluoxetina, ser-

tralina, o venlafaxina, e 464 con pla-cebo. Delle 42 valutazioni riportate, sol-tanto 14 hanno mostrato un significa-tivo vantaggio dovuto all’antidepres-sivo. Nessuna delle 10 valutazioni ripor-

tate dai pazienti o dai parenti dei pa-zienti mostravano un vantaggio signifi-cativo dell’antidepressivo, pertanto ladichiarazione di efficacia si è basata in-teramente sul giudizio del medico.


Partecipanti e farmaci somministrati

20 fluoxetina20 placebo

20 venlafaxina 20 placebo

48 fluoxetina 48 placebo

95 paroxetina 95 imipramina 87 placebo


185 sertralina 179 placebo

63 paroxetina 58 clomipramina

Variazione media e età dei partecipanti

Non specificato (13-18)


12,2 (7-17)

14,8 (12-18)

12,7 (8-18)


16,2 (12-20)

Partecipanti che hanno ultimato lo studio

Non specificato

16 venlafaxina 17 placebo


67 paroxetina 58 imipramina 66 placebo


139 sertralina 148 placebo

43 paroxetina 34 clomipramina

BDI= Catalogo dei segni di depressione; BPRS-C= Scala abbreviata di valutazione psichiatrica per bambini; CBCL= Scala comportamentale pediatrica; CDI= Scala della depressione infantile;di Hamilton (ansioso/depressiva); K-SADS= Scheda dei disordini affettivi e della schizofrenia per adolescenti; MADRS= Scala di valutazione della depressione di Montgomery e Asperg;SSRI= inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina; TCA= Antidepressivi triciclici; WSAS= Screening di valutazione psichiatrica di Weinberg.

Nelle valutazioni riportate di duestudi minori non è stato riscontratoalcun vantaggio statisticamente signifi-cativo degli antidepressivi rispetto aplacebo. Dei quattro studi rimanenti,

due hanno mostrato e due no vantaggistatisticamente significativi degli anti-depressivi rispetto a placebo relativa-mente agli esiti primari.

È stata condotta una metanalisi dei

cinque studi sugli SSRI utilizzandocome termine di paragone la diffe-renza significativa standard (Hedges).È stata fatta una media dei risultati rile-vanti di tutti gli studi e successiva-

ANNO XI N. 2 2004


Esiti primari, con valore P del farmaco vs placebo (valori significativi in grassetto)

Nessun valore definito NSNessun dato numerico riportato

Nessun valore definito NSNessun dato numerico riportato

Risposta CGI-I (1 o 2)*: 0,02Farmaco 56% Placebo 33% <0,008Punteggio CDRS-R (media±SD)*: Farmaco 38,4±14,8 Placebo 47,1±17,0 *Non gli esiti primari definiti nel protocollo di studio originale

Risposta (HAM-D£ 8 or ↓≥ 50%)* 0,11Farmaco 66,5% Placebo 55,2% 0,13Modifica del punteggio HAM-D dalla linea di base:

Farmaco da 18,98 (SE 0.43) a 8,24 (SE 0.81) Placebo da 19,97 (SE 0.44) a 9,88 (SE 0.83)

Risposta (≥ 30% ↓ CDRS-R): 0,09Farmaco 65,1% Placebo 53,5%

Riduzione media nella CDRS-R: 0,007Farmaco - 22,84 (nessun SD riportato) Placebo - 20,19

Risposta CGI-I NS v TCA≥ 50% ↓ MADRS

Altri esiti primari con valori P del farmaco vsplacebo (valori significativi in grassetto)

HAM-D NS CGI NS Scala di Raskin NS Scala di Covi NS SCL NS

HAM-D NS CDRS NS CBCL NS CDI NS

Riduzione: CDRS ≤ 28 NS BDI/CDI NS WSAS NS CGAS NS BPRS-C NS

↓ grado della depressione, HAM-D 0,001↓ grado della depressione, K-SADS 0,05CGI 1 o 2 0,02↓ 9 grado K-SADS 0,07CGI-I medio 0,09Profilo di auto-percezione NSFn CL autonomo(genitore) NSScala di impatto della malattia NS

Riduzione: CDRS-R ≤ 28 <0,01Cambiamento CDRS-R <0,001Scale CDRS <0,05CGI-S <0,001CGI-I <0,02HAM-A NSGAF NSBDI/CDI NS

Cambiamento CGI-S 0,05Cambiamento CGI-I 0,005Rsponders CGI (<3) 0,05MASC NSCGAS NSPQ-LES-Q NS

GAF* CDI* SCL* *Nessun gruppo placebo. Differenza NS tra SSRI e TCA sututti i parametri


CDRS-R= Scala rivista di valutazione della depressione infantile; CGAS= Scala di valutazione globale del bambino; CGI-S(I)= Scala di gravità clinica globale; HAM-D/A= Scala di valutazioneMASC= Scala multidimensionale dellíansia per bambini; PQ-LES-Q= Test di valutazione della qualità di vita del bambino; SCL= Lista dei sintomi di depressione di Hopkins;

Cosa insegna l’analisi condotta da Jureidini et al.

Tutti gli studi presi in esamedall’analisi di Jureidini et al. mo-strano delle carenze metodolo-giche: uso esclusivo di end pointsurrogati; valutazione degli endpoint basata su variabili non pa-rametriche, dipendenti dal giu-dizio dello sperimentatore; nu-merosità dei gruppi in studionon sempre adeguata; durata delfollow-up troppo breve per evi-denziare eventi avversi gravi adinsorgenza ritardata.

Le scale di valutazione dellepatologie psichiatriche sono ditipo non parametrico (es. varia-

zione dell’umore); tuttavia,questo bias non è stato preso inesame nella valutazione dei ri-sultati degli studi e, nell’analisidelle variabili analizzate, non èstato considerato il giudizio deipazienti e dei familiari.

Il limite maggiore degli studiesaminati nella revisione di Ju-reidini et al. è, comunque, rap-presentato dall’inadeguatezzadel disegno dei trial per unodegli obiettivi che essi si prefig-gono, valutare la sicurezza degliSSRI. Nonostante questo limite,già nel corso degli studi di faseIII, si sono manifestati eventi av-versi gravi in numero maggioretra i trattati rispetto al gruppo

placebo. Da parte degli speri-mentatori, Keller e Wagner inparticolare, c’è stata una sotto-valutazione di questi dati sfavo-revoli.

Se si fosse dato il giusto pesoagli eventi avversi registratinegli studi clinici, si sarebbe evi-tato l’utilizzo degli SSRI comeprima scelta nella terapia pedia-trica. Peraltro, i valori di efficaciaemersi da questi studi non mo-strano un netto vantaggio degliSSRI rispetto al placebo.

Complessivamente, dal la-voro di Jureidini et al. emerge unprofilo beneficio-rischio degliSSRI sfavorevole, tale da richie-dere ulteriori studi, adeguata-

86



mente i risultati sono stati confrontatitrasversalmente usando un modello dieffetti a random. Sono stati inclusi tuttigli esiti connessi alla qualità della vita infatto di salute e depressione. La misuradell’effetto è stata molto modesta.

Effetti avversiGli effetti avversi gravi rilevati sono

stati probabilmente pochi dal momentoche il periodo di follow-up per i trial con-trollati randomizzati è stato breve.

Dei 93 pazienti trattati con paroxe-tina dello studio di Keller et al., 11hanno riportato eventi avversi gravi, ri-spetto ai 2 su 87 del gruppo placebo.

Nonostante questa rilevante diffe-renza tra paroxetina e placebo in meritoagli eventi gravi, Keller et al. hanno con-cluso che “la paroxetina è stata gene-ralmente ben tollerata nella popola-zione adolescente e la maggior partedegli effetti avversi non è stata grave”.In realtà, 7 pazienti sono stati ricoveratiin ospedale durante il trattamento conparoxetina. Inoltre, anche se 5 di questipazienti sono stati ricoverati per eventinotoriamente connessi all’utilizzo degliSSRI, quali il suicidio, soltanto un eventoavverso grave (emicrania) è stato rite-nuto da associare al trattamento conparoxetina da parte dei ricercatori.

Nei 373 pazienti dello studio ripor-tato da Wagner et al., il 9% (17/189)dei trattati con sertralina si è ritiratodalla sperimentazione per eventi av-versi, rispetto al 3% (5/184) delgruppo placebo. A parte questi risul-tati, gli autori hanno concluso che “lasertralina è un trattamento a breve ter-mine ben tollerato, sicuro ed efficaceper i bambini e gli adolescenti”.

Altre fonti di dati sostengono chegli effetti avversi potrebbero esserepiù frequenti di quanto sostengano gliautori di questi studi. Ad esempio, ibambini e gli adolescenti con disor-dine ossessivo-compulsivo riportanodiversi effetti dovuti al trattamentocon fluoxetina, quali la “sindrome diattivazione” che colpisce più dellametà dei pazienti giovani.

Oggetto di dibattito è anche l’ina-dempienza da parte delle aziende far-maceutiche di rendere pubblico l’au-mento di attitudine al suicidio associatoall’utilizzo di questi farmaci.

Conclusioni degli autoridella metanalisi

I trial presi in esame hanno ripor-tato benefici maggiori nei gruppi

placebo. Questi risultati dimostratoche è poco probabile trarre dei bene-fici dagli antidepressivi di ultimagenerazione, resta comunque la pos-sibilità di trarne un piccolo vantag-gio. I trial controllati randomizzati disolito sottovalutano gli effetti avversigravi dei farmaci. Il fatto che effettiavversi gravi connessi agli antide-pressivi di seconda generazionesiano così comuni da essere ricono-sciuti nei trial controllati randomizza-ti solleva seri problemi circa i poten-ziali danni di questa classe di farma-ci. La rilevanza dei benefici non è taleda giustificare il rischio dei danni,pertanto non sarebbe appropriatoraccomandare questi farmaci comeopzione di trattamento.

Desta preoccupazione il fatto chepresentazioni di trial condizionate dal-l’industria possano fuorviare i medici,i pazienti e i loro familiari. Le presen-tazioni fedeli delle ricerche clinichesono il fondamento di una buonaassistenza medica. È importante cheautori, revisori ed editori assicurinoche l’interpretazione dei dati pubbli-cati sia più fondata e obiettiva diquanto succede per la letteraturasugli antidepressivi nei bambini, con-trollata spesso dall’industria.

ANNO XI N. 2 2004


mente disegnati ed interpretatinei risultati.

L’alto rischio di eventi avversigravi attribuibili a questa classedi farmaci mostra, ancora unavolta, la necessità di una mag-gior cautela nell’adozione dinuovi principi terapeutici. Pe-raltro, in Italia, esiste una rete diservizi territoriali specializzati inneuropsichiatria infantile cheandrebbe meglio utilizzata per iltrattamento integrato (terapiafarmacologica e psicoterapia)dei soggetti con disturbo depres-sivo maggiore. Una gestione piùaccurata di questi pazienti po-trebbe ridurre l’incidenza deicasi di suicidio e permettere diindividuare precocemente l’in-sorgenza di ideazione suicidaria.

La realtà italiana, consumi a confronto

Dal momento della loro in-troduzione nella pratica clinica,gli SSRI hanno fatto registrare unconsumo in continua crescita,soppiantando quasi completa-mente i più vecchi antidepres-sivi triciclici. In Italia si è passatida 5,5 DDD/1000 abitanti dienel 2000 a 18 DDD/1000 abi-tanti die nel 2003, con un incre-mento di oltre il 13% nell’ul-timo anno.

Attualmente, nel nostropaese, questa categoria terapeu-tica rappresenta quasi la metàdelle prescrizioni farmaceuticheper patologie neurologiche e psi-chiatriche e un’analoga diffu-sione si è verificata in altri paesieuropei e in Nord America.

Negli USA i farmaci per il Si-stema Nervoso Centrale sono lacategoria terapeutica che fa regi-strare la spesa maggiore. Gli StatiUniti sono stati il primo paese incui si è ricorso a questa classe difarmaci per il trattamento delladepressione maggiore e del di-sturbo ossessivo-compulsivo inetà pediatrica. Tale indicazioneha favorito un incremento del-l’uso degli SSRI nella popola-zione pediatrica in Nord Americae, successivamente, in Europa.

In Italia, questi farmaci nonprevedono l’indicazione pedia-trica, tuttavia, ne viene fatto undiffuso uso off-label (vedi box)8,ossia al di fuori delle indicazioniregistrate.

L’utilizzo in popolazioni nu-mericamente consistenti ha evi-denziato l’insorgenza di eventiavversi gravi, non sempre evi-denziabili nei trial a causa delledimensioni della coorte instudio e della durata del follow-up. Nel caso dell’uso pediatricodegli SSRI, il problema è di unacerta rilevanza perché questi far-

maci sembrano essere responsa-bili di un maggior rischio di atti-tudine al suicidio (suicidio, ten-tato suicidio, idea/desiderio disuicidio). Questa eventualità haindotto prima l’agenzia ameri-cana (Food and Drug Admini-stration, FDA), e successiva-mente l’agenzia inglese (Medi-cines and Healthcare ProductsRegulatory Agency, MHRA) equella europea (European Medi-cines Evaluation Agency, EMEA)a richiamare i medici alla cautelanell’uso degli antidepressivi inpediatria, in attesa di valuta-zioni più accurate. Poiché il sui-cidio è uno dei possibili out-come nella “storia naturale”della depressione maggiore, nonè facile stabilire il ruolo degliSSRI nel determinare questoevento. Peraltro, un antidepres-sivo efficace dovrebbe ridurre iltasso standardizzato di suicidio.

Le più recenti riflessioni in merito

Un articolo recentemente ap-parso sul BMJ presenta ancorauna valutazione del rapporto ri-schi-benefici degli antidepressivie della loro associazione al ri-schio di attitudine al suicidio9.Nell’articolo gli autori dell’arti-colo mettono di nuovo in luce

� Da un’analisi delle prescrizioni farma-ceutiche effettuate nel 2002 su un totaledi 568.770 pazienti italiani al di sotto dei18 anni, risulta che 1.600 (2,8 per 1000)di essi hanno ricevuto almeno un anti-depressivo, 1.200 un SSRI e 297 un an-tidepressivo triciclico. Due terzi delle pre-scrizioni (8284/11369) erano rivolte a

adolescenti dai 14 ai 17 anni, la maggiorparte di essi era donna (4583/5872 conun’incidenza del 10,6 per 1000 vs 5,9per 1000 degli uomini). L’incidenza diqueste prescrizioni è più bassa rispetto aquella riportata negli USA (1-2%) e neiPaesi Bassi (4,4 per 1000), tuttavia,risulta che circa 28.000 giovani sono

esposti al trattamento con antidepressivi,e 21.000 di essi ricevono gli SSRI. Tra il2000 e il 2002, le prescrizioni degli SSRIsono aumentate di 4,5 volte (da 0,47 per1000 a 2,11 per 1000). Si tratta di undato preoccupante che però non dif-ferisce da quello registrato in altri paesieuropei.

Box PRESCRIZIONI NAZIONALI DEGLI ANTIDEPRESSIVI NEI BAMBINIE NEGLI ADOLESCENTI


88 DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA

come negli ultimi anni sia au-mentata la prescrizione degli an-tidepressivi10-12 e come a questoincremento abbia corrispostouna diminuzione dell’incidenzadi suicidi. Se da un lato alcuni ri-cercatori suppongono che vi siaun’associazione di causa tra i duedati (aumento delle prescrizionie diminuzione dei suicidi)11,13-15,altri sono dell’idea che l’utilizzodegli antidepressivi favoriscal’attitudine al suicidio16,17.

Da un’analisi degli studi re-centemente condotti sull’argo-mento, gli autori rilevano chenon vi sia alcuna evidenza dellacorrispondenza tra la recente di-minuzione del tasso di suicidi el’aumento delle prescrizioni diantidepressivi. Inoltre, risultache SSRI e antidepressivi trici-clici possono essere efficaci negliadulti (seppur gli SSRI siano me-glio tollerati dai pazienti)18,19,ma l’efficacia di questi farmaci èpoco chiara nel trattamento deibambini e degli adolescenti20.

I dati provenienti da speri-mentazioni cliniche condotte inpediatria suggeriscono che gliSSRI sono associati ad un au-mento del rischio di attitudine alsuicidio e questi farmaci sem-brano non essere efficaci per iltrattamento della depressione

nei bambini, tanto da esserecontroindicati per i pazienti al disotto dei 18 anni21. Secondo idue autori dell’articolo, le attualipreoccupazioni circa la sicurezzadegli SSRI provengono da trialclinici di durata troppo breve (<10 settimane) per poter valutarei benefici a lungo termine diquesta classe di farmaci. Le speri-mentazioni sono state, peraltro,condotte nei bambini e negliadolescenti, tra i quali il rischiodi suicidio è piuttosto raro.

Il bilancio rischi-benefici è,pertanto, ancora poco chiaro. Ilrischio di suicidio connesso al-l’uso degli antidepressivi è con-trobilanciato dai benefici diquesta classe di farmaci per iltrattamento della depressionemaggiore e del rischio a lungo te-mine di suicidio associato a unadepressione non curata. Il bi-lancio rischi benefici può inoltrevariare a seconda degli individuitrattati. Per pazienti affetti dadepressione grave e soggetti adalto rischio di suicidio22, il rap-porto rischi-benefici può esserepiù favorevole che per i pazientiaffetti da patologie quali ansia edepressione minore.

Anche nell’ultimo numerodella Therapeutics Letter viene ri-portata una valutazione degli

studi finora condotti sui nuoviantidepressivi. Ancora una volta,la letteratura pubblicata sull’ar-gomento è considerata una pre-sentazione poco completa e pocoaccurata delle evidenze23.

Infatti, si riporta che l’efficaciaterapeutica degli antidepressivi diultima generazione non è stata ef-fettivamente dimostrata da studirecenti. Gli ultimi provvedimentipresi dalla Health Canada e dallaFood and Drug Administrationper modificare le indicazioni tera-peutiche di questa classe di far-maci mettono ulteriormente inluce i potenziali effetti avversi ditipo psichiatrico e comporta-mentale dei nuovi antidepressivi.

La conclusione che possiamotrarre da queste analisi è che sononecessari ulteriori studi a lungotermine, di durata sufficiente a ri-levare rischi e benefici, per potervalutare la reale efficacia di questifarmaci nella popolazione.

È un’illusione credere di eser-citare la medicina basata sulleevidenze finché la pratica clinicafa riferimento a metanalisi con-dotte sulla base di dati viziati dabias.

Per consultare la bibliografia si veda l’al-

legato “B” a fine fascicolo


Non sembrache in antichità lacomunicaz ionedel rischio fosse unproblema: bastavasempl icementeometterlo. Al con-trario, nella medi-cina moderna il ri-schio è parte inte-grante di qualsiasiatto medico. Infor-mare corretta-mente e senzacreare allarme è

una parte difficile e delicata della gestione dell’atto me-dico in generale e della prescrizione dei farmaci in par-ticolare. In effetti, comunicare il rischio significa tra-smettere l’incertezza, l’eventualità di subire un danno enon sempre è facile dare al paziente un’idea di quanto ilrischio sia grande o piccolo. Inoltre, la maggior partedella gente ha poca confidenza con i numeri e i terminimatematici e statistici, utilizzati per esprimere il rischio,non hanno per loro alcun significato preciso1. Il medicoche deve dare informazioni non certe, ha, quindi, uncompito molto difficile: trasmettere conoscenze senzaassumere atteggiamenti persuasivi e paternalistici esenza, tuttavia, limitarsi a stilare un freddo elenco didati. Affinché la comunicazione raggiunga il suo obiet-tivo e il messaggio sia compreso dal target al quale è ri-volto, è fondamentale che la valutazione e la stima delrischio, ottenuta attraverso l’analisi scientifica ed epide-miologica dei dati, si colleghino strettamente con lapercezione del rischio, individuale e collettiva, dei sog-getti ai quali il messaggio è rivolto. Così, quando si parladi comunicazione del rischio, bisogna tener conto delleripercussioni emotive e psicologiche degli individuicoinvolti. Dire che una determinata terapia ha il 95% diprobabilità di successo o il 5% di probabilità di insuc-cesso esprime lo stesso concetto, ma viene recepita inmodo opposto dal paziente.

La percezione del rischio, inoltre, è diversa se il ri-schio lo si corre volontariamente o se viene imposto, secoinvolge in prima persona o se si espongono i proprifigli. Alcuni studi hanno documentato come le personesiano disposte ad accettare più facilmente livelli di ri-schio molto alti, come quelli legati al fumo o alla guidadell’auto, ma non accettano rischi inferiori legati ad in-terventi che vengono loro imposti, come ad esempioquelli associati alle vaccinazioni2. In un articolo pubbli-cato sul BMJ2, Paul Bellaby ha analizzato la percezionedel rischio che i genitori hanno nei confronti dei proprifigli partendo da tre situazioni: l’ipotesi dell’associa-zione tra autismo e somministrazione del vaccino triva-lente morbillo, orecchioni e rosolia (considerato dagliesperti un rischio quasi virtuale); il pericolo di contrarreil morbo di Creutzfeldt-Jakob da carni bovine infette(definito molto basso dagli esperti) e la probabilità dimorte legato agli incidenti automobilistici (più elevato).Quello che emerge è che i genitori trascurano il rischiopiù riconoscibile, rifiutano il giudizio degli esperti e am-plificano il rischio virtuale.

In questo contesto, la fiducia nei confronti del me-dico che propone una scelta terapeutica piuttosto cheun’altra ha un ruolo rilevante. Ma la fiducia dipende for-temente dalla chiarezza e dalla correttezza con cui ven-gono comunicati i rischi, dalla possibilità di esprimere leproprie preoccupazioni di fronte a chi deve gestire la si-tuazione e dal grado di partecipazione degli stessi pa-zienti nei diversi livelli decisionali3.

Così, mentre in passato la comunicazione del rischioera vista soprattutto come un processo a senso unico, incui “chi sa” informa, a sua discrezione, “chi non sa”,oggi si tende piuttosto a considerarla come uno collo-quio bidirezionale3. In effetti, anche all’estero, istitu-zioni quali il Consiglio Nazionale delle Ricerche degliStati Uniti4 si sono preoccupate di dare una definizioneprecisa a questa attività: “la comunicazione del rischio èun processo interattivo di scambio di informazioni edopinioni tra individui, gruppi e istituzioni. Si tratta diun’attività costituita da numerosi scambi di messaggisia sulla natura del rischio che sulle opinioni e sulle rea-

LA GALLERIA


Comunicare il rischio in medicina


[…] Fa tutto questo con calma e competenza, nascondendo il più delle cose al paziente mentre tioccupi di lui. Dà gli ordini necessari con voce lieta e serena, distogliendo la sua attenzione da ciò chegli viene fatto; qualche volta dovrai rimproverarlo in modo aspro e risentito, altre volte dovraiconfortarlo con sollecitudine e attenzione, senza nulla rivelargli della sua condizione presente o futura.

Ippocrate

zioni al concetto stesso di rischio e sulle azioni personalied istituzionali da intraprendere per la minimizzazionedel rischio”. Questa definizione implica il fatto che la co-municazione vada ben oltre la semplice descrizione nu-merica e specialistica e coinvolge valori quali fiducia,credibilità e partecipazione. L’approccio “ippocratico”,secondo il quale il paziente deve essere tenuto all’o-scuro e non informato e che vede la dominanza del dot-tore e la sottomissione dell’assistito, appare in questocaso controproducente. Investire energia nella comuni-cazione del rischio all’inizio della relazione con il pa-ziente, invece, dovrebbe favorire in maniera concreta losviluppo di una relazione paziente-operatore sanitario eaumentare la probabilità che il paziente segua accura-tamente le indicazioni mediche.

Fotografa il rischio!

Nell’ambito di questa rubrica, il BIF inaugura unanuova sezione dedicata al tema della comunicazionedel rischio indicendo il concorso fotografico “Fotogra-fare il rischio”, rivolto ai lettori del Bollettino.

Con lo scopo di dare degli strumenti di riflessioneper chi lavora nell’ambito della salute e si trova ad af-frontare il problema di comunicare i rischi, nel corso deiprossimi numeri verranno approfonditi e discussi alcuniaspetti relativi alla comunicazione e alla gestione del ri-schio, quali la comunicazione dei dati statistici del ri-

schio, la comunicazione centrata sul paziente e l’impor-tanza di un rapporto medico/paziente corretto e di fi-ducia, la gestione e percezione del rischio, rischio glo-bale e rischio individuale, come e quando devono es-sere adottate delle misure di sicurezza, il ruolo delle isti-tuzioni, delle amministrazioni e della classe medico-scientifica, ecc.

Carte del rischio cardiovascolare, fattori di rischio,indicatori per la valutazione del rischio, ecc. sono tutteespressioni ormai ben note ai professionisti della salutee che ci rimandano a strumenti e metodi che cercano didefinire e valutare in maniera sempre più precisa e conrigore scientifico il rischio correlato agli interventi me-dici e trasformare dati numerici in immagini piene di si-gnificato5.

Bibliografia

1.Gingerenzer G, Edwards A. Simple tools for understandingrisk: from innumeracy to insight. BMJ 2003; 327: 741-4.

2.Bellaby P. Communication and miscommunication of risk:understanding UK parent’s attitudes to combined MMRvaccination. BMJ 2003; 327: 725-8.

3.Bennet P, Calman K, eds. Risk Communication and PublicHealth. London: Oxford University Press, 1999.

4.US National Research Council; Committee on Risk Perceptionand Communication. Improving Risk Communication.Washington D.C.: NAS Press, 1989; pp 332.

5. Edwards A, Elwyn G, Mulley A. Explaining risks: turningnumerical data into meaningful pictures. BMJ 2002; 324:827-30.

LA GALLERIA90


REGOLAMENTO DEL CONCORSO

“FOTOGRAFARE IL RISCHIO”

Art. 1 Al concorso potranno partecipare i lettori del BIF,ossia i medici e i farmacisti che ricevono gratuitamente ifascicoli del Bollettino.

Art. 2 Le foto dovranno avere come tema il “rischio”. Gliautori dovranno sentirsi liberi di esprimere la propria crea-tività, pertanto le foto non dovranno essere necessariamente“realistiche” e di contenuto medico-scientifico.

Art. 3 Ogni autore dovrà inviare 2 copie per ogni fotografiache vorrà sottoporre a valutazione. Le foto dovranno essere inbianco e nero, accompagnate da didascalia, nome, cognome,recapito postale e telefonico, qualifica dell’autore, e dalla libe-ratoria firmata dal soggetto eventualmente fotografato.

Art. 4 Le foto potranno essere fornite sia in formato astampa, sia digitale. Il formato di quelle a stampa dovrà essere18X24; la risoluzione minima di quelle digitali dovrà essere1280X1024 a 300 DPI.

Art. 5 Le foto in formato a stampa dovranno essere inviateal seguente indirizzo postale:Concorso fotografico Bollettino di Informazione sui Farmaci“Fotografare il rischio”

c/o Il Pensiero Scientifico EditoreVia Bradano 3/c – 00199 Roma Le foto in formato digitale dovranno essere inviate al se-guente indirizzo mail:[email protected] in oggetto: “fotografare il rischio”.

Art. 6 Le foto dovranno pervenire entro e non oltre il31/12/2004, fa fede il timbro postale o la data di invio dellae-mail.

Art. 7 Il giudizio di qualità sulle foto sarà compito di unagiuria composta da 5 esperti. Questi individueranno un vin-citore e segnaleranno 50 foto meritevoli. L’esito del concorsoverrà comunicato sul BIF, unitamente alla pubblicazione dellafoto vincitrice corredata da un commento della giuria. Sullaversione online del BIF, oltre a quella vincitrice, verrannoaltresì pubblicate le foto menzionate come meritevoli.

Art. 8 L’autore della foto vincitrice riceverà in premio unafotocamera digitale semiprofessionale.Agli autori delle 50 foto meritevoli verrà inviata in dono l’e-sclusiva T-shirt del BIF: l’unica "vera maglia della salute"!

Generalmente, tutti concordano che i farmacinon dovrebbero essere equiparati a semplici benidi consumo come profumi, penne, orologi e te-lefonini. Non si tratta, infatti, di una “merce”comune, bensì di beni a difesa e salvaguardia dellasalute. Nel nostro paese, e in tutta Europa, è vietatala pubblicità dei medicinali diretta ai consumatorie possono essere reclamizzati solo i farmaci da au-tomedicazione per i quali non è necessaria la pre-scrizione da parte del medico.

Tuttavia, sulla questione non mancano con-trasti e c’è chi protende verso la liberalizzazionedella pubblicità battendo il tasto sul diritto delcittadino alla conoscenza di cosa offre il mercatofarmaceutico e sulla necessità di fornire al pa-ziente maggiori informazioni di carattere medicocome educazione sanitaria. D’altra parte vi è,invece, chi ha il timore che la liberalizzazionedelle attività promozionali, ormai affermata negliStati Uniti e in Nuova Zelanda, porti ad un usoinappropriato del farmaco e alla nascita di nuovemalattie e falsi pazienti.

Per approfondire:

• Anonimo. Article en une. Europe et medicament: ce qui changeavec la nouvelle législation. La Revue Prescrire. 1 luglio 2004.www.prescrire.org/aLaUne/dossierEuropeSynthesePub.php(accesso verificato ad agosto 2004).

• EMEA/CPMP working group with patients organizations. Out-come of discussion: recommendations and proposals for action.Executive Summary. 20 aprile 2004. www.emea.eu.int (accessoverificato ad agosto 2004).

• AA.VV. Education and debate. BMJ 2003; 326: 1155-22.• Villanueva et al. Accuracy of pharmaceutical advertisement in me-

dical journals. Lancet 2003; 361: 27-32.• Anonimo. Etica dell’informazione indipendente sui farmaci. Bol-

lettino d’Informazione sui Farmaci 2003: 3-4: 113-7.• AA.VV. Dalla letteratura. Bollettino d’Informazione sui Farmaci

2003; 3-4: 145-73.•Direct to consumer advertising of prescription drugs in New Zealand.

For healt or for profit? Febbraio 2003. www.chmeds.ac.nz/report.pdf (accesso verificato ad agosto 2004).

• Anonimo. L’informazione sui medicinali al grande pubblico: l’Eu-ropa a una discutibile svolta? Bollettino d’Informazione sui Far-maci 2002; 1-2: 1-3.

• D.lgs n. 541/92 pubbl. s.o. G.U. 11/01/93, serie generale N.7. At-tuazione della Direttiva 92/28/CEE concernente la pubblicità deimedicinali per uso umano.

• Health Action International. HAI Europe’s Campaign on direct-toconsumer advertising of prescription medicines.www.haiweb.org/campaign/DTCA/index.html (accesso verifi-cato ad agosto 2004).


La pubblicità dei farmaci al grande pubblico


A partire da questo numero il BIF inaugura una nuova rubrica che in maniera molto sinteticapresenta un tema e indica proposte di approfondimento. Abbiamo pensato, quindi, di sfruttare leprovocazioni di una vignetta umoristica accompagnate da una selezione di referenze da noi ritenuteutili per “farsi un’idea” sull’argomento proposto.

FARSI UN’IDEA

A seguito di varie richieste di chiarimentogiunte alla nostra redazione e relative alla lista deifarmaci da evitare nei pazienti affetti da favismo,cogliamo l’opportunità per rimediare ad un erroretipografico contenuto nella 2a edizione dellaGuida all’uso dei farmaci, distribuita a tutti imedici e farmacisti iscritti agli Ordini Profes-sionali.

In tale guida, infatti, a proposito del deficit diG6PD (pag. 387 par. 9.1.5) si fa riferimento ad unatabella contenente l’elenco dei farmaci da nonsomministrare a quanti presentino questo difettogenetico, per evitare il rischio di sviluppareun’anemia emolitica. Questa tabella risultamancante, a causa di un errore indipendente dallanostra volontà, del quale, tuttavia, ci scusiamo.

92

Farmaci e favismo


IL BIF RISPONDE


• Dapsone ed altri sulfoni (i dosaggi più alti usati per la dermatite erpetiforme sono più a rischio di causare disturbi).• Cloruro di metiltionina (blu di metilene).• Niridazolo.• Nitrofurantoina.• Pamachina.• Primachina (si è visto che 30 mg la settimana per 8 settimane sono privi di effetti dannosi in popolazioni dell’Africa e

dell’Asia).• Chinolonici (come ciprofloxacina, acido nalidixico, norfloxacina ofloxacina).• Sulfonamidi (come cotrimossazolo; alcune sulfonamidi, come la sulfadiazina, sono state provate mediante test e si è

visto che non causano emolisi in molti soggetti con deficit di G6PD).

Tabella I – Farmaci con rischio stabilito di causare emolisi nella maggior parte dei soggetti con deficit di G6PD.

• Aspirina (accettabile al dosaggio di 1 g al giorno nella maggior parte dei soggetti con deficit di G6PD).• Clorochina (accettabile nella crisi acuta di malaria).• Menadione, derivati idrosolubili (per esempio menadione fosfato sodico).• Probenecid.• Chinidina (accettabile nella crisi acuta di malaria).• Chinina (accettabile nella crisi acuta di malaria).

Nota – I prodotti contro le tarme possono contenere naftalene, che può causare emolisi in soggetti con deficit di G6PD.British National Formulary n°46 - settembre 2003.

Tabella II – Farmaci con rischio probabile di causare emolisi in alcuni soggetti con deficit di G6PD.

ANNO XI N. 2 2004



93

Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa

1 2 3 4INIZIALI DEL PAZIENTE CODICE SEGNALAZIONEDATA DI NASCITA SESSO DATA D’INSORGENZA DELLA REAZIONE

6

8

11

7

9

DESCRIZIONE DELLA REAZIONE ED EVENTUALE DIAGNOSI*

* se il segnalatore è un medico

* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e l’ora della somministrazione

AZIONI INTRAPRESE (specificare):

FARMACO (I) SOSPETTO (I) nome della specialità medicinale*

A) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________ B) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________ C) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________

16. IL FARMACO È STATO SOSPESO? A: � sì � no B: � sì � no C: � sì � no

17. LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA SOSPENSIONE? A: � sì � no B: � sì � no C: � sì � no

18. IL FARMACO È STATO RIPRESO? A: � sì � no B: � sì � no C: � sì � no

19. SONO RICOMPARSI I SINTOMI DOPO LA RISOMMINISTRAZIONE? A: � sì � no B: � sì � no C: � sì � no

GRAVITÀ DELLA REAZIONE:

ESITO:

20 INDICAZIONI O ALTRO MOTIVO PER CUI IL FARMACO È STATO USATO:

A:

B:

C:

5 ORIGINE ETNICA

EVENTUALI ESAMI DI LABORATORIO RILEVANTI PER ADR: riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti

In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19

21FARMACO(I) CONCOMITANTE(I), DOSAGGIO, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DURATA DEL TRATTAMENTO

22 USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI A BASE DI PIANTE OFFICINALI, OMEOPATICI, INTEGRATORI ALIMENTARI, ECC. (specificare):

23 CONDIZIONI CONCOMITANTI PREDISPONENTI (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l'anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione)

26 DATA DI COMPILAZIONE

28 CODICE ASL

27 FIRMA DEL SEGNALATORE

29 FIRMA DEL RESPONSABILE DI FARMACOVIGILANZA

10

24 25QUALIFICA DEL SEGNALATORE

� MEDICO DI MEDICINA GENERALE � PEDIATRA DI LIBERA SCELTA � MEDICO OSPEDALIERO � FARMACISTA� SPECIALISTA � ALTRO

DATI DEL SEGNALATORE

� NOME E COGNOME� INDIRIZZO� TEL E FAX � E-MAIL

INFORMAZIONI SUL FARMACO

INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE

◊ GRAVE

� DECESSO

� OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPED.

� INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE

� HA MESSO IN PERICOLO DI VITA

� ANOMALIE CONGENITE/ DEFICIT NEL NEONATO

◊ NON GRAVE

◊ RISOLUZIONE COMPLETA ADR IL __/__/__

◊ RISOLUZIONE CON POSTUMI

◊ MIGLIORAMENTO

◊ REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA

◊ DECESSO IL __/__/__

� dovuto alla reazione avversa

� il farmaco può avere contribuito

� non dovuto al farmaco

� causa sconosciuta

◊ NON DISPONIBILE

(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)

✂

94


GUIDA

Guida alla compilazione dellascheda di segnalazione

Premessa

La segnalazione spontanea è una comunicazionerelativa all’insorgenza di una reazione avversa che sisospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un far-maco. È uno strumento semplice, pratico ed econo-mico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e atutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali se-gnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezzadelle informazioni riportate sono fondamentali. Laqualità dell’informazione è determinata dalla con-gruità dei dati, dalla loro completezza e dalla preci-sione con cui sono riportati. Ogni sezione dellascheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essereadeguatamente compilata.

Una scheda incompleta non consente di va-lutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.Indipendentemente dall’algoritmo che verràusato non si può fare a meno di conoscere la re-lazione temporale, se esistono o meno spiegazionialternative sia per quanto riguarda le condizionicliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altriprodotti, e cosa ha determinato la sospensione delfarmaco ritenuto sospetto.

È stata quindi eliminata la differenziazione incampi obbligatori e facoltativi, prevista nel pre-cedente modello, in quanto essa poteva portaread una compilazione parziale che non consentivadi fatto la valutazione del nesso di causalità trafarmaco e reazione.

Infine è predisposto un unico modello discheda per segnalare le sospette reazioni avverse atutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sonoinfatti soggetti al doppio monitoraggio della far-macovigilanza (come per tutti i farmaci) e dellaprevenzione, con il principale obiettivo di identi-ficare e correggere rapidamente eventuali errorinel programma di immunizzazione al fine di ga-rantire, in modo più efficiente e più sicuro, queldiritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.

L’adozione di un modello unico di scheda, chetiene conto degli standard internazionali, sem-plifica la segnalazione di reazione avversa avaccino, limita i possibili duplicati e velocizza leoperazioni di inserimento in banca dati essendoprevisto il suo invio al responsabile di farmacovi-gilanza della struttura sanitaria.

Compilazione

Vengono di seguito riportate alcune moti-vazioni relative all’esistenza dei diversi campi chedovrebbero essere tenute in considerazionedurante la compilazione.

Paziente e data di insorgenza: i dati diquesta sezione sono importanti per l’identificazionedel caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alleinformazioni su farmaco e reazione).

Per motivi di privacy non è possibile scrivere peresteso il nome e cognome del paziente; sarà comunquesufficiente riportare prima la lettera iniziale del nomeseguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indi-cazione della data di nascita, invece che dell’età,risulta essere particolarmente importante in caso di se-gnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, levaccinazioni dell’età evolutiva vengono sommini-strate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali,insieme alla data di nascita, consentono di di-stinguere i casi, operazione necessaria soprattutto inoccasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverseda vaccini derivanti da una stessa struttura.

Inoltre la data di insorgenza della reazione insiemealle date di inizio e fine terapia sono indispensabiliperché consentono di stabilire la correlazione tem-porale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.

Il campo codice della reazione va compilato dal re-sponsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inse-rimento della scheda in banca dati.

Reazione: la compilazione di questo campo è ov-viamente fondamentale, oltre alla descrizione dellareazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultatidi eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno chetale descrizione avvenga nel modo più chiaro e menofantasioso possibile considerato che la descrizionedovrà poi essere interpretata e codificata da un altrooperatore all’atto dell’inserimento della scheda inbanca dati. Nel caso di segnalazione di reazioniavverse a vaccini è necessario riportare anche l’orariodi insorgenza della reazione. In allegato 3 sono ri-portati alcuni suggerimenti relativi alla descrizionedelle reazioni da vaccino e alla definizione di caso.

Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini dellareazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente

le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esamesenza conoscere il risultato non è dirimente.

È importante anche precisare se la reazione è statatrattata e come. Il segnalatore può allegare alla schedaeventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, re-lazioni cliniche rispettando comunque la tutela dellaprivacy del paziente.

Gravità: l’importanza di una reazione avversavaria anche in relazione alla sua gravità; va ricordatoche la gravità non deve essere stabilita su base sog-gettiva per cui non hanno senso le affermazioni:media gravità o gravità moderata, ecc.

Una reazione è grave solo se:• è fatale• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione• ha provocato invalidità grave o permanente• ha messo in pericolo la vita del paziente.Sono da considerare gravi anche le anomalie con-

genite e i difetti alla nascita in neonati le cui madriavevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.

In questo ultimo caso la scheda sarà compilata coni dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essereallegata un’accurata relazione clinica che oltre ai datianamnestici dettagli la reazione a carico del feto o delneonato e l’esito della stessa.

Esito: analogamente alla gravità è importante ri-portare l’esito della reazione facendo attenzione allevoci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti adesempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” op-pure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fa-tali. Nel campo “esito” andranno riportate anche ledate di guarigione o di decesso.

Farmaco sospetto: è importante riportare ilnome commerciale del farmaco e non solo il principioattivo, sia per consentire eventuali accertamenti legatialla produzione dello stesso sia per consentire alleaziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto diassolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanzanazionale ed internazionale previsti dalla legge.Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome delprincipio attivo deve essere aggiunto il nome dell’a-zienda. Senza questa informazione non sarà possibileprocedere all’identificazione del medicinale coinvolto.

Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unitàposologica (infatti per un dato farmaco potrebbero adesempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).

In questa sezione è importante fornire anche leinformazioni relative all’eventuale miglioramentodella reazione avversa dopo la sospensione delfarmaco e quando disponibile anche il dato sulla ri-somministrazione del farmaco (rechallenge).

Nel caso di segnalazione di reazioni avverse avaccini è necessario riportare anche l’ora della som-

ministrazione ed il numero di dose (I, II III o di ri-chiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data discadenza.

Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per laquale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione po-trebbero emergere spiegazioni alternative all’insor-genza della reazione osservata che potrebbe essere inrealtà un aspetto della patologia trattata. Anche le in-dicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibiletenendo presente la classificazione internazionale dellemalattie (ICD IX: international classification disease).

Condizioni predisponenti: la disponibilità diqueste informazioni consente di accertare la presenza omeno di cause alternative al farmaco nel determinarela reazione avversa. In particolare nel caso di segnala-zione di reazioni avverse a vaccini è necessario ripor-tare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologicarilevante. È opportuno anche specificare la sede dove èavvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola,altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.

Farmaci concomitanti: l’informazione dieventuali farmaci concomitanti va acquisita soprat-tutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’appo-sita sezione andrebbero riportate anche le altre possi-bili interazioni con integratori alimentari, prodotti er-boristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni av-verse a vaccini è necessario riportare anche i vaccinisomministrati nelle 4 settimane precedenti alla som-ministrazione.

Fonte e segnalatore: il segnalatore deve esserechiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tu-telati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità dicontattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up edinoltre perché non sono accettabili schede anonime.Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deveessere specificata chiaramente la tipologia di segna-latore.

Per le reazioni gravi, tanto più se non previstenel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto almomento della segnalazione stessa, è opportunofar seguire la segnalazione iniziale da un aggior-namento sul caso.

La scheda compilata va inviata al responsabiledi farmacovigilanza della struttura sanitaria di ap-partenenza per i successivi adempimenti ai sensidel D.lgs. 95/2003.

Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza sirimanda alla lettura del volume IX di EudraLex di-sponibile all’indirizzo:

http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm

ANNO XI N. 2 2004



95

EER (Experimental Event Rate)Numero di eventi osservato nel gruppo rando-mizzato al trattamento in sperimentazione divi-so per il numero totale di soggetti inclusi nelgruppo in trattamento.

CER (Control Event Rate)Numero di eventi osservato nel gruppo di con-trollo diviso per il numero totale di soggettiinclusi nel gruppo di controllo.

IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)Il concetto di base è che gli studi (RCTs, meta-analisi) informano su un risultato valido per ilcampione di pazienti preso in esame, e nonper l’intera popolazione; l’intervallo di confi-denza al 95% può essere definito (con qualcheimprecisione) come il range di valori entro cuiè contenuto, con una probabilità del 95%, ilvalore reale, valido per l’intera popolazione dipazienti.

➤ INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIODI EVENTI SFAVOREVOLI

ARR (Absolute Risk Reduction)Riduzione assoluta del rischio di un evento sfa-vorevole nei pazienti randomizzati al trattamen-to in sperimentazione rispetto a quelli di con-trollo. Corrisponde alla formula: [CER – EER].

NNT (Number Needed to Treat) Numero di pazienti che devono essere trattatiper prevenire un evento. Corrisponde alla for-mula: [1/ARR], arrotondando per eccesso alnumero intero.

RR (Relative Risk) È il rapporto tra il rischio nel gruppo dei trattati(EER) ed il rischio nel gruppo di controllo (CER).[RR = EER/CER].

RRR (Relative Risk Reduction) Riduzione relativa del rischio di un evento sfa-vorevole nei pazienti randomizzati al trattamen-to in sperimentazione rispetto ai controlli.Corrisponde al rapporto: [CER – EER]/CERx100.

OR (Odds Ratio)Rapporto fra la probabilità di un evento neipazienti randomizzati al trattamento in speri-

mentazione e la probabilità nei pazienti di con-trollo. È un altro indice di riduzione relativa delrischio di un evento nei pazienti randomizzati altrattamento in sperimentazione rispetto ai con-trolli, e corrisponde alla formula:[EER / (1 – EER)] / [CER / (1 – CER)]. OR è rappresentativamente uguale a RR se ilrischio di base nei controlli è basso (<10%); se ilrischio di base è alto, OR tende a valori costan-temente più lontani dall’unità rispetto a RR.

➤ INDICATORI DI AUMENTO DELLAPROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI

ABI (Absolute Benefit Increase)Aumento assoluto del beneficio terapeutico neipazienti randomizzati al trattamento sperimen-tale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formu-la: [EER – CER].

NNT (Number Needed to Treat)Numero di pazienti da trattare per ottenere unbeneficio terapeutico in un paziente.Corrisponde alla formula: [1/ABI].

RBI (Relative Benefit Increase)Aumento relativo del beneficio terapeutico neipazienti randomizzati al trattamento in speri-mentazione rispetto ai controlli. RBI corrispondealla formula: [EER – CER]/CER.

➤ INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DIEVENTI SFAVOREVOLI

ARI (Absolute Risk Increase)Aumento assoluto del rischio di una reazioneavversa nei pazienti che ricevono il trattamentosperimentale rispetto ai controlli. ARI corrispon-de alla formula: [EER – CER].

NNH (Number Needed to Harm)Numero di pazienti che devono sottoporsi altrattamento perché si manifesti una reazioneavversa. Corrisponde alla formula: [1/ARI] arro-tondando per eccesso al numero intero.

RRI (Relative Risk Increase)Aumento relativo del rischio di una reazioneavversa nei pazienti che ricevono il trattamentoin sperimentazione rispetto ai controlli.Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.

Glossario

Guida all’uso dei farmaci

per i bambiniA partire dal 26 maggio 2004, la Direzione Ge-

nerale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici del

Ministero della Salute e il Laboratorio per la

Salute Materno-Infantile dell’Istituto di Ricerche

Farmacologiche "Mario Negri" di Milano hanno

avviato un’indagine volta a verificare l’indice di

gradimento e l’utilizzo da parte degli operatori

sanitari della Guida all’uso dei farmaci per i

bambini. La Guida, traduzione e adattamento

alla realtà italiana del formulario britannico

Medicines for Children, è stata distribuita gra-

tuitamente a tutti i medici, infermieri e far-

macisti italiani a partire dalla metà del 2003.

L’indagine è rivolta a tutti coloro che hanno ri-

cevuto copia del volume ed è possibile parte-

ciparvi tramite la compilazione semplice e

veloce di una scheda di valutazione.

Si può accedere alla scheda nella sezione

“Informazione sui farmaci” del sito del Mi-

nistero della Salute o collegandosi all’indirizzo

www.marionegri.it/valutazioneguida/

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