Bol kod dijabetesne polineuropatije

Asist. Dr Sofija Bani HorvatKlinika za neurologiju KC Novi Sad

Polazita u leenju dijabetesne polineuropatije

Kontrola glikemijeNega stopalaTerapija bola

Osnovne grupe lekova

AntidepresiviTriciklini antidepresivi (Amitriptyline, Imipramine)SSRI inhibitori (Venlafaxine, Duloxetine, Paroxetine, Citalopram)

Antikonvulzivni lekoviCarbamazepineGabapentinPregabalinTopiramat -Cochraine studija nije dokazala bolje dejstvo u poreenju sa placebomLamotrigin- Cochraine studija nije dokazala bolje dejstvo u poreenju sa placebom

Osnovne grupe lekovaOpioidiTramadolOxycodone OstaloAntioksidanti (alfa lipoina kiselina)Sredstva za lokalnu primenu (Capsaicin krem)Antiaritmik (Mexiletine)5% lidocaine patch (lidoderm)

Amitriptyline

Deluje centralnim mehanizmom kao noradrenalinski reuptake inhibitor. Koristi se od 1983. godine. Najefikasniji kod lezije tankih vlakana. Doziranje-75mg dnevno do 150mg dnevno podeljeno u tri doze, uz postepeno uvoenje poev od veernje doze. Da bi se izbegla sedacija moe se davati u jednoj veernjoj dozi uz postepeno uvoenje terapije 1. dan 10mg-25mg uvee, 3. dan 25mg -50 mg, 7. dan 50mg-75mg

Amitriptyline

Neeljeni efekti- ortostatska hipotenzija, sedacija, holinergini efekti centralnog i perifernog nervnog sistema, pojaava rad titne lezde, pogorava glaukom i hiperplaziju prostate, izaziva retenciju i opstipaciju, produava Q-T interval. Preparat izbegavati kod epi napada, modanog udara i sranih bolesti. Naglo prekidanje leka dovodi do vrtoglavice, glavobolje, munine i nemira. Vreme trajanja terapije 6 do 8 nedelja.

Venlafaxine

Blokira preuzimanje serotonina i noradrenalina, ima minimalne muskarinske i histaminergike efekte. Bolje se tolerie od triciklika.Korien je u studiji sa 244 pacijenta, gde je bio superiorniji u poreenju sa placebom kod DPN.Efektivna doza je 150-250mg/24h. Moe se kombinovati sa gabapentinom, tada u dozi do 150 mg.

Carbamazepine

Antiepileptik koji se u terapiji bola koristi od 1968. godine kada je i objavljena prva studija o njemu autora J.A.Rull1, R.Quibrera1, H.Gonzlez-Milln1 and O.LozanoCastaeda. Koji su konstatovali smanjenje senzitivnih smetnji kod 28 od ukupno 30 ispitanika obolelih od dijabetesne polineuropatije. Ciljna doza je 400mg do 600mg dnevno uz postepeno uvoenje i iskljuivanje leka. Za vee doze potrebno je praenje nivoa leka u krvi.

CarbamazepineNajefikasniji je kod proksimalnog bola, lancinantnog bola, a manje kod konstantnog peenja. Ne kombinovati ga sa MAO inhibitorima, cimetidinom, verapamilom, eritromicinom, litiumom, fluokxetinom, phenytoinom, barbituratima, valproatima i teofilinom.Neeljeni efeklti su somnolencija, vrtoglavica, munina, povraanje, hiponatremija, usporenje srane sprovodljivosti, jetrena disfunkcija, leukopenija i trombocitopenija kod manje od 10% pacijenata. Potrebno je pratiti krvnu sliku i jetrene funkcije pre uvoenja leka, nekoliko puta u toku prva tri meseca primene leka, potom ree.

Gabapentin

Dejstvo ostvaruje preko L sistema transportera aminokiselina na elijskoj membrani elija mozga. Na taj nain inhibira centralne mehanizme za prenoenje bola preko kalcijumskih kanala. Ne deluje preko GABA receptora. Ne vezuje se za proteine, izluuje se preko bubrega, te se kod trovanja lekom koristi hemodijaliza. Pik koncentracije dostie za 2-4h. Do sada je uraeno etiri studije sa oko 1000 pacijenata. Proserna preporuena doza je 1800mg. Koristi se za terapiju bola DPN i postherpetine neuralgije, povoljno utie i na san kod ovih pacijenata.

GabapentinNeeljeni efekti se najee javljaju kod uvoenja leka i prolaznog su karaktera. Mogu se javiti munina, suvoa usta, vrtoglavica, pospanost, opstipacija, euforija, glavobolja, nistagmus, ataksija. Bioraspoloivost se smanjuje pri istovremenoj upotrebi antacida koji sadre magnezijum i aluminijum. ema uvoenja leka I dan uvee 300 (400) mg, II dan 300 (400) mg +0+300 (400) mg, III dan 3x 300 (400)mg. Doza se moe podizati do 3600mg/ 24h. Najea greka pri prepisivanju leka je subdoziranost.

Analiza studijaBrojne studije nisu potpuno konzistentne i ne daju jasnu prednost ni jednom od danas primenjivanih lekova.Dallocchio 2000. Pain Sympt. Management- ukljueno 25 pacijenata sa DPN poreeni Gabapentin i Amitriptyline. Studija daje prednost Gabapentinu zbog manjih neeljenih efekata i boljeg analgetskog efekta.Jose V.M. Bhansali A. 2007. Diabet. Med. Lamotrigine 2x25mg ima prednost u odnosu na Amitriptyline zbog manje neeljenih efekata, kod Amitriptyline je dominirala sedacija, kod Lamotrigina ra i porast kreatinina.William E. Cayley Cochrane. Autor je prouavao antidepresive u terapiji neuropatskog bola. Zakljuio je da su triciklici efikasni u terapiji bola, da nema razlike u efikasnosti u poreenju sa antiepilepticima. Evidencija studija o primeni SSRI kod neuropatskog bola je limitirana i jo uvek se ne mogu doneti konani zakljuci.

Analiza studijaMorello C.M. 2000. Arch. Inter. Med. Poreene su prosene doze Gabapentina 1565 mg/24h i Amitriptyline 59mg/24h. Nije bilo znaajne razlike u efikasnosti, ali jeste u ceni 100$ za Gabapentin prema 3$ za Amitriptilin na mesenoj osnovi. Gustorff B. 2002 Schmerz Oko 50% ispitanika odgovorilo je povoljno na terapiju Gabapentinom, naroito efikasan kod alodinije i neuropatskog bola.Backonja M 2003. Clin. Ther. Objedinio je rezultate pet studija. Gabapentin efikasno deluje kod alodinije, parestezija, probadanja, oseaja paljenja.Dworkin 2007 Pain. Prva linija lekova kod neuropatskiog bola triciklini antidepresivi, Gabapentin, Pregabalin i lokalno lidokain. Druga linija lekova-opioidi. Trea linija lekova- Mexiletine, lokalno capsaicin i NMDA antagonisti (ketamine, dextromethorphan, memantine, amantadine).

Pregabalin

Pregabalin dejstvo ispoljava vezivanjem za kalcijumske kanale. Kalcijumski influks u nervne zavretke izaziva presinaptiku inhibiciju oslobaanja ekscitatornih neurotransmitera kao to su glutamat, supstanca P i kalcitonin. Na taj nain ispoljava analgetsko, anksiolitino i antikonvulzivno dejstvo. Dozira se u tri dnevne doze, zapoinje se sa 150mg/24h, doza se postepeno podie do 600mg/24h. Podizanje i sputanje doze se vri izmenom terapije od po 150mg/7 dana. Efekt je dozno zavisan te se terapija titrira do maksimalne doze od 600mg/24h. Doza od 3x75mg nije bila efikasna.

PregabalinNeeljena dejstva- vrtoglavica, somnolencija, pojava perifernih edema koji nisu kardiogeno uslovljeni, porast telesne teine, euforino raspoloenje. Interakcije sa lekovima su minimalne, potrebno je izbegavati kombinovanje sa oxycodone, lorazepamom i alkoholom.U studiji Iacobellis D. i saradnika iz 2000. koristile su se dve vrste doza jedna fiksirana na 600mg (u prvoj sedmici 300mg) i druga fleksibilna gde se doza leka postepeno podizala do 600mg, a potom smanjivala do optimizacije tolerancije i efekta leka. Smanjenje bola je postignuto u preko 50% ispitanika u obe grupe, dok je u placebo grupi poboljanje iznosilo 24%. Poboljan je kvalitet ivota, sigurnost i kvalitet sna.

Tramadol

Vezuje se za opioidne receptore i inhibira noradrenalin. Sintetski je lek. Koristi se u tabletama 50-100mg svakih 4 do 6 asova, postepeno podizanje doze po 25 mg na tri dana.Preporuuje se doza u proseku 200 mg/24h, maksimalno do 400mg/24h. Neeljena dejstva su munina, zatvor, glavobolja i somnolencija. Na tritu postoje tablete sa postepenim oslobaanjem ija maksimalna dnevna doza iznosi 300mg/24h i uzima se jednom dnevno. Potrebno je izbegavati interakciju sa carbamazepinom (smanjuje efekt tramadola), SSRI (rizik od epi napada), alkoholom, anesteticima, narkoticima, sedativima i hipnoticima (izaziva depresiju disanja). Izluuje se preko jetre I bubrega, modifikacija doze u sluaju insuficijencije. Cochraine studija - ukljueno 908 ispitanika opioidi su se pokazali efikasniji od placeba, ali u poreenju sa nesteroidnim antireumaticima nisu se pokazali efikasnijima u studiji na 36 ispitanika.

Alfa lipoina kiselina

potentan antioksidant, dejstvo ostvaruje preko Na,K ATP-aze. Uestvuje kao koenzim u Krebsovom ciklusu. Lako se apsorbuje i prenosi kroz elijsku membranu. Rastvoriva je u vodi i mastima, lake prodire u sve delove organizma. Poveava intracelularni nivo glutamata koji je vaan antioksidant. U Nemakoj se koristi od 1959, u Americi od 1970. Na osnovu Sydney studije povoljno deluje na lancinirajui i arei bol, poboljava senzornu brzinu provoenja, poboljava NIS (scores of neuropathy signs) i ostvario je pozitivne rezultate pri globalnoj proceni efikasnosti.

Alfa lipoina kiselina

Neeljena dejstva nauzeja, povraanje, vertigo, snienje glikemije, moe uticati na titnu lezdu. Nisu registrovani nikakvi toksini efekti. Lek ne davati kod deficita tiamina, kod alkoholiara. Na osnovu meta analize etiri studije (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) na 1258 pacijenata preporuene su doza I.V. 14 dana 600mg/24h, tri nedelje pauze za vikend. Oralna doza 600mg/24h pet nedelja (zakljuak Sydney 2 studije iz 2006).

Alfa lipoina kiselina

Research reveals no clinical data regarding the use of alpha lipoic acid as an antioxidant. Drugs.com is powered by Micromedex, Cerner Multum, Wolters Kluwer and others.ALA je pokazala povoljno dejstvo kod dijabetesa 1 i 2, na neuropatiju, kataraktu i makularnu degeneraciju. Poboljava cirkulaciju u perifernim nervima i stimulie regeneraciju nervnih vlakana. Pokazuje povoljno dejstvo i na manifestacije oteenja autonomnog nervnog sistema.

Capsaicin krem

Stimulie oslobaanje supstance P iz senzornih zavretaka nemijelinizovanih C vlakana. Ekstrahovan iz paprika.Biesbroek R 1995. Nalaze da je efikasniji od placeba i isto efikasan kao amitriptilin. Loa komplijansa zbog potrebe za estom primenom leka i crvenila na mestu aplikacije. Pogodan zbog malobrojnih interakcija kod pacijenata koji uzimaju viestruku medikaciju.Kombinovanje terapije- dve treine leenih triciklicima i kapsaicin kremom ima znaajno poboljanje polineuropatije. Kod preostale treine moe se dodati antikonvulzivni lek. Simmons 2000 Clinical diabetes.

Mexiletine

Antiaritmik, oralni analog lidokaina. Blokira Na kanale. Preporuuje se doza od 450-675 mg/24h. Ne preko 900 mg/24h. Najbolje reaguju bolovi u vidu paljenja i arenja, kao i noni bol. Dokazani preparat kod terapije kanalopatija. Neeljeni efekti munina (koristiti ga uz hranu), tremor, palpitacije, bol u grudima i glavi. Potrebno je pratiti EKG zbog mogueg razvoja bloka provoenja. Koristiti ga kada bezbedniji lekovi nisu dali efekta.

Lidokainski pa 5%

Od strane FDA prihvaen u terapiji postherpetine neuralgije. Doziranje se zapoinje jednim paom u toku 12h unutar 24h. Maksimum je tri dvanaestoasovne aplikacije unutar 24h. Primenjivati uz oprez ukoliko pacijent koristi antiaritmike ili druge lokalne anestetike lekove. Izbegavati primenu kod jetrene insuficijencije.

SimptomiHyperalgesia Lidokain krem, Gabapentin, Lidokain I.V. Allodynia Gabapentin, Tramadol, Ketamin I.V, I.M., Lidocaine I.V., Morphine I.V.Lancinirajui bol Amitriptyline, Carbamazepine, Gabapentin, Imipramine, Lamotrigine, Phenytoin I.V., VenlafaxineOseaj arenja Amitriptyline, Gabapentin, Phenytoin I.V.

Perspektive u terapiji DNPDalje perspektive u terapiji DNP Zochodne Current opinion in neurology 2008Insulin ima neurotropno dejstvo nezavisno od glikoregulacije. Njegovi receptori se nalaze na veini perifernih nerava. U eksperimentalnim uslovima povoljno dejstvo su pokazale intratekalna primena i intramuskularna primena insulina, dok ista doza data subkutano nije dala efekt. Postoji mogunost intranazalne aplikacije i direktnog prodora insulina u likvor, to omoguava i bolji prodor leka u nervne strukture. Smatra se da e na taj nain biti omoguena primena insulina i za druga neuroloka oboljenja kod kojih se javljaju kognitivni poremeaji.

Perspektive u terapiji DNPSmatra se da e primena alfa lipoine kiseline biti vie zastupljena.Upotreba inhibitora aldoza reduktaze (ARI) nije jo odobrena u Severnoj Americi, dok se koristi u Japanu kao Epalrestat. Ni Cochrain studija nije potvrdila efikasnost ARI. U toku su nove studije koje e biti dostupne za 2 do 3 godine.Primena rekombinantnog humanog hormona rasta nije bila efikasna kod DNP.

Dalji razvoj terapijepreparati koji deluju preko Na i Ca kanala koncept AGE-RAGE -blokiranje aktivnosti advanced glycation endproducts pre njihovog vezivanja na nervne receptore terapija C peptidom(fragment insulinskog prohormona, uestvuje u sintetisanju insulinskih receptora, to nedostaje kod dijabetesa tip 1)aktivacija poly ADP-riboza polimeraze na kapilarima i neuronima