Oral pristinamycin versus standard penicillin regimen to treat erysipelas in adults: randomised, non inferiority,

open trial

Philippe Bernard, Olivier Chosidow, LoÔc Vaillant on behalf of the French Erysipelas Study Group

BMJ.BMJ. 19 0CTUBRE 2002. 19 0CTUBRE 2002.

VOLUM 325:864VOLUM 325:864

ObjectiusObjectius

OBJECTIU I DISSENY DE L’ESTUDIOBJECTIU I DISSENY DE L’ESTUDI

Valorar EFICÀCIA i Valorar EFICÀCIA i SEGURETAT de la SEGURETAT de la pristinamicina oral pristinamicina oral versus penicil·lina versus penicil·lina intravenosa ( i intravenosa ( i posteriorment oral) posteriorment oral) en el tractament en el tractament de l’erisipela en de l’erisipela en pacients pacients hospitalitzats.hospitalitzats.

Estudi multicèntric Estudi multicèntric (22 hospitals (22 hospitals francesos. Agost/98 francesos. Agost/98 fins Nov/2000)fins Nov/2000)

De 2 grups paral·lels De 2 grups paral·lels (Pristinamicina vs. (Pristinamicina vs. Penicil·lina)Penicil·lina)

ObertObert ProspectiuProspectiu RandomitzatRandomitzat No-InferioritatNo-Inferioritat

IntroduccióIntroducció

CONTEXTE CONTEXTE (Justificació)(Justificació) Erisipela: infecció de la dermo-hipodermis (cel·lulitis), Erisipela: infecció de la dermo-hipodermis (cel·lulitis),

causada habitualment per causada habitualment per Streptococcus.Streptococcus.

10-20% de pacients poden desenvolupar complicacions 10-20% de pacients poden desenvolupar complicacions locals (abscés,locals (abscés, gangrena) o sistèmiques.gangrena) o sistèmiques.

Tractament al moment de l’estudi: Penicil·lina G Tractament al moment de l’estudi: Penicil·lina G intravenosa. Implicacions: dolor, possibilitat de intravenosa. Implicacions: dolor, possibilitat de complicacions i necessitat d’ingrès hospitalari.complicacions i necessitat d’ingrès hospitalari.

Pocs estudis previs valorant eficàcia de penicil·lines orals o Pocs estudis previs valorant eficàcia de penicil·lines orals o de macròlids.de macròlids.

Pristinamicina: estreptogramina natural utilitzada a algus Pristinamicina: estreptogramina natural utilitzada a algus països europeus (França). Activa front països europeus (França). Activa front Sreptococcus Sreptococcus pyogenes.pyogenes.

DissenyDisseny

DISSENYDISSENY No-Inferioritat, per avaluar si No-Inferioritat, per avaluar si

el nou tractament no és el nou tractament no és menys efectiu que el de menys efectiu que el de referència.referència.

Per tant l’intèrval de Per tant l’intèrval de confiança unilateral de la confiança unilateral de la diferència de les taxes de diferència de les taxes de curació entre els 2 AB, ha de curació entre els 2 AB, ha de caure completament per caure completament per sobre del MARGE PREFIXAT sobre del MARGE PREFIXAT DE NO INFERIORITAT.DE NO INFERIORITAT.

S’assumeix un marge de no S’assumeix un marge de no inferioritat del 10%.inferioritat del 10%.

Randomització:Randomització:

– 1 g, 3 cops/dia via oral 1 g, 3 cops/dia via oral pristinamicinapristinamicina, 14 dies., 14 dies.

– Benzilpenicil·linaBenzilpenicil·lina 3MU/4h via EV fins 3MU/4h via EV fins afebril i desprès afebril i desprès fenoximetilpenicil·lina vo fenoximetilpenicil·lina vo 2MU, 3 vegades/dia. 2MU, 3 vegades/dia. 14 dies.14 dies.

Per computadora.Per computadora.Estratificació per centre.Estratificació per centre.

Medicació Medicació subministrada per subministrada per laboratoris Aventis.laboratoris Aventis.

Avaluació (disseny)Avaluació (disseny)

Points Points toConsider…... toConsider…...

El requeriment El requeriment mínim és que el nou mínim és que el nou tractament hagi tractament hagi demostrat directa o demostrat directa o indirectament indirectament avantatges clínica i avantatges clínica i significativament significativament respecte al placebo. respecte al placebo.

En un estudi obert En un estudi obert preliminar preliminar Pristinamicina va Pristinamicina va curar un 86% de curar un 86% de pacients adults pacients adults admesos a admesos a l’hospital amb l’hospital amb erisipela. (n=42 erisipela. (n=42 pacients. pacients. Ann Ann Dermatol Vénéréol Dermatol Vénéréol 1996) 1996)

Avaluació (disseny)Avaluació (disseny) Tractament control Tractament control

considerat com considerat com estàndard: estàndard: – Sanford guide 2002: Sanford guide 2002:

Nafcilina o Oxacil·lina IVNafcilina o Oxacil·lina IV Dicloxacil·lina voDicloxacil·lina vo Cefazolina IVCefazolina IV Penicil·lina G si recurrent.Penicil·lina G si recurrent.

– Guía Mensa 2003:Guía Mensa 2003: Amoxi/Clavulànic vo o IVAmoxi/Clavulànic vo o IV Clindamicina vo o IVClindamicina vo o IV Cloxacil·lina IVCloxacil·lina IV Vancomicina IVVancomicina IV

Tractament control: Tractament control: penicil·lina G IV + penicil·lina G IV + posteriorment vo.posteriorment vo.

Tractament nou:Tractament nou: valors afegits:valors afegits: Pristinamicina Pristinamicina – Via oralVia oral– Especialment activa Especialment activa

front front S. pyogenesS. pyogenes (CMI(CMI≤0.12 mg/L)≤0.12 mg/L)

– No requeriment No requeriment d’hospitalitzaciód’hospitalització

Avaluació (disseny)Avaluació (disseny)

Marge de no Marge de no inferioritat:….inferioritat:….

Menor que la Menor que la menor de les menor de les diferències diferències entre el entre el control actiu i control actiu i el placebo. el placebo.

delta=10%. delta=10%.

Històric per tractar-Històric per tractar-se d’antiinfecciosos?se d’antiinfecciosos?

(S’assumeix un 85% (S’assumeix un 85% de taxa de curació al de taxa de curació al seguiment per tots seguiment per tots dos grups).dos grups).

Avaluació (disseny)Avaluació (disseny) Laboratoris Aventis:Laboratoris Aventis:

– Subministra medicacióSubministra medicació

– Ajuda en l’anàlisi de les Ajuda en l’anàlisi de les dades, la preparació del dades, la preparació del manuscrit i l’anàlisi manuscrit i l’anàlisi estadística.estadística.

– Els 3 autors reben Els 3 autors reben subvencions subvencions econòmiques per econòmiques per organitzar l’estudi i per organitzar l’estudi i per revisar els casos difícils.revisar els casos difícils.

Es descriu al final Es descriu al final de l’estudi la de l’estudi la competència competència d’interessos d’interessos econòmics, econòmics, quedant palesa la quedant palesa la relació dels autors relació dels autors amb els laboratoris amb els laboratoris Aventis.Aventis.

DISSENY. PACIENTS. DISSENY. PACIENTS. Criteris Criteris

d’inclussió/exclussió.d’inclussió/exclussió. ELEGIBLES: ELEGIBLES: – Adults amb diagnòstic Adults amb diagnòstic

d’erisipela ingressats a d’erisipela ingressats a l’hospital. (l’hospital. (Marcador clínic Marcador clínic ≥ 3)≥ 3)

MARCADOR CLÍNIC:MARCADOR CLÍNIC:– Edema - 0=Absent Edema - 0=Absent – Eritema - 1= ModeratEritema - 1= Moderat– Dolor - 2= SeverDolor - 2= Sever

– Erisipela: imflamació Erisipela: imflamació dermo-hipodèrmica aguda dermo-hipodèrmica aguda de menys de 5 dies de menys de 5 dies d’evolució, amb febre d’evolució, amb febre ((≥38.5ºC) o ≥38.5ºC) o esgarrifances , no esgarrifances , no necrotitzant.necrotitzant.

EXCLUSSIONS:EXCLUSSIONS:– Fascitis necrotitzantFascitis necrotitzant– Abscès subcutaniAbscès subcutani– Contussió 7 dies prèvisContussió 7 dies prèvis– Infecció VIHInfecció VIH– Pristinamicina o Pristinamicina o

penicil·lina 12 hores penicil·lina 12 hores abansabans

– Al·lèrgiesAl·lèrgies– Insuficiència hepàtica o Insuficiència hepàtica o

renalrenal– Immunosupresors o Immunosupresors o

corticoids com corticoids com tractament de base. tractament de base.

– Presa d’antipirètics>500 Presa d’antipirètics>500 mg/dia o d’altres AB.mg/dia o d’altres AB.

DISSENY. VARIABLESDISSENY. VARIABLES PRINCIPAL (eficàcia)PRINCIPAL (eficàcia)

– Taxa de curació clínicaTaxa de curació clínica determinada al determinada al seguiment (follow seguiment (follow up: dia 25 a 45) per la up: dia 25 a 45) per la població per protocol.població per protocol.

Curació clínica:Curació clínica: – Temperatura <37.5ºCTemperatura <37.5ºC– Regressió complerta de Regressió complerta de

signes de severitat i de la signes de severitat i de la placa cutàniaplaca cutània

– Marcador clínic=0Marcador clínic=0

SECUNDÀRIES SECUNDÀRIES (eficàcia)(eficàcia)– Taxa de curació Taxa de curació

clínicaclínica determinada al determinada al seguiment (follow up: seguiment (follow up: dia 25 a 45) per la dia 25 a 45) per la poblaciópoblació d’intenció de d’intenció de tractament.tractament.

– Taxa d’èxit clínic Taxa d’èxit clínic determinada al final del determinada al final del tractament (dia 14 al tractament (dia 14 al 17) per les poblacions 17) per les poblacions PP i d’ITTPP i d’ITT

DISSENY. ANÀLISI ESTADÍSTICADISSENY. ANÀLISI ESTADÍSTICA

Càlcul del tamany de la mostraCàlcul del tamany de la mostra: segons la : segons la variable principal (2x190=380), assumint un 10% de variable principal (2x190=380), assumint un 10% de pacients no valorables (38), 380+38=418), definit pacients no valorables (38), 380+38=418), definit com 420 pacients.com 420 pacients.

Es planifica una Es planifica una ANÀLISI INTERMITJAANÀLISI INTERMITJA mantenint mantenint un risc d’error tipus I ( un risc d’error tipus I ( αα ) unilateral global d’un 5% ) unilateral global d’un 5% segons el mètode seqüencial de segons el mètode seqüencial de POCOCKPOCOCK ((αα11=2.94% per l’anàlisi intermitja i =2.94% per l’anàlisi intermitja i αα22=2.94% per =2.94% per l’anàlisi final). Als 2x95 pacients valorables (=190)l’anàlisi final). Als 2x95 pacients valorables (=190)

Potència d’un 80%.Potència d’un 80%.

DISSENY. ANÀLISI ESTADÍSTICADISSENY. ANÀLISI ESTADÍSTICA Comparació de variables d’eficàciaComparació de variables d’eficàcia entre els dos grups entre els dos grups

de tractament amb un test de no inferioritat unilateral: el de tractament amb un test de no inferioritat unilateral: el límit inferior del IC de la diferència de taxes de curació ha límit inferior del IC de la diferència de taxes de curació ha de superar el marge predefinit de -10%.de superar el marge predefinit de -10%.

S’utilitza un S’utilitza un intèrval de confiançaintèrval de confiança unilateralunilateral d’un d’un 97.06%97.06% de les diferències observades entre les taxes de de les diferències observades entre les taxes de curació.curació.

El marge de no inferioritat (El marge de no inferioritat (δeltaδelta): 10%): 10%

Es calcula l’ERROR ESTÁNDAR dels efectes de Pristinamicina Es calcula l’ERROR ESTÁNDAR dels efectes de Pristinamicina vs. Penicil·linavs. Penicil·lina

Per test de seguretatPer test de seguretat : test exacte de Fisher amb valors : test exacte de Fisher amb valors de P bilateral <5% com a significatius.de P bilateral <5% com a significatius.

ULLULL

En realitat:En realitat:– IC=> (100-2.94/2)=> IC=> (100-2.94/2)=> 98.53% unilateral 98.53% unilateral

(97.06%bilateral)(97.06%bilateral)

Per 80% eficacia i delta=10%Per 80% eficacia i delta=10%– Poder=>70%Poder=>70%

Caldrien 235 per grup!!!!! Per Caldrien 235 per grup!!!!! Per poder 80%poder 80%

Avaluació (disseny)Avaluació (disseny) Dades de la publicació: 289 pacients. NO corresponen a la Dades de la publicació: 289 pacients. NO corresponen a la

“n” calculada inicialment (420). Es tracta d’una anàlisi “n” calculada inicialment (420). Es tracta d’una anàlisi intermitja.intermitja.

L’anàlisi intermitja pel mètode de Pocock si K=2, malgrat L’anàlisi intermitja pel mètode de Pocock si K=2, malgrat estar ben definida,….. compleix condicions d’aplicabilitat?? estar ben definida,….. compleix condicions d’aplicabilitat?? (mostra gran, objectiu únic i ben definit, llarga durada de (mostra gran, objectiu únic i ben definit, llarga durada de l’estudi, resultat per cada pacient es coneix ràpidament) …..l’estudi, resultat per cada pacient es coneix ràpidament) …..

PtC EMEA: Si s’utilitza un IC unilateral, cal utilitzar una PtC EMEA: Si s’utilitza un IC unilateral, cal utilitzar una probabilitat del 97.5% (no del 97.06%) (i això sense tenir probabilitat del 97.5% (no del 97.06%) (i això sense tenir en compte multiplicitat)en compte multiplicitat)

La definició de demostració de no inferioritat és correcta.La definició de demostració de no inferioritat és correcta.

ResultatsResultats

14-17 dies25-45 dies

RESULTATSRESULTATS

Taxes de curació al seguiment Taxes de curació al seguiment (25-45 (25-45 dies) dies) Per Protocol (variable principal)Per Protocol (variable principal): : - 81% per Pristinamicina vs. - 81% per Pristinamicina vs. - 67% per Penicil·lina. - 67% per Penicil·lina.

IC IC 97.06%97.06% de les diferències observades de les diferències observades entre les taxes de curació (3.3%- entre les taxes de curació (3.3%- ∞ ) superior ∞ ) superior al dintell de no inferioritat (-10%). al dintell de no inferioritat (-10%).

– L’efecte de Pristinamicina s’estima de +14.7 (error L’efecte de Pristinamicina s’estima de +14.7 (error estàndard 6.1%) (estimació de la diferència)estàndard 6.1%) (estimació de la diferència)

RESULTATSRESULTATS

Taxes de curació al seguiment Taxes de curació al seguiment (25-45 (25-45 dies) dies) per Intenció de Tractament per Intenció de Tractament (variable secundària)(variable secundària): : - 65% per - 65% per pristinamicina vs. pristinamicina vs.

- 53% Penicil·lina. - 53% Penicil·lina. IC 97.06% (1.7%- IC 97.06% (1.7%- ∞ ), superior al dintell ∞ ), superior al dintell

de no inferioritat. de no inferioritat.

– L’efecte de Pristinamicina s’estima en +12.6 L’efecte de Pristinamicina s’estima en +12.6 (error estàndard 5.9%) (error estàndard 5.9%)

RESULTATSRESULTATS

Donat que l’anàlisi intermitja Donat que l’anàlisi intermitja ESTABLEIX LA NO INFERIORITAT DE ESTABLEIX LA NO INFERIORITAT DE PRISTINAMICINA, es converteix en PRISTINAMICINA, es converteix en l’anàlisi final.l’anàlisi final.

RESULTATS, RESULTATS, SWITCHING….SWITCHING….

Donat que el límit inferior Donat que el límit inferior de l’IC supera el -10% de l’IC supera el -10% del dintell i a la vegada del dintell i a la vegada és >0és >0

… … LA PRISTINAMICINA ÉS LA PRISTINAMICINA ÉS

SIGNIFICATIVAMENT SIGNIFICATIVAMENT SUPERIOR AL NIVELL DEL SUPERIOR AL NIVELL DEL 5%.5%.

ULL amb la trampa dels ULL amb la trampa dels ICIC -delta (-10%) 0

1.7% o 3.3%

Diferència de tractament

RESULTATSRESULTATS

SEGURETAT:SEGURETAT:– Els efectes adversos van ser més Els efectes adversos van ser més

freqüents al grup de Pristinamicina freqüents al grup de Pristinamicina (P=0.034)(P=0.034)

– Però la majoria eren lleus o moderats, Però la majoria eren lleus o moderats, afectant al tracte gastro-intestinal.afectant al tracte gastro-intestinal.

– La proporció d’efectes adversos que La proporció d’efectes adversos que provocaven la retirada de la medicació va provocaven la retirada de la medicació va ser similars als dos grups.ser similars als dos grups.

Avaluació (resultats)Avaluació (resultats) Recomanacions EMEA: Recomanacions EMEA:

– L’aproximació de l’anàlisi de les dades d’un estudi L’aproximació de l’anàlisi de les dades d’un estudi de No inferioritat ha de ser per protocol: de No inferioritat ha de ser per protocol: √√

– Per interpretar un assaig de no inferioritat com un Per interpretar un assaig de no inferioritat com un de superioritat també s’han d’analitzar les dades de superioritat també s’han d’analitzar les dades de població per intenció de tractament. de població per intenció de tractament. √√

– Cal que compleixi uns requeriments estrictes Cal que compleixi uns requeriments estrictes previs de disseny de no inferioritat. previs de disseny de no inferioritat. ±±

– ULL amb el nivel de confiança dels IC calculats: ULL amb el nivel de confiança dels IC calculats: Assumim que el valor de Assumim que el valor de αα’= 0.0294/2=>’= 0.0294/2=>0.01470.0147IC => IC => 100-0.0147= 100-0.0147= 98.53% unilateral 98.53% unilateral

(97.06% bilateral)(97.06% bilateral)

ConclussióConclussió

CONCLUSSIÓCONCLUSSIÓ

La Pristinamicina pot ser una alternativa La Pristinamicina pot ser una alternativa al règim de tractament intravenós al règim de tractament intravenós

utilitzat per tractar erisipeles en pacients utilitzat per tractar erisipeles en pacients adults a l’hospital, amb els avantatges adults a l’hospital, amb els avantatges

del tractament oral de primera del tractament oral de primera línia……………línia……………

??????????????