Upload
hakanb91
View
84
Download
3
Embed Size (px)
DESCRIPTION
biyokimya
Citation preview
Amino Asitlerin Biyosentezi
Prof.Dr.Sabahatin MUHTAROĞLU Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı. 2013-2014
Konu Başlıkları 1.Protein-amino asit,amino asit havuzu 2.Amino sentezi için karbon ve azot
kaynağı 3.Azot fiksasyonu ve kükürt 4.Non esansiyel amino asitlerin sentezi 5.Esansiyel amino asitlerin sentezi 6.Amino asitlerin özgül ürünlere
dönüştürülmesi
Classification of Amino Acids
UV absorption at 280 nm
Classification of Amino Acids
• Nonpolar
• Structural role
Classification of Amino Acids
Uncommon Amino Acids
Cell wall (plant) Collagen (connective tissue)
Collagen
Myosin
Prothrombin (blood clotting)
Ca2+ binding proteins Elastin
A few proteins Incorporation
during translation
OVERVIEW OF AMINO ACID METABOLISM
ENVIRONMENT ORGANISM
Ingested protein
Bio- synthesis Protein
AMINO ACIDS
Nitrogen Carbon
skeletons
Urea
Degradation (required)
1 2 3
a
b
PurinesPyrimidinesPorphyrins
c c
Used for energy
pyruvateα-ketoglutaratesuccinyl-CoAfumarateoxaloacetate
acetoacetateacetyl CoA
(glucogenic)(ketogenic)
AA pool
Endogenous proteins
Food proteins
CO2 + energy
glucose
NH3 NH4+
carbon skeletonSynthesis of non-essential AA
Urea Glutamine
CAC
GI tract
Intracellulardegradation
signal molecules (hormone,
neurotransmiter) purine / pyrimidine
bases porphyrines heme creatine creatinine arginine NO and other ...
Amino asitlerin Anabolik ve katabolik dönüşümleri
Amino asit metabolizması Protein metabolizması, amino asit
metabolizmasıdır. Amino asit metabolizması, vücuttaki nitrojen
metabolizmasının bir parçasıdır. Nitrojen vücuda besin proteini ile girmektedir. Besin proteinleri depo edilmemektedir, ancak
doku proteinlerinin yapımında kullanılmaktadır. Çünkü endojen doku proteinlerinde sürekli bir
yıkım vardır.
Protein-amino asit
Proteinlerin yapısındaki C ve H atomlarından
başka %16 oranında yer alan azot, sadece proteinlere özgü atılım
ürünlerinin(amonyak ve üre) oluşumuna yol açmaktadır.
Ayrıca Amino asitleri ve nükleotidleri oluşturan biyosentetik yolların tümü azota gereksim duyar.
Beslenmede Proteinlerin Önemi Normal azot dengesinin sağlanması için bir
erişkinin günde,60g(1g/kg vücut ağırlığı) kadar protein alması gerekmektedir.
Sağlığa uygun bir beslenme için günde 100 g protein alınmasının önerilmesine karşılık,
30 g yaşamın sürdürülmesi için yeterlidir. Proteinin biyolojik değeri, yapısındaki
esansiyel amino asit miktarı ile ilişkili olduğu için alınan proteinin niteliği, miktarından daha fazla önem taşımaktadır
Dengeli besinin önemi
Süt: Amino asit yönünden uygun dengeli bir besin
Fasulya: lizin zengin; metionin yetersiz Buğday: metionin zengin; lizin yetersiz
Bioengineered Buğday: yüksek lizin içerikli
Protein-amino asit
Proteinler, amino asitlerin belirli diziliş sırasında karakteristik düz zincirde birbirlerine kovalent bağlanmasıyla oluşmuş polipeptitlerdir.
Proteinler, amino asitlerin polimerleridirler.
20 standart amino asit, aynı karbon atomuna
bağlanmış bir amino grubu ve bir karboksil grubu içermektedir.
Hayvansal gıdalar ve baklagiller gibi bitkisel gıdalarda bulunan proteinler, sindirim kanalında amino asitlere parçalanırlar ve buradan aminoasitler vücuda katılırlar.
(1=membran peptidaz, 4= intraseluler peptidaz, 2,3,5,6=transporter ve taşıyıcılar)
Na+
amino asit havuzu
Besinlerle alınan veya endojen olarak sentez edilen proteinlerden açığa çıkan amino asitler vücudun genel amino asit havuzunu oluşturmaktadır.
Bu amino asit havuzunda 20 standart amino asidin dengeli bir şekilde bulunması gerekmektedir.Aksi halde protein biyosentezi durmaktadır.
Protein ve diğer azotlu bileşiklerin sentezi için kullanılan amino asit havuzuna, yeni amino asitler katıldığı için dinamik bir denge söz konusudur.
Besinlerden elde edilen amino asitlere ek olarak önemli miktarda amino asit doku metabolizması sırasında ortaya çıkmaktadır:
1) Vücuttaki proteinlerin yıkılması sonucunda amino asitler ortaya çıkar.
2) Metabolik ara ürünlerden ve diğer amino asitlerden sentezlenir.
Vücutta metabolik ara ürünlerden amino asit sentezi için
azot gerekmektedir.
Azot, havadaki gazların yaklaşık %78’ini oluşturur.
Hava azotundan yararlanmak, azot döngüsü ile
sağlanmaktadır.
Amino asit havuzu(AA ha)
AA Ha’ın üç kaynağı:1) besin proteinlerinin proteolizi 2) doku proteinslerinin proteolizi3) non-esensial AA sentezi
AA Ha’ın üç kullanımı : 1) doku ve kan plazma proteinlerinin sentezi (KC)2) düşük-molekullu nitrogen bileşikleri sentezi (hormonler, vs.)3) katabolizm: deaminasyon + karbon iskeletinin kullanımı
AA karbon iskeletinin ’ın üç kullanımı:1) Gluconeogenesis (açlık sırasında, AA çoğu glukogenik)2) FA and TAG sentezi (in AA aşırılığında)3) Metabolik yakıt= energi elde edilmesi (minor kullanım))
Amino asitlerin KataboliK Yolları
Transaminasyon
Dehidrogenasyon +glutamatın deaminasyonu
Ammonyağın detoksifikasyonu
Nitrogen katabolitlerinin atılımı
Proteins
NH3
glutamate
glutamate + urea
(excretion by urine)
2-oxoglutarate +
glutamine
proteolysis
detoxication in liver deamidation
in kidney
amino acids
transamination
detoxication in other tissues
NH4+
(excretion by urine)deamination in kidney
Nitrogenlerin alımı, katabolizma,ve atımı
Transaminasyon Amino grubunun bir substrattan diğerine transferi
Karaciğere ulaşan L-aminoasidlerin katabolizmasında
1. Basamak aminoasidlerden amino grubunun aminotransferaz veya transaminaz olarak adlandırılan enzimlerle uzaklaştırılmasıdır.Transaminazlar (aminotransferaz) insan organizmasında yaygın olarak dağılmışlardır ve özellikle kalp kası, karaciğer, iskelet kası ve böbrekte aktiftirler. Genel reaksiyon:
“transaminasyona girmeyen amino asitler: lizin, treonin, prolin, histidin, triptofan, arginin,
metionin
CH2CH2COOH
O
CHOOC+R CH
NH2
COOH
aminokyselina 2-oxoglutarát
HOOC CH CH2CH2COOH
NH2
+R C
O
COOH
glutamát2-oxokyselina
aminotransferasapyridoxalfosfát
amino acid
2-oxo acid
2-oxoglutarate
glutamate
aminotransferase
pyridoxal phosphate
transaminasyonun genel şeması
N
CH2O
H3C
HO
COH
P
O
O
O
reaktivní skupinaaldehyde groupcovalently linked to enzyme
Pridoksal fosphat reactif aldehid groubuna sahip
Transaminasyonda birçok amino asidin nitrojeni glutamatta konsantre olur
Glutamat Daha sonra dehydrogenation + deamination geçirerek Amonyak oluşturur
ALT/ AST / TRT
Klinik enzimoloji
Bu enzimlerin serumdaki aktivitelerinin ölçümü , klinikte ayırıcı tanı açısından önem taşımaktadır.
AST enziminin mitokondiryal, ALT enziminin sitozolik kaynaklı doku
hasarlarını serumda yansıması olarak kabul edilmektedir.(karaciğer fonksiyon testi)
HOOC CH CH2CH2COOH
NH2
CH2CH2COOH
NH
CHOOC- 2H
H2O
glutamát 2-iminoglutarát
2-oxoglutarát
NH3 CH2CH2COOH
O
CHOOC+
GMD
Dokulardaki amoniumun ana kaynağı
Dehidrogenasyon + glutamatın deaminasyonu reversibl bir reaksiyondur. GMD=glutamat dehidrogenaz)
Glutamat sentezi
Genel amino alıcısı ve vericisini oluşturan bu substrat çifti(-ketoasit ve L-glutamat ),
bütün transaminasyon tepkimelerine katılmaktadır.
Transaminasyon ile çeşitli amino asitlerin amino grupları kullanılarak L-glutamat sentez edilmektedir.
Hangisi önemli; esansiyel/nonesansiyel Non esansiyel amino asitler, esansiyel amino
asitlerden daha fazla biyolojik önem taşıdığı için organizma tarafından sentez edilmektedir.
Tüm amino asitleri sentezleyebilen prokaryotlarda her bir amino asitin metabolik yolu incelendiğinde, esansiyel amino asitler için gerekli olan enzim ve tepkime sayısının daha fazla olduğu görülmüştür.
Nonesansiyel amino asitler Bu amino asitler var olan metabolik ara
maddelerden veya diğer amino asitlerden sentezlenirler.
Örneğin tirozin, esansiyel bir amino asit olan fenilalanin den,
sistein ise öncül madde olarak metiyonin gerektirir. Dolayısıyla besinsel gereksinim genellikle Fenilalanin + Tirozin Metionin + Sistein amino çiftlerine göre
düzenlenir
Esansiyel / yarıesansiyel
Valin, lösin, izolösin,treonin, lizin, metiyonin, fenilalanin ve triptofan esansiyel amino asitlerdir.
Erişkinde dışardan alınmaması herhangi bir bozukluğa yol açmadığı için arginin ve histidin yarı esansiyel olarak kabul edilmektedir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğunda ve prematürelerde sistein ve tirozin esansiyeldir.
Amino asit azotunun uzaklaştırılması(Amonyak metabolizması): Fizyolojik pH değerinde dolaşımdaki amonyağın
büyük bir bölümü(%98.5)NH4+; %1.5 kadarı ise NH3 halinde bulunmaktadır.
Normal şartlarda kan NH3 düzeyi %10-20 μg kadardır.
Hücre ve mitokondiri membranını geçebilen amonyak, sitrik asit döngüsü ara maddelerinden
α-ketoglutarata bağlanarak(glutamat dehidrogenaz tepkimesi ile) glutamat oluşmakta ve döngünün yavaşlamasına yol açmaktadır.
NH3 neden nörotoksiktirNormal koşullarda beyin dokusunun başlıca
enerji kaynağı sitrik asit döngüsü olduğu için
amonyağın toksik etkisi özellikle beyinde görülmektedir. Doku NH3 düzeyinin artması glutamat DH tepkimesin sola kaymasına yol açmakta ve α-ketoglutarattan glutamat sentezlenerek NH3 uzaklaştırılmaktadır.
NH3 : nörotoksiktir Bu tepkimde NAD(P)H kullandığından, ATP sentezi
azalmaktadır. Diğer taraftan glutaminazi inhibe eden NH3, toksik
etki göstermektedir. Beyinde glutamat oluşumunun engellenmesi glutaminin birikmesine ve ozmotik basıncın artmasına yol açmaktadır.
Glutaminazın inhibe olması nedeniyle glutamin, transaminsyona katılmaktadır. glutaminden transaminasyonla α-amino grubu uzaklaştırılmakta ve α-ketoglutarat oluşmaktadır.
Hücre mebranının potasyum ve klörür iyonlarına geçirgenliğini artıran NH3, membranın iyonik gradiyentinin bozulmasına neden olmaktadır
GABA Ayrıca beyinde önemli fonksiyonları bulunan
ve γ-amino butiratın(GABA) ön maddesi olan glutamik asit miktarı, glutamatın amaonyağı γ-amino grubu şeklinde bağlayarak glutamine dönüşmesi nedeni ile azalmaktadır.
Bunun sonucunda dolaylı olarak beyin için gerekli bir nörotransmitter olan GABA sentezi yavaşlamaktadır.
NH3+
-O2CCH 2CH2CHCO 2-
NH3+
-O2CCH 2CH2CH2
Glutamate Gamma-aminobutyrate(GABA)
Glutamatedecarboxylase
CO2
Glutaminsentaz
Yüksek amonyağın oluşturduğu toksisite iki reaksiyona bağlıdır:
Glutamin
Glutamatdehidrogen
azNH4 + -keroglutarat
Glutamat
NAD(P)H NAD(P)
+ NH4
ATP ADP
-KG tükenir ve Hücresel oksidasyon ve ATP üretimi azalır. Özellikle beyin gibi yüksek enerji gereksinimi olan dokular zarar görür.
Glutamat beyinde inhibitör etkili nörotransmitter olan GABA’nın öncülüdür. Glutamatın azalması ile GABA oluşumu azalır ve eksitasyon ortaya çıkar.
Amonyağın taşınması NH3 , glutamin sentezi veya glukoz alanın döngüsü
ile taşınmaktadır 1-Glutamin sentezi: Glutamin sentezi ile
amonyağın zararsız bir bileşik halinde vücutta dolaşması sağlanmaktadır.
Karaciğer ve beyinde bulunan glutamin sentetaz ile katalizlenen tepkimenin enerjisi ATP hidrolizinden elde edilmektedir.
Glutamin sadece karaciğer ve böbrek dokusunda bulunan glutaminaz ile yeniden glutamat ve amonyağa parçalanmaktadır.
Böylece amonyağın diğer dokularda serbest hale geçmesi engellenmektedir
NH4+ + glutamate + ATP -----> glutamine + ADP
2-Glukoz-alanin döngüsü: Dolaşımdaki glukoz ve alanin, dolaylı olarak
amonyak taşınımına katkıda bulunmaktadır. Kas dokusunda transaminasyonla piruvattan
oluşan alanin, kan yolu ile karaciğere taşınmakta ve transaminayonla yeniden piruvata çevrilmektedir.
Karaciğerde piruvattan glukonegenez ile oluşan glukoz, kan dolaşımı ile kas dokusuna taşınmaktadır
Amino asit sentezi Sentez için iki temel bileşene gereksinim var: Karbon iskeleti glikoliz, pentoz fosfat veya sitrik asit yollarının metabolitlerinden elde edilir Nitrogen Kaynağı Proteinler-amino asit Nitrogen fiksasyonu ile karşılanır(N2 formundaki
atmosferik nitrogenin NH4+e dönüşüm prosesidir)
Amino asitlerin karbon İskeleti Amino asitlerin 6 biyosentetik gruba
ayrılmasının esası; sentezdeki başlangıç maddeleri ile ilgilidir:
Oksaloasetat, piruvat, riboz-5-fosfat, α-keto glutarat, 3-fosfo gliserat ve fosfoenol piruvat/eritroz –4 fosfat
kofaktörler
Amino asit sentezinde bazı kofaktörler kullanılır:
Pridoksal fosfat(B-6 vit) B12 vitamini Tetrahidrofolat ayrıca S-adenosilmetiyonin(SAM)
(Son 2 kofaktör, metabolizmada tek karbon atomu taşıyıcıdır)
Amino asit sentezinde çeşitli öncül maddeler kullanılmaktadır 1-Alfa-ketoasitler 2-Bazı ekzojen amino asitler yani...... 3-Metabolizma ara ürünleri 4-Bazı endojen amino asitler 1- Alfa-ketoasitler: bir amino asitin karbon iskeletine uygun alfa-ketoasitin bulunması
halinde aminotransferazlar (transaminazlar) ile amino asit endojen olarak sentezlenmektedir.
* Piruvat Alanin * Oksaloasetat Aspartat
Amino asit sentezinde öncül maddeler 2- Bazı ekzojen amino asitler; bu amaçla kullanılan eksojen amino asitler için günlük gereksinim,
türevi olan amino asit gereksinimi de dikkate alınmalı* Fenilalanin tirozin * Metiyonin +Serin Sistein
3- Metabolizma ara ürünleri 3-fosfogliserik asit Serin 4- bazı endojen amino asitler* Glutamik asit Pirolin* Serin Glisin * Glutamat glutamin * Aspartat Asparajin
Nitrojen Metabolizması
Azot Amonyak Glutamat Nitrojen, amino asitlerde anahtar bir yapıdır. Atmosfer ileri derecede pasif bir molekül olan
nitrogen(N2) gazı yönünden zengindir (%78 azot, %21 oksijen, %1asal gazlar(hidrojen, helyum,argon,
kripton,ksenon, neon)
Amino asit sentezi için gerekli olan Nitrogen kaynağı( Nitrojen döngüsü) Nitrogen, farklı canlı türlerindeki etkileşimi sonucu
farklı form ve yük durumlarında bulunur. Yük durumu +5(nitratlar)-3(amonyak ve diğer
organik materyal) bulunur. Sıfır yük durumundaki nitrojen, bir gazdır. Diğer tüm yük durumlarında sıvı halde bulunur. Nitrojenin bir yapıdan diğerine geçmesi farklı
organizmaları ilgilendirir. (N2.....NH3..... NO2.. NO3)
nitrogenaz
Nitrojen fiksasyonu,
nitrogenaz olarak isimlendirilen bir enzim komopleksi ile gerçekleştirilir.
nitrifikasyon/Anaerobik/ bakteriler Amonyağın nitrit ve nitrata okside olması
nitrifikasyon olarak isimlendirilir. Anaerobik şartlar altında, bakteriler ile
gerçekleştirilir. Bitkiler Nitrogenlerini, nitrat veya amonyum
formunda alır ve onu amino asit ve diğer organik bileşiklerin sentezinde kullanır
Hayvanlar ise nitrogenlerini esas olarak bitkilerin sindirimi sırasında alırlar.
Hayvanlar tarafından; ürenin atılması, ölü bitki ve hayvan mataeryellerinin
parçalanması ile, nitrogen toprağa geri döner ve sonuçta bir
döngüde dolanmış olur.
Nitrojen döngüsü 5 esas basamağa ayrılır 1.Başlangıç basamağı :
Atmosfer nitrogen Amonyum (Reduksiyon)
Nitrogen fikssyonu olarak isimlendirilen bu basamak Nitrogenaz
enzim kompleksi tarafından katalize edilir.
Azotobakter , Clostridium gibi bakteriler toprakta serbest yaşar ve
nitrogeni fikse eder
Bu bakteriler fasulya, bezelye gibi bazı bitkilerin köklerini enfekte
eder ve küresel kök nödüllerinin oluşumuna yol açar, İŞTE
fiksasyon bu nödüllerde gerçekleşir. .
2. Topraktaki amonyağın çoğu Nitrifikasyon prosesi ile nitrit daha sonra da nitrata okside edilmektedir.
Nitrifying bakteriler NH3ı elektron vericisi
olarak kullanır ve oksidasyon reaksiyonları için enerji temin ederler.
Nitrosomonas bakterileri amanoyağı nitrite okside eder, oysa Nitrobakter ler nitriti nitrata okside ederler.
3. Bazı toprak mikroorganizmaları, anaerobik şartlarda nitratı azota(N2 atmosferik) redükte eder.
Bu reaksiyon Denitrifikasyon olarak isimlendirilir.
4. Bitkiler, nitratı absorbe eder ve onu NH3’e redükte eder ki bu da nitrogen içeren diğer organik bileşiklerin sentezinde kullanılır (asimilasyon=özümseme))
5. Ölü bitki veya hayvan dokusunun parçalanması , organik kalıntılar oluşturur, ki bu da bazı bakteriler tarafından amonyağa çevrilir.
Bu dönüşüm Amonifikasyon olarak isimlendirilir.
Hayvanlar tarafından ekskrete edilen üre den NH3 temin edilir.
Diazotrofik mikroorganizmalar(nitrogen fiksasyonu yapan) fikse ettiği N2 yer yüzeyinde fikse edilen nitrogenin %60’e karşılıktır.
Şişmekler ve UV radayasyonu %15, endüstriyel prosesler %25 fiksasyon sağlamaktadır. Fritz Haber’in 1910 yılında geliştirdiği yöntem
günümüzde gübre fabrikalarında uygulanmaktadır N2 + 3H2…….2NH3…….amino asitler( protein) (1918 de bu çalışmasından dolayı kimya Nobel
Ödülünü almıştır)
Fritz Haber reaksiyonu
Bu işlem azotun, H2 gazı ile (demir katalizörlüğü 500oC, ve 300 atmosfer basınç altında) karıştırılması ile gerçekleştirilir.
N≡ N 225 kcal/mol bağ enerjisine sahiptir, dolayısıyla kimyasal ataklara karşı yüksek bir direnç gösterir.(inerttir)
Bu şartlar altında ancak gerçekleşebilen bir reaksiyon biyolojik sistemlerde, çok redoks merkezli bir enzim kompleksini gerektirir (nitrogenaz enzim kompleksi)
N2+ 10H++ 8e + 16 ATP 2 NH3 +16ADP +16Pi + H2
Nitrogenazla nitrogen fiksasyonu, bitkilerin gereksiniminden daha fazla yararlı nitrogen üretir.
Nitrogen fazlalığı ise toprağa verilir (tarlalara aralıklarla alfa-alfa bitkisinin ekimi toprağa azot eklemek için yapılmaktadır).
Nitrogenaz enzim kompleksi
Bu enzim iki proteinden meydana gelmektedir
1. Redüktaz(fe-protein): 60 KD molekül büyüklüğünde, benzer alt ünitelerden oluşan bir dimerdir. Üzerinde (4fe-4S) kümesinin ve 2 ATP’nin bağlanabileceği 2 bağlanma bölgesi bulunur.
2. Nitrogenaz(MoFe-protein): 240KD’lı bir proteindir. Tetramer(α2β2) yapı özelliği gösterir
Her komponent bir demir sulfur proteindir (burada fe sistein artığının sulfur atomuna ve inorganik sulfide bağlanır).
Fiksasyon için ATP’ye ek olarak kuvvetli bir redüktana gereksinim vardır.
Fiksasyon yapan mikroorganizmalarda yüksek potansiyelli elektronların kaynağı ferridoksin (flavodoksin), fotosentez veya oksidatif proseslerle üretilir.
Fiksasyonda ,ferridoksin elektronlarını NADHtan alır ve redükte olur.
Elektronlar,redükte ferridoksinden fe-protein’e trannsfer olur.
ATP’nin redükte fe-proteine bağlanması ve hidroliz olması bu proteinin redükte gücünü artırır ve fe-protein ile Mofe-proteinnin yakınlaşmasını sağlar
böylece elektronların peş peşe (Mofe-protein) den geçmesini sağlar.
Mofe-protein de gerçekleşen N2’nın redüksiyonu aslında üç bağımsız basamakta gerçekleşir.
Her basamakta 2e- çifti kullanılır. N ≡ N H-N=N-H NH2-NH2 NH3
Azot Dimin Hidrazin Amonyak
N2 + 6H+ + 6e- 2NH3
Nitrogenaz Nitrogenaz kuvvetli şeklide NH3 tarafından inhibe
edilir ve yalnızca hücrenin redükte nitrogene sahip olduğu zaman çalışır.
Ancak biyolojik reksiyonlarda her bir mol N2 için 2 mol NH3 yanında bir mol H2 oluşturulur.
Bu da ek 2 elektronun varlığını gerektirir. N2 + 8 H+ +8 e- 2 NH3 + H2
Transfer edilen her elektron için 2 molekül ATP hidroliz olur.
Dolayısıyla bir molekül N2’nin redükte edilmesi için en az 16 ATP’nın hidroliz olması gerekir
N2+ 8H+ + 8e- + 16H2O↔2NH3 + H2 + 16 ADP + 16 pi
Leghemoglebin , nitrogenazı oksijen inaktivasyonundan korur
Nitrogenaz, hızlı bir şekilde O2 ile inaktive edilir, dolayısıyla bu enzim O2 den korunmalıdır.
Cyanobakteriler, nitrogen fiksasyonunu spesifik nonfotosentetik hücrelerde (heterocyst) yaparak bu korunmayı sağlar.
Baklagillerin kök nödüllerinde,bununla birlikte , bu korunma leghemoglobin’nin sentezi ile sağlanır.
Kükürt
Kükürt organik maddelerin yapısında bulunan bir elementtir.Toprakta organik ve inorganik formda bulunabilir.
Ancak topraktaki kükürt miktarının önemli bir kısmını organik kükürt oluşturmaktadır.
Bitki, kükürdü kökleri ile sülfat iyonu(SO4-2) şeklinde alırken, stomaları aracığıyla ile de kükurt dioksit alabilirler.
Organik ve inorganik kükürt
Kükürt besinlerde de organik ve inorganik biçimlerde bulunur. Organik yapılar kükürtlü amino asitler ve proteinlerdir.
İnorganik yapılar ise Na, K, Mg’un sülfat tuzlarıdır.
Kükürt vücutta başlıca proteinlerde ve amino asitlerde yer aldığından,genellikle tüm vücut sıvılarında bulunabilir
Organizmadaki diğer kükürtlü yapılar: heparin, glutatyon, lipoik asit, kondroitin sülfat( saç,
kıl, kıkırdak, tendon ve kemik matriksi içinde bulunur) sayılabilir.
Amino asitlerin gruplandırılması
1.Glutamat grubu ------ primer karbon kaynağı alfa-ketoglutarattir.
Glutamat ,Glutamin , Pirolin , Arginin ve Lizin(mantarlarda)
2. Serin grubu------- primer karbon kayanağı 3-fosfo gliserattır.
Serin, Glisin ve sistein3. Aspartat grubu------ oksaloasetat
Aspartat, Asparajin, Metionin, Treonin , izolösin ve Lizin (bakteri ve yüksek bitkiler)
4.Piruvat grubu---- piruvatAlanin, Valin ve Lösin.5.Aromatik grup--- PEP + Eritroz-4-fosfatFenilalanin, Tirozin ve Triptofan6.Histidin grubu ------- Riboz-5-fosfat Histidin Ayrıca piruvat bakteri ve yüksek bitkilerde
izolösin ve lizin sentezine karbon verir.
A.Glutamat, glutamin, pirolin, arginin ve lizin(mantar) sentezi
Bu amino asitler karbon iskeletlerini, alfa-ketoglutarattan alırlar. Öncelikle ara bir yapı olan glutamat oluşur
daha sonrada glutamattan diğer amino asitler oluşur.
Prolin sentezi glutamattan başlar ve 4 basamakta
gerçekleşir 1.ATP’nin fosforil grubu, glutamatın γ-
karboksilat grubuna transfer edilir. Katalize eden enzim γ-glutamil kinazdır ,
oluşan ürün de γ-glutamil fosfattır. Pirolin sentezi büyük ölçüde bu basamakta
düzenlenir. Çünkü prolinin, γ-glutamil kinaza negatif
feed-back etkisi vardır
2.γ-glutamil fosfatın, fosfat grubu hidrid anyonu ile yer değiştirir. Ürün olarak glutamat γ-semi aldehidin (GSA) oluştuğu bu redüksiyon reksiyonu γ-glutamil fosfat dehidrogenaz katalize eder.
3.Glutamat γ-semi aldehid, non enzimatik olarak su kaybederek halkalaşır ve ∆1-pirolin 5-karboksilat (P5C) oluşturur.
4.NADPH-bağımlı ∆1-pirolin 5-karboksilat reduktaz, ∆1-pirolin 5-karboksilatı piroline redükte eder
Alternatif olarak glutamat γ-semi aldehit, ornitine transamine olabilir.(yüksek bitkilerde)
Ornitin protein sentezinde yer alan 20 amino asit arasında yer almaz, ancak üre döngüsünde karbamoil fosfatın akseptörü olarak yer alır.
Ayrıca ornitin, poliaminlerin(spermin, spermidin-hücre proliferasyonunda önemlidir-çift sarmallı DNA yapısını stabilize eder) sentezinde yer alır.
Ornitinin temel kaynağı olan diyetsel arginin sınırlı olduğu durumlarda glutamattan ornitin sentezi önemli duruma geçer
Kollajenin Yapısı
Temel yapısal birim, her biri ~ 1000 amino asit kalıntısı uzunluğundaki üç polipeptit
zincirininin birbirine sarılmasıyla oluşan üçlü sarmal yapıdaki TROPOKOLLAJENTROPOKOLLAJEN
molekülüdür.molekülüdür. Tropokollajendeki her bir zincir sola dönümlü Tropokollajendeki her bir zincir sola dönümlü
olup, her bir dönümde yaklaşık 3.3 amino asit olup, her bir dönümde yaklaşık 3.3 amino asit yer alır.yer alır.
Yapının böyle olmasının en önemli iki nedeni:
Böyle bir yapıda her 3 kalıntıda bir Böyle bir yapıda her 3 kalıntıda bir GLİSİNGLİSİN amino asidi bulunur. Çünkü sadece bu amino amino asidi bulunur. Çünkü sadece bu amino
asidin yan zinciri bu yapı içerisinde yer asidin yan zinciri bu yapı içerisinde yer alacak kadar küçüktür. alacak kadar küçüktür.
Üçlü sarmal kıvrıma uygun, bu oluşumu Üçlü sarmal kıvrıma uygun, bu oluşumu kolaylaştıran bir başka özellik de her bir kolaylaştıran bir başka özellik de her bir
zincirde yer alan zincirde yer alan PROLİNPROLİN ve ve HİDROKSİPROLİNHİDROKSİPROLİN kalıntılarıdır. kalıntılarıdır.
Zincirlerde belli dizilerin sık sık tekrarlandığı görülür:
Gly-X-Y
X= genelde PROLİNY= PROLİN veya HİDROKSİPROLİN
(X ve Y’de yer yer başka amino asitler de bulunabilir. Ancak yukarıdaki yapılanma özgün
yapının oluşumundan sorumludur.
Prolin kalıntılarının sıradışı bir şekilde hidroksilehidroksile olmasının avantajı: Üçlü sarmalı oluşturan ana bağ tipi
omurgadaki amit protonları ile karbonil oksijenleri arasındaki H bağlarıdır.
Ancak hidroksiprolindeki OH grupları ek bağların kurulmasına katkıda bulunarak bu yapıyı daha da sağlamlaştırır.
Kollajendeki lizinlizin kalıntılarının da bir kısmı hidroksilehidroksile durumdadır. Bu modifikasyonun rolü:
Lizindeki OH grupları polisakkaritlerin tutunma noktalarını oluşturur.
Prolin Hidroksiprolindönüşümü ENZİMATİK bir olaydır ve C vitamini (askorbik asit) gerektirir. C vitamininin eksikliği SKORBÜT denilen bir hastalığa yol açar. Deride ve dişetlerinde yaralar oluşur, damarlar incelir. Dışarıdan vitamin takviyesiyle bu rahatsızlıklar ortadan kalkar.
Kollajenin dayanıklığının bir nedeni de tropokollajen moleküllerinin, lizin yan zincirlerinin yer aldığı özel bir reaksiyon aracılığıyla çapraz bağlanmasıdır.
Zincir içi ve zincirler arası gerçekleşen bu olay enzimatiktir. Bazı lizin kalıntıları lizil oksidaz enzimi tarafından oksitlenerek aldehit türevine dönüşür, bu da başka bir lizinle veya diğer bir molekülle kondensasyon reaksiyonuna girerek çapraz bağlar oluşturur.
Hidroksipirolin, protein sentezi sonrası, pirolil hidroksilkaz katalizörlüğünde pirolin amino asitinin hidroksilasyonu gerçekleşir(post-translasyonal modifikasyon).
Bu enzimin katalizlediği reaksiyon endoplazmik retikulumun lumenlerinde gerçekleşir.
İdrarla atılan hidroksipirolin, toplamın % 10’u kadardır. Geri kalan hidroksiprolinin yaklaşık % 90’ı karaciğerde metabolize edilir. Ayrıca hidroksipirolin Tip-I kollajenin sentezinden de açığa çıkar. İdrar hidroksipirolini diyetteki kollajenden etkilenir.
Paget hastalığı, osteoporoz, metastaz yapmış kanser olaylarında idrar hidroksiprolini yaygın olarak kullanılan bir parametredir (Ancak kemik yıkımının göstergesi olarak kullanılmasına rağmen hassas değildir. Karaciğerde hızla metabolize edilmesi ve orijininin sadece kemik kollajeni olmaması nedeniyle iyi bir belirteç olarak kabul edilmemektedir.
ARGİNİN SENTEZİ
Arginin, 8 basamaklı bir reaksiyon dizisi ile glutamattan sentez edilir.
1. Asetil-COA’nın, asetil grubu glutamatın α-amino grubuna transfer edilir.
Reaksiyonu katalizleyen enzim N-asetil glutamat sentaz dır.
Reaksiyon sonunda ürün olarak N-asetil glutamat meydana gelir.
Argininin bu basamağı feed-back inhibisyonu ile düzenlenir.
2.N-asetil glutamat kinaz ile katalizlenen ikinci basamakta N-asetil glutamat fosforile olur ve ürün olarak N-asetil γ-glutamil fosfat oluşur.
3.NADPH bağımlı N-asetilglutamil fosfat reduktaz ile N-asetil glutamat γ-semi aldehid oluşur.
Not: ilk basamakta asetil grubununu eklenmesi, 3. basmakta meydana gelen semi aldehidin proline halkalaşmasını önler.
4.N-asetil glutamat γ-semi aldehid bir transaminasyon reaksiyonu ile N-asetil ornitine dönüşür.
5.Asetil ornitinaz enzimi ile hidroliz reaksiyonu gerçekleşir ve ornitinin Salı verilmesi yanında asetat meydana gelir
Not: Ornitinin 3 basamaklı reaksiyon ile arginine dönüşümü, üre siklusunun bir bölümünü oluşturur
6.Karbamil fosfat karbamil grubunu ornitine aktararak sitrullin oluşturur. Bu arada fosfat serbest hale geçer.
Bu reksiyonu katalizleyen enzim ornitin transkarbamilaz dır.
7.Sitrulin ve aspartatın etkileşmesi sonucu arginino suksinat meydana gelir. Reaksiyon arginino suksinat sentetaz katalizörlüğünde meydana gelir.
8. Arginino suksinat, arginino suksinaz katalizörlüğünde parçalanır, arginin ve fumarat meydana gelir.
Oluşan fumarat , malat üzerinden oksaloasetata dönüşür.
Bu şekilde de TCA döngüsüne tekrar girilmiş olur.
Şizofreniye neden olduğu bulunmuş
Serin, glisin ve sistein sentezi
Serinle ilgili major sentez yolu tüm organizmalarda aynıdır.
3-fosfo gliseratın hidroksil grubu NAD+ kullanan dehidrogenaz ile okside edilir.
Ürün olarak 3-fosfo hidroksi piruvat oluşturur.
Fosfoserin fosfataz ile serine hidroliz olur.
Serin.........glisin
(3 karbonlu)Serin, (2 karbonlu) glisinin prekürsörüdür.
Bu dönüşüm bir karbon atomunun ayrılması ile meydana gelir.
Kullanılan enzim, serin hidroksimetil transferazdır. Tetrahidrofolat, serinin β-karbonunu kabul eder.
N5 ve N10 arasında köprü kurarak N5-N10 metilen tetrehidrofolat oluşturur
Bu reaksiyon ayrıca pridoksal fosfat gerektirir.
glisin
Vertebralıların karaciğerinde glisin başka bir yolla elde edilir. (glisin sentaz’ın geri dönüşümlü reaksiyonu
ile) Glisin Sentaz Glisin CO2 + NH4
Sistein sentezi
Bitki ve bakteriler, sistein sentezi için gerekli redükte sülfürü çevresel sülfatlardan alırlar.
Sülfat 2 basamakla sulfide active edilir. Öncelikle adenozin-5-fosfosulfat(APS) daha sonra
3- fosfoadenozin-5-fosfosulfat(PAPS) oluşur. Bu da 8 elektronlu bir redüksiyon geçirerek sulfidi
oluşturur. Meydana gelen sulfid ,sistein sentezinde
kullanılır.
Memelilerde sistein
*Memelilerde ise, sistein 2 amino asitten sentez edilir.
Metionin(sulfur atomunu verir) ve serin(karbon iskeletini verir) sentez edilir.
Metionin ilk önce S-adenosil metionine dönüşür(metionin metil grubunu bir alıcıya verir) demetile ürün serbest homosisteine hidroliz olur.
Sistationin B-sentaz’ın katalize ettiği reaksiyonla homosistein ile serin etkileşir ve sistationin oluşur.
Finalde PLP gerektiren bir enzim olan sistatiyonin γ-liyaz amonyağın ayrılmasını katalize ederek sistein oluşumunu sağlar.
Serin...glisin
Serin ve glisin birçok maddenin sentezi ile ilgilidir. Glisinin, karbon atomu ve nitrojenleri pürinlerin sentezinde
kullanılır. Ayrıca α-karbon atomu ve nitrojenlerini ; Porfirin halkası, klorofil sistemi, Hem ve vitamin B12’ye verir. Bunların dışında glisin; glioksilat, safra asitleri, kreatin ve glutatyon sentezi ile ilgilidir.
Homosistein
Homosistein veya disulfid bağlı homosistin seviyesi yüksek olan kişiler koroner kalp hastalıkları ve ateroskleroz yönünden risk altındadır.
Homosistein damar sertliği yaparak meydana getirdiği daralmanın yanında pıhtılaşmayı da artırarak enfarktüs gelişmesini de hızlandırabilir.
Sistatiyonin β-sentaz, mutasyona uğraması ile ilgili olarak homosistein seviyesi yükselebilir.
Bu da kan damarlarını döşeyen hücreleri tahrip edebilir ve duz kaslarda vasküler büyümeyi artırabilir.
Ayrıca oksidatif stresle de ilişkisi vardır.
Kalp krizi, felç ve ateroskleroz (damar sertliği) gibi konulardan bahsedilince, suçlu olarak aklımıza hemen kolesterol gelir. Hâlbuki araştırmalar suçlunun tek değil, bir örgüt olarak hareket ettiğini ispatlıyor.
Örgüt elemanları arasında hipertansiyon, sigara içimi, şeker hastalığı ve şişmanlığın olduğu bilinmektedir. Oysa bazı hastalarda bunların hiçbiri olmadığı halde ciddi derecede damar hastalıkları ve damar sertliği görülebiliyor.
Hatta kalp hastalığı ve by-pass ameliyatı geçiren hastaların büyük oranında kolesterol değerlerinin normal düzeylerde olduğu görülmüştür. Bu kişilerde yapılan çalışmalar sonucunda vücut tarafından üretilen, kükürt içeren bir aminoasit olan homosisteinin kandaki düzeylerinin yüksek olmasının ateroskleroz ve felç riskini arttırdığı saptanmıştır.
Araştırmalar kandaki homosistein düzeyinin 10 pmol/l’nin altında olduğu hallerde, ek bir riskin söz konusu olmadığını, 14 pmol/l’nin üzerine çıktığında bu riskin 700 kat daha fazla olduğunu göstermektedir.
Diğer risk faktörlerinden birisinin ilavesiyle de, bu riskin katlanarak arttığı saptanmıştır. Yüksek kolesterol düzeyi ile ilgili olarak diyetle lalınan yağlar suçlu gösterilirken, yüksek homosistein düzeyleri hayvansal proteinlerce zengin diyetle bağdaştırılmaktadır
Homosistein düzeyine düşürmenin tek yolu, az et yemek ve vitamin B (vit B6 vit B12 ve folik asit) takviyeyidir. Dr.Mc.Cully’e göre tüm dünyada artık bilim adamlarının “homosistein ve kalp hastalıkları “ konusunu dikkate almaları son derecede heyecan vericidir ve devrim niteliğindedir. Yapılan çalışmalar göstermektedir ki, kalp hastalıkları ile baş etmenin en iyi yolu homosisteini kontrol altına almaktır
5 yıl öncesine kadar kalp krizinin tanımı basitti. Kolesterol, kalp damarlarını tıkayarak krize neden oluyordu. Yıllarca uzmanlar hastalarına menülerindeki yağ oranını düşürmelerini tavsiye ettiler.
Ancak ABD’de kalp krizi vakalarının yaklaşık yarısında hastanın kolesterol seviyesinin normal olduğu görüldü.
Şimdi uzmanlar, kalp krizini sadece kolesterole bağlayarak basit bir modelle açıklamasının zor olduğunu söyleyerek, hastalığa neden olan diğer suçluların peşine düştüler.
Çünkü uzmanlara göre kolesterol, kalp krizinin tek sorumlusu değil, sadece suçlulardan birisi idi.
1968 yılında Massachusetts General HNospital’da yapılan insan genetiği konferansında “homosistinüri isimli yeni keşfedilmiş bir hastalık tüm bilim adamlarına açıklanıyordu.
Bu ilginç hastalıkta zekâ özürlü 9 yaşındaki bir kız çocuğunun idrarında aşırı miktarda homosistein isimli bir aminoasidin varlığı dikkati çekmişti. Annesinin ifadesine göre bu kızın amcası da zekâ özürlü idi ve 8 yaşında iken 1930 yılında felçten ölmüştü.
Bu olgu ilk defa 1933 yılında bir tıp dergisi olan New england journal of medicisine’de yayımlanmıştı. Peki, 8 yaşındaki bir çocuk aynı yaşlılar gibi felçten nasıl ölebilirdi
Et ve yağılarla alınan yüksek diyet kolesterolünün, kalp hastalıklarında anahtar rol oynaması, kandaki bu yüksek kolesterolün düşürülmesinin kalp hastalıklarını riskini de azaltması ve bu yüzden kolesterol seviyesini normal değerlere çekmek için ilaç tedavilerinin uygulaması, yıllarca söz konusu olmuştur.
Kolesterol araştırmalarına çok fazla para ayrılmış ve harcanmış, çok sayıda bilim adamı kariyerlerini onun üzerine kurmuştur.
1970’lerde Kimler Mc.Cully’nin homosisteinin kalp hastalıklarının oluşumu üzerine yeni bir teoriyi içeren araştırmaları yayımlanmaya başlayınca, kolesterol teorisi ikinci palana düşmüştür.
Hâlbuki kolesterol halk diline girmişti, süpermarketlerde ve yiyecek reklâmlarında “kolesterolsüz” kelimesi “sağlıklı “ kelimesiyle eş anlama geliyordu ve çok sayıda araştırıcı kolesterol teorisini inceden inceye irdelemişti, üstelik kolesterol, çok heyecan ve umut verici bir konu ve teorilerle dolu olduğu için belirsiz yeni teorilerle kafaları karıştırmak istemiyorlardı. Kardiyovasküler risk faktörü olarak görülen homosisteinin tekrar saygı kazanmasından çok mutlu olan Dr.Mc.Cully, atheroskleroz yani arterlerin yağlar ya da diğer maddelerle tıkanmasını “protein zehirlenmesi” olarak adlandırmaktadır.
Amerikalılar kolesterolü düşürmek için yağlardan uzak durulması üzerinde yoğunlaşırken, Dr.Mc.Cully homosistein düzeyini düşürmek için hayvansal protein tüketiminin azaltılması gerektiğine inanmaktadır.
QuickTime™ and aGIF decompressor
are needed to see this picture.
Hajjar KA, J Clin Invest 107:663, 2001
Homocysteine Metabolism and Vascular Dysfunction
Vit B6 --sistationin β-sentaz aktivitesini artrarak homosisteinden sistatiyonin ve tetrahidrofolatı meydana getirir
Vit B12, homosistein nin metilasyonu ile metionin meydana getirir
Vitamin tedavisi ile artmış olan homosistein düzeyi düşürülür.
Birçok ketoasit transaminasyonla ilgili amino asite dönüşebilir
Piruvat (glikolitik son ürün) --> alanin Oksaloasetat (sitrik asit döngüsü arametabolit) --> aspartat a-ketoglutarat (sitrik asit döngüsü arametabolit) --> glutamat
Aspartat grubu amino asitler
TCA döngüsünün önemli bir metaboliti olan oksaloasetat 6 amino asitin karbon iskeletini verir
Öncelikle oksaloasetattan aspartat oluşur. Daha sonra aspartattan; asparajin, metionin, treonin(izolösin) ve lizin elde edilir.
Oksaloasetattan, aspartat ve asparajin sentezi
Glutamatın amino grubu, oksaloasetatın α-karbon atomuna transfer olarak aspartata dönüşür.
Bu reaksiyon aspartat transaminaz ile katalize edilir.
Glutamin bağımlı, asparagin sentetaz bir amino grubunun, aspartatın β-karboksilat grubuna eklenmesini katalize ederek asparajin oluşumunu sağlar.
asparajin sentetaz
Bazı organizmalar, farklı bir asparajin sentetaza sahiptir.
Bu farklı enzim glutamin yerine amonyağı(amino grubu vericisi olarak) kullanır.
Yüksek bitkiler ve bakterilerde aspartat.........homoserin yolu
Lizin, treonin ve metionin, aspartat- homoserine giden yoldan elde edilir.
Lizin, metionin ve treoninin ilk ortak basamağı, aspartatın ,aspartil fosfata fosforile edilmesidir (aspartokinaz enzimleri ile)
E.coli da bu üç amino aside özgü farklı izoenzimler yer alıyor.
Dolayısıyla feed back inhibisyon farklı olur ve bunlar grup olarak kontrol edilmez.
Asparttan... lizin sentez yolu 10 basamaklıdır Asaprtattan... metionin yolu 7 basamaklıdır,
Asparttan.. treonin sentez yolu 5 basamaklıdır BU 3 amino asidin düzenlenmesi iki farklı
dallanma noktasında da yapılır
b-Aspartat-semialdehid (homoserin ve lizin) Homoserin (treonin ve metionin
Threonine biosynthesis
İzolösinin 5 sentez reksiyonundan 4 tanesi valin bitosentez reasiyonu ile paralel gittiğinden, izolösin sentezi piruvat grubu ile birlikte değerlendirilir
Homoserinden Metionin Sentezi
Sentez 4 reaksiyonla gerçekleşir: 1.Açil grbunun süksinil COA’dan,
homoserininin OH grubuna transferi sonucu O-suksinil homoserin esteri meydana gelir.
Bu reaksiyonu katalize eden homoserin süksinil transferaz, metionin tarafından feed back inhibisyonu ile regüle edilir.
2.Süksinatın, sistenin sulfidril grubu ile yer değiştirmesi, sistatiyonini meydana getirir. Kullnılan enzim: sistatiyonin γ-sentaz .
3.β-sistationinaz(PLP bağımlı) sistationinden piruvat ve NH4 nın ayrılamasını katalize ederek homosistein oluşumuna yol açar.
4.Homosisteinin süldidril grubunun metilasyonunu, homosistein metil transferaz gereçekleştirir.Reaksiyon ürünü olarak metiyonin meydana gelir.
Bu reaksiyonda metil vericisi olarak N-metil tetra hidrofolat kullanılır.
İnsanlarda, B12 vitaminin bir türevi olan metil kobalamin homosistein metil tramsferaz reaksiyonu için gereklidir.
Homoserinden Treonin Sentezi
Homoserinin γ-OH grubu, treonini oluşturmak üzere 2 reaksiyonla β-karbonuna geçebilir.
1.ATP’nin fosforil grubu, homoserinin hidroksil grubuna transfer edilerek oluşturulur. Kullanılan enzim: homoserin kinaz dır
2.Treonin sentaz(PLP) bağımlı o-fosfohomoserini treonine dönüştürür.
Alanin, Valin ve Lösin Sentezi
Alanin, valin ve lösinin tüm karbonlarını Piruvattn; alırken, izolösin karbonlarının 2 karbon atomunun piruvat verir.
Alanin sentezi Tek basamaklı bir reaksiyonla , alanin transamimaz
katalizörlüğünde sentez edilir. Bir amino grubu glutamattan piruvata transfer olur.
Reaksiyon sonucunda α-ketoglutarat ve alanin meydana gelir.
Oksaloasetattan aspartatın meydana geldiği diğer diğer bir transaminasyon reaksiyonu ile aspartat meydana gelir.
Bu enzimler sırasıyla alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz(AST)dir. Bu enzimler klinikte yaygın kullanımı olan karaciğer fonksiyon testi olarak değerlendirilir
Valin Sentezi
Valin sentezden sorumlu olan 4 enzim, izolösin biyosentezinin 4 final reaksiyonu için gereklidir.
Dolayısıyla bu 2 amino asitin sentezi büyük ölçüde paralel gider.
Valin sentezinde olmayıp, izolösin sentezinde olan reaksiyon başlangıç basamağıdır.
Treonin deaminaz, treonin nin amino grubunu uzaklaştırarak α-ketobituratı oluşturur.
Daha sonraki 4 reaksiyon enzimler yönünden her 2 amino asit için benzerdir.
Dallı zincirli amino asitler(BCAA) Esansiyel olan bu amino asitlerin kendilerine uyan
alfa-keto asitlerden sentez edilmektedir. Bitki ve mikroorganizmalardaki bazı ortak aşamaları
vardır. Protein içeriği zengin bir beslenme sonrasında
öncelikle kas tarafından alınıp tutulan bu amino asitler transamine olmaktadır.
Karaciğerin yanı sıra bu amino asitler kalp, böbrek, beyin iskelet kası gibi karaciğer dışı dokularda da metabolize edilerek enerji sağlamaktadır.
BCAA
Enerji oluşumu için substrat Protein sentezi için substrat Diğer amino asitler oluşumu için
prekursör((özellikle alanin ve glutamin) Metabolik sinyal(özellikle lösin) (Protein sentezinin uyarılmasında) Yağ dokusundaki leptin ekspresyonun uyarıt
İzolösin/ Valin
Ortak 4 reaksiyon 1. Asetohidroksi asit sentaz, İzolösin sentez yolunda, hidroksietilamin
pirofosfattan(HETPP) dan hidroksi etil grubunun α-ketobiturata transfer edilmesini katalize eder. Ürün olarak α-aseto α-hidroksibiturat oluşur.
Valin sentez yolunda , hidroksi etil grubunun piruvata transfer edilmesi ile α-asetolaktat oluşur.
İzolösin/ Valin
2. Asetohidroksi asit izomero redüktaz (B12ye bağımlı)
İzolösin yolunda; etil grubunun elektron çiftleri ile birlikte göçünü ve NADPH ile redüksiyonunu katalize ederek α,β-dihidroksi-β-metil valerat oluşturur.
Valin yolunda; α,β-dihidroksi izovalerat oluşturur.
İzolösin/ Valin
3.Dihidroksi asit dehidraz, Dihidroksi asitler su kaybeder ve
İzolösin yolunda; α –keto metil valerat dönüşür
Valin yolunda; α –keto izovalerat 4. Dallı zincir amino asit transaminaz, keto
asitlere amino grubunu transfer ederek izolösin ve valin meydana getirir
Lösin Biyosentezi
LÖSİN ; α –keto izovalerat’ın ( valin sentezinde bir ara ürün) zincir uzatılması ile sentez edilir. Sentez 4 enzim tarafından gerçekleşir.
1. α-izopropil malat sentaz, α –keto izovalerat a asetil grubunun eklenmesini katalize eder ve α-izopropil malatı oluşturur.
2.α-izopropil malat izomeraz, β-hidroksil grubunu α-karbona transfer eder izopropil malat oluşturur.
Lösin Biyosentezi
4. izopropil malat dehidrogenaz; oksidasyon ve dekarboksilasyonu katalize ederek, α- keto izokaproat oluşturur.
3. Dallı zincir amino asit tarnsaminaz, Amino grubunu α- keto izokaproata transfer eder, lösin oluşturur.
** Dallı zincirli amino asitlerin biyosentez regülasyonu türlere göre değişiklik gösterir.
E. Coli de ilk sentez basamağı negatif feed-back inhibisyonu ile regüle edilir.
İzolösin—Treonin deaminazı inhibe eder Valin—Aseto hidroksi asit sentazı inhibe eder Lösin--- Alfa-izopropil malat sentazı inhibe
eder.
Fenilalanin, Tirozin ve Triptofan
Karbon iskeletini PEP ve Eritroz-4-fosfattan alırlar. Aromatik aileyi oluşturan bu amino asitler, ortak bir
metabolit olan korismattan sentez edilirler. Korismattan antranilat ve prefenat oluşur. Daha sonra antranilattan triptofan meydana gelirken ,
prefenattan fenilalanin ve tirozin meydana gelir
Korismat 7 basamakta PEP ve eritroz-4-fosfat dan sentez edilir. 1.2-keto-3-deoksi-arabino-heptulosonat 7-fosfat
sentaz(DAHP).Bu enzim PEP ve eritroz-4-fosfat kondanse
ederek DAHP i oluşturur.2. Dehidrokinat sentaz (NAD+) bağımlı, 3-
dehidrokinatı oluşturur3. Dehidrokinat dehidraz, 3 dehidrokinattan
suyu uzaklaştırarak 3-dehidroşikimatı oluşturur.
4. Şikimat dehidrogenaz (NADPH bağımlı), 3-dehidroşimatın, keto grubunu hidroksil grubuna redükte eder ve şikimat oluşturur.
5. Şikimat kinaz, ATP’nın fosforil grubunu şikimatın hidroksil grubuna transfer eder ve şikimat 3-fofatı olşturur
6. 5-enol piruvat şikimat 3-fosfat sentaz, ikinci bir PEP molekülünün reaksiyona girmesini katalize eder.
C5 deki OH grubunun, PEP deki fosforil grubu ile yer değiştirmesini katalize eder.
7. Korismat sentaz, korismatı oluşturur
Fenilalanin, Tirozin
Fenilalanin, Tirozin; prefenat metaboliti üzerinden korismattan elde edilir.
Korismat mutaz, korismatı prefenata dönüştürür. Daha sonra prefenat 2 basamak ile fenilalanine
dönüşür.1. Prefenat dehidraz, H2O ve CO2 i uzaklaştırarak
fenil piruvatı oluşturur2. Fenilalanin transaminaz, glutamin amino grubunu
transfer eder
Bitki ve bakterilerde, Prefenat 2 basamak ile tirozine dönüşür
1. Prefenat dehidrogenaz, prefenatın oksidatif dekarboksilasyonunu katalize ederek 4-hidroksifenil piruvatı oluşturur.
2. Tirozin transaminaz, 4-hidroksi fenil piruvatı tirozine dönüştürür.
**Bazı organizmalar(insan dahil) pterine bağımlı hidroksilazla, fenilalanin den tirozin sentez ederler, dolayısıyla tirozin non esansiyeldir.
Adrenal medullada ve sinir sisteminde bir seri reaksiyonla tirozinden katekolaminler(dopamin, noradrenalin, adrenalin)sentezlenirler. Katekolaminler, MSS de mesaj geçişini sağlayan maddelerdir.
Tirozin L-Dopa Dopamin
Noradrenalin Adrenalin
Melanin
Fenol, krezol ve tiramin Katekolaminler
Hidroksifenillaktat
Glutatyon
Homojentisat oksidaz(Fe+2)
Maleilasetoasetat
Tirozin transaminaz
(PP)Tirozin p-hidroksifenilpirüvat
Homojentisat
p-hidroksifenilpirüvathidroksilaz
(askorbat, Cu)
Fumarilasetoasetat
Asetoasetat
Asetil KoA + Asetat
Fumarat
Fenilalanin
Fenilalaninhidroksilaz
TransaminazPP
Fenilpirüvat
Fenilasetikasit
Tiroid hormonları
Kalıtsal hastalıklarFenilketonüri
Tirozinemi Tip IINeonatal tirozinemi
AlkaptonüriTirozinemi Tip-I
Albinizm
Fenillaktat
Hidroksifenil asetikasit
FumarilasetoasetatHidrolaz
Triptofan Sentezi ( E.Coli ) 5 basamaklı reaksiyonla triptofan, korismattan
sentez edilir. 1.Korismat, antranilat sentaz ile antranilata
dönüşür. Bu reaksiyonda, glutamin, indol halkasına bağlanacak nitrogeni verir.
Ayrıca bu reaksiyonla piruvat açığa çıkar. Triptofan, allosterik olarak antıranilat sentazı inhibe eder.
2.Antranilatın amin grubu, 5-fosfo-ribozil1- pirofosfat(PRPP), pirofosfatı ile yer değiştirir.
Bu reaksiyon antıranilat fosforibozil transferaz ile katalize edilir.
Ribozun 1. ve 2. karbonları triptofandaki indol halkasının 2 karbonunu verir.
3.Fosforibozil antıranilat izomeraz ile antıranilatın furanoz halkası açılır ve sonuçta deoksiribuloz fosfat meydana gelir.
4. İndol 3- gliserol fosfat sentaz halkalaşmayı sağlar
5. Triptofan sentaz, PLP-serin varlığında indol 3-gliserol fosfattan , gliserol- 3- fosfatın eliminasyonu ile triptofan meydana gelir.
1987 EYLÜL TEMEL TIP BİLİMLERİ TESTİ 29- Katekolaminlerin oluşumunda rol oynayan amino asit aşağıdakilerden
hangisidir? Triptofan Tirozin Serin Histidin Metionin 30-İdrarda homogentisik asit artması aşağıdaki hastalıklardan hangisinde görülür? Fenilketonüri Pompe hastalığı Hartnup hastalığı Alkaptonüri Albinizm 31-Biyolojik aminlerin oluşumu aşağıdaki yollardan hangisiyle olur? Hidroksilasyon Transaminasyon Dekarboksilasyon Aromatizasyon Deaminasyon
Amino asitlerin Dekarboksilasyon Ürünleri• Serin .....................Etanolamin • Sistein ....................Taurin • Histidin ...................Histamin • Triptofan .................Triptamin • 5-OHtriptofan .........Serotonin • Tirozin.....................Tiramin • Lizin .......................Kadaverin • Arginin .....................Agmatin • Aspartikasit................Beta-alanin • Glutamikasit ..............GABA • Ornitin.....................Putressin
serotonin
** Triptofan bir çok maddenin kökenini oluşturur; bunlar arasında serotonin, NAD, NADP sayılabilir
Serotonin, triptofanın aromatik halkasındaki 5.pozisyonun hidroksilasyonu, yan zincirin dekarboksilasyonu ile meydana gelir
serotonin
Serotonin vücudun farklı yerlerinde sentezlenip depolanır.
Yüksek oranda intestinal mukoza, düşük oranda da trombositlerde ve MSS de bulunur.
Serotoninin fonksiyonları arasında ;ağrının algılanması, davranışların düzenlenmesi, uyku, vücut sıcaklığı ve kan basıncının düzenlenmesi sayılabilir..
serotonin
Serotoninden de önemli maddelerden meydana gelir.
Bunlar melatonin , Hidroksi indol asetik asit serotoninin bir metabolitidir.
Karsinoid sendromunda idrarda yüksek düzeyde tesbit edilir
Histidin Sentezi
Tüm bitki ve bakterilerdeki histidin biyosentezi diğer amino asitlerden birçok noktada farklılık gösterir.
Histidin 3 ön maddeden elde edilir. - Fosforibozil pirofosfat- --5 karbon verir - ATP’nin pürin halkası---- 1 nitrogen ve 1
karbon verir -Glutamin --halkanın diğer nitrojenlerini verir
Histidin sentez basamakları
1.ATP ve PRPP nın kondensasyonu: pürin halkasının N-1i PRPP ribozunun aktive edilmiş C-1 ile bağlanır.
2. ATP den ppi ayrıması3. Pürin halkasının açılması ve imidazol
halkasınn oluşması4. İzomerizasyon8 Ribozil ---Ribulosil)5. Glutaminden N verilmesi( transferaz)6. Suyun ayrılması ile imidazol gliserol ,
imidazol asetole dönüşmesi7.Glutamattan NH2’nın ayrılması8.Dehidrogenasyon, histinol----- histidin