Biopolymer Phu 2

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER SINH HỌC

– Có nguồn gốc từ các quá trình biến đổn sinh học: nấm mốc, vi khuẩn,…

– Có khả năng phân hủy sinh học.

– Có khả năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực.

• Chương 1

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

– Tiêu chuẩn đi một polymer là polymer y sinh?

Polymer conc ( microgram/mL)

0 20 40 60 80 100 120

Rel

ativ

e ce

ll vi

abili

ty (

%)

0

20

40

60

80

100

120

PEIPEG 1.50K; PCL/PEG 1.5/1; PAE 1.3K PEG 1.75K; PCL/PEG 1.5/1; PAE 1.25K

*Cell line: NIH 3T3 (fibroblast) *Growth medium: DMEM (90% Dulbecco’s modified Eagle’s medium, 10% fetal calf serum, penicillin 100 units/mL, streptomycin 100 µg/mL). * XTT assay (XTT :2,3-bis(2-methoxy- 4-nitro-5-susfophenyl)- 2H-tetrazolium-5-carbox anilide)* 96-well plates, incubator. Microplate reader.

Cytotoxicity of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

– Tiêu chuẩn đi một polymer là polymer y sinh?

Sol state (pH 8.0, Room temperature)

Injection to Rat

Gel formation after minutes Injected sites

Cytotoxicity of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

• POLYMER Y SINH

– Nguồn gốc của polymer y sinh: Poly mer tổng hợp.

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

– Nguồn gốc của polymer y sinh: polymer thiên nhiên

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

– Nguồn gốc của polymer y sinh: polymer nhân tạo,

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

– Nguồn gốc của polymer y sinh: polymer sinh học,…

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

Có khả năng phân hủy sinh học hoặc không.

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

Ứng dụng chủ yếu trong ngành y sinh.

Chất mang dược phẩm.

Các loại cơ quan thay thế.Các loại KIST phân tích, đánh giá định lượng

CÁC KHÁI NIỆM

Tumor tissue(pH <> 7.4)

• POLYMER Y SINH

Ứng dụng chủ yếu trong ngành y sinh.Các loại cơ quan thay thế.

CÁC KHÁI NIỆM

• POLYMER Y SINH

Ứng dụng chủ yếu trong ngành y sinh.Các loại KIST phân tích, đánh giá định lượng

CÁC KHÁI NIỆM

12

Polymer phân hủy

• Chương 2

13

Sự phát triển của vật liệu polymer

14

• Quá trình phân hủy polymer

• polymer nguyên sinh

• Phân rả

• Hóa mùn

• Phân hủy

• Các vi sinh chỉ có thể tiêu hoá các hidrocarbon khi khối lượng phân tử nhỏ hơn 500

15

16

(a) Bulk-eroding system

(b) Surface-eroding

system

17

• Thời gian phân hủy

• Sợi Cotton 1-5 tháng• Giấy 2-5 tháng • Dây thừng 3-14 tháng• Vỏ trái cam 6 tháng • Mặt hàng len 1 đến 5 năm • Đầu thuốc lá 1 đến12 năm• Hộp đựng sửa tráng nhựa 5 năm • Bao nhựa 10 đến 20 năm • Vải nylon 30 to 40 years • Lon nhôm 80 to 100 years • Chai thủy tinh 1 triệu năm• Chai nhựa > 1 triệu năm

18

19

Phân loại polymer phân hủy• polymer thiên nhiên:

• Polysaccharides (Td., tinh bột, cellulose, lignin, chitin)• Proteins (Td., gelatine, casein, wheat gluten, silk and

wool)• Lipids (Td., dầu castor và mở động vật)• polyesters produced by micro-organism or by plants

(e.g., polyhydroxy-alcanoates, poly-3-hydroxybutyrate)• polyesters synthesised from bio-derived monomers

(polylactic acid)• Các loại khác (natural rubbers, composites).

20

Phân loại polymer phân hủy

• polymer nhân tạo: • PHA: Poly-hydroxy-alkanoate

• PHB: Poly-hydroxy-butyrate

• PHB-PHV: Poly (hydroxybutyrate-hydroxyvalerate)

21

• polymer tổng hợp• Aliphatic polyesters (Td., polyglucolic acid,

polybutylene succinate, polycaprolactone)

• Aromatic polyesters or blends of the two types (Td., polybutylene succinate terephthalate)

• Polyvinylalcohols

• Polyolefins biến tính (polyethylene or polypropylene biến tính với các chất nhạy nhiệt, nhạy ánh sáng)

Phân loại polymer phân hủy

22

polymer IM E E-Blow

E-Casting

Blow TM Fiber spining

Tinh bột X X X X

Celluloz X X X

PHB X X X X X X

PHB-PHV X X X X X X X

PLA X X X X X

PBS X

PCL X X X X X X

PBST X X X X

PBAT X X X

PTMAT X X X X

PVA X X X X X

PP, PE + X X X X X X X

Tinh bột + PVA X X X X X

Tinh bột + CA X X X X X© 2005, Woodhead Publishing Limited

23

• PHA: Poly-hydroxy-alkanoate• PHB: Poly-hydroxy-butyrate• PHB-PHV: Poly (hydroxybutyrate-hydroxyvalerate)• PCL: Poly -caprolactone• PLA: Poly Lactic Acid (Polylactide)• PGA: Poly glucolic Acid• PBST: Poly Butylene Succinate Terephthalate• PBAT: Poly Butylene Adipate terepthalate• PTMAT: Poly TetraMethylene Adipate Terephthalate

24

Tg ( C) Tm ( C) TS (MPa)Modulus

(MPa)E (%)

LDPE -100 98 – 115 8 – 20 300 – 500 100 – 1000

PCL -60 59 – 64 4 – 28 390 – 470 700 – 1000

Tinh bột - 110 – 115 35 – 80 600 – 850 580 – 820

PBAT -30 110 – 115 34 – 40 500 – 800

PTMAT -30 108 – 110 22 100 700

PS 70 – 115 100 34 – 50 2300 – 3300 1.2 – 2.5

Cellulose - - 55 – 120 3000 – 5000 18 – 55

PLA 40 – 70 130 – 180 48 – 53 3500 30 – 240

PHB 0 140 – 180 25 – 40 3500 5 – 8

PHA -30 – 10 70 – 170 18 – 24 700 – 1800 3 – 25

PHB-PHV 0 – 30 100 – 190 25 – 30 600 – 1000 7 – 15

PVA 58 – 85 180 – 230 28 – 46 380 – 530 -

CA - 115 10 460 13 – 15

PET 73 – 80 245 – 265 48 – 72 2800 – 4100 30 – 300

PGA 35 – 40 225 – 230 890 7000 – 8400 30

PEA -20 125 – 190 25 180 – 220 400

25

Các tác nhân gây phân hủy• Cơ học.

• Nhiệt độ

• Ánh sáng

• Hóa học

• Tác nhân khác

• Vi sinh

26

Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân hủy

• Độ bền của nối hóa học

• Tính ưa nước của vật liệu polime

• Hiệu ứng lập thể của phân tử

• Các sản phẩm phụ có tác dụng tự xúc tác

• Vi cấu trúc phân tử: kết tinh, vô định hình, độ xốp

27

Phương pháp và tiêu chuẩn kiểm nghiệm

Chương 3

28

Một số tiêu chuẩn

• Tiêu chuẩn ISO 472– Nhựa phân hủy sinh học: Là loại nhựa có sự

thay đổi đáng kể cấu trúc hóa học trong điều kiện môi trường đặc trưng đưa đến giảm một số tính chất có thể đo lường được theo các phương pháp kiểm nghiệm chuẩn dành cho nhựa và sản phẩm nhựa trong khoảng thời gian xác định của loại này. Sự thay đổi cấu trúc là kết quả của tác động của các vi sinh vật có trong thiên nhiên

29

• Tiêu chuẩn DIN FNK102.3– Nhựa phân hủy sinh học: Vật liệu nhựa được gọi là

phân hủy sinh học nếu tất cả các hợp chất hữu cơ của nó đều trải quá quá trình phân hủy phân hủy sinh học hoàn toàn. Điều kiện môi trường và tốc độ phân hủy sinh học được xác định bởi các phương pháp kiểm nghiệm chuẩn

– Sự phân hủy sinh học: Phân hủy sinhh học là quá trình gây ra bởi hoạt động sinh học làm thay đổi cấu trúc hóa học cho ra các sản phẩm biến dưởng tự nhiên


30

• Tiêu chuẩn ASTM D 20-96– Nhựa phân hủy sinh học: Nhựa trong đó sự phân hủy

là kết quả của tác động của các vi sinh như vi khuẩ, nấm, mốc, tảo

• Tiêu chuẩn Japanese Biodegradable Plastics Society– Nhựa phân hủy sinh học: vật liệu nhựa mà quá trình

biến đổi thành các hợp chất thấp phân tử ít nhất có một giai đoạn trong đó sự giảm cấp thông qua quá trình biến dưởng bởi sự hiện diện của các sinh vật có trong tự nhiên


31

• Tiêu chuẩn CEN– Nhựa phân hủy sinh học: Là vật liệu phân hủy trong

đó quá trình phân hủy là kết quả của tác động của vi sinh, cuối cùng vật liệu chuyển thành nước, CO2 và/hoặc metan và sinh khối mới

– Sự phân hủy sinh học: Là sự phân hủy gây ra bởi hoạt động vi sinh, đặc biệt bởi tác động enzym đưa đến sự thay đổi đáng kể cấu trúc hóa học của vật liệu

•


32

• Trong các các định nghĩa này thường không đề cập đến môi trường và khung thời gian mà các yếu tố này được xác định bởi tiêu chuẩn phương pháp

33

34

• Các phương pháp đánh giá chuẩn dựa phải trên định nghĩa và sự phân hủy sinh học nào được xem xét.– Tiêu chuẩn ISO dựa trên sự thay đổi hóa học của vật

liệu do vi sinh (t.d. sự oxi hóa)– Tiêu chuẩn CEN và DIN thì định nghĩa dựa trên sự

biến đổi nhựa thành các sản phẩm do biến dưởng vi sinh

– Một số định nghĩa khác dựa trên tính bản chất phân hủy sinh học hay sự suy giảm khối lượng phân tử đến gia trị nào đó

35

Các phương pháp thử nghiệm• Nguyên tắc thử nghiệm

– Thử nghiệm polime phân hủy được chia làm 3 nhóm

36

– Thử nghiệm tại hiện trường: thí dụ chôn trong đất, bỏ xuống sông hoặc thử nghiệm trong các nhà máy phân hủy rác.• Không kiểm soát được điều kiện môi trường thử nghiệm

như nhiệt độ, độ ẩm, pH• Khả năng theo dỏi sự phân hủy bị giới hạn. Thường chỉ

đánh giá sự thay đổi có thấy được trên vật liệu hoặc sự phân rã của vật liệu hay sự thay đổi khối lượng

• Khó khăn khi phân tích các sản phẩm trung gian hay phần cặn còn lại vì môi turờng phức tạp không xác định được

• Sự phân rã thuần vật lý không được xem là phân hủy sinh học

37

– Thử nghiệm mô phỏng: • Được tiến hành tại PTN thực hiện trong các bình

phản ứng, mặc dù môi trường gần giống với hiện trường nhưng có thể kiểm soát và điều chỉnh được các thông số bên ngoài (nhiệt độ, độ ẩm, pH ….)

• Có thể sử dụng các công cụ kiểm nghiệm tốt hơn ngoài hiện trường (t.d. phân tích cặn, sản phẩm trung gian, CO2 giải phóng hay O2 tiêu thụ)

• Đôi khi có thể gia tốc quá trình phân hủy để rút ngăn thời gian thử nghiệm

38

– Thử nghiệm tại PTN• Môi trường thử nghiệm là môi trường nhân tạo• Sử dụng dòng vi sinh xác định hoặc hỗn hợp dòng vi sinh

tùy theo vật liệu sử dụng• Tốc độ phân hủy nhanh hơn điều kiện tự nhiên• Thích hợp khi muốn khảo sát cơ chế phân hủy• Khó ngoại suy tốc độ phân hủy trong môi trường tự nhiên• Tính lập lại cao. • Có thể chỉ dùng enzym tương thích với polime kiểm

nghiệm để tăng tính lập lại và kiểm soát dễ dàng thử nghiệm phân hủy. Tuy nhiên không xác định đượcsự phân hủy do biến dưởng

39

• Môi trường thử nghiệm

40

• Điều kiện thử nghiệm

41

– Thử nghiệm enzym• Polime được cho vào bình phản ứng có kiểm soát pH

chứa một hay vài loại enzym. Thử nghiệm thích hợp để khảo sát quá trình giảm cấp polime hoặc các oligome hay monomer tách loại khỏi mạch polime trong điều kiện thử nghiệm.

• Quá trình xảy ra nhanh (vài phút đến vài giờ)

• Không xác định được tốc độ vô cơ hóa.

• Không thể dùng để sàng chọn polime vì enzym chỉ có thể kết hợp với vài loại polime

• Lưu ý hoạt tính của enzym khi không tinh khiết hoặc điều kiện tồn trử, điều kiện môi trường không phù hợp.

42

– Thử nghiệm bề mặt.• Tấm vật liệu được đặt trên bề mặr của mội trường

agar chứa muối khoáng không co nguồn carbon. Sau đó được phun một chủng loại nấm hay mốc xác định. Trong từng khoảng thời gian nhất định xác định lượng nấm mốc phát triển trên bề mặt vật liệu

• Thử nghiệm chỉ các định được nấm mốc có thể phát triển trên bề mặt vật liệu nhưng không nói lên vật liệu có phải bị phân hủy vi sinh hay không vì nấm mốc có thể sử dụng các nguồn hữu cơ khác trong vật liệu mà không phải là polime.

43

– Thử nghiệm hô hấp• Hoạt động vi sinh hiếu khí thể hiện ở sự tiêu thụ oxy.

Lượng oxy tiêu thụ trong quá trình nhân giống được gọi là nhu cầu oxy sinh hóa (BOD: Biochemical Oxygen Demand) được sử dụng để đánh giá quá trình phân hủy vi sinh

• Ngoài ra còn có các phương pháp dựa trên việc xác định nhu cầu oxy lý thuyết (TOD: Theoretical Oxygen Demand) hoặc nhu cầu oxy hóa học (COD: Chemical Oxygen Demand)

• Thử nghiệm BOD dễ xác định nhưng rất nhạy thường dùng làm thử nghiệm sàng chọn. Không sử dụng được trong điều kiện yếm khí

44

– Thử nghiệm giải phóng khí (CO2 hay CH4)

• Sự giải phóng CO2 hay CH4 là thông số biểu thị quá trình vô cơ hóa. Do đó thường dùng để xác định khả năng phân hủy của polime.

• Có nhiều phương pháp xác định như thừ nghiệm Sturm, thử nghiệm hóa mùn, thử nghiệm bùn hoạt tính yến khí …

45

46

47

48

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

% C conversion to CO2

time (d)

lag-phase plateau phase

level of biodegradation = 65%

degradation phase

O2

Sea water & Test Materials

CO2

Measuring Biodegradation

% Carbon dioxide evolution = % Biodegradation

49

50

Phương pháp thử nghiệm trong môi trường lỏng

51

52

Phương pháp thử nghiệm trong đất

53

Phương pháp đánh giá• Đánh giá bề mặt.

– Sự thay đổi bề mặt– Sự thay đổi tính chất bề mặt

54

• Đánh giá sự giảm khối lượng.– Tốc độ giảm khối lượng– Tỷ lệ giảm khối lượng

55

56

57

58

• Đánh giá cơ tính:– Độ bền chịu lực– Độ biến dạng.– Phương pháp đo cơ tính không thể hiện thực

quá trình phân hủy sinh học vì phương pháp đo cơ tính thể hiện tính chất tổng thể còn phân hủy sinh hoc là sự bào mòn bề mặt

59

• Đánh giá khối lượng phân tử– Sự giảm khối lượng phân tự– Sự thay đổi độ đa phân tán.– Chỉ số MI – GPC là một phương pháp đánh giá khối lượng

phân tử chính xác hơn chỉ số MI

60

• Phương pháp cân bằng carbon– Phương pháp sử dụng carbon đánh dấu C14 để tính

lượng carbon trong vật liệu và carbon trong các thành phần phân hủy. Carbon trong CO2 được xác định bằng đầu dò IR. Carbon hòa tan được xác định bằng COD. Phần carbon trong sinh khối và cặn được tách khỏi dung dịch và được phân lập bằng Natri hiposulphit.

– Phương pháp đo ít tốn thời gian. Hiệu quả trong khảo sát tính phân hủy của polime.

– Tuy nhiên phương pháp phức tạp và tính không an toàn của đồng vị phóng xạ

61

7.4. Phương hướng phát triển phương pháp kiểm nghiệm

• Polime phân hủy sinh học được sử dụng nhằm giảm nhiểm môi trường. Do đó cần có các đánh giá tác động của các loại vât liệu nầy đến môi trường.

• Nhiều tiêu chuẩn quốc tế bảo vệ môi trường được đề ra DIN 54900, ASTM D6002:1996 và EN 13432

62

• Các tiêu chuẫn này tuy khác nhau về chi tiết nhưng cùng cơ sở thử nghiệm 4 bước– Đánh giá khả năng phân hủy của polime trên cơ

sở thành phần hóa học và không có các phụ gia đươc cho là độc hoặc có hại cho môi trường (t.d. kim loai nặng)

– Xác định khả năng phân hủy bởi tác động vi sinh và đinh lượng nhu cầu oxy hoặc lượng CO2 (hoặc CH4) thải ra trong thời gian đủ để quá trình vô cơ hóa hoàn toàn

63

– Xác định độ phân rã trong điều kiện thực hay điều kiện mô phỏng hoặc điều kiện phân hủy yếm khí bằng phương pháp định lượng.

– Nghiên cứu chất lượng của mùn từ quá trình phân rã bằng cách phân tích các thông số hóa, lý và xác đinh tác động đến môi trường trên cơ sở cây trồng.

64

65

66

67

Cơ chế phân hủy Polymer

•Chương 4

68

Phân hủy do tác dụng cơ học

Các lực tác dụng: kéo, nén, xé, trượt, …Cắt trên mạch C

+

+

69



+

*

*

Cắt trên mạch C:Tách loại nhánh. Td. PVC; Cắt ngẩu nhiên. Td. PE

70



+

*

*


71



+

*

*

*


72

• Sự phân hủy tùy theo tính không điều hòa của cấu trúc phân tử polime.

• Tốc độ phân hủy được gia tăng khi có hiện diện của những chất gọi là chất tăng hoạt.

• Hai loại thông dụng là: nhóm carbonyl và phức kim loại

Phân hủy do tác dụng Quang, Từ, siêu âm, nhiệt

73

• Nhóm carbonyl

• Ceton carbonyl copolime: Td. Thêm vinyl ceton comonomer vào các polime như PE, PS.• Copolime sẽ phân hủy khi phơi sáng do các nhóm

carbonyl hấp thu ánh sáng.

• Các polime này chỉ phân hủy khi có ánh sáng nên áp dụng thích hợp trong các màng nông nghiệp

• Carbon monoxid copolime: thêm nhóm CO vào polime. Copolime cung có khả năng phân hủy khi phơi sáng


74



+

*

*

75

+

+

Phân hủy do tác dụng Quang, Từ, siêu âmCắt trên mạch C:Tách loại nhánh. Td. PVC;

Cắt ngẩu nhiên. Td. PE

76

Phân hủy do tác dụng Quang, Từ, siêu âm

+

*

*


77


+

*

*

*


78

•Giải trùng hợp (depolymerization): Td. PMMA, PS (phân hủy nhiệt)


O

O

O

O

79

• Cắt dị mạch tại vị trí yếu


X

R2

X = N, S, P..

XHx

XHx

R2*x

*

80

Phân hủy do tác nhân oxy hóa

• Quá trình cắt mạch xảy ra ở giữa mạch phân tử

• Quá trình khởi đầu với sự oxi hóa vị trí hoạt tính cao của mạch phân tử polime, hình thành các hidroperoxid.

• Các hidroperoxid bị phân hủy tạo thành các gốc tự do và diển biến cắt mạch phân tử polime.

• Quá trình tự oxy hóa cắt mạch

81

• Phức kim loại

• Phức kim loại sẽ khơi mào quá trình oxi hóa cắt mạch.

• Loại polime này có khả năng phân hủy ngay cả khi không có ánh sáng sau khi nhận đủ ánh sáng trước khi chôn đất.

• Nhược điểm của loại này là khi phát tán kim loại độc vào môi trường khi polime phân hủy.


82


83

84

85

Cơ chế oxi hóa cắt mạch của PP

86

Thủy phân hóa học

• Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân hủy

• Độ bền của nối hóa học

• Tính ưa nước của vật liệu polime

• Hiệu ứng lập thể của phân tử

• Các sản phẩm phụ có tác dụng tự xúc tác

• Vi cấu trúc phân tử: kết tinh, vô định hình, độ xốp

87


88

Sebacic Acid

Hydrophobicity


89


90

Carbonyl bond toO

N

S

R1 C X

O

R2

OH2

R1 C OH

O

+ HX R2

X= O, N, S

R1 C O

O

R2

Ester

R1 C NH

O

R2

Amide

R1 C S

O

R2

A.

Thioester


91

X C X'

O

R2R1

OH2

+ HX' R2X C OH

O

R1

X và X’= O, N, S

B.

O C O

O

R2R1 NH C O

O

R2R1 NH C NH

O

R2R1

Carbonate Urethane Urea

C.R1 C X

O

C

O

R2

OH2

+R1 C OH

O

HX C

O

R2

R1 C NH

O

C

O

R2 R1 C O

O

C

O

R2

Imide Anhydride

X và X’= O, N, S


92

Acetal:

Hemiacetal:

Ether

Nitrile

Phosphonate

Polycyanocrylate

OH2+C

O

H H

R' OHO C O

H

H

R R' R OH +

OC

C

C C

C

OH

OH

OH

OH

OH OHC

C

C C

OH

OH

OH

OH

H2O+

C==O

H

H2O

R C O C R'

H H

H HOH2

R C OH

H

H

R' C OH

H

H

+

R C R

C N

H

R C R

C O

H

NH2

R C R

C O

H

OH

OH2 OH2

RO P OR'

O

OR''

OH P OH

O

OR''

OH2+ +R OH OH R'

R C C C C R'

CN

C

OR''

CNH

H O C

OR'''

O

H

H

OH2R C C C

CN

C

OR''

H

H O

H

H

OH C R'

CN

C

OR'''

O

+


93


94

A. Hấp thu phân tử lipas

B. Lipas thủy giải lipid tao thành các mảnh trên bề mặt

C. Quá trình solvat hóa tách các mảnh lipid khỏi màng

95

• Quá trình phân hủy sinh học của polme liên quan đến tác động của vi sinh vật: vi khuẩn, nấm mốc.

Phân hủy sinh học

96


97


• Quá trình phân hủy sinh hoc liên quan đến hoạt động của vi sinh hay các sinh vật cấp thấp thông qua cơ chế xúc tác enzym

• Các vi sinh vật sử dụng polime như là thức ăn tăng trưởng và chuyển hóa chúng thành CO2, nước và sinh khối.

• Các loại polymer thiên nhiên,Polymer có trọng lượng phân tử thấp;Các aliphatic poliester dễ giảm cấp sinh học nhất, td. giảm cấp poliglucolic acid.

98

• PE, PP, PVC và PS không thể giảm cấp sinh học vì là mạch sườn carbon, không có nhóm có khả năng thủy phân.

• Các polimer nay chỉ có khả năng tiêu hóa bởi vi sinh khi khối lượng phân tử dưới 500.

• Các mạch nhánh sẽ làm giảm khả năng phân hủy của polime


99

• Trong một số trường hợp phân hủy oxi hóa vẫn diển biến ngay cả khi chôn dưới đất, hoặc ở vùng đọng nước thiếu oxy• Td. PE nếu được phơi sáng sẽ giảm cấp

nhanh hơn trường hợp không phơi sáng nếu bị chôn dưới đất.


100

• Trong điều kiện thiếu oxy, sắt hoặc mangan bị phân cực trong nước hay đất ẩm và tạo thành hidro bám lên bề mặt kim loại, bảo vệ kim loại khỏi bị oxi hóa


101

• Một số vi sinh vật có thể sử dụng oxy ở các dạng nitrat, sulfat, carbonat, fumarat và ngay cả Fe(III) ion.

• Khi ion sulfat và vi khuẩn sulfat hiện diện đồng thời trong đất, sắt sẽ bị tác dụng do hiện tượng khử cực catod thành sulfur sắt và sắt (II) hidroxid

• Chu trình oxi hóa – khử xảy ra do tác động của vi sinh vật dẫn tới có một lượng nhỏ oxi hình thành trên bề mặt polimer.

• Oxi này tác kích tạo ra các gốc peroxid, carbonyl giúp cho các vi sinh sử dụng alcan tấn công vào bề mặt polimer.


102

Enzym• Enzym là một loại protein hoạt tính. Chúng có khả năng

xúc tác cho những phản ứng chuyên biệt và có thể trên những cơ chất chuyên biệt.

• Tên của enzym dựa trên• Tác dụng với cái gì?

• Tác dụng như thế nào?

• Và tận cùng là tiếp vĩ ngữ -ase

Td. Lactase là enzym phản ứng với lactoz. Lipase là enzym phản ứng với lipid


103

• Một số enzym cần sự hiện diện của một chất thứ hai mới hoạt động được.

• Đối với Cofactor enzym thì gồm 2 phần:• Apoenzym: là phần protein chính của enzym

• Cofactor: là phần thứ hai dùng để kích hoạt apoenzym

• Đối với Coenzym thì phần thứ hai này gắn tạm thời vào apoenzym để nó hoạt động

EnzymPhân hủy sinh học

104

• Oxidoreductases• catalyze oxidation-reduction reactions

• dehydrogenases, reductases

• lactate dehydrogenase (NAD+), acyl CoA dehydrogenase (FAD), ketoacyl-ACP reductase (NADPH/H+)

• Transferases• catalyze functional group transfers

• kinases, aminotransferases, thiolases

• glucokinase (ATP), aspartate aminotransferase (PLP), b-ketothiolase


105

• Hydrolases• catalyze hydrolysis reactions

• peptidases, glycosidases, lipases, phosphatases

• trypsin, amylase, triacylglycerol lipase, fructose-1,6-bisphosphatase

• Lyases• catalyze elimination (or addition) of groups to form (or

break) double bonds

• synthases, decarboxylases, dehydratases

• citrate synthase, pyruvate decarboxylase (TPP), fumarase


106

• Isomerases• catalyze reactions that alter structure, not composition

(optical, geometric, or structural isomers)• isomerases, mutases• glucose-6-phosphate isomerase, phosphoglycerate mutase

• Ligases• catalyze coupling of two compounds along with

hydrolysis of a phosphoanhydride bond• synthetases, carboxylases, polymerases• glutamine synthetase (ATP), pyruvate carboxylase

(biotin), DNA polymerase


107

• Phân tử enzym có cấu trúc 3D

• Khối lượng phân tử 10 – 100 Kda

• Đường kính 5 – 10 nm

• Vị trí hoạt tính (rất nhỏ) xác định chức năng của enzym


108

• Mỗi enzym có khoảng nhiệt độ và pH tối ưu hoạt tính

• Khoảng tối ưu có thể thy đổi theo điều kiện


109


110


111


112


113


114

•Một số enzym cần sự hiện diện của một chất thứ hai mới hoạt động được.•Đối với Cofactor enzym thì gồm 2 phần:

•Apoenzym: là phần protein chính của enzym•Cofactor: là phần thứ hai dùng để kích hoạt apoenzym

•Đối với Coenzym thì phần thứ hai này gắn tạm thời vào apoenzym để nó hoạt động

Co- EnzymPhân hủy sinh học

115

116


117


118

Vitamin Coenzym Tác dụng

B1Thiamine Pyrophosphate

Decarboxylation

B2Flavin mononucleotide

Tải hidro

Folic acidTetra hydrofolic acid

Biến dưỡng amino acid

Biotin Biocytin Cố định CO2

Pento thenic acid

Coenzym A Mang nhóm acyl


119

120

121

122

Phân hủy kết hợp

123


124


125


126

Cơ chế phân hủy oxi-bio

• Quá trình phân hủy oxi hóa của các olefin gồm 5 giai đoạn:– Khơi mào– Phát triển gốc tự do– Phát triển mạch– Phân nhánh– Kết thúc

127

128Cơ chế oxi hóa cắt mạch của PP

129

130

Polymer phân hủy hóa sinh (kết hợp)

• Poliolefin có khả năng phân hủy được sản xuất theo 2 hướng:– Ceton polime: Bằng phương pháp đồng trùng hợp vinil

ceton và etilen hoặc propilen. Một sản phẩm thương mại có tên EcolyteTM.

Ceton polime dựa trên nguyên tắc các polime có gắn nhóm carbonil – đặc biệt khi nằm ở vị trí trên mạch phân tử polime có khả năng hấp thu bức xạ vùng gần tử ngoại trong vùng ánh sáng thấy được. Các polime này ít phân hủy trong nhà, nhưng khi phơi sáng sẽ phân hủy nhanh. Phân tử polime càng có nhiều nhóm carbonil càng phân hủy nhanh dưới tác dụng của ánh sáng

131

132

133

134

– Sử dụng phụ gia trợ phân hủy.• Qui trình Scott/Gilead: dựa trên cơ chế xúc tác oxi hóa của

các ion kim loại. Các ion kim loại dạng hòa tan được đưa vào polime xúc tác cho quá trình oxi hóa trên bề mặt polime.

• Qui trình EPI: theo công nghệ này phụ gia dưới dạng masterbacth được trộn vào polime để kiểm soát quá trình phân hủy.

• Qui trình sử dụng phụ gia trợ phân hủy được sự rộng rãi và thương mại hóa với nhiều thương phẩm khác nhau.

135

STT Tên sản phẩm Nước sản xuất

Ghi chú

1 EcoplazTM Thái lan Resin

2 R3plasTM USA Phụ gia

3 ReverteTM USA Phụ gia

4 TDPA® Canada Phụ gia

5 Natur-TecTM USA Resin

6 Addiflex® Canada Phụ gia

7 D2WTM Trung Quốc Resin

8 ECO-3 Nhật Phụ gia

9 Mater-BiTM Ý Resin

136

5.4. Tính chất và ứng dụng

• Thay đổi MW của LDPE chứa Mn

137

• Độ dãn dài của HDPE lão hóa ở 80 C

138

Ảnh hưởng của R-Plas đến độ bền kéo của PE

139

Ảnh hưởng R-Plas đến độ dãn đứt của BOPP

140

141

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

Without Omyalene and 3% Addiflex with 20%-30% Omyalene and 3%AddiflexIn

crea

se o

f pho

to-o

xida

tion

base

d on

Inde

x 1

This is an essential property in case the application is littered.

+ 66% of

photooxydation

with Omyalene

(CaCO3)

142

Trade Name Product Application Supplier-locationProduction Capacity

Cost per unit

Biomax™ Plates, bowls, containersDupont/ Metabolix Inc

TBD

Biopol™ PHA Film, sheet, cups, trays, containers. Metabolix Inc- 100 million pounds per year[]

EASTAR BioBags, films, liners, fiber and nonwovens applications,

Novamont NA- 33 million pounds per year[]

Ecovio plastic PLA-Ecoflex

Bags, sheets, film TBD

Cereplast resinsNat-UR cold drink cups, foodservice containers and cutlery

Cereplast Corporation-

40 million pounds per year[]

EcoFlex Bags, liners, film BASF- Denmark60 million pounds per year[]

NatureWorks PLA

Cold drink cups, foodservice containers and cutlery

Nature Works LLC, Cargil-Dow-


Stalk Market Sugar Cane

Foodservice containers and cutlery Asean Corporation, 30 million pounds per year

Mater-Bi Resins Bags, liners, and film productsNovamont Corporation-


EPI additives for LDPE and HDPE

Bags, sheets, film, trays.

Additive is available for many plastic products.

Biocorp, Inc.20 million pounds per year

Oxo- and UV- degradable additives for LDPE and HDPE

Bags, sheets, film, trays.

Additive is available for many plastic products.

EPI Environmental Technologies, Inc.

,

20 million pounds per year

Polystarch master batch for LDPE, HDPE, and PP

Bags, sheets, film, trays. Containers.

Starch additive is available for many plastic products.

Willow Ridge Plastics, Inc.

10 million pounds per year

143

Trade Name Polymer Source/TypeRate and Extent of Degradation (Environment)

Shelf LifeBPI Certified

ISO Certified

Biomax™

Mixed aliphatic and aromatic polyester

Compostable in 6 months (compost)

12 to 18 months Yes Yes

Biopol™ PHApoly-hydroxyalkanate via bacteria


12 to 18 months No No

EASTAR Bio Modified PET polyesterCompostable in 6 months (compost)


Ecovio plastic PLA-Ecoflex TBD TBD No No

Cereplast resins Plant organic sourcesCompostable in 6 months (compost)


EcoFlex Mixed aliphatic and aromatic polyester



NatureWorks PLA

polyesterCompostable in 6 months (compost)


Stalk Market Sugar Cane

Sugar caneBiodegradable (compost)

12 to 18 months

No No

Mater-Bi Resins Corn starchCompostable in 6 months (compost)


EPI additives for LDPE and HDPE

Oxodegradable additive for HDPE and LDPE

Disintegrates but not compostable

2 to 3 years No No

Polystarch master batch

Starch and LDPE or HDPE, and PP

Disintegrates but not compostable

2 to 3 years No No

144

145

UseStorage DegradationSituation 1

Controlled Service Life and tailored Degradation

or Situation 2

or Situation 3 (e.g. Littering)

Why is the AddiFlex® system unique? It allows to controll the time for...

146

AddiFlex® - applied in a carrier bag

• HDPE

•+ 3% AddiFlex® HES

•+ up to 40 % CaCO3

• e.g. 54% CaCO3 masterbatch at 18µ

•= Biodegradable Carrier bag

Storage Degradation

6–12 3 12-48 [months]

Storage Use Degradation

Depending on the disposal system

147

AddiFlex® - applied in another carrier bag

• HDPE •+ 5% AddiFlex® HE

•+ 20% CaCO3

• e.g. 27% CaCO3

masterbatch•

•= Biodegradable Carrier Bag

UseStorage Degradation

6–12 3 9-24 [months]

StorageStorage Use Degradation


148

AddiFlex® - applied in a bread pack

• LDPE • + 3 % AddiFlex® HE

•= Biodegradable Bread pack

3-6 3 12-48 [months]

StorageStorage Use Degradation


149

AddiFlex® - applied in refuse sacks

• Recycled PE

•+ 5% AddiFlex® HE

•+ up to 20% CaCO3

• e.g. 27% CaCO3

masterbatch

•= Biodegradable Refuse sacks

•6-12 3 9-48 [months]

UseStorage DegradationStorageStorage Use Degradation


150

AddiFlex® applied in food trays

• PP •+ 5% AddiFlex® HE •+ up to 20% CaCO3

• e.g. 27% CaCO3 masterbatch

•= Biodegradable Food trays

3-12 1-3 9-36 [months]

Use DegradationStorageStorage Use Degradation


151

AddiFlex® applied in a mushroom punnet

• PP

•+ 5% AddiFlex® HE

•+ up to 20% CaCO3

• e.g. 27% CaCO3 masterbatch

•= Biodegradable mushroom punnet

after ca. 8 -10 weeks outdoor weathering

3-6 1 9-36 [months]

Use DegradationStorageStor. Use Degradation


152

153

154

155

156

157

Polimer sinh họcChương 5

158

159

RenewableRenewable

Resource-basedResource-based

MicrobialMicrobial

synthesizedsynthesized

Aliphatic polyesterAliphatic polyester

Aliphatic-aromatic Aliphatic-aromatic polyesterspolyesters

PolyesteramidesPolyesteramides

Polyvinyl alcoholsPolyvinyl alcohols

Polyhydroxy Polyhydroxy alkanoates (PHAs)alkanoates (PHAs)

Polyhydoxybutyrate co-Polyhydoxybutyrate co-valerate (PHBV)valerate (PHBV)

PLA PolymerPLA Polymer

(From Corn)(From Corn)

Cellulosic plasticsCellulosic plastics

Soy-based plasticsSoy-based plastics

Starch plasticsStarch plastics

Petro-Bio Petro-Bio

(Mixed) Sources(Mixed) Sources

SoronaSorona

BiobasedBiobased

PolyurethanePolyurethane

Biobased Biobased

epoxyepoxy

Blends etc.Blends etc.

BIOPOLYMERS: CLASSIFICATIONBIOPOLYMERS: CLASSIFICATION

Petro-basedPetro-based

syntheticsynthetic

160

161

Biodegradation

Plastic Products

Carbon Cycle of Bioplastics

CO2

H2O

Plants

Fermentation PHA Polymer

Recycle

Photosynthesis

162

Sự phát triển của polimer từ sinh khối vi sinh

• 1927 poli(3-hydroxy butirat) được tổng hợp đầu tiên từ vi khuẩn Bacillus megaterium.

• Năm 1958 vai trò của P(3HB) được phát hiện bởi Macrae and Wikinson khi các ông thấy vi khuẩn sản sinh polime khi ti lệ glucoz/nitrogen trong môi trường cao. Điều này cho thấy P(3HB) là sản phẩm dự trử năng lượng và carbon của vi khuẩn.

• 1973 khi dự đoán nguồn dầu dự trử sẽ cạn kiệt thì các nhà khoa học chú ý đến việc thương mại hóa P(3HB)

163

• Các PHA có thể là homopolime hoặc copolime của 2 hay 3 loại HA.

• 1972 các nhà hoa học khám phá copolime P(3HB-co-HV).

• Số chủng loại PHA càng ngày càng gia tăng. Theo thống kê thì đã có trên 91 chủng loại PHA.

• Trong các copolime thì poli (3HB-co- 3HV) là thông dụng nhất.

164

• Trong thiên nhiêu PHA là một polime không hòa tan nằm trong tế bào chất của vi khuẩn.

• Tùy theo số carbon trong mạch, PHA được chia thành 2 nhóm:• Nhóm mạch ngắn: chứa từ 3- 5 carbon

• Nhóm mạch trung bình: chứa từ 6 -14 carbon

165

166

167

168

169

Tổng hợp và gia công

• PHA có thể tổng hợp bằng 3 phương pháp:• Sinh tổng hợp từ các vi sinh.

• Quang tổng hợp từ các thực vật chuyển đổi gen.

• Sinh tổng hợp trong ống nghiệm với các enzym thích hợp.

• Trong hầu hết các vi khuẩn, tế bào sẽ tổng hợp PHA trong điều kiện phát triển không thuận lợi về nitrogen, phosphor và oxygen. Khi đó PHA sẽ là nguồn dự trử carbon và năng lượng. PHA còn là chất điều hòa oxi hóa-khử trong tế bào.

170

• Cấu trúc hóa học của PHA tùy thuộc vào chất nền do chủng loại vi khuẩn xác định và nguồn carbon sử dụng để tổng hợp PHA.

• Nguồn carbon là yếu tố quyết định chính đối với giá thành của PHA. Người ta tìm kiếm nhiều nguồn carbon rẽ tiền trong đó có bùn nước thải.

171

172

• Quá trình tích tụ PHA trong tế bào, khối lượng phân tử cũng như kích thước phân tử chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố công nghệ.

• Khối lượng phân tử PHA chịu ảnh hưởng nhiều bởi pH và nồng độ nguồn cung cấp carbon.

• Số hạt polime trong tế bào chất thay đổi từ 8 – 12

• Sự tích tụ polime trong tế báo chất làm thay đổi hình dạng tế bào từ hình trụ sang hình cầu. Tế bào sẽ ngưng phát triển khi polime chiếm khoảng 80%. Do đó các điều kiện giới han vật lý sẽ quyết định quá trình tích lủy PHA trong tế bào chất.

173

• Vi khuẩn tổng hợp PHA được chia thành 2 nhóm dựa trên điều kiện nuôi cấy– Nhóm 1: điều kiện nuôi cấy thiếu các chất dinh dưởng

như nitrogen, phosphor, magnesium, lưu huỳnh để tổng hợp PHA từ nguồn carbon dư. Các vi kuẩn nhóm này bao gồm: R. eutropha, Protomonas extorquens, và Protomonas oleovorans

– Nhóm 2: không cần hạn chế các chất dinh dưởng, polime sinh ra trong quá trình tăng trưởng. Các vi khuẩn nhóm này bao gồm: Alcaligenes latus, một chủng biến đổi của Azotobacter vinelandii và chủng tái kết hợp của E. coli.

174

• Các enzym tổng hợp PHA có thể chia thành 2 nhóm:• Nhóm Ralstonia eutropha synthases sẽ kết

hợp các HA mạch ngắn (HASCL) gồm từ 3 đến 5 carbon thành PHA. Các chất nền thuộc nhóm này bao gồm:• 3-hydroxypropionate (1); 3HB (2); 4HB (3); 3HV (4);

• 4-hydroxyvalerate (4HV, 5); và • 5-hydroxyvalerate (5HV, 6).

175

– Nhóm Pseudomonas oleovorans synthases thích hợp để kết hợp các HA no, mạch thẳng chiều dài mạch trung bình có từ 6 – 14 carbon (HAMCL).

• 3HAMCL (7).

Ngoài ra nó cũng có thể kết hợp:• Unsaturated MCL-3-hydroxy- ξ-alkenoate (8)• Non-linear MCL-3-hydroxy- ξ-methylalkanoate (9)

• 3HAMCL với các nhóm chức ở vị trí ξ (10,11)

176

177

178

Lee et al., 1996

179

Các hạt PHB tích tụ trong dòng Ralstonia eutropha trong điều kiện thiếu dinh dưởng

(A) wild-type ; (B) ΔphaP ; (C) PhaP

180

181

Chất nền• Giá của PHA cao hơn các polime thông

thường khoảng 5 lần là do qui trình lên men chi phí cao.

• Chi phí ảnh hưởng nhiều đến giá thành của PHA là giá của chất nền.

• Để giảm giá thành ngoài việc tìm các nguồn carbon giá rẽ còn phải tìm kiến các chủng vi khuẩn thích hợp.

182

• Glycerol là nguồn carbon được chú ý. Đây là sản phẩm phụ của một số công nghệ. Qui trình sử dụng chủng P. oleovorans.

• Bùn thải hoạt tính, glutamic acid trong nước thải, các dầu dự trong nước thải của các nhà máy chế biến dầu ăn, phế liệu nông nghiệp … cũng là những nguồn dinh dưởng cho vi khuẩn được chú ý

183

KT lên men• Điều kiện lên men phải làm cho vi khuẩn tích

carbon trong tế bào dưới dạng PHA chứ không dùng để nhân giống.

• Quá trình lên men có thể chia thành 2 giai đoạn:– Nhân giống: ở giai đoạn này các chất dinh dưởng

phải được cung cấp đầy đủ để tăng số lượng vi khuẩn.

– Tổng hợp PHA: ở giai đoạn này điều kiện dinh dưởng bị giới hạn để vi khuẩn tích lủy PHA.

184

• Qui trình gián đoạn.• Hai giai đoạn của qui trình được tiến hành tuần tự trên 1

thiết bị.

• Kiểm soát qui trình theo chế độ open-loop. Hệ thống theo dỏi và kiểm soát sử dụng nồng độ oxygen làm chỉ báo cho lượng carbon tiêu thụ. Có thể sử dụng hệ thống ổn định pH. Hệ thống kiểm soát này thích hợp cho qui trình sử dụng 1 nguồn chất nền.

• Khi sử dụng 2 nguồn chất nền thì sử dụng chế độ kiểm soát closed-loop.

• Để vi khuẩn tổng hợp PHA thì tỉ lệ C/N cao (40 mol/mol). Khi tỉ lệ này thấp vi khuẩn sẽ ngưng tổng hợp polime.

185

• Qui trình liên tục.• Qui trình tiến hành liên tục qua 2 giai đoạn trên 2

thiết bị phản ứng liên tục.– Giai đoạn 1: sử dụng glucoz và lượng dư nitrogen.– Giai đoạn 2: sử dụng các chất dinh dưởng không phải là

carbon.

• Qui trình nhiều giai đoạn sẽ sử dụng hiệu quả nguồn chất nền, cho hiệu suất tổng hợp cao hơn.

186

Tách loại sản phẩm• Sau khi tổng hợp sinh khối được tách loại

bằng phương pháp li tâm, lọc hoặc li tâm lắng.

• Việc tách polime khỏi tế bào vi sinh được tiến hành theo 2 phương pháp:– Li trích PHA khỏi tế bào: PHA không tan trong

nước. Dùng các dung môi hoà tan PHA để lại trong dung dịch.

– Tách các phần tử tế bào khỏi polime: phá vở vách tế bào và rửa sạch PHA.

187

• Li trích bằng dung môi.– Các dung môi thường dùng là chloroform, methylene

chloride, propylene chloride, và dichlororethane.– Lượng dung môi sử dụng lớn do độ nhớt dung dịch cao. Tỉ

lệ tiêu hao là dung môi/PHA là 20/1.– Có thể sử dung dung dịch muối hipoclorit. Phương pháp

thường sử dung để phá vỏ tế bào. Tuy nhiên việc sử dụng hipoclorit là giảm cấp PHA (có thể tới 50% khối lượng phân tử)

– Có thể sử dụng hỗn hợp hipoclorit và cloroform để tránh giảm cấp PHA.

– Tỉ lệ thu hồi lên đến 95%.

188

• Tách loại tế bào vi khuẩn.– Các enzym lysozyme, proteinases, DNAses …

có thể sử dụng để hòa tan tế bào tách loại PHA.– Sau khi tách loại, PHA được rửa với dung dịch

chất hoạt động bề mặt anionic.– Đối với tế bào có hàm lượng polime cao, vỏ tế

bào dòn nên có thể sử dụng NaOH hoặc NH4OH để xử lý, td. sử dụng vi khuẩn A. vinelandii hoặc E. coli.

189

190

191

4.3. Biến tính polime từ sinh khối vi sinh

• Có cùng nhiệt độ hóa thuỷ tinh như PP, nhưng nhờ cấu trúc điều hòa lập thể nên độ kết tinh của PHB cao. Điều này đưa đến PHB cứng và dòn.

• PHB giảm cấp nhanh khi nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy đưa đến tính chất sản phẩm giảm.

• PHB có thể gia công bằng phương pháp đúc ép. Tuy nhiên không thể gia công tạo màng mềm dẻo.

• Để giảm độ dòn của PHB phải giảm độ kết tinh.

192

• Trộn hợp PHAMCL với các polime khác cải thiện cơ tính và tính thủy giải. Thường các PHA được trộn hợp với PLA, PEG hoặc PLGA.

• Khâu mạch bằng các hóa chất như benzoil peroxid, benzophenon, etilen glicol dimetacrilat kết hợp với nhiệt hoặc bức xạ. Việc khâu mạch gia tăng cơ tính của polime.– Khâu mạch bằng hóa chất có thể xuất hiện những chất

có hại trong polime.– Khâu mạch bằng bức xạ cho polime sạch hơn.

193

• Thực hiện phản ứng thế hóa học đối với poliester không no có thể đạt được những tính chất bất ngờ. Thí dụ – Epoxy hóa PHAMCL tăng bền kéo và modun.

– P(HO-co- HU) chứa 25% nhóm –COOH chưa kết nối và 40 – 60% nhóm hydroxyl sẽ tan rất tốt trong dung môi có cực như metanol, DMS, hỗn hợp aceton/nước.

– Clo hóa PHAMCL biến đổi từ chảy dính sang cứng, dòn tùy theo mức độ clo hóa.

194

• Copolime ghép PHAMCL: ghép các nhóm vinil vào PHAMCL làm thay đổi tính chất vật lý và hóa học của vật liệu. Phản ứng ghép có thể được thực hiện bởi hóa chất, bức xạ hoặc phát xạ plasma.

• Xử lý plasma là phương pháp hiệu quả thay đổi tính chất bề mặt của polime mà không thay đổi tính chất của khối polime còn lại. – PHO ghép acrylamid bằng plasma sẽ tăng tính ưa

nước phù hợp với các ứng dụng y sinh.

195

• PHO-g-PEG và PHU-g-PEG bằng phương pháp bức xạ cũng cải thiện tính ưa nước của polime, ứng dụng trong các bộ phận thiết bị tiếp xúc với máu

• Một số polime ghép khác làm tăng tính chất nhiệt và tính chất cơ.

• Ngoài ra còn có các sản phẩm PHN-g-PS hoặc PHN-g-PMMA

196

197

4.4. Tính chất và ứng dụng

• PHA được chú ý do có khả năng phân hủy sinh học, trước hết được sử dụng làm bao bì màng trong hộp dựng và tráng lên giấy.

• Có thể sử dụng như trong các ứng dụng thông thường như dụng cụ nhà bếp, giấy tả, băng vệ sinh, hộp chứa mỹ phẩm.

• Chất mang thuốc dung trong dược cũng như các ứng dụng trong y sinh: băng sinh học, implant

198

199

200

201

Công nghệ tái sinh polimer và sự phân hủy

Chương 6

202

Các phương pháp tái sinh• Tái sinh là quá trình tái gia công các sản

phẩm đã qua sử dụng nếu không thải bỏ

• Tái sinh nhựa nhằm:• Tạo thêm nguồn nguyên liệu

• Tiết kiệm năng lượng

• Giảm thiểu ô nhiểm môi trường

• Việc sử dụng nhựa tái sinh giúp giảm giá thành sản phẩm

203

• Khi đặt vấn đề tái sinh nhựa cần quan tâm– Nhựa được thu hồi trong quá trình gia công ở dạng

thích hợp ho việc tái sinh hay không?– Nhựa có chịu ảnh hưởng nhiều đối với các điều

kiện gia công hay không?– Cơ lý tính của nhựa có giảm nhiều khi tái sinh hay

không?– Nhựa tái sinh sẽ được sử dụng toàn phần hay trộn

với nhựa nguyên sinh để sản xuất sản phẩm?– Tái sinh nhựa có kinh tế không?

204

205

• Phân biệt 2 loại phế liệu có thể tái sinh– Nhựa phế liệu trên dây chuyền– Nhựa phế liệu sau khi sử dụng

• Việc tái sinh nhựa phế liệu sau khi sử dụng phức tạp hơn vì:– Lẫn với các loại nhựa khác và nhiều chất bẩn– Việc phân loại và làm sạch tốn nhiều công hơn

206

• Một số trở ngại đối với việc tái sinh– Giá nguyên liệu nguyên sinh thấp so với tổng chi phí

của các công đoạn tái sinh: thu gom, phân loại, làm sạch, tái gia công

– Không sử dụng sản phẩm tái sinh trong bao bì tiếp xúc với thực phẩm

– Sự không tương hợp của hỗn hợp polime đòi hỏi khâu phân loại phải chọn được một chủng loại polime

– Tỉ trọng các sản phẩm tái sinh quá bé so với tổng sản lượng sản phẩm nhựa

207

• Đối với polime phân hủy vấn đề tái sinh sản phẩm sau khi sử dụng thường không được đặt ra vì:– Bản thân vật liệu này đã mang tính tự phân hủy tức tính

chất giảm nhanh sau khi sử dụng.– Polime phân hủy được thải bỏ sau khi sử dụng thường

xảy ra quá trình cảm ứng khơi mào cho sự phân hủy. Do đó sẽ bị phân hủy nhanh hơn trong quá trình tái sinh

– Trong quá trình tái sinh dưới tác dụng của cơ và nhiệt polime sẽ bị giảm cấp nhanh và sản phẩm sẽ không đủ tính chất để sử dụng

208

• Đối với đa số polime phân hủy vấn đề tái sinh đặt ra chỉ đối với phế liệu trên dây chuyền.

• Một số polime phân hủy trên cơ sở biến tính tinh bột, do bản thân polime không bị giảm cấp nhiều sau khi sử dụng nên thường được tái sinh

• Tuy nhiên trong quá trình tái sinh để có được chất lượng sản phẩm tốt cần chú ý giải quyết một số vấn đề trong gia công

209

• PLLA

210

211

212

213

214

215

216

• Poliester – Mater-Bi

217

218

• Tinh bột Mater-Bi

219

Gia công phế liệu PE/tinh bột• Các vấn đề phải giải quyết khi tái sinh PE/tinh

bột– Do PE sản xuất ở nhiều cấp khác nhau tùy theo công

dụng. Giá cả khác nhau và đôi khi nếu trộn chung thì làm giảm chất lượng sản phẩm.

– Đối với bao bì màng PE thì vấn đề mực in trên màng sẽ ảnh hưởng đến tính chất và màu sắc của sản phẩm tái sinh

– Đối với phế liệu trên dây chuyền thì dễ kiểm soát hơn

220

• Các công đoạn gia công– Xay: màng PE phân hủy được xay qua lưới 10 mm– Đùn tạo hạt: Sử dụng máy đùn có bộ phận hút khí qua

đầu tạo hình dạng sợi– Cắt nóng và làm nguội bằng không khí

• Do tinh bột dễ hút ẩm nên màng từ nhựa tái sinh 100% thường có bọt. Để giảm bọt có thể dùng thêm CaO. CaO đóng vai trò chất hút ẩm. Hàm lượng CaO từ 0.5 – 2%. Để dễ trộn có thể dùng master batch 50% của CaO trong PE (MI=20)

221

• Nhiệt độ máy đùn tạo hạt cần giử thấp để tránh làm cháy tinh bột cũng như tránh phân hủy PE. Máy đùn cần có lưới lọc để loại bỏ các chất bẩn và nhựa chưa chảy. Lưới lọc phải thay thường xuyên

• Đối với nhựa có chất trợ oxi hóa thì quá trình giảm cấp xảy ra nhanh khi nhiệt độ lên trên 2200C và sự giảm cấp nhiệt còn xảy ra khi gia công tạo sản phẩm, nên thường không tái sinh nhựa này.

• Khi trộn với nhựa nguyên sinh thì hiệu ứng giảm cấp sẽ giảm

222

• Điều kiện gia công

Thông số gia công PE nguyên sinh PE/tinh bột (6%)

Áp suất (psig) 1600 – 3200 1600 – 3200

Vùng xi lanh Nhiệt độ

# 1 nhập liệu# 2# 3# 4 đầu tạo hình# 5 đầu tạo hình

135140152130120

135140152125115

CaO MB (%)Tốc độ đùn (kg/giờ)

075

0.5 – 4.080

223

Sử dụng PE/tinh bột tái sinh• Sau khi gia công không để nhựa tiếp xúc lâu

không khí ẩm do ẩm sẽ bị hút trở vào nhựa

• Tuy nhiên nếu đậy kín nhựa sớm quá nhiệt tồn tại có thể làm nhựa bị phân hủy

• Nhựa PE/tinh bột tái sinh được trộn với nhựa nguyên sinh với tỉ lệ 10 – 50%, hoặc có thể gia công 100% nhựa tái sinh. Giá thành nhựa tái sinh thấp hơn giá thành nhựa ban đầu từ 30 – 50%

224

• Bảng phân tích kinh tếHỗn hợp nhựa Giá nguyên liệu

$/kgGiá hỗn hợp $/kg

88% PE nguyên sinh12% MB tinh bột

0.752.20

Giá thành

0.660.260.92

50% giá nhựa ban đầuNhựa tái sinh2% MB CaOLưới lọc

0.462.200.02

Giá thành

0.460.040.020.52

70% giá nhựa ban đầuNhựa tái sinh2% MB CaOLưới lọc

0.642.200.02

Giá thành

0.640.040.020.70

225

Giải pháp đùn• Quá trình giảm cấp nhựa khi đùn bao gồm

giảm cấp bởi nhiệt và giảm cấp bởi oxi hóa.

• Việc phân tích phổ IR trong các điều kiện khác nhau cho thấy quá trình giảm cấp chủ yếu là do quá trình giảm cấp oxi hóa

226

227

CN ngăn chận quá trình giảm cấp

• Giảm nồng độ oxi trong nhựa bằng cách thay 9ổi cấu trúc trục vít

228

• Giảm quá trình sinh nhiệt.– Khe hở giữa đỉnh răng vít và thành xi lanh

càng nhỏ thì nhiệt ma sát nhớt càng lớn– Thay đổi chuyển động của dòng chảy trong

rảnh vít để thời gian lưu ngắn lại– Thay đổi profile của răng vít để tăng vận tốc

trượt tránh nhựa bị đọng lại tại chân vít.

229

230

231

232

Hydrogel

Chương 7

233

04/17/23 233

234

• Cấu tạo và tính chất

• Chế tạo

• Ứng dụng

235

Cấu tạo và tính chất

• Polimer không tan trong nước. Cấu trúc mạng của hydrogel có thể do nối ngang hóa học hay nối ngang vật lý

• Polimer có khả năng trương phồng đáng kể trong nước

• Polimer cấu trúc mạng trong đó nước phân tán đều khắp cấu trúc của polimer

236

• Khi có những thay đổi do tác nhân bên ngoài hydrogel có sự thay đổi thuận nghịch tính chất ưa nước và sẽ trương phồng hay co rút

• Hydrogel vật lý liên kết bởi các liên kết vật lý, có những vùng ưa nước (hydrophilic) và kỵ nước (hydrophobic)

• Hydrogel hóa học tạo bởi các nối ngang hóa học, có những vùng mật độ liên kết cao và vùng mật độ liên kết thấp. Vùng mật độ liên kết thấp sẽ trương phồng nhiều

237

238

Phân loại

• Theo bản chất nối ngang– Hydrogel hóa học

• Nối ngang là nối cộng hóa trị. • Hấp thu nước đến đạt trạng thái cấn bằng (phụ thuộc mật độ

nối ngang). Tính ổn định cao trong điều kiện nhiệt độ cao, môi trường acid/baz mạnh, ứng suất cao

– Hydogel vật lý• Nối ngang vật lý• Tương tác nối yếu và thuận nghịch• Chịu ảnh hưởng của môi trường (nhiệt độ, pH, lực ion, ứng

suất)

239

• Theo điện tích của phân tử polimer– Hydrogel trung tính: không mang điện tích– Hydrogel anion: mang điện tích âm– Hydrogel cation: mang điện tích dương– Hydogel lưỡng tính: có khả năng thay đổi điện

tích theo môi trường

240

241

• Theo cấu trúc polimer– Hydrogel vô định hình– Hydrogel bán kết tinh– Hydrogel có nối hydro

• Mạng 3D được tạo bởi nối hydro• Tương tác hydrophilic/hydrophobic mạnh

242

• Trên cơ sở điện tích của mạch phân tử– Hydrogel trung tính– Hydrogel anion– Hydrogel cation– Hydrogel lưỡng tính

243

• Trên cơ sở cấu trúc vật lý– Hydrogel vô định hình– Hydrogel bán kết tinh– Hydrogel cấu trúc khác

244

245

Tính chất của hydrogel

• Ở trạng thái tỉnh hydrogel không chảy

• Hydrogel là chất lỏng nhưng có tính chất của chất rắn

• Hydogel có khả năng hấp thu một lượng nước. Lượng nước hấp thu từ 20% đến hơn 1000% khối lượng gel khô

• Nối ngang trong cấu trúc gel ảnh hưởng đến độ cứng và độ dính của hydrogel

246

• Hydrogel trương nhiều:• cellulose derivatives• poly(vinyl alcohol)• poly(ethylene glycol)

– Do có nhiều nhóm OH (hay =O) tương tác với môi trường acid ưa nước trương

• Hydrogel trương trung bình hoặc thấp:• Poly(hydroxyethyl methacrylate), PHEMA và các dẫn xuất

• Để có được một tính chất trương thích hợp có thể đồng trùng hợp một monome có độ ưa nước cao với một monome có độ kỵ nước thấp

247

Tính chất trương

• Lực trương nhiệt động học cân bằng với lực co rút của cấu trúc mạng

• Khi đạt cân bằng hai lực tương tác này bằng nhau

• Độ trương thể tích Q

• Q = 1/V = Thể tích trương/thể tích khô

248

• Cấu trúc và sự trương của hydrogel hóa học– Cấu trúc mạng được hình thành do các monome kết

mạng bởi các chất tạo nối ngang đa chức– Mạng từ các monomer vinyl ưa nước

• Hydroxy Ethyl Methacrylate• Poly(ethylene glycol) methacrylate• Acrylic acid• Acrylamide, N-isopropylacrylamide

– Chất tạo nối ngang thông dụng• PEGDMA, EGDMA• Bis-Acrylamide

249

– Quá trình trương của hydrogel tương tự quá trình pha loảng dung dịch polimer nhưng bị giới hạn bởi cấu trúc mạng của gel

– Hydrogel poly(2-hydroxyethyl methacrylate) – PHEMA là hydrogel y sinh đầu tiên được sử dụng trong kính sát tròng (contact lens)

250

• Cấu trúc và sự trương của hydrogel vật lý– Cấu trúc mạng được tạo thành bởi sự kết hợp

các nhóm ưa nước/kỵ nước (hydrophilic/hydrophobic)• PEO-PPO-PEO; PPO-PEO-PPO• PLGA-PEG-PLGA; PEG-PLGA-PEG

251

Hydrogel thông minh (Stimulus responsive)

• Sự trương thay đổi theo pH, nhiệt độ, lực ion, chất gây trương, enzym, điện trường, từ trường …

• Kích thích vật lý: nhiệt độ, điện trường, từ trường, UV

• PNIPAAm trương ở nhiệt độ thấp và co rút ở nhiệt độ cao

252

253

• Kích thích hóa học: pH, lực ion• Cơ chế hoạt động của hydrogel nhạy pH

– Quá trình ion hóa nhóm carboxyl giải phóng H+

– H+ kết hợp với OH- tạo nước– Điện tích được cân bằng bởi sự khuếch tán cation (Na+ và

OH-) vào trong gel– Sự khuếch tan này tạo áp suất thẩm thấu làm gel bị trương

254

– Nối hydro• Polyvinyl alcohol• Gelatin

255

– Nối ion• Sodium alginate

256

• Kích thính sinh học: enzym, chất sinh học• Hydrogel nhạy với glucoz

257

• Ưu điểm của hydrogel– Không gây đông máu: sử dụng non-ion

hydrogel– Tương thích sinh học– Vận chuyển tốt các chất bổ dưởng đến tế bào

và chất thải khỏi tế bào– Dễ dàng biến tính với các ligan kết dính tế bào– Có thể chích trực tiếp vào người dạng lỏng.

Sau dó sẽ gel ở nhiệt độ thân thể

258

• Nhược điểm của hydrogel– Có thể khó sử dụng– Cơ tính yếu– Khi tạo mạng in vitro thì khó đưa thuốc hoặc tế

bào vô dạng lỏng và khâu mạch– Có khíkhó khử trùng

259

9.2. Chế tạo

260

• Đồng trùng hợp monome và chất tạo nối ngang• HEMA và EGDMA (Ethylene glycol dimethacrylate)

• Tạo nối ngang đối với các polime tan trong nước

• Biến đổi polime không cực thành polime có cực kết hợp với tạo nối ngang

261

Ứng dụng

• Các tính chất quan trọng của hydrogel sử dụng trong y sinh– Có khả năng hình thành in situ– Có khả năng phân hủy– Là một hydrogel thông minh– Có cấu trúc và tính chất giống mô sinh học

262

– Có khả năng hình thành in situ• Quá trình gel hóa được kích thích bởi

– Bức xạ, ánh sáng– Thay đổi nhiệt độ, thí dụ 4 C đến 37 C– Tạo nối ngang bởi enzym– Có sự hiện diện của muối hóa trị 2

263

– Có khả năng phân hủy

– Trương phồng thông minh• Tác nhân kích thích: pH, nhiệt độ, nồng độ

264

265

Các ứng dụng trong KT sinh học

• Môi trường sinh học– pH

Location in Body

pH

Gastric Contents 1.0

Urine 4.5-6.0

Intracellular 6.8

Interstitial 7.0

Blood 7.15-7.35

266

– Nhiệt độ

Location in Body

Temperature °C

Normal Core 37

Deviations During Disease

20-42.5

Normal Skin 28

Skin at Extremeties

0-45

267

– Nồng độ ion

Cations Concentration in Blood (mEq/L)

Sodium 142

Pottasium 4

Calcium 5

Magnesium 2

Anions Concentration in Blood (mEq/L)

Chlorine 101

Bicarbonate 27

Phosphate 2

Sulfate 1

Proteins 22

268

• Các ứng dụng trong y sinh– Làm khung cấy mô– Hấp thu, tách bóc các tế bào chết hay sơ hóa– Các hydrogel nhạy với các phân tử như

glucoz, antigen được dùng trong các bio-sensor

– Kính sát tròng– Tả vệ sinh– Phủ bôi trơn các ống dẫn dịch, găng tay

269

• Các ứng dụng khác– Độn ngực– Dùng trong các gạt giữ ẩm điều trị phỏng– Thuốc điều trị cục bộ– Gân sụn nhân tạo– Màng thận nhân tạo– Da nhân tạo– ….

270

• Thuốc tan chậm– Cơ chế tan chậm

271

– Bệnh đái đường được điều trị với hydrogel nhạy với glucoz.

– Chuyển đổi sol-gel của hydrogel với Con-A

272

273

• Ứng dụng hydrogel nhạy pH điều trị bệnh tiểu đường

274

275

• Ứng dụng hydrogel nhạy nhiệt độ điều trị bệnh thoái hóa đệm cột sống

276

277

• Chất cách li mô• Ngăn chặn cục đông máu, hẹp mạch máu• Ngăn chặn dính mô sau phẩu thuật

278

• TE scaffold, cell encapsulation, immunoisolation

279

A Study on the Functionalized Biodegradable

Injectable Hydrogels for Controlled Protein and

Drug Delivery

280

1. Why use protein & drugs in devices ?

i) Diabetes (Insulin, Symlin, Exendin, Somatokine)

ii) Cancer (Interferon, Monoclonal Antibodies, Vaccines)

iii) Cardiovascular Drugs (Natrecor, GPIIB receptor, Protein G receptor)

iv) HIV/AIDS (Somatostatin, T20, T1249, IL-2, Interferon)

Introduction

2. Why use biodegradable polymer hydrogels for implant protein drugs delivery ?

i) Poor oral bioavailability - Protein denaturation - Acid hydrolysis - Enzymatic degradation ii) Poor adsorption due to size and polar/charge distribution

281

Background

Maximum desired level

Minimum effective level

Dose Dose Dose Time

Dru

g le

vel

Maximum desired level

Minimum effective level

Dose Time

Dru

g le

vel

traditional drug dosing

(oral, singular inject, vain transfer, nasal, ..)

controlled delivery dosing.

(hydrogel systems)

Therapeutic concentration range

Therapeutic concentration range

282

Background

web.indstate.edu/mary/N645/mod8.htm

Profiles of human insulins and analogues

http://web.indstate.edu/mary/N645/mod8.htm

283www.thecesolution.com/ce/lessons/TCES_NewDrug...

Other studies related to insulin release

Morimoto Group

Gelatin microsphere

Background

http://www.thecesolution.com/ce/lessons/TCES_NewDrugs_2006_091506/TCES_NewDrugs_2006_091506.htm

284

Other studies related to insulin release

<Disadvantages>• Difficult to load • Aggregation of insulin

+ +

+ +

+ ++ +

___

__

_

_

_

_

Background

Prof. SW Kim Group

285

Disadvantages of non-biodegradable polymer hydrogels:• Poor adsorption due to size• Easy denaturation of protein • Difficult to load • Difficult to sterilize and hard to handle.

Degradation

release

B-A-B triblock copolymer temperature sensitive

micelles

PLGA-PEO-PLGA

Loops

Bridge

PLGA-PEO-PLGA

B-A-B triblock copolymer temperature sensitive

hydrogel

Temp.

Change

Temperature-sensitive Hydrogel

Background

286

Gelation inside the

needle during

injection by temperature

change

Disadvantages of temperature-sensitive hydrogels

• Protein drug loading and release problem due to size of protein

• Mechanically weak

• Difficult to load drugs and cells

• Poor controlling of drug concentration level during therapy

• Difficult to sterilize and hard to handle.

• Gelation occurs inside needle during injection

Clogging problem

287

Challenges

++

+

___

Anionic drug/protein loading

Cationic drug loading

__

+ +

___

_+

++

++

+

+ + + +_

_ _

_

_

_

Control of drug release rate by ionic complex

Resolve clogging problem

pH

Temp.Sol Gel

A --- --B----- C--- --B-- --- A pH sensitive block

Temperature sensitive block

pH sensitive block

288

Anionic & cationic pH/temp.-sensitive hydrogels

Ref.) Shim, W. S.; Kim, S. W.; Lee, D. S. Biomacromolecules 2006, 7 (6), 1935

Type 2: Anionic hydrogel

pH

Tem

per

atu

re

(oC

)7.4

37

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

Human body condition

Type 1 : Cationic hydrogel

pH

Tem

per

atu

re

(oC

)

7.4

37

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

Human body condition

A --- --B----- C--- --B-- --- A pH-sensitive block

Temperature-sensitive block

pH-sensitive block

289

Contents

Control of degradation rate of cationic hydrogels * Synthesis of new hydrogels with various biodegradable polymers* Control of degradation in vitro and in vivo* Effect of copolymer degradation on insulin delivery

Molecular design of new pH/temperature-sensitive hydrogels * Synthesis of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE* Sol-gel transition* Degradation in vitro drug/protein delivery test* Insulin release in vivo on Female Sprague-Dawley rats.

Part I

Control of insulin release rate in vivo* Controlled insulin release using Female Sprague-Dawley rats* Controlled insulin release using diabetic fat rats

Control of degradation rate of anionic hydrogels* Synthesis of new pH/Temperature sensitive hydrogels * Control of degradation in vitro and in vivo* Effect of copolymer degradation on insulin delivery

Part II

Part III

Part IV

290

Acidic moiety : pKa(7.8-7.4)

- Acid group (-COOH, -SH, - SONH-)- Negative charge-Complex with cationic drug

- Sulphamethazine- Histidine

Basic moiety : pKb (6.2-7.5)

- Backbone amine group- Pendent amine group (Tertiary & secondary amine) - Possitive charge- Complex with anionic drug

- Screening work (also FDA list) Poly(amino acid) derivatives Poly(amido amine) derivatives

Screening works

Screening works of pH-sensitive moiety

A --- --B----- C--- --B-- --- A pH-sensitive block

Temperature-sensitive block

pH-sensitive block

291

Candidate β-Amino ester pH-sensitive moiety

Di-acrylate Di-amine

NHHNOO

O

O

4,4’ trimethylene dipiperidine1,4-Butane diol diacrylate

292

0.1N NaOH aqueous solution(ml)0 2 4 6 8 10 12 14

pH

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

β-Amino ester

pKb= 6.50 - 6.75

H2C

CH2

H2C

NH2C

CH2

H2C

CH2

CCH2

H2C

O

O C

H2C

CH2

O

O *N*

n

293

ionization deionization

As pH sensitive moiety is ionized, polymer solution will be a sol state.

pKb

Ionization / deionization of pH-sensitive moiety

NO N O

O O

n

B-C-BNO N O

O O

n

pH-sensitive block pH-sensitive block Temperature sensitive block

pH sensitive block (moiety)

294

Synthesis of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

PCL-PEG-PCL triblock polymer

Sn(Oct)2 130oC

+ O

O

HOH2C

H2C O Hn

H2C

H2C O

nC

H2C

H2C

OH2C

H2C

H2C O H

xOC

H2C

H2C

O

H2C

H2C

H2COH

x

O PCL PEG PCL O C CH

CH2

O

C

O

CH

H2C

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

NHHN+ OO

O

O

+ 50oCO PCL PEG PCL O C C

HCH2

O

CHCH2C

O

DCM

NNO O

O

O

O

O

N NOO

O

OOn PCL PEG PCL O

n

Cl CO

CH

CH2

HO-PCL-PEG-PCL-OH

HO-PCL-PEG-PCL-OH (yield 85%)

Pentablock copolymer product (powder form, yield 85%)

Acrylated PCL-PEG-PCL

295

Characterization of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

G3 G1

6.0 5.0

ppm 2.03.04.05.06.0

A, A’

CB,FD E

G2

OH2C

H2C O

H2C

H2C O

H2C

H2C O

n-2

CH2C

O

H2C

H2C

H2C

H2C O C

O

CH

C

H

Hy

A A A'A'B B C D G1 G2

G3

D'E F

PEG

CL

Acrylate

Acrylate

1H-NMR spectrum of acrylated PCL-PEG-PCL

296


ppm 2.03.04.05.06.0

PEGCL

A, EB C

GF

D

NNO O

O

O

O

O

n PCL PEG PCL PAE

G G E E DAAADBCHH

Aminoester

1H-NMR spectrum of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

297


GPC traces of tri- and pentablock copolymers

Elution time

RI r

esp

on

se s

ign

al

Triblock (PEG 1650, PCl/PEG 1.8/1)Pentablock (PEG 1650, PCL/PEG 1.8/, PAE 1.26k)

298


PCL-PEG-PCL

(Mn a)

PEG/PCL

(wt ratio)

PEG

(Mn)PAE-PCL-PEG-PCL-PAE b PAE-PCL-PEG-PCL-PAE c PDI

984-1500-984 1/1.3 1500 2000-984-1500-984-2000 1285-984-1500-984-1285 1.43

1110-1500-1110 1/1.5 1500 2000-1110-1500-1110-2000 1301-1110-1500-1110-1301 1.46

1364-1500-1364 1/1.8 1500 1000-1364-1500-1364-1000 762-1364-1500-1364-762 1.35

1364-1500-1364 1/1.8 1500 2000-1364-1500-1364-2000 1225-1364-1500-1364-1225 1.45

1364-1500-1364 1/1.8 1500 3000-1364-1500-1364-3000 1925-1364-1500-1364-1925 1.52

1364-1500-1364 1/1.8 1500 4000-1364-1500-1364-4000 2345-1364-1500-1364-2345 1.58

1104-1650-1104 1/1.3 1650 2000-1104-1650-1104-2000 1249-1104-1650-1104-1249 1.42

1262-1650-1262 1/1.5 1650 2000-1262-1650-1262-2000 1287-1262-1650-1262-1287 1.43

1572-1650-1572 1/1.8 1650 2000-1572-1650-1572-2000 1267-1572-1650-1572-1267 1.41

1310-1750-1310 1/1.5 1750 2000-1310-1750-1310-2000 1254-1310-1750-1310-1254 1.43

a Number-average molecular weight calculated from 1H-NMRb Number-average molecular weight (feed ratio)c Number-average molecular weight calculated from GPC

Molecular weight and PDI of block copolymers

299

Concentration (wt%) (pH 7.4)

5 10 15 20 25 30

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

Control of phase diagram : PEG mol. wt. effect

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PCL/PEG~1.5/1; PEA~1.25k)

pH (20wt%)5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

PEG 1.5k

PEG 1.75k

PEG 1.65k

300

Concentration (wt%) (pH 7.4)

5 10 15 20 25 30

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

PCL/PEG ~1.3/1PCL/PEG ~1.5/1

PCL/PEG ~1.8/1

pH (20wt%)5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG 1.65k; PEA~1.25k)

Control of phase diagram: PCL/PEG ratios

301pH (20wt%)5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

Te

mp

era

ture

(oC

)

0

10

20

30

40

50

60

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG1.5k; PCL/PEG~1.8)

β-amino ester 1.25kβ-amino ester 0.76k

β-amino ester 1.95kβ-amino ester 2.35k

β-amino ester 0k

Control of phase diagram: PAE mol.wt effect

302

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG1.65k; PCL/PEG~1.8)

Sol state at pH 6.4, 10 °C

Gel state at pH 7.4, 37 °C

Tem. & pH

So-Gel phenomena

20 wt%25 wt%30 wt%

Control of phase diagram: Polymer conc. effect

pH

5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

Tem

per

atu

re (

oC

)

0

10

20

30

40

50

60

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

S

G

GS

303

pH (20wt% copolymer)5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

Te

mp

era

ture

(oC

)

0

10

20

30

40

50

60

0 mg/ml insulin5 mg/ml insulin10 mg/ml insulin

Sol (Sedimentation)

Gel

sol

(PEG1.65k; PCL/PEG~1.8/1; PAE~1.25k)

copolymer solution (20%) In vitro

Control of phase diagram: Loading insulin effect

304

*Cell line: NIH 3T3 (fibroblast).*Growth medium: DMEM (90% Dulbecco’s modified Eagle’s medium, 10% fetal calf serum, penicillin 100 units/mL, streptomycin 100 µg/mL). * XTT assay (XTT :2,3-bis(2-methoxy- 4-nitro-5-susfophenyl)- 2H-tetrazolium-5-carbox anilide) * 96-well plates, incubator. Microplate reader.

Cytotoxicity of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE in vivo test

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PCL/PEG~1.5; PAE~1.25k)

0

20

40

60

80

100

120

020

4060

80100

120

PEIPEG1500

PEG1650PEG1750

305

Degradability evaluation

Time (days)0 10 20 30 40 50

Mo

lecu

lar

wei

gh

t (M

p)

0

2000

4000

6000

8000

PCL-PEG-PCLPAE-PCL-PEG-PCL-PAEComplex Gel (5 mg/ml of Insulin in coplymer solution)

(PEG1.65k; PCL/PEG~1.8/1; PAE~1.25k)

copolymer solution (20%)

In vitro

37 oC and pH 7.4

306

Insulin loading & release in vitro

Step 1

Step 2 Step 3

Sampling method 1

Sampling method 2

1. 0.5 ml of the complex mixture at pH 7.4 is placed in a 6 ml vial

2. The sample vials were incubate at 37 oC for 30 min, at 37 oC is added to the vial samples.

3. Sampling the insulin release to serum by two methods:

• Method 1: The amount of beginning fresh serum was 3 ml. At a given time, 1.5 ml of the serum in vials (releasing sample) was extracted from the vial samples, and 1.5 ml of fresh serum was supplemented.

• Method 2: The amount of beginning fresh serum was 6 ml. At a given time, the releasing sample was 3 mle, and fresh serum supplemented was 3 ml.

Mixture

307

Insulin release in vitro

Time (days)0 10 20 30 40

Cum

ulat

ive

rele

ase

of in

sulin

(%)

0

20

40

60

80

100

PCL-PEG-PCL gel. Sampling method 1Complex gel. Sampling method. 1Complex gel. Sampling method. 2

Triblock and pentablock (PEG 1.65k; PCL/PEG~1.8/1; PAE~1.25k)

5 mg/ml insulin in copolymer solution (20%)

Time (days)0 10 20 30 40In

sulin

con

cent

ratio

n in

ser

um (m

g.m

l-1

)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

PCL-PEG-PCL gel. Sampling method 1Complex gel. Sampling method. 1Complex gel. Sampling method. 2

308

Insulin loading & release in vivo ; SD rats

Tail cutting blood Sampling

Mixture pH 7.0 and 10 oC

Subcutaneous injection (200 µl/rat)

Insulin solution 0.25mg/ml

Injection 200 µl/rat


Centrifuging to get Serum


Insulin assay

Insulin assay

309

Insulin release in vivo ; SD rats

Time (days)0 5 10 15 20 25

Insu

lin

in

pla

sm

a o

f b

loo

d (

mU

.l-1

)

0

1000

2000

3000

4000

Insulin onlyInsulin - PCL-PEG-PCL gelComplex gel

Time (hours)0 10 20 30 40 50

Insu

lin

in

pla

sm

a o

f b

loo

d (

mU

.l-1

)

0

1000

2000

3000

4000

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG 1.65k; PCL/PEG~1.8; PAE~1.25k)

5 mg/ml insulin in copolymer solution (25 wt%)

310

PEG hydrophilic

Amino ester ionized

Amino ester de-ionized hydrophobic

PCL hydrophobic

Insulin

Negative charge on Insulin

B

C

A. Copolymer solution and insulin at 10oC and pH 5.0

B. Complex gel of copolymer and insulin at 37oC and pH 7.4

C. Insulin releasing depend on the degradation of copolymer at 37oC

and pH 7.4

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE at low pH and low temperature

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE at high pH and high temperature

A

Expected mechanism of insulin release

311

Part I Conclusion

• PAE-PCL-PEG-PCL-PAE pentablock copolymers were successfully synthesized with a high purity and yield.

• Gel phase diagram of PAE-PCL-PEG-PCL-PAE can be controlled by; - PEG mol. wt. - PCL/PEG ratio and the concentration - PAE mol. wt.

• PAE-PCL-PEG-PCL-PAE pentablock copolymer shows

- Gel stage at pH 7.4 & 37℃ - Sol stage at pH 6.4 & 10℃

• PAE plays as a duo-functional group: - pH-sensitive moiety. - Encapsulation of insulin by forming ionic complex.

• The dominant factor of insulin release mechanism is degradation of PAE block copolymer.

312

Contents



Part I



Part II

Part III

Part IV

313


Mixture pH 7.0 and 10 oC

Subcutaneous injection (200 µl/rat)


Insulin assay

Materials

Pentablock copolymer (PEG 1.65k; PCL/PEG~1.8/1; PAE~1.25k)

Insulin formulations:

Controlled Insulin release in vivo on SD rats

0.75 mg/ml insulin in coplex gel (20wt%)5 mg/ml insulin in coplex gel (20wt%)5 mg/ml insulin in coplex gel (30wt%)

314Time (days)0 5 10 15 20 25

Ins

uli

n i

n p

las

ma o

f b

loo

d (

mU

.l-1)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

0.75 mg/ml insulin in coplex gel (20wt%)5 mg/ml insulin in coplex gel (20wt%)5 mg/ml insulin in coplex gel (30wt%)

Time (days)-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Insu

. in

pla

sm

a (

mU

.l-1)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG 1.65k;PCL/PEG~1.8; PAE~1.25k)

Controlled Insulin release in vivo on SD rats

315

Treatment the Diabolical disease on DFR

SD rats DFR rats making

STZ solution

Intraperitioneal injection to SD rats

Tail cutting blood sampling DFR, Glucose assay

Complex mixture pH 7.0 and 10 oC

Subcutaneous injection

DFR induced from SD rats

1. Streptozotocin (STZ) injected: 60 mg.kg-1.

Treatment the Diabolical disease

1. PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG 1.65k; PCLA/PEG~1.8/1; PAE~ 1,25k)

2. Copolymers solution concentration: 30 wt%.

3. Insulin in the complex mixture 1-10 mg.ml-1

4. Complex mixture injected: 200μl.

5. Blood sampling from the rat tail vein.

Treatment the Diabetical disease on DFR


Insulin assay

Tail cutting blood sampling DFR, Glucose assay

316

Change of glucose conc. with time Glucose concentration in blood of diabetic rat

with insulin-hydrogel complex

Time (days)-5 0 5 10 15 20G

luco

se c

on

cen

trati

on

in

blo

od

(m

g/d

L)

0

100

200

300

400

500

600

700

Control1 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)5 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)10 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)

Complex gel injected

STZ injected

317

Insulin concentration in blood of Diabetic rat

Time (days)0 5 10 15 20

Insu

lin in

pla

sma

of

blo

od

(m

U/l)

0

50

100

150

200

250Control1 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)5 mg insulin/ml polymer solution (30wt%)10 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)

Complex gel Injected

Change of insulin conc. with time

318

Body weight of diabetic rat with insulin-hydrogel complex

Time (days)-5 0 5 10 15 20

Bo

dy w

eig

ht

(g)

100

150

200

250

300

350

Control1 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)5 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)10 mg insulin/ml polymer solution (30 wt%)

Complex gel Injected

STZ injected

Change of body weight with time

319

• The steady level of insulin concentration in blood can be controlled by - Insulin formulations - Copolymer concentration

• Diabetes rats can be treated by a single injected of the complex gel with the therapeutic treatment: 10mg/ml of insulin in PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG 1.65k; PCLA/PEG~1.8/1; PAE~ 1,25k); 200 µl/rat of complex mixture; repeat injection time: 10 days.

• Insulin concentration in blood plasma is lower than upper limit of Therapeutic concentration range

Part II Conclusion

320

Contents



Part I



Part II

Part III

Part IV

321

Biodegradability of Triblock copolymer

PCLA-PEG-PCLA

H2C

H2C O C

n

OHC O C

H2C

H2C

CH3

OH2C

H2C

H2C O

x

Hy

C

O

CH

OCH2C

H2C

CH3

O

H2C

H2C

H2CO

x

H Oy

PCL-PEG-PCL

H2C

H2C O

nC

H2C

H2C

OH2C

H2C

H2C O H

xOC

H2C

H2C

O

H2C

H2C

H2COH

x

322

Acrylated PCLA-PEG-PCLA

Cl CO

CH

CH2

+

Acrylation in Chloroform

PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE

NHHN+ OO

O

O

+ 50oC

10oC

4,4’ trimethylene dipiperidine 1,4 – Butane diol diacrylate

HO PCLA PEG PCLA OH O PCLA PEG PCLA O C CH

CH2

O

CHCH2C

O

O PCLA PEG PCLA O C CH

CH2

O

CHCH2C

O

NNO O

O

O

O

O

N NOO

O

OOn PCLA PEG PCLA O

n

DCM

Acryloyl chlorideTriblock copolymer

Synthesis of PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE

Pentablock copolymer (Yield 71 %)

323

PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE (PCLA/PEG~2.0/1; PEA~1.3k)

Concentration (wt% at pH 7.4)5 10 15 20 25 30 35

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

PEG 1500PEG 1750PEG 2000

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

pH (20wt%)6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

PEG 1500PEG 1750PEG 2000

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

PEG 1.75k PEG 1.5k

PEG 2.00k

Control of phase diagram: PEG mol.wt. effect

324

Concentration (wt% at pH 7.4)0 5 10 15 20 25 30 35

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

PCLA/PEG = 2.0/1PCLA/PEG = 2.2/1PCLA/PEG = 2.5/1

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE (PEG1.5k; PEA~1.3k)

pH (20 wt%)6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6

Tem

pera

ture

(o

C)

0

10

20

30

40

50

60

PCLA/PEG = 2.0/1PCLA/PEG = 2.2/1PCLA/PEG = 2.5/1

Sol

Gel

Sol (Sedimentation)

Control of phase diagram: PCLA/PEG ratio effect

325pH ( 20 wt%)5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

Tem

per

atu

re (

oC

)

0

10

20

30

40

50

60

Sol

Sol (Sedimentation)

Gel

PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE (PEG1.5k; PCLA/PEG~2.5/1)

β-amino ester 0.8kβ-amino ester 1.3kβ-amino ester 2.0kβ-amino ester 2.55k

β-amino ester 0k

Control of phase diagram: PAE mol.wt. effect

326


In vitro

Time (days)0 10 20 30 40 50

Mol

ecul

ar w

eigh

t (M

p)

0

2000

4000

6000

8000

PCLA-PEG-PCLAPAE-PCLA-PEG-PCLA-PAEComplex Gel (5 mg/ml of Insulin in coplymer solution)

Degradation of PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE

(PEG 1.5k; PCLA/PEG~2.5;PEA~1.3k) copolymer solution (20%)

37 oC and pH 7.4

327Time (days)0 10 20 30 40 50

Mo

lecu

lar

wei

gh

t (M

p)

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

Pentablock gel 1Complex Gel 1Pentablock gel 2Pentablock gel 2

Time (days)0 10 20 30 40 50

Mo

lecu

lar

wei

gh

t (M

p)

3000

3500

4000

4500

5000

5500 Triblock gel 1Triblock gel 2

In vitroGroup 2: PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

(PEG 1.65k; PCL/PEG~1.8;PEA~1.25k)

Triblock gel:PCL-PEG-PCL

pentablock gel: PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

Complex gel: 5mg/ml insulin in pentablock solution

Group 1: PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE

(PEG 1.5k; PCLA/PEG~2.5;PEA~1.3k)

Triblock gel:PCLA-PEG-PCLA

pentablock gel: PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE

Complex gel: 5mg/ml insulin in pentablock solution

Degradability evaluation; PCLA vs. PCL system

37 oC and pH 7.4

328

Change of gel integrity with time in vivo

PAE-PCL-PEG-PCL-PAE (PEG1.65k; PCL/PEG~1.8/1; PAE~1.25k)

1 day 1 week 2 week 4 week 7 week

5 mg/ml insulin in copolymer solution (25%)

1 day 1 week 2 week 3 week 4 week

PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE (PEG1.5k;PCLA/PEG~2.5/1; PEA~1.3k)5 mg/ml insulin in copolymer solution (25%)

329

Comparisons of release rate; PCLA vs. PCL system

5 mg/ml Insulin in complex gel (20wt%)- sampling method 1

Time (days)0 10 20 30 40

Cu

mu

lati

ve R

elea

se o

f In

sulin

(%

)

0

20

40

60

80

100

Complex gel 1Complex gel 2

Group 2: PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

(PEG 1.65k; PCL/PEG~1.8;PEA~1.25k)

Triblock gel:PCL-PEG-PCL

pentablock gel: PAE-PCL-PEG-PCL-PAE

Complex gel 2: 5mg/ml insulin in pentablock solution

Group 1: PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE

(PEG 1.5k; PCLA/PEG~2.5;PEA~1.3k)

Triblock gel:PCLA-PEG-PCLA

pentablock gel: PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE

Complex gel 1: 5mg/ml insulin in pentablock solution

330

• Degradation rate of these hydrogel depends on the biodegradability property of each block polymer.

• Gel integrity of PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE was changed within 4 week after injected to rat, whereas it takes 7 week for PAE-PCL-PEG-PCL-PAE system.

• The dominant factor of insulin release is the degradation of hydro gels. The secondary factor is diffusion release.

• Insulin release can be also controlled by the degradation rate of copolymer hydrogels.

Part III Conclusion

331

Contents



Part I

Controlled insulin delivery in vivo* Controlled insulin release using Female Sprague-Dawley rats* Controlled insulin release using diabetic fat rats


Part II

Part III

Part IV

332

Conventional pH-sensitive moiety

pH

5 6 7 8 9 10

%T

0

20

40

60

80

100

1200.5 wt %12

sulfamethazine 20%sulfamethazine 20%

turbidity of polymer solution

CH2 C CH2

C O

NH

CH3

S OO

CH

C O

NH3C CH3

N N

H3C CH3

x y

NH

pKa=7.4

333

ionizationdeionization

As pH sensitive moiety is ionized, polymer solution will be a sol state.

pKa

A-B-A

pH-sensitive block pH-sensitive block

Temperature sensitive block

pH sensitive block (moiety)

CH2 C

C O

NH

CH3

S

O

ON

N

H3C

H3C

x

HN

SH2C

H2C COO

H2CC

CO

HN

CH3

S

O

O N

N

CH3

CH3x

HN

SH2C

H2COOC

Ionization / deionization of pH-sensitive moiety

334

H2C

H2C O C

n

O H2C O C

H2C

H2C

OH2C

H2C

H2C O

x

Hy

C

O

H2COC

H2C

H2C

O

H2C

H2C

H2CO

x

H Oy

PCGA-PEG-PCGA

H2C

H2C O C

n

OHC O C

H2C

H2C

O H2C

H2C

H2C O

x

Hy

C

O

CH

OCH2C

H2C

O

H2C

H2C

H2CO

x

H Oy

CH3

CH3

PCLA-PEG-PCLA

Biodegradability of Triblock copolymer

335

DCC, 4-DMAP

Biodegradable & Temperature-sensitive pH -sensitivepH -sensitive

NH

SO O

NH

N N

CH3CH3

C

CH2 S CH2 CH2 COOHC

CH3

H

On

PCGA-PEG-PCGA

OSM C

O

CH2CH2 C

O

O PCGA PEG PCGA O C

O

CH2CH2 C

O

OSM

Synthesis of OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM

OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM pentablock

copolymer

336

Ionic complex mechanism of PTX loading and releasing

Mechanism of anionic drug loading and release.

Advantages• Good absorption.• Ease to control drug level in the blood between the desired maximum and minimum for an extended period of time • Drug and matrix are a complete gel: good mechanical property.• Ease to apply by injection.• Useful for cationic protein drug

Protein loading at pH 8.0, 15 oC Gel formation at pH 7.4, 37 oC Sustained Release (Degradation & Diffusion)

+++

++

++

+++

337

Time (day)0 10 20 30 40

Mol

ecul

ar w

eigh

t (M

p)

0

2000

4000

6000

8000

10000OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM (904-2118-1750-2118-904)PCGA-PEG-PCGA (2118-1750-2118)

Time (day)0 10 20 30 40

Mol

ecul

ar w

eigh

t (M

p)2000

4000

6000

8000

10000OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM (904-2118-1750-2118-904)OSM-PCLA-PEG-PCLA-OSM (1114-1820-1750-1820-1114)


37 oC and pH 7.4

338

Time (day)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Co

mu

lati

ve R

elea

se o

f P

TX

(%

)

0

20

40

60

80

100

PTX loading and release in vitro

OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM (PEG 1750; PCGA/PEG= 2.67; OSM 904)

Time(day)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Cu

mu

lati

ve R

elea

se o

f P

TX

(

)

0

20

40

60

80

100

2.5 mg PTX/ml of polymer solution (20wt%)

5 mg PTX/ml of polymer solution (20wt%)

10 mg PTX/ml of polymer solution (20wt%)

OSM-PCLA-PEG-PCLA-OSM (PEG 1750; PCGA/PEG= 2.67; OSM 904)

(Reference from Dr. Shim)

339

• OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM pentablock copolymer shows

- Gel stage at pH 7.4 & 37℃.

- Sol stage at pH 8.0 & 37℃

• The degradation rate of Anionic pH/temperature sensitive hydrogels can be controlled by replace LA with GA, which have the better biodegradability

• PTX release from anionic hydrogel was effected by copolymer’s degradation. More than 90% of the PTX drug was released from OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM after 21 days, while it taken 29 days in the case of OSM-PCLA-PEG-PCLA-OSM

Part IV Conclusion

340

1. Doo Sung Lee, Dai Phu Huynh, Woo Sun Shim, Min Sang Kim, Bong Sup Kim. “pH & temperature-sensitive anionic hydrogel”, Korea patent, 10-2004-0005586, 10-2006-0049376(2006.6.1 Registered).

2. Doo Sung Lee, Je Sun Yoo, Dai Phu Huynh, Min Sang Kim, Minh Khanh Nguyen, Bong Sup Kim, Woo Sun Shim, Korean Patent, 10-2005-0030834(2005.4.13).

3. Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, You Han Bae, Je Sun Yoo, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, "pH and Temperature Sensitive Hydrogels", Application No. PCT/KR2005/000207 (Jan. 26, 2005), Publication No. WO 2005/073281 A1(Aug. 11, 2005).

4. Doo Sung Lee, Je Sun Yoo, Huynh Dai Phu, Bong Sup Kim, Min Sang Kim, Nguyen Minh Khanh, "pH and Temperature Sensitive Hydrogels" Application No. PCT/KR2006/001185 (Mar. 31, 2006), Publication No. WO 2006/109945 A1(Oct. 19. 2006).

5. Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, You Han Bae, Je Sun Yoo, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, "pH and Temperature Sensitive Hydrogels", USA 2006/USP10/590959, Jan.26, 2005(Application).

6. Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, You Han Bae, Je Sun Yoo, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, "pH and Temperature Sensitive Hydrogels" China 2006-80010601.X, Sep.29, 2006(Application).

7. Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, You Han Bae, Je Sun Yoo, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, "pH and Temperature Sensitive Hydrogels" Japan 2007-58882, Mar.8, 2007(Application).

Patents

341

8. Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, You Han Bae, Je Sun Yoo, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, "pH and Temperature Sensitive Hydrogels" EU( 유럽 31 개국 ), EP 05 710 824.3, Jan.26,2005( 출원일 ), Aug. 29, 2006 ( 국내진입일 ). (Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, You Han Bae, Je Sun Yoo, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, "pH and Temperature Sensitive Hydrogels" EU(31 countries), EP 05 710 824.3, Jan.26,2005(Application)).

9. 이두성 , 심우선 , 배유한 , 유제선 , 김민상 , 현다이푸 , “ 온도 및 pH 민감성 하이드로겔” , 대한민국특허 출원 10-2004-0005586(2004.1.29) 등록 10-2006-0641270(2006.10.25). (Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, You Han Bae, Je Sun Yoo, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, “Temperature and pH Sensitive Hydrogels”, Korea patent application 10-2004-0005586(2004.1.29) registered 10-2006-0641270(2006.10.25)).

10. 이두성 , 유제선 , 현다이푸 , 김민상 , 누엔민칸 , 김봉섭 , “ 새로운 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한 고분자 하이드로겔“ , 대한민국특허출원 10-2005-0030834(2005.4.13), 공개 10-2006-0109269(2006.10.19), 등록 10-2006-0665672(2006. 12. 29). (Doo Sung Lee, Woo Sun Shim, Huynh Dai Phu, Min Sang Kim, Nguyen Minh Khanh, Bong Sup Kim, “Novel Temperature and pH Sensitive block copolymer and application of polymer-hydrogels“, Korea patent application 10-2005-0030834(2005.4.13), Open 10-2006-0109269(2006.10.19), Registered 10-2006-0665672(2006. 12. 29)).

11. 이두성 , 김민상 , 현다이푸 , 피봉수 , 누엔민칸 , 김봉섭 , 채수영 “온도 및 pH 민감성 블록공중합체를 이용한 주사 가능한 약물전달체 및 약물전달방법” 대한민국특허 출원 2007-0015586 (2007.2.14). (Doo Sung Lee, Min Sang Kim, Huynh Dai Phu, Bong Su Pi, Nguyen Minh Khanh, Bong Sup Kim, Su Young Jae “Temperature and pH Sensitive block copolymer apply for injectable drug carrier and drug delivery application” Korea patent application 2007-0015586 (2007.2.14)).

Patents

342

<Papers published>

1. Dai Phu Huynh, Woo Sun Shim, Ji Heung Kim, Doo Sung Lee. pH/temperature sensitive poly(ethylene glycol)-based biodegradable polyester block copolymer hydrogels. Polymer (2006), 47(23), 7918-7926.

<Papers Submitted>

1. D. P. Huynh, M. K. Nguyen, B. S. Pi, M.S. Kim, S. Y. Chae, K. C. Lee, B. S. Kim, S. W. Kim, D. S. Lee, “A new functionalized injectable hydrogel for controlled insulin delivery”. (Submitted to Advanced Materials)

2. D. P. Huynh, B. S. Kim, D. S. Lee, “Controlled release of insulin by a new functionalized injectable hydrogel”. (Submitted to J. Controlled Release)

3. D. P. Huynh, M. K. Nguyen, M.S. Kim, B. S. Kim, D. S. Lee, “pH/temperature sensitive Injectable-biodegradable hydrogel with duo-functional of pH moiety for anionic drug/protein delivery” (manuscript in preparation for Biomaterials).

Paper

343

Paper

<Papers Submitted>

4. D. P. Huynh, M. K. Nguyen, M.S. Kim, B. S. Kim, D. S. Lee, “Controlled the degradation of pH/temperature sensitive Injectable-biodegradable hydrogel for anionic drug/protein delivery” (manuscript in preparation for Biombiomacromolecules)

5. M. K. Nguyen, D. P. Huynh, M.S. Kim, B. S. Kim, D. S. Lee, “Modified pH sensitive moiety block copolymer of pH/temperature Injectable-biodegradable hydrogel for anionic drug/protein delivery” (manuscript in preparation for Polymer)

6. M. K. Nguyen, D. P. Huynh, B. S. Pi, B. S. Kim, D. S. Lee, “Controlled release of Human growth homone based on pH/temperature Injectable-biodegradable hydrogel for anionic drug/protein delivery” (manuscript in preparation for J.Controlled Release)

344

Vật liệu và Polimer y sinh

Chương 8

345

Sự phát triển của polimer y sinh

• Vật liệu y sinh là vật liệu tổng hợp được sử dụng để chế tạo các bộ phận thay thế trong cơ thể sống hoặc hoạt động tiếp xúc với tế bào sống.

• Vật liệu y sinh là các chất trơ với cơ thể và trơ dược tính đươc chế tạo để lắp ghép hoặc kết hợp với cơ thể sống. Vật liệu y sinh không phải là vật thể sống dùng trong y học nhằm tương tác với cơ thể sống

346

• Vật liệu y sinh là vật liệu tổng hợp hoặc vật liệu có nguồn gốc thiên nhiên sử dụng trong việc thay thế, chuẩn đoán, điều trị, hoặc lưu giũ mà không có hiệu ứng xấu đối với các tế bào sống hoặc bộ phận của nó. (Black, 1992)

• Vật liệu y sinh là bất cứ chất nào hay hỗn hợp của chúng có nguồn gốc tổng hợp hay thiên nhiên được sử dụng ở bất cứ thời gian nào, toàn phần hay một phần dùng để điều trị, tăng cường, hay thay thế mô, cơ quan, hay bộ phận chức năng của cơ thể (Bruck, 1980)

347

• Vật liệu y sinh có thể là:– Kim loại: thép không rỉ, hợp kim Co-Cr, hợp

kim Ti …– Ceramic: calcium phosphat, aluminum calcium

phosphat (ALCAP), zinc-calcium phosphorous oxide (ZCAP) , zinc sulphat calcium phosphat (ZSCAP) …

– Polime: PVC, PE, PP, PMMA, PS, Poliester, poliamid, cao su, Policarbonat,polisulfon ….

348

• Tính tương hợp sinh học và tính bền sinh học– Là khả năng vât liệu thực hiện trên một chủ

thể thích hợp cho một ứng dụng chuyên biệt– Tính tương hợp là mối quan tâm đầu tiên đối

với hiện tượng bề mặt

349

Polimer y sinh tổng hợp• Ưu điểm

– Tương thích sinh học tốt– Thành phần và tính chất vật lý có thể kiểm

soát dễ dàng– Hệ số ma sát thấp– Dễ gia công– Khả năng biến tính bề mặt dễ dàng– Có khả năng cố định tế bào hay các phân tử

sinh học (drug eluting stent)

350

• Nhược điểm:– Có những chất có thể đưa vào trong cơ thể

[monome (độc), xúc tác, phụ gia …) sau khi phân hủy

– Dễ hấp thu nước và các phân tử sinh học từ cơ thể

– Tính chất cơ học thấp– Đôi khi khó tiệt trùng

351

Muhammad Wasim Akhtar

352

Organ/Tissue Examples

heart pacemaker, artificial valve, artificial heart

eye contact lens, intraocular lens

ear artificial stapes, cochlea implant

bone bone plate, intramedullary rod, joint

prosthesis, bone cement, bone defect

repair

kidney dialysis machine

bladder catheter and stent

muscle sutures, muscle stimulator

circulation artificial blood vessels

skin burn dressings, artificial skin

endocrine encapsulated pancreatic islet cells

353

Important dates 1860's: Lister develops aseptic surgical technique early 1900's: Bone plates used to fix fractures 1930's: Introduction of stainless steel, cobalt chromium alloys 1938 : first total hip prosthesis (P. Wiles) 1940's: Polymers in medicine: PMMA bone repair; cellulose for

dialysis; nylon sutures 1952: Mechanical heart valve 1953: Dacron (polymer fiber) vascular grafts 1958: Cemented (PMMA) joint replacement 1960: first commercial heart valves 1970's: PEO (polyethyleneoxide) protein resistant thin film coating 1976: FDA ammendment governing testing & production of

biomaterials /devices 1976: Artificial heart (W. Kolff, Prof. Emeritus U of U)

354

355

356

357

358

359

360

361

362

363

• Chọn lựa vật liệu sinh học: Việc chọn lựa vật liệu sinh học dựa trên 2 yếu tố:– Tính chất cơ lý: độ bền và độ biến dạng; tính

chất mỏi và rảo; sự ma sát và mài mòn; trở lực chảy và giảm áp cũng như một số tính chất kỹ thuật khác.

– Tính tương hợp sinh học: bao gồm một số về vật liệu và các hạn chế lliên quan đến tương tác giữa vật liệu và mô. Các yếu tố này được thử nghiệm in-vitro và in-vivo

364

Phân loại

• Phân loại theo nguồn gốc:– Polime tổng hợp: Silicon, PE, PVC, PUR, PLA ..– Polime tự nhiên: collagen, gelatin, lụa,

polisaccarid

• Phân loại theo tính năng:– Polime không phân huỷ sinh học: Các polime

như PVC, PE, PP, PS, PMMA, PA, PC ….– Polime phân hủy sinh học: PLA, PGA, PLGA,

polidioxanon ….

365

• Phân loại theo thế hệ– Thế hệ thứ nhất: trơ

• Không gây ra một phản ứng nào đối với chủ thể: không chấp nhận cũng không bị thải loại Không có kết quả tốt.– Thế hệ thứ hai: hoạt tính sinh học

• Đảm bảo ổn định tính năng trong thời gian dài– Thế hệ thứ 3: phân hủy sinh học

• Có thể phân hủy bởi hóa chất hoặc các tác nhân tự nhiên (thời tiết, vi sinh, thực vật …)

366

• Vật liệu cấy ghép thế hệ thứ nhất:– Do các nhà vật lý thực hiện, sử dung các loại

vật liệu thông dụng hoặc vay mượn.– Sự thành công là do tình cờ hơn là do thiết kế

• Thí dụ:

– Chỉnh răng bằng nhựa PMMA– Các khớp bằng thép không rỉ, vàng, ngà– Mắt thủy tinh– Mạch máu bằng dacron

367

Intraocular Lens3 basic materials - PMMA, acrylic, silicone

368

Vascular Grafts

369

• Vật liệu cấy ghép thế hệ thứ hai:– Được thiết kế kỹ thuật, sử dung các loại vật liệu thông

dụng hoặc vay mượn.– Là kết quả của sự phối hợp cuả nhà vật lý và kỹ sư– Dựa trên kinh nghiệm của thế hệ thứ nhất– Sử dụng các tiến bộ của khoa học vật liệu

• Thí dụ:

– Sử dụng hợp kim titan trong chỉnh hình răng– Dùng UHMW PE bọc khớp– Chế tạo van tim và mạch điều khiển nhịp tim

370

Artificial Hip Joints

http://www.totaljoints.info/Hip.jpg

371

Substitute Heart Valves

372

• Vật liệu cấy ghép thế hệ thứ ba:– Sử dụng vật liệu y sinh .– Một số bộ phận bằng polimer– Một số vật liệu đang nghiên cứu phát triển

• Thí dụ:

– Cấy ghép mô– Cấy da nhân tạo– Keo dán xương tái tạo

373

Synthetic polymer scaffolds

... in the shape of a nose (left) is "seeded" with cells called chondrocytes that replace the polymer with cartilage over time

(right) to make a suitable implant.

374

SEM displaying the cross section of a composite disk, which had been seeded with cultured bone marrow stromal cells.

375

Ứng dụng

376

377

• Chỉnh hình:– UHMW PE được ùng để bọc khớp gối bằng ceramic

• Nha khoa:– Làm khung hay răng giả

• Tim mạch: nhiều loại vật liệu được sử dụng tùy theo thiết kế.– Ống dẫn cho bộ điều khiển nhịp tim bằng PUR

• Giải phẩu thẩm mỹ:– Silicon là loại polie thường dùng trong lĩnh vưc này

378

VẬT LIỆU COMPOSITE CHO CÁC BỘ PHẬN GIẢ CHO NGƯỜI

379

BIOMEDICAL APPLICATION OF POLYMER-COMPOSITE

COMPOSITE FOR HIP REPLACEMENT

COMPOSITE FOR PROSTHETIC LIMB

Vật liệu y sinh dùng trong nha khoaVật liệu y sinh dùng trong nha khoa

NỘI DUNG

380

1. BIOMEDICAL APPLICATION OF POLYMER-COMPOSITE

The various materials used in biomedical applications :(a) metals, (b) ceramics, (c) polymers, and (d) composites made from various combinations

Metals:

High strength, ductility, and resistance to wear.

Low biocompatibility, corrosion, too high sti€ffness compared to tissues, high

density, and release of metal ions which may cause allergic tissue reactions.

Ceramics:

Good biocompatibility, corrosion resistance, and high compression resistance.

Brittleness, low fracture strength, difficult to fabricate, low mechanical

reliability, lack of resilience, and high density.

Polymer composite materials provide alternative choice to overcome many

shortcomings of homogenous materials mentioned above.

The special advantages of polymer composites are highlighted in the following.

381

Reasons for the development of polymer composite biomaterials include: absence of corrosion and fatigue failure of metal alloys and release of metal ions such as Nickel or Chromium which may cause loosening of the implant, patient discomfort, and allergic skin reactions; and low fracture toughness of ceramic materials which make them a difficult choice forload bearing applications.Composite materials o€ffer several other significant advantages over metal alloys and ceramics in correcting the above mentioned Metals alloys and ceramics are radio opaque and in some cases they result inundesirable artifacts in X-ray radiography. In the case of polymer composite materials the radio transparancy can be adjusted by adding contrast medium to the polymer. Moreover the polymer composite materials are fully compatible with the modern diagnostic methods such as computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) as they are non-magnetic.Considering their light weight and superior mechanical porperties, the polymer composites are also used as structural components of these imaging devices. Some times, the unreinforced polymers may not have properties sufficient for intended application.

1. BIOMEDICAL APPLICATION OF POLYMER-COMPOSITE

382

Various applications of di€erent polymer composite biomaterials.

383

2. COMPOSITE FOR HIP REPLACEMENT

hip replacement

384

normal hip cartilage arthritic hip cartilage


385


Total hip replacement (THR) is the most common artificial joint in human beings. For example, over 150,000 total hip replacements are performed every year in USA alone. Over the years the design of total hip replacement evolved completely from a simple intuitive design to biomechanics based functional design.

http://www.tsuhp.com/uslesion02.htm

386


A typical THR consists of: + cup acetabular component + femoral component whose head is designed to fit into the acetabular cup, thus enabling joint articulations.The shaft of the femoral component (also called femoral stem) is tapered such that it can be fixed into a reamed medullary canal of the femur

http://www.tsuhp.com/uslesion02.htm

387


388

Materials:


389


390

The manufacturing of femoral stem using polymeric matrix composites can be done using various fabrication methods based on reinforcement phase geometry

The methods based on particulate and short fiber reinforcement usually produce near isotropicproperties, and are hence ruled out for the stem design


391


392


393

Mechanics of hip prosthesis


394

3. COMPOSITE FOR PROSTHETIC LIMB

These materials are limited by their weight, and poor durability due to corrosion and moisture induced swelling. As a result the user is often restricted to slow and non-strenuous activities.

So polymer composite materials made them ideal choice for modern limbs systems

MaterialThermoset polymer composites reinforced with glass, carbon, or Kevlar fibers are widely used in these systems. A typical artificial leg system consists of three parts namely

SocketShaftFoot

395

Sockets can be divided into two categories: direct and indirect sockets. A widely used indirect socket is fabricated by wrapping several layers of knitted or woven fabrics on a customized plastic mold, vacuuming the fabrics enclosed in a plastic bag, and impregnating the vacuumed fabrics with polyester resin. The socket is formed after the resin is cured under the vacuum pressuring condition. It is reported that the performance of an indirect socket depends mainly on the quality of the mold. Moreover, the fabrication process is time-consuming and greatly influenced by the prosthesist skills.A direct socket, as the name suggests, is fabricated directly on the stump of a patient, without using any kind of mold. Compared with indirect sockets, the benefit of direct socket fabrication is that it can reduce theamount of skill dependency in the creation of a socket and lead to reduction of fitting errors between the stump and the socket. In addition, the direct socket fabrication also reduces the number of patient visits andimproves service to the physically disabled people. The direct sockets appeared in the market in recent years, are made using a combination of knitted or braided carbon or glass fiber fabrics and water-curable (water-activated) resins. As expected the braided fabric reinforced sockets are sti€ and strong, whereas the knitted fabric reinforced sockets are flexible and more conformable to the patient's stump


396


The shaft or stem is often made of lament wound or laminated woven/braided fabric carbon fiber reinforced epoxy composites. It provides structural support and force trasmittance to mimic the skeleton

397


The foot unit consists of heel and forefoot components, which are made of laminated CF/epoxy composites and are designed to serve as flat spring-like leaves so that the foot provides strong cushioning and energy storing eff€ect . They are designed to store energy during stance and release energy as body weight progresses forward, thus helping to propel the body and to achieve smooth ambulation. This gives the user a higher degree of mobility with a more natural feel compared with conventional wood prosthetic feet . Delamination of plies is a major concern and need to be addressed for longer life of the foot.

398


Negative cast being poured with plaster finished plaster cast

the inner bag is placed over the plaster moldvacuum is appliedaluminum lock adaptor is placed on the mold

399


5" carbon fiber is placed over the moldNext layer is a nylon/fiberglass

add some 2" unidirectional carbon fiber tapeapply the outer bag

400


Vacuum is applied to the outer bagresin is poured into the bag

1 hour the resin is cured

401


402


Chân giả bằng nhựa composite cacbon gồm hai lớp sợi cacbon bện chéo kết hợp với 4-6 lớp cùng một loại nhựa tổng hợp.

Có hai loại ống chân giả: Loại dành cho người lớn có chiều dài 30 cm, nặng 190 gramvà loại dành cho trẻ em, dài 25 cm, nặng 135 gram.

Chân giả làm bằng nhựa composite cacbon có độ bền 3 năm, có chức năng gần giống chân thật. Trong khi đó, thời gian dùng chân gỗ là 2 năm. Đặc điểm của chân gỗ là cấu tạo liền, do vậy nếu hỏng một bộ phận là thay cả chân. Gía chân gỗ có ba loại: Loại cụt từ đầu gối xuống giá 1 triệu đồng/chân

Cụt dưới đầu gối là 600.000 đồng/chân Tháo khớp hông là 1,5 triệu đồng/chân.

Giá của loại chân chân giả bằng composite cacbon đắt hơn so với chân gỗ và chỉ có hai loại: Loại cụt từ trên đầu gối có giá khoảng 1,5 triệu đồng/chân.

Loại cụt từ dưới đầu gối giá khoảng 800.000 đồng/chân.

POF đã đặt hàng cho Trung tâm Công nghệ Vật liệu sản xuất chân giả để cung cấp cho Tổ chức này với giá đặt hàng 13-15 USD/chân. Mỗi năm, Trung tâm Công nghệ Vật liệu sản xuất và cung cấp khoảng 500-600 sản phẩm chân giả bằng nhựa composite cacbon cho khách hàng nước ngoài như Bàn tay Hy vọng (Mỹ), Hội Cứu trợ Người tàn tật VN, Tổ chức Chỉnh hình Ngoại tuyến Hoa Kỳ (POF).

Chân giả bằng vật liệu composite cacbon do Trung tâm Công nghệ Vật liệu chế tạo

403

4. Vật liệu y sinh dùng trong nha 4. Vật liệu y sinh dùng trong nha khoakhoa

Composite dùng trám răng

404

Một số vật liệu cổ điển để trám Một số vật liệu cổ điển để trám răngrăng

• Kim loại – hợp kim : Amalgam là hợp kim gồm: thủy ngân, bạc, đồng, thiếc,... ; hợp kim vàng …

Ưu : độ bền cao , trám trực tiếp , thực hiện nhanhNhược điểm : kém thẩm mĩ , có vụn dư , giá thành

cao (trám vàng ) , hở bờ miếng trám theo thời gian gây sâu tái phát.

405

Một số vật liệu cổ điển để trám Một số vật liệu cổ điển để trám răngrăng

Sứ• Tính thẩm mỹ cao • Độ bền màu cao

• Thường dùng trám trực tiếp những vị trí răng ít chịu lực nhai mạnh do dễ vỡ

• Giá thành cao • Có thể bị sâu tái phát tại các khe hở Sử dụng composite

406

Ưu điểm của composite ứng Ưu điểm của composite ứng dụng trong nha khoadụng trong nha khoa

Màu sắc gần giống màu răng,Chịu mài mòn, Độ nén chịu lực và đặc biệt là không độc cho cơ thể

Nhà sản xuẩt và bác sĩ kiểm soát và làm chủ được màu sắc của Composite khi sử dụng

Thời gian thao tác nhanh, dưới nhiệt độ thường

Độ bóng mang lại vẻ thẩm mỹ cho răng trên bề mặt lớp composite duy trì được khoảng 2 đến 3 năm

407

Thành phần Thành phần

• Nhựa nền : oligome của Bisphenol A-glycidyl methacrylate (BISMA) , Urethane dimethacrylate (UDMA)

• Chất độn : Silica Si02 • Thủy tinh , gốm thủy tinh • Chất liên kết 2 thành phần: silane• Chất khơi mào bằng ánh sáng

Camphorquinone (CQ), Phenylpropanedione (PPD) or Lucirin (TPO)

408

Phân loại cách trám răngPhân loại cách trám răng

Trám trực tiếp : ( sử dụng cho trám composite )

tạo xoang trám, đặt chất xoi mòn nhẹ men răng , bôi keo dán, nhựa Composite được đặt thành từng lớp mỏng và làm cứng bằng đèn Halogen, cuối cùng đánh bóng răng hoàn tất.

Trám gián tiếp ( inlay hay onlay - dùng cho vật liệu trám cổ điển ) : tạo xoang trám, lấy dấu , gửi labo và trám tạm lỗ sâu. Miếng trám vàng (onlay, inlay) được làm trong labo (gián tiếp) có hình dạng, kích tước giống như trên răng thật và gửi lại cho bác sĩ gắn lên răng bằng ciment.

409

•Clip

410

•Nhược điểm - Thao tác phức tạp , bác sĩ tay nghề

cao- Mật độ nối mạng có thể không đồng

đều dẫn đến độ bền ảnh hưởng

411

412

NỘI DUNGI. GIỚI THIỆU VẬT LiỆU SILICON

II. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

III. ỨNG DỤNG

IV. ỨNG DỤNG SILICON TRONG GiẢI PHẪU THẨM MỸ VÀ CÁC CƠ QUAN

1.KÍNH ÁP TRÒNG SILICON (Contact lens silicon)

2. SILICON NÂNG NGỰC (Silicone Breast implant)

3. SILICON GEL CHỮA BỎNG

413

I. GiỚI THIỆU VẬT LiỆU SILICONI.1. Khái niệm

Silicon là loại polyme cơ kim mà có mạch chính có sự lặp lại của nhóm -Si-O- liên kết mạnh với nhóm hữu cơ và được gọi là polyorganosiloxane hoặc polysiloxane có tên thường gọi là silicon.

R, R1 là những gốc ankyl

414

CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP SILICON

Nguyên liệu Ankylclosilanol hay Arylclosilanol: RSiCl3 , R2SiCl2, R3SiCl…

Ete của axit o-silicic: RSi(OR)3 , R2Si(OR’)2,

R3SiOR’’…Phương trình tổng hợp

415

I.2. PHÂN LOẠI

Silicon thấp phân tử: n= 2-10

Ứng dụng: làm dầu bôi trơn chịu nhiệt, tẩm lên các

vật liệu tăng tính chịu nước …

Silicon cao phân tử: n > 10

Ứng dụng: làm nhựa chịu nhiệt, sơn, men, keo dán,

chip silicon, kính áp tròng,…

416

Tính chất của silicon

Tương thích sinh họcTính chịu nhiệt caoĐộ đàn hồi tốtBền trong nhiều môi trường

417

ỨNG DỤNG

418

IV. ỨNG DỤNG SILICON TRONG GiẢI PHẪU THẨM MỸ VÀ CÁC CƠ QUAN

1. KÍNH ÁP TRÒNG SILICON (Contact lens silicon)

419

KÍNH ÁP TRÒNG SILICON (Contact lens silicon)

Yêu cầu kỹ thuật:Có cảm giác thoải mái khi đeoKhả năng thấm oxi caoĐộ bền tốtTương thích sinh họcThời gian sử dụng dàiTrong suốt

420

Vật liệu trước đây: PMMA(Polymetylmetacrylate)

HEMA(2-hydroxy ethyl metharylate)

- Độ thấm oxi thấp

- Đeo không thoải mái, dễ nhiễm trùng (thời gian đeo từ 8-12h/ngày)


421

Silicon contact lens:

- Độ thấm khí cao gấp 10 lần HEMA

- Tính chất tốt

- Tương thích sinh học

- Cảm giác thoải mái khi đeo

- Thời gian sử dụng dài


422

Qui trình công nghệVẬT LiỆU Y SINH ƯA NƯỚC

SILICON t0, UV

423

Các phương pháp phủ lên bề mặt khuôn:Spray printingInk-jet printing Pad transfer printingUltrasonic printing,…

424

Vật liệu y sinh ưa nước(dày 0.1-10µm): GMMA(Glycerol metyl metacrylate), MMA(metyl metacrylate), PU(Polyurethane), PVA(Polyvinylancol), colagen,…

Phụ gia: Blue-19, Blue-15, chất kháng UV, TiO2,…

Chất đóng rắn:

EDGMA(ethylenglycoldimethylacrylate), AIBN(Azo isobutylonitril)

425


426

427

SILICON BREAST IMPLANT

428

SILICON BREAST IMPLANTGiới thiệu

Silicon bag

429

Lịch sử

1940s vật liệu: cao su, teflon,….

tiêm chất lỏng: parafin, dầu,…. silicon lỏng

Gây đau đớn, biến màu da, nhiễm trùng, khó thở, tắc phổi hôn mê và tử vong

430

1963s silicon gel implant đầu tiên được giới thiệu bởi tập đoàn Dow với:Vỏ: nhựa cao phân tử + trong: silica vô định hìnhVỏ: nhựa cao phân tử phủ PU + trong: silica vô định hình

1980s cải tiến silicon gel implant và saline breast implant với lớp vỏ bền hơn

Tỉ lệ phụ nữ đặt túi tăng từ 3%(1983) – 25%(1992)

Lịch sử

431

BREAST IMPLANT

Hiện nay:Saline Breast implant

Túi silicon(vỏ: silicon + ruột: dung dịch muối

Silicone gel Breast implant

Túi silicon(vỏ: silicon + ruột: silicon gel)

432

Ưu điểmLàm đẹpNhược điểmChi phí caoMất thời gian do kiểm tra định kìPhải phẫu thuật nhiều lầnSử dụng trong 1 khoảng thời gian nhất định

SILICON BREAST IMPLANT

433

Yêu cầu:

- Tương thích sinh học, không gây biến chứng

- Thời gian sử dụng dài

- Dễ đưa vào cơ thể

- Không bị biến dạng khi tác dụng lực

BREAST IMPLANT

434

HÌNH THỨC ĐẶT TÚI

Đặt dưới cơ túi ít bị xơ cứng hơn đặt dưới tuyến sữa

Đặt dưới tuyến sữa Đặt dưới cơ ngực

435

Saline Breast implant

436


Túi siliconvỏ: silicon Ruột: dung dịch muối

437

2. Đặt vỏ vào rồi bơm dung dịch nước muối vàoƯu điểm:

- Vết rạch ngắn-Dễ khống chế kích thước túi

- Giá thành rẻNhược điểm:-Chất lượng túi không tốt như túi silicon gel

Phương pháp phẫu thuật

438

Ưu điểm: Thời gian sử dụng lâu(10-14 năm) Rẻ hơn ½ lần so với dùng silicone gel implant Dễ thực hiện Tương thích với cơ thể

Nhược điểm: Thời gian sử dụng ngắn hơn silicone implant Dễ bị biến dạng do lực tác dụng Cảm giác và dáng vẻ không tự nhiên như silicone gel implant Chất lượng không cao như silicon gel implant


439

Silicone gel implant

440

Silicone gel implantTúi siliconVỏ: siliconRuột: silicon gel

441

Phương pháp phẫu thuật

1. Đặt trực tiếp túi silicon vào

-> thường áp dụng cho túi silicon gelƯu điểm-Chất lượng túi tốtNhược điểm:

- Vết phẫu thuật rạch dài

- Phải xác định kỹ kích thước túi trước khi đặt vào

- Giá thành đắt

442

Ưu điểm:Cảm giác tốt hơn, ít bị méo mó do lực tác dụngThời gian sử dụng lâu (~18 năm)Silicone gel có khả năng “nhớ hình”ít bị nhăn,nếp theo thời gianĐộ an toàn cao hơn saline breast implant

Nhược điểm:Đắt tiềnQuá trình đưa vào khó hơn(sẹo dài)Tìm ẩn khả năng cơ thể có thể hấp thu silicon

Silicone gel

443

Một số thể tích túi thông dụng:120 cc - 850 ccThông thường: 350 cc

444

Nên chọn hình thức nào?


Silicon gel implant

445

Silicone gel chữa bỏng

Silicone gels được dùng đầu tiên tại Australia bởi nhóm Perkins,1982, silicone

gel (Cica-Care , UK)

446

• Mahnoush Momeni, Farhad Hafezi, Hossein Rahbar và Hamid Karimi, Effects of silicone gel on burn scars

• Phương pháp thử nghiệm: chia bệnh phẩm ra 2 phần, 1 phần thử với silicone gel sheet, phần còn lại với thuốc chỉ có tác dụng trấn an self-adhesive propylene glycol and hydroxyethyl cellulose

• Thử nghiệm trên 38 bệnh nhân bị bỏng nặng, vùng bỏng lớn hơn 5 cm * 5 cm

447

-silicone gel (Cica-Care)

-SPSS software version 14 dùng để phân tích

kết quả

-Chọn 2 thời điểm test: sau 1 tháng và 4 tháng

http://db.vista.gov.vn:2054/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T52-4T3KTHX-2&_user=1478924&_coverDate=02%2F28%2F2009&_alid=1484388479&_rdoc=8&_fmt=high&_orig=search&_origin=search&_zone=rslt_list_item&_cdi=4990&_sort=r&_st=13&_docanchor=&view=c&_ct=164&_acct=C000053028&_version=1&_urlVersion=0&_userid=1478924&md5=ab89cdc35079ab6abeb1f7ac96a97249&searchtype=a#hit18

448

Kết quả

449

Thảo luận

• Lớp gel bảo vệ da với môi trường bên ngòai, giảm phù nề, co mạch

• Vết bỏng trở nên xấu đi sau 3-4 tháng khi collagen lắng đọng và co cứng

• Ổn định điện học của silicone có thể ảnh hưởng sự lắng đọng collagen??

450

Ái lực sinh học bề mặt Silicone

• Hong Chen,Michael A. Brook, Heather D. Sheardown, Yang Chen, Bettina Klenkler

• Department of Chemical Engineering and Department of Chemistry, McMaster University, 1280 Main Street W., Hamilton ON Canada, L8S 4M1. 2005

451

Silicone elastomer

• Silicone elastomer: Dow Corning, Sylgard 184, PDMS + Pt catalyst (2-3 wt % in xylene, [(Pt)2-(H2CdCH-SiMe2OSiMe2CHdCH2)3]) -> cross-linker tỷ lệ 10:1 (w/w) Film đóng rắn ở nhiệt độ phòng 48 h.

• Film được cắt trong đĩa 5 mm diameter và dày 0.5 mm.

• Film được rửa với hexane và làm khô chân không.

452

Si-H Surface Functionalization

(Me-HSiO)nMeOH

453

Synthesis of -Allyl-ω-N-succinimidyl Carbonate-Poly(ethylene glycol), 2

poly(ethyleneglycol) monoallyl ether,

MW=500

N,N’ disuccinimidyl carbonate

NSC-PEG,2

triethylaminetrong CH3CN

10h, N2

H.Suất 60%

454

Gắn dẫn xuất PEG lên bề mặt Si-H,3

Pt-catalyst platinumdivinyltetramethyldisiloxane

NSC- Biến tính/ Silicone

455

Liên kết các phân tử protein lên bề mặt NSC- Biến tính/Silicone

• The cell adhesion peptides: -Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (YIGSR), Arg-Gly-Asp-Ser (RGDS)

• Proteins: Epidermal growth factor(EGF), lysozyme, albumin.

• Glycosaminoglycan heparin: đường chống đông máu

456

- YIGSR(4) , RGDS(5)

- EGF(6), albumin(7) lysozyme(8),

- Glycosaminoglycan heparin(9)

457

Xác định tính chất bề mặt:Phổ IR

458

Hấp thụ protein trên bề mặt

Bề mặt Silicone elastomer

Bề mặt Silicone biến tính PEG-NCS

Trước rửa SDS

Sau rửa SDS

Trước rửa SDS

Sau rửa SDS

EGF 116 26 190 180

albumin 220 50 180 170

lysozyme 200 40 460 402

heparin ? ? ? 680

Đơn vị ng/cm2

459

Tính chất bề mặt

460

Tế bào được nuôi dưỡng trên Peptide-Modified-Surfaces

-bề mặt 4,5:human corneal epithelial cells, EGF trong Keratinocyte Serum Free Medium medium containing antibiotics (penicillin, streptomycin,and gentamycin)

- Bề mặt 6: 4,5:human corneal epithelial cells trong Keratinocyte Serum Free Medium, không kháng sinh và EGF,37 độ C

461

462

463

"Beauty Is in the Eye of the Beholder“

"Cái Nết Đánh Chết Cái Đẹp“

464

Tài liệu tham khảo

1. Mahnoush Momeni, Farhad Hafezi, Hossein Rahbar và Hamid Karimi, Effects of silicone gel on burn scars, Burn, volume 35, Issue 1, February 2009, Pages 70-74

2. Hong Chen,Michael A. Brook, Heather D. Sheardown, Yang Chen, Bettina Klenkler, Generic Bioaffinity Silicone Surfaces, Bioconjugate Chem. 2006, 17, 21-28

Documents

Biopolymer Phu 2