Biomarker molekulák jelentısége az idegrendszer

betegségeiben

KovKováács L. Gcs L. Gááborbor

PTE PTE ÁÁOK LaboratOK Laboratóóriumi Medicina Intriumi Medicina Intéézete, zete, PTE ETK Diagnosztikai PTE ETK Diagnosztikai éés Menedzsment Ints Menedzsment Intéézete zete ééss

MEDIPOLIS Egyetemi TudMEDIPOLIS Egyetemi Tudáásksköözpont, Pzpont, Péécscs

Gének azonosítása

Fenotipus 1 Fenotipus 2 Fenotipus 3 Fenotipus 4

Betegségek iránti fogékonyságprediktív értékelése

Élettan

Metabolizmus Endokrin

Proteóma

Immunológia Transzkriptóma

BiomarkerMolekulák

Morfometria

Farmakokinetika

EtnikumKörnyezet

KorNem

Genetika és a betegségek iránti fogékonyság

Biomarker: olyan biokémiai jellemzı, amely alkalmazható a betegségek elırehaladásának vagy a gyógykezelés eredményességének nyomon követésére

� Fıbb jellemzıi: – Objektíven mérhetı– Objektíven értékelhetı– Normális vagy kóros folyamatok indikátora, vagy a szervezet gyógyszerre adott válaszának jelzıje

� FDA definíció (bizonyossági szintek):– Lehetséges biomarker– Valószínő biomarker– Bizonyított értékő biomarker

A biomarkerek osztályozása

� Kórlefolyás markerei– Terápiában nem részesülı betegeknél prediktív a kimenetel szempontjából.

� Biológiai aktivitás markerei– A gyógyszerhatással összefüggı válasz nagysága és gyakorisága.

� Helyettesítı végpont– Epidemiológiai, terápiás, kórélettani és egyéb tudományos bizonyítékokon alapuló, a klinikai kimenetelt megbízhatóan elırejelzı markerek.

– Egyszerő vagy összetett marker, amely a terápia klinikai hasznát mutatja.

Biomarkerek osztályozása

� „State markerek”: a betegség meglétét jelzik

� „Stage markerek”: a súlyosságot jelzik

�� Liquor Liquor markermarkerekek�� PPerieriffééririááss markermarkerekek

�� GenetiGenetikaikai markermarkerekek�� FenotFenotíípuspus markermarkerekek

Biomarkerek klinikai használata

Biomarker Biomarker ttíípusapusa Biomarker Biomarker leleíírráásasa

�� SzSzőőrrıımarkermarkerekek -- BetegsBetegséégprevencigprevencióó�� PrognosPrognosztikaiztikai markermarkerekek -- A legjobb terA legjobb teráápia kivpia kiváálasztlasztáásasa�� DiagnosDiagnoszztitikaikai markermarkerekek -- DiagnDiagnóózzis, is, differendifferenciciááldiagnldiagnóóziszis�� RRéétegztegzııddéésisi markermarkerekek -- GyGyóógyszerhatgyszerhatáás s

valvalóószszíínnőőssééggéének kimutatnek kimutatáásasa�� ToxicitToxicitáásisi markermarkerekek -- ToxicitToxicitáás vals valóószszíínnőőssééggéének nek

kimutatkimutatáásasa�� HatHatáásosssossáági gi markerekmarkerek -- A klinikai kimenetel elA klinikai kimenetel elıırejelzrejelzéésese�� DifferenDifferencciiáállóóddáásisi markermarkerekek -- DifferenciDifferenciáállááss

Központi idegrendszeri rendellenességek: alig értjük, és nincs

hatékony terápia?� Központi idegrendszeri rendellenességek

– Neurodegeneratív (pl. AD, HD, PD)– Pszichiátriai (depressziós kórállapotok, skizofrénia, szenvedélybetegségek).

� Genetikus és környezeti tényezık.� Számos teória – csak kevés biokémiai útvonalat térképeztek fel.

� A betegség tünetei, progressziója és a terápiára adott válasz változó.

� Az állatmodellek nem teljesen megfelelıek.� Megbízható biomarkerek segítséget jelentenének.

Neurodegeneratív betegségek

� Számos különbözı központi idegrendszeri betegség jellemzıje a progresszív idegszövet-pusztulás (neurodegneráció).

� Alzheimer-kór� Parkinson-kór� Amyotrophiás lateralsclerosis

� Huntington-chorea

Alzheimer-kór (AD): létezik-e ideális biomarker?

Folyamatos romlást mutató(progresszív) agyi megbetegedés, mely demenciához vezet és a mindennapi életvitelt, önellátóképességet nagyban befolyásolja.

A következı kritériumoknak kellene megfelelnie:

� Neuropatológiailag igazolt esetekben legyen pozitív:– > 85% érzékenység AD kimutatására;– > 75% specificitás az AD elkülönítésére a

dementia egyéb okaitól; � Legyen megbízható és olcsó; � Legyen kényelmes a használata, és ne

legyen ártalmas a betegre.

Alzheimer-kór (AD)

Elırejelzı markerek: azonosíthatják azokat az egyéneket, akik:

� Korai AD-ben szenvednek (már a pre-dementia stádiumban).

� Hajlamosak szimptómás AD kialakulására.

� Akiknek leginkább hasznára lehet a betegség progresszióját lassító vagy preventív intervenciós eljárások kifejlesztése.

Halál elıtti biokémiai markerek:

� Évek óta vizsgálják különféle perifériás szövetekben és sejtekben:

– Vörösvértestek– Limfociták– Vizelet– Haj– Bır

Amiloid prekurzor fehérje

�� Az Az APPAPP--ggéén a 21. kromoszn a 21. kromoszóómmáán van.n van.�� Az Az APP transAPP transzzmembrmembráánn fehfehéérje, amelyet rje, amelyet szekretszekretáázokzok bontanak le.bontanak le. Ezek a felelEzek a felelıısek a sek a kküüllöönfnfééle hosszle hosszúússáággúú (39(39--43 aminosav) 43 aminosav) amiloidamiloid bbéétata--fehfehéérjrjéék keletkezk keletkezéésséééért.rt.

�� A A szekretszekretáázokzok sAPPsAPP--tt bocsbocsáátanak ki (az tanak ki (az APP extracellulAPP extracellulááris rris réészszéét),t), amely fontos amely fontos éélettani szerepet jlettani szerepet jáátszik, ttszik, tööbbek kbbek köözzöött tt trofikustrofikus aktivitaktivitáásokban.sokban.

�� Az Az amiloidamiloid bbéétata--kkóódoldolóó szekvencia szekvencia patolpatolóógigiáás muts mutáácicióói familii familiááris ris ADAD--tt ididééznek znek elelıı..

�� Az Az AbAbéétata 40 40 ééss 42 42 az az amiloidamiloid plakkplakk ffııöösszetevsszetevııi.i.

AlzheimerAlzheimer

A presenilin-1 gén szekvenciája (kék) és az APP szekvenciájának egy része (zöld)

A neurofibrilláris szövevényben (mikrotubulus) egy sejtváz-fehérje (tau protein) polimerizált

terméke halmozódik fel.

� A neuron és a glia komponense.� Számos etiológiai tényezı (pl. foszforiláció, mutáció) kapcsolja a neurodegenerációhoz.

� Az intracelluláris felhalmozódás egyik oka a hiperfoszforilációlehet.

� A biológiai mintázat és az eloszlás alapján legalább öt különféle „taupátia” különíthetıel, az egyik az AD.

Perifériás biomarkerek Alzheimer-kórban

� Amiloid béta 42 peptid a plazmában:nem eléggé szenzitív és specifikus a korai diagnózishoz

� Amiloid prekurzor fehérje a thrombocytákban:a thrombocytákban mérhetı APP-koncentráció azonos az agyban mérhetıvel

� Amiloid kaszkád a thrombocytákban:az amiloid kaszkád molekuláris kulcselemei: – APP formák– béta-szekretáz (béta helyen hasító APP enzim) felelıs az amiloidogén útvonalért

– alfa-szekretáz (dizintegrin és metalloproteáz) felelıs a nem-amiloidogén metabolizmusért

Liquor biomarkerek Alzheimer-kórban

� Amiloid béta peptid: – A plakkok fı fehérje alkotóeleme– Az APP proteolitikus hasítása során keletkezik.

� Össz-tau és foszfo-tau szintek:– Az abnormálisan hiperfoszforilált(p-tau) páros helikálisfilamentumok fı fehérje alegysége.

� Oxidatív stressz biomarkerek: – A fehérje-, lipid- és nukleinsav-oxidáció markereinek emelkedése

– Az antioxidáns enzimek csökkent aktivitása

„State marker” marker Alzheimer-kórban: össz-tau a liquorban

AD: az idegszöveti károsodás és degeneráció intenzitását mutatja.

Ischaemiás stroke: átmenetileg emelkedik, ez korrelál az érintett terület nagyságával.

Creutzfeldt-Jakob-betegség: itt emelkedik legnagyobb mértékben.

Depresszió: normális koncentráció.

„Stage markerek” Alzheimer-kórban

� Állapotjelzı markerek mutatják, hogy a degeneratív folyamat mennyire elırehaladott.

� Példa az AD-állapotjelzımarkerekre: a hippocampus atrófiája, amely CT vagy MRI segítségével mutatható ki.

� Szintén állapotjelzı marker a klinikai besorolási skála (kognitív hanyatlás).

� Egy új celluláris állapotjelzı: a kazein-kináz (CK-1) magas szintje a vakuólumokban hasznos AD-marker.

Új diagnosztikus biomarkerekAlzheimer-kórban

� Még nem találtak olyan neurokémiai markert, amely csak az AD-re lenne jellemzı.

� A diagnosztikus pontosságot fokozhatja, ha egyszerre több szérum és plazma biomarkert is meghatározunk.

� Új tömegspektrometriaitechnikákat fejlesztettek ki az AD korai kimutatása céljából, pl. MALDI-ToF (matrix-assisted laser-desorption-ionisation time-of-flight), tömegspektrometria(MS) és elektrospray-ionizáció(ESI).

Az Alzheimer-kór genetikai diagnózisa

�� Az Az öösszes esetsszes eset0.3%0.3%--áábanban

�� kb. kb. 100 100 lehetslehetsééges ges mutmutáácicióó

� Presenilin-1 génmutációi

� Presenilin-2 gén mutációi

� Amiloid prekurzor fehérje gén mutációi

� ApoE polimorfizmus

Apolipoprotein E4 Alzheimer-kórban

� Szerepe: – lipidek újraelosztása az idegsejtek között, – a károsodott idegsejtek javítása, – a szinaptodendritikus kapcsolatok fenntartása– a toxinok eliminálása.

� Az ApoE neurológiai rendellenességeket okozhat közvetlenül is, vagy összefüggésben az életkorral, fejsérüléssel, oxidatív stresszel, ischaemiával, gyulladással és túlzott amiloid-peptid képzıdéssel.

� Az ApoE4 patológiás konformáció, amely stabil, reaktív, potenciálisan patológiai aktivitással rendelkezı intermedierek képzıdéséhez járul hozzá.

Apolipoprotein E4 Alzheimer-kórban

� Válaszként a stresszre az idegsejt apoE-t szintetizál.

� Az ApoE4 neuronspecifikusproteolízisen megy át, bioaktív toxikus fragmentumokat eredményezve.

� Szerkezetjavítók: az apoE4-et‘‘apoE3-szerő’’ molekulává alakítva akadályozzák meg a toxikus apoE4 fragmentumok kialakulását, a ‘‘mitokondriális védık’’ pedig megakadályozzák a sejt energiaegyensúlyának felborulását

A Parkinson-kór etiológiája

Környezetitényezık

Gének

Parkinson-kór/Parkinsonizmus

++

A Parkinson-kór (PD) diagnosztikája

�� Nincs specifikus biomarker Nincs specifikus biomarker PDPD--rere..�� DDiagniagnóóziszis: :

–– nyugalmi tremornyugalmi tremor–– rigiditrigiditááss–– bradbradikinikinééziszis–– a ta tüüneteket kivneteket kivááltltóó egyegyééb ok b ok (pl. (pl. neuroleptikumneuroleptikum--hasznhasznáálatlat) ) hihiáányanya. .

�� Az iAz idiodioppáátitiááss PD PD jellemzjellemzııen a en a test egyik oldaltest egyik oldaláán kezdn kezdııdik. dik.

�� Nem ritka a tNem ritka a tééves diagnves diagnóózis, zis, íígy gy vvéégleges vgleges véélemleméény csak a ny csak a boncolboncoláás uts utáán n áállllííthatthatóó fel.fel.

A Parkinson-kór ritka, familiáris formájáért felelıs gének

(Simplified pedigree demonstrating linkage to the parkin Ex3∆40 mutation. Munhoz. Arch Neurol 2004;61:701)

Nagy csalNagy csaláádok analdok analíízise (sok zise (sok éérintett egyrintett egyéénnel) rnnel) ráávilviláággíított arra, tott arra, hogy szhogy száámos gmos géénmutnmutáácicióó éés s locuslocus--replikreplikáácicióó lléétezik, amely tezik, amely PDPD--ttididééz elz elıı..

–– αα--synuclein synuclein –– ParkinParkin–– DJDJ--11–– PINKPINK–– LRRK2LRRK2–– UCHL1?UCHL1?

A Parkinson-kór sporadikus, késıi kezdetőformájával összefüggésben lévı gének

� Néhány pozitív adat:

– Tau-H1 haplotípus– α-synuclein promóter variáns– UCHL1 variáns– Vezikuláris monoamin transzporter-2 (VMAT2)– Leucingazdag repeat kináz 2 ((LRRK2)

� Sok más génnel kapcsolatban ellentmondó eredmények� Lassú progresszió, módszertani nehézségek.

LRRK2 és környezeti hatások

Leucingazdag repeat kináz 2–– Az Az LRRK2LRRK2 mutmutáácicióó vvááltozatos klinikai ltozatos klinikai éés patols patolóógiai giai fenotfenotíípustpust okoz.okoz.

–– A vA vááltozatos ltozatos fenotfenotíípuspus éés a betegss a betegséégkezdet szgkezdet szééles les spektruma arra utal, hogy egyspektruma arra utal, hogy egyééb genetikai varib genetikai variáácicióók, k, kköörnyezeti trnyezeti téényeznyezıık k éés/vagy vs/vagy vééletlenszerletlenszerőőesemeseméények is mnyek is móódosdosíítjtjáák azk az LRRK2LRRK2--kapcsolt kapcsolt betegsbetegsééget.get.

Zimprich et. al. Neuron 2004.Taylor et al. Science, 2006

A környezeti tényezık figyelembevétele leegyszerősítheti a komplex betegségek

megértését

Környezeti tényez ıkLRRK2 gén Fenotípus/Patológia

LRRK2 G2019S Késıi kezdet ő PD; tipikus PD patológia (Lewy-testek)+ PCB, fert ızések

Nagyon kés ıi vagy nem PDLRRK2 G2019S Foglalkozási fémártalom+

Prenatálispeszticidek

Korai kezdet;kérgi Lewy-testek+LRRK2 G2019S

Gyulladás és Parkinson-kór

� Boncoláskor a PD-s agyvelıben gyakran mutatóak ki aktív gyulladásra utaló jelek.

� A gyulladás-asszociált génvariánsok befolyásolhatják a PD kezdetét.

� Számos toxin (rotenon, MPTP, LPS) áll kapcsolatban a gyulladás fokozódásával és a dopaminergneuronok pusztulásával.

� A gyulladásellenes ágensek védıhatásúnak bizonyultak néhány állatmodellben.

� A humán alkalmazás részletei jelenleg még megfontolás tárgyát képezik.

LPS

Kontroll 3H önmagában

LPS + 3HLPS önmagában

Morphinian (3H) protects dopaminergicneurons from LPS toxicityZhang. Faseb 2005;19:395.

Amyotrophiás Lateralsclerosis(Louis Gehrig-kór)

� A felsı és alsó motoneuronok degenerációja, amely végtaggyengeségben, beszéd- és nyelési nehézségben nyilvánul meg, és végül légzıizom-elégtelenséghez vezet.

� Az ALS-esetek 90%-a sporadikus, 10%-a familiáris.

�� IncidencIncidenciaia: 3/100: 3/100..000 000 ffıı�� ÁÁltalltaláában 2ban 2--5 5 éévvel a diagnvvel a diagnóózis felzis feláállllííttáása utsa utáán n halhaláálhoz vezet, a betegek 10%lhoz vezet, a betegek 10%--a a éél tl tööbb, mint bb, mint 10 10 éévigvig

� A familiáris esetek egyötödéért a szuperoxid-dizmutáz mutációi a felelısek.

� Jelenleg nincs olyan vérteszt, amely alkalmas lenne az ALS diagnózisára vagy a betegség lefolyásának monitorozására

STEPHEN HAWKING (1942- )

Cu2+, Zn2+ szuperoxid dizmutáz(SOD)

�� 153 153 aminosavaminosav�� KKéét azonos alegyst azonos alegyséégbgbııl l áállllóó dimdiméérr, az alegys, az alegyséégek mindegyike egy Zngek mindegyike egy Zn2+2+

éés egy Cus egy Cu2+2+ atomot katomot köött�� NormNormáálisanlisan mint szuperoxidmint szuperoxid (O(O22

--) scavenger ) scavenger mmőőkköödik a sejtekbendik a sejtekbenCuCu2+2+SODSOD OO22

-- OO22 CuCu1+1+SOD OSOD O22-- HH22OO22

�� A A mutmutáánsns SODSOD--naknak cscsöökkent az affinitkkent az affinitáásasa a Zna Zn2+2+ iriráánynyáábanban�� TranszgTranszgéénes nes áállatkllatkíísséérletek szerint a rletek szerint a mutmutááns ns SODSOD--naknak toxikustoxikus funkcifunkcióója ja

alakul kialakul ki

Huntington-chorea (HD)

�� AAutoutoszomszomáálislis domindomináánsan nsan öörrööklklııddıı, , progresszprogresszíív v neurodegeneratneurodegeneratíívv kkóórkrkéép. p.

�� A korai tA korai tüünetek a kognitnetek a kognitíív v kkéépesspesséégeket geket éés a mozgs a mozgáást st éérintik, rintik, belebeleéértve a depresszirtve a depresszióót, a t, a hangulatingadozhangulatingadozáást, a st, a feledfeledéékenyskenyséégetget,, az akaratlan az akaratlan rráángatngatóózzáást st éés a koordins a koordináácicióós zavart.s zavart.

�� Ahogy a folyamat elAhogy a folyamat elıırehalad, a rehalad, a koncentrkoncentráácicióó éés a s a rröövidtvidtáávvúú memmemóória ria rosszabbodik rosszabbodik éés a fej, a ts a fej, a töörzs rzs éés a s a vvéégtagok akaratlan mozggtagok akaratlan mozgáásai sai fokozfokozóódnak.dnak. A beteg kA beteg kéépesspesséége a ge a ssééttáára, beszra, beszéédre dre éés nyels nyeléésre romlik.sre romlik.

�� A genetikai mutA genetikai mutáácicióók a 4, k a 4, kromoszkromoszóóma ITma IT--15 g15 géénjnjéét t éérintik (rintik (trinukleotidtrinukleotid repeatrepeatmutmutáácicióó).).

A fehérjék osztályozása HD-ben

NN--aacetcetiill--aszpartaszpartáátt (NAA)(NAA)

� Az acetil csoportot szállítja a lipidekszintéziséhez.

� Szabályozza az agyi fehérje szintézist.� Az acetil-CoA és az aszpartát raktározott formája.

� Agyi ozmotikus nyomás egyik fenntartója.�� ÉÉrzrzéékeny keny éés kvantitats kvantitatíív mv méérréése mse máár 1995 r 1995 óóta elfogadott mta elfogadott móódszer az idegsejtek dszer az idegsejtek éépspsééggéének megnek megáállapllapííttáássáára ra HDHD--banban éés s mmáás neurols neurolóógiai betegsgiai betegséégekben. gekben.

�� HiHiáánya mnya máágneses rezonancia gneses rezonancia spektroszkspektroszkóópipiáával (MRS) mval (MRS) méérhetrhetıı, amely , amely hasonlhasonlóó az az MRIMRI--hezhez. .

A DNS és RNS oxidativ károsodásának perifériás biomarkerei Huntington betegségben

•Agyi oxidativ stressz perifériás biomarkerei: 8-hidroxideoxiguanozin (8OHdG) és a 8OHrG

•Mindkét marker az idegsejteket ért oxidatív károsodás vérbıl mérhetımarkerének tekinthetı.

•A 8OHdG-szint más idegsejtkárosodásokesetén is megemelkedik, mint pl. stroke, Parkinson-kór és Alzheimer-kór.

•A 8OHdG egyaránt emelkedik korai, manifeszt HD-ben és premanifeszt HD-ben.

•• IrritabilitIrritabilit ááss•• KKóólikalika•• ALTEALTE•• HHáánynyááss

AgykAgyk áárosodrosod ááss szszőőrrééseseiTBI iTBI

LLáátenstensiTBIiTBI

Magas kockázat ismétlıdıkárosodásra/halálra

Az idegsejtkárosodás biokémiai markerei

Szükséges jellemzık

Magas Magas specificitspecificitááss agykagykáárosodrosodáásrasraMagas szenzitivitMagas szenzitivitáás agyks agykáárosodrosodáásrasraAzonnali analAzonnali analíízis zis PointPoint--ofof--Care Care testeszztt

Lehetséges markerek:Neuronspecifikus enoláz (NSE)S100BMielin-bázikus fehérje (MBP)

Neuronspecifikus enoláz(NSE)

�� Az idegsejtek citoplazmAz idegsejtek citoplazmáájjáában ban lléévvıı enzimenzim

�� LiquorbLiquorbóóll éés szs széérumbrumbóól ml méérhetrhetıı�� ELISA ELISA vizsgvizsgáálathoz lathoz 100100µµl sl szzéérumrumszszüüksksééges, 1 ges, 1 óóra alatt van ra alatt van eredmeredméényny

�� SSzzéérumrum ffééllééletidletidıı: 24 : 24 óórara�� FigyelemFigyelem:: ÉÉrzrzéékeny a keny a hemolhemolíízisrezisre!!

S100B

�� KalciumkKalciumkööttıı fehfehéérje alfa rje alfa éés bs bééta ta alegysalegyséégekkelgekkel

�� Az Az asztrogliaasztroglia sejtek sejtek citoszoljcitoszoljáábanbantaltaláálhatlhatóó

�� LiquorbLiquorbóóll éés szs széérumbrumbóól ml méérhetrhetıı�� ELISA ELISA vizsgvizsgáálathoz lathoz 100100µµl sl szzéérumrumszszüüksksééges, 1 ges, 1 óóra alatt van eredmra alatt van eredméényny

�� Nem Nem éérzrzéékeny a keny a hemolhemolíízisrezisre�� FigyelemFigyelem::

–– Nagyon rNagyon röövid szvid széérum rum ffééllééletidletidıı–– EExtracerebrxtracerebráálislis eredet is felmereredet is felmerüüll

Mielin-bázikus fehérje (MBP)

�� Nagy mennyisNagy mennyiséégben fordul elgben fordul elıı az az idegsejtek idegsejtek mielinjmielinjéébenben

�� LiquorbLiquorbóóll éés szs széérumbrumbóól ml méérhetrhetıı�� ELISA ELISA vizsgvizsgáálathoz lathoz 100100µµl sl szzéérumrumszszüüksksééges, 1 ges, 1 óóra alatt van eredmra alatt van eredméényny

�� Nem Nem éérzrzéékeny a keny a hemolhemolíízisrezisre�� SSzzéérumrum ffééllééletidletidıı: : 1212 óórara�� FigyelemFigyelem::

–– Csak sCsak súúlyos slyos séérrüülléés vagy intracerebrs vagy intracerebráális lis vvéérzrzéés emeli a szintjs emeli a szintjéétt

–– Nagyon kevNagyon kevéés kors koráábbi kutatbbi kutatáás s foglalkozott velefoglalkozott vele

SCLEROSIS MULTIPLEX

�� ImmunmediImmunmediááltlt kkóórráállapot, amely llapot, amely genetikailag arra hajlamos egygenetikailag arra hajlamos egyééneknneknéél l alakul ki.alakul ki.

�� Genetikai Genetikai éés ks köörnyezeti trnyezeti téényeznyezıık k (p(pééldldáául vul víírusfertrusfertıızzéések, bakterisek, bakteriáális lis lipopoliszacharidlipopoliszacharidáákk, , szuperantigszuperantigééneknek, , reaktreaktíív metabolitok v metabolitok éés metabolikus s metabolikus stressz)stressz) elelıısegsegííthetik a kialakulthetik a kialakuláássáát.t.

Liquorvizsgálat sclerosis multiplexben

�� Hasznos, de nem diagnosztikus Hasznos, de nem diagnosztikus éértrtéékkőő–– EgyEgyééb b áállapotokllapotok

�� KrKróónikus knikus köözponti idegrendszeri fertzponti idegrendszeri fertıızzéések, vsek, víírusfertrusfertıızzéés uts utááni ni szindrszindróómmáák, k, neuropneuropáátitiáákk

�� ImmunglobulinImmunglobulin rendellenessrendellenesséégekgek–– IImmunglobulinmmunglobulin--termeltermelééss

–– KKöözponti idegrendszeri plazmasejtek termelikzponti idegrendszeri plazmasejtek termelik�� OligoOligoklonklonáálislis immunglobulin simmunglobulin sáávokvok (IgG)(IgG)

–– LiquorbLiquorbóóll, nem sz, nem széérumbrumbóóll–– Izoelektromos fIzoelektromos fóókuszkuszáállááss

�� EmelkedettEmelkedett IgGIgG--indexindex–– A szA széérum rum éés a liquor IgG/fehs a liquor IgG/fehéérje arrje aráányanya–– index = index = ((liquorliquor IgG/IgG/liquorliquor albumin)albumin)

(s(szzéérum IgG/srum IgG/szzéérum albumin)rum albumin)

OLIGOKLONÁLIS SÁVOKA LIQUORBAN

Szők specificitású immunglobulinok fokozott intrathecalisszintézise:oligoklonális sávok, az IgG termelése fokozott lehet, enyhe lymphocytás pleiocytosis (majdnem minden esetben kevesebb, mint 50 mononukleáris sejt)

EGYÉB BIOMARKEREKSCLEROSIS MULTIPLEXBEN

�� AxonAxonáálislis citoszkeletoncitoszkeleton markerekmarkerek a a liquorban liquorban éés a plazms a plazmáábanban–– A A neurofilamentumneurofilamentum kköönnynnyőő-- vagy nehvagy nehéézlzlááncanca–– TubulinTubulin éés s aktinaktin–– TauTau fehfehéérjrjéékk

�� A membrA membráán homeosztn homeosztáázis markereizis markerei–– 24S24S--hidroxikoleszterinhidroxikoleszterin ((agyra specifikusagyra specifikus, , a a CYPCYP--4646

bontja lebontja le))–– ApoEApoE

�� EgyEgyééb b markerekmarkerek–– NSENSE–– Amyloid preAmyloid prekurzor fehkurzor fehéérjerje–– NN--acetacetilaszpartilaszpartáátt–– 1414--33--3 3 fehfehéérjerje (7 i(7 izotzotíípuspus, , lehetslehetsééges feladata: ges feladata:

jeljeláátviteltvitel))

Adatheterogenitás és -komplexitás

DiseaseDisease

DiseaseDrug

DiseaseClinical

trial

Phenotype

ProteinProtein

Structure

Protein

SequenceP-P

interactions

Proteome

Gene

sequenceGenome

sequence

Gene

expressionGene

expression

homology

Genomikus,

proteomikus,

transzkriptomikus,

metabalomikus,

fehérje-fehérje

interakciók, szabályozó

biohálózat,

„finombeállítások”,

betegség, mintázatok

és motívumok,

fehérjeszerkezet,

fehérje-osztályozás,

„specialista” fehérjék

(enzimek, receptorok),

…

BIOMARKEREK - ÖSSZEGZÉS

�� A vA véér korr koráábban nem vizsgbban nem vizsgáált lt biomarkerek tbiomarkerek táárhrháázzáát t tartalmazza, amelyek ttartalmazza, amelyek tüükrkröözik a zik a szszöövetek aktuvetek aktuáális lis éélettani lettani áállapotllapotáátt. .

�� A test minden sejtje A test minden sejtje éélettani lettani áállapotllapotáának nyomnak nyomáát hagyja t hagyja termterméékei formkei formáájjáában, ban, amelyeket a vamelyeket a véérbe juttat, rbe juttat, mellmellééktermkterméékkkkéént vagy a nt vagy a szomszszomszéédos sejtek feldos sejtek feléé iriráányulnyulóószignszignáálklkééntnt. .

�� A rutin laboratA rutin laboratóóriumi vriumi véértesztek rtesztek csak egy aprcsak egy apróó szeletszeletéét jelentik t jelentik ennek a lehetsennek a lehetsééges tges táárhrhááznak, znak, éés csak ns csak nééhháány specifikus ny specifikus markermarker lléétezik az tezik az ééletet letet veszveszéélyeztetlyeztetıı betegsbetegséégekre.gekre.

�� Analitikai szempontbAnalitikai szempontbóól l illillúúzizióó arra gondolni, arra gondolni, hogy adott betegshogy adott betegséégre gre kizkizáárróólagosan jellemzlagosan jellemzııbiomarkertbiomarkert taltalááljunk, ljunk, mikmiköözben biolzben biolóógiai giai szempontbszempontbóól ml méég alig g alig éértjrtjüük a lk a léényegnyegéét.t.