Embed Size (px)
Citation preview
25-02-2008
Tema 1.- Biofarmacia y farmacocinética.
1. Conceptos.
La biofarmacia es la “Ciencia que estudia la biodisponibilidad de los fármacos en sus formas farmacéuticas y el modo
de alcanzar su rendimiento óptimo a través del estudio de las interacciones fármaco-forma farmacéutica-sustrato
biológico” (Levi, 1961).
Es una ciencia que surgió en los años 60.
La biodisponibilidad hace referencia a la cantidad y velocidad a la que un principio activo, absorbido a partir de la
forma farmacéutica que lo contiene, alcanza su lugar de acción (circulación sistémica)” (FDA).
En la práctica es muy difícil de medir la cantidad de fármaco en su lugar de acción (que puede ser un receptor, un
enzima...); por lo que se asume que existe un equilibrio entre la concentración de fármaco en el lugar de acción y la
concentración de fármaco en la circulación sanguínea (donde es más fácil determinar, cuantificar, el fármaco).
La FDA (Food and Drug Administration USA) y la EMEA (Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos) permiten
considerar la biodisponibilidad como la cantidad y velocidad a la que un principio activo llega inalterado a la
circulación sistémica (es la definición que manejaremos a lo largo del curso).
Existe una relación muy estrecha entre biofarmacia y farmacología: el objetivo de farmacología es el ser vivo y que se
consiga una respuesta; y, en biofarmacia lo que interesa es el medicamento: saber cómo se interrelaciona con el ser
vivo y en qué medida esa interrelación condiciona el que se alcance una respuesta terapéutica.
Se están considerando:
Características físicas del fármaco: el tamaño de partícula, qué tipo de polimorfo es...
La naturaleza de los excipientes.
La influencia del proceso tecnológico que se aplicó para obtener esa forma de dosificación.
Todo esto condicionará la biodisponibilidad.
El efecto de todas estas variables sobre la biodisponibilidad sólo se puede conocer si se cuantifican los niveles
plasmáticos en sangre, y para conocerlos, se utilizará la farmacocinética.
La farmacocinética surgió unos diez años antes que la biofarmacia, después se unieron, y hoy en día son
complementarias.
Definición de Dost (1953): la farmacocinética es la “Ciencia que se ocupa del estudio y la caracterización de la
evolución temporal de los fármacos y de sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios (conductos
excretores) del organismo, así como el estudio de la evolución de la respuesta farmacológica y propone modelos
matemáticos adecuados para interpretar los datos obtenidos”.
Por tanto, la farmacocinética es un complemento indispensable para la biofarmacia.
A la hora de estudiar la relación entre la concentración en el organismo y la respuesta hay dos formas:
La farmacocinética estudia concentraciones frente al tiempo (evolución temporal del fármaco en el
organismo).
La farmacodinamia se ocupa del estudio de la evolución de la concentración y la respuesta: intenta
relacionar el efecto terapéutico para la concentración del fármaco; si la concentración es baja, en la mayoría
1
de los individuos no se produce efecto; y, si la concentración se va incrementando, se irá incrementando el
efecto.
Hoy en día se intenta integrar estos dos modelos; así, surgen modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos:
si conocemos la evolución de la concentración frente al tiempo y cómo cambia el efecto con la
concentración, se puede relacionar el efecto y el tiempo (durante cuánto tiempo se tendrá ese efecto).
2. Evolución histórica.
Hasta 1950-1960, se pensaba que el efecto del fármaco sólo dependía de su naturaleza y de su dosis; pero en estos
años se empezó a ver que cuando los pacientes cambiaban de proveedor no tenían los mismos efectos (algunos
tenían menos efectos y otros estaban sobredosificados). Ejemplo: el dicumarol (anticoagulante) en comprimidos
granulados no tenía efecto terapéutico porque tardaba mucho tiempo en absorberse (se eliminaba sin absorber), en
cambio si la misma cantidad se absorbía muy rápidamente, se producían hemorragias.
En el efecto además de la dosis, influye la interacción de la forma de dosificación con el medio biológico; y, esto es lo
que estudia la biofarmacia (y también en qué medida repercute dicha interacción).
A partir de estos años se pensó en un parámetro que pudiese comparar las formulaciones (“Un medicamento
tecnológicamente correcto (de acuerdo con los criterios del momento) no garantiza una adecuada incorporación del
fármaco al organismo”); así, surgió la biodisponibilidad.
Ahora, aparte de poner dosis en la forma de dosificación, hay que asegurarse de que cumpla el efecto terapéutico;
así, surgieron los grados de equivalencia entre formulaciones:
Equivalencia química:
Dos o más formulaciones son químicamente equivalentes cuando contienen la misma dosis de fármaco.
Equivalencia galénica:
Formas de dosificación análogas que tienen las mismas propiedades físico-químicas determinadas por
procedimientos galénicos (tiempo de disgregación, resistencia a la rotura,...). Además, tienen que tener la misma
forma de dosificación (se puede dar entre dos comprimidos, dos cápsulas...).
Equivalencia terapéutica o clínica (grado más alto de equivalencia):
Cuando dos formas farmacéuticas similares y químicamente equivalentes producen efectos terapéuticos o
farmacológicos iguales en calidad y en intensidad. El problema es cómo medir el efecto terapéutico: hay que
contratar a voluntarios sanos y estudiar el efecto del medicamento (connotaciones éticas); además también hay que
poner a punto una serie de herramientas analíticas que permitan cuantificar el efecto (la respuesta terapéutica), lo
que es muy difícil de medir de manera objetiva y en la mayoría de los casos lo que se hace es dar un formulario a los
voluntarios de forma que indiquen en una escala graduada cuáles son sus sensaciones con respecto a un fármaco
determinado (pero no todas las personas son igual de sensibles ⇒ una vez que se obtienen los resultados es difícil
sacar una conclusión del estudio).
Equivalencia biológica o bioequivalencia (se realiza porque es difícil medir la respuesta terapéutica):
Dos formas de dosificación son bioequivalentes cuando la biodisponibilidad del fármaco que contienen es la misma
en magnitud y en velocidad. Esto es lo que se utiliza como criterio para preparar los genéricos (nuevas formulaciones
de un fármaco ya comercializado).
2
En 1964 la OMS reconoció que la biodisponibilidad tenía que ser un criterio esencial para evaluar la calidad de los
medicamentos; y, a partir de este año, la asignatura de biofarmacia y farmacocinética se fue implantando en todas
las universidades.
La biodisponibilidad de un fármaco va a venir condicionada por el estado físico-químico del principio activo, la forma
farmacéutica, la vía de administración y las condiciones fisiológicas en el lugar de absorción. Y, la biodisponibilidad va
a condicionar la eficacia terapéutica.
3. Relación con la Tecnología Farmacéutica.
Transformación del fármaco en forma farmacéutica →después de una serie de controles: velocidad de disolución...
La forma de dosificación se administra y ahí empieza a actuar la biofarmacia.
La primera etapa que tiene que pasar es la liberación (es estudiada por la tecnología farmacéutica y por la
biofarmacia, que mira el lugar en el que accede). Sólo el fármaco disuelto es capaz de atravesar las membranas
biológicas; luego, se distribuye a sangre y pasa a distintos tejidos (en unos ejerce efecto terapéutico, en otros no
hace nada y en otros se degrada (se metaboliza o excreta)).
La farmacocinética aporta información sobre cómo se distribuye, se metaboliza y se excreta ese fármaco.
La actividad farmacológica y la respuesta clínica entran en la farmacodinamia y en la farmacología clínica.
La información obtenida en la actividad farmacológica y en la respuesta clínica tiene que servir para mejorar la
biodisponibilidad.
El conocimientos de estas etapas es fundamental cuando se descubre una nueva sustancia candidata a fármaco y el
desarrollo de otro tipo de forma farmacéutica (de un fármaco ya descubierto).
Causas de interrupción del desarrollo de un medicamento:
Falta de eficacia in vivo (30%): el fármaco no interacciona con el receptor para el que ha sido diseñado.
Las causas mayoritarias son los problemas biofarmacéuticos o farmacocinéticos (39%): la molécula n se absorbe o no
se disuelve bien in vivo, no alcanza una concentración plasmática determinada... → no respuesta terapéutica.
Si un fármaco tiene buenas características biofarmacéuticas y farmacocinéticas, se tendrá asegurado prácticamente
el desarrollo del medicamento.
26-02-2008
Tema 2.- Conceptos fundamentales en biofarmacia y farmacocinética.
1. LADME.
Lo primero que tiene que ocurrir es que el fármaco se libere de su forma farmacéutica, ya que sólo el fármaco
liberado y disuelto en los fluidos biológicos puede ser absorbido.
La etapa de absorción comprende todo el proceso que experimenta el fármaco desde que es liberado hasta que
aparece en la circulación sistémica; y, esto comprende fundamentalmente el paso a través de las membranas
biológicas, que es una barrera muy importante. El paso a través de las membranas biológicas constituye un
obstáculo importante para que el principio activo aparezca en la circulación sistémica. Sólo hay una condición en la
que no hay paso a través de membranas biológicas: administración endovenosa; en todas las demás vías, excepto si
se busca una acción local, tiene que producirse la absorción del fármaco.
Cuando se busca acción local, en vez de hablar de absorción, se habla de penetración.
3
También es importante tener en cuenta que en el paso de absorción se puede producir la degradación del principio
activo.
Una vez que el p.a. esté en la circulación sistémica, se va a distribuir arrastrado por el torrente circulatorio hacia los
órganos, tejidos, células, en los que tiene que ejercer su efecto terapéutico; pero también se va a distribuir en otros
tejidos en los que no va a ejercer ningún efecto, y también llegará a otros órganos y tejidos donde se elimina del
organismo.
En unos tejidos se acumulará más que en otros, y esto depende de la afinidad de los componentes tisulares por el
fármaco.
En los órganos de eliminación se va a producir la desaparición del fármaco del organismo, y esta eliminación se
puede deber a:
Un proceso de metabolización, que generalmente tiene lugar a nivel hepático: el fármaco se transforma en
sustancias más hidrofílicas y que son mucho más fáciles de eliminar del organismo.
Un proceso de excreción, que suele tener lugar a nivel renal (hay más vías).
Hay fármacos que sufren una metabolización y después, excreción; y, otros que se excretan directamente (sin
metabolizarse).
A veces a las fases de distribución, metabolización y excreción le llaman disposición.
LADME = Liberación, Absorción, Distribución, Metabolización, Excreción.
Las vías por las que un fármaco llega directamente a la circulación son: tópica (piel, ocular, cavidad pulmonar),
pulmonar... Pero, hay dos casos particulares del LADME que comprenden pequeñas modificaciones:
a) Cuando un fármaco se absorbe por vía oral, es arrastrado por la vena porta al hígado, donde se puede
metabolizar en mayor o menor grado. Si se metaboliza en el hígado se dice que sufre un efecto de primer paso
(porque primero llega al hígado y luego se distribuye al resto del organismo). Hay p.a. que sufren un efecto de
primer paso tan intenso que se degradan por completo en el hígado y no serán activos, por lo que no se
pueden administrar por vía oral. Hay otros fármacos en los que este efecto es muy pequeño y la pérdida de
dosis que se produce no afecta a la eficacia terapéutica.
Cantidad biodisponible = dosis – lo que se ha degradado.
(También hay casos en los que los enzimas de la pared intestinal provocan la degradación del p.a.)
Estos fármacos siguen la seria LAMDME.
b) Otra situación particular del LADME es cuando el fármaco experimenta ciclos de absorción- excreción; y, los
ciclos más frecuentes son el salivar, el gástrico y el enterohepático.
El ciclo salivar ocurre cuando el fármaco se excreta por la saliva, se vuelve a tragar, se absorbe a nivel
intestinal, se distribuye, se vuelve a excretar por la saliva... pero cada vez la dosis que se excreta es más
pequeña porque además de excretarse por la saliva, se irá degradando y excretándose por otras vías.
Los fármacos que experimentan estos ciclos presentan curvas plasmáticas sinusoides decrecientes.
Esto también ocurre a nivel gástrico: hay principios activos que se excretan en la pared gástrica, vuelven a
llegar al intestino, se absorben, pasan a la circulación general, se excretan otra vez a nivel gástrico, y así
sucesivamente.
4
Pero, lo más común es el ciclo enterohepático: una vez que el fármaco es absorbido, llega al hígado, una
fracción de la dosis sigue la circulación general, pero otra fracción se va hacia los conductos biliares (hacia la
vesícula biliar) y la bilis vierte de nuevo a la luz duodenal y lleva fármaco que se vuelve a absorber, en parte
pasa a la bilis...
Esto lleva consigo que el tiempo de permanencia del fármaco en el organismo sea mucho más largo que en una
situación normal.
2. Concepto de etapa limitante.
La etapa limitante es la etapa que transcurre más lentamente en un proceso secuencial, en este caso el LADME; y, la
que ocurra más lenta modificará la velocidad global del proceso.
A nivel tecnológico, donde más se puede actuar es sobre la liberación (siempre y cuando la absorción no sea más
lenta); en menor medida, sobre la absorción y en mucha menor medida sobre la distribución.
3. Utilidad de las curvas de concentración del fármaco-tiempo.
Medir la respuesta terapéutica es muy complejo, y en algunos casos, imposible. Por lo que en general se asume que
la concentración de fármaco en los receptores es proporcional a la concentración de fármaco en plasma; pero, como
obtener plasma es una técnica invasiva, se están intentando buscar correlaciones con otros fluidos del organismo
que se puedan obtener por técnicas no invasivas, como la saliva o el aire aspirado. Aún así, lo más utilizado es
cuantificar la concentración del fármaco en plasma, y se puede cuantificar como fármaco libre o unido a proteínas.
En una administración intravenosa, en un instante se pone toda la dosis del fármaco en la circulación; por lo
que a tiempo 0, es cuando se tiene la concentración plasmática más alta y luego la concentración ve disminuyendo
porque el fármaco alcanza los órganos donde tiene lugar el proceso de eliminación, ya sea por metabolización,
excreción o ambos.
En cambio, en una administración extravasal (por ejemplo, vía oral), a tiempo inicial la concentración de
fármaco en plasma es muy pequeña (se tiene que liberar, atravesar las membranas biológicas, pasar por el hígado...).
Si es una forma farmacéutica de disolución? hay un tiempo que tarda en absorberse hasta llegar a la concentración
máxima; y, si es una forma de dosificación de liberación sostenida, el tiempo que tarde en alcanzar la concentración
máxima, será lo que tarda en liberarse y absorberse. En el momento en el que se alcanza la concentración máxima,
se produce un equilibrio entre la absorción y la eliminación y después empieza a decaer de nuevo la concentración
porque predomina el proceso de eliminación.
Sólo durante el tiempo en el que la concentración plasmática está por encima de la concentración mínima eficaz, se
obtiene el efecto terapéutico.
En estas curvas de concentración plasmática frente al tiempo hay tres parámetros esenciales:
Concentración máxima (Cmax).
Tiempo en el que se produce esa concentración máxima (tmax).
Área bajo la curva (AUC).
4. Biodisponibilidad y bioequivalencia.
La biodisponibilidad es la magnitud y velocidad con la que un fármaco se absorbe a partir de una forma farmacéutica
y se hace disponible en el lugar de acción (circulación sistémica)”.
5
Esta definición hace referencia a magnitud (F), que es la fracción de principio activo que alcanza inalterado la
circulación sistémica y que se calcula a partir de la AUC.
Y, el segundo factor importante es la velocidad con la que el principio activo es absorbido de la forma farmacéutica,
y esta velocidad viene dada por tmax y Cmax.
La biodisponibilidad en magnitud puede ser absoluta o relativa.
La biodisponibilidad en magnitud de un fármaco administrado por vía endovenosa es siempre 1 (F=1).
La biodisponibilidad absoluta se calcula comparando la biodisponibilidad en magnitud que tiene el fármaco
cuando se administra por vía extravasal entre la que se obtiene cuando se administra por vía endovenosa
( FextravasalF i . v . ).En la práctica lo que se hace es comparar las áreas bajo la curva:
F= AUC extravasalAUCi . v .
La biodisponibilidad relativa permite comparar la biodisponibilidad en magnitud del fármaco cuando se
administra en diferentes formulaciones extravasales:
F relativa=F evAF evB
=AUC A
AUCB
Este criterio se utiliza en el desarrollo de genéricos.
27-02-2008
Ambas ecuaciones son válidas cuando se tratan de dosis iguales, si no hay que corregirlo con la dosis:
F relativa=AUC A
AUC B
∙dosis Bdosis A
Dos formulaciones son bioequivalentes cuando contienen la misma dosis y presentan la misma biodisponibilidad,
tanto en magnitud como en velocidad; es decir, el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo tiene que ser
igual, y la concentración máxima y el tiempo en el que se alcanza esa concentración máxima también tienen que ser
coincidentes.
En el gráfico se ve que las formulaciones son bioequivalentes en magnitud, pero no en velocidad (sí coincide la C max,
pero no el tmax).
Las agencias regulatorias siempre dan un margen en la fabricación de genéricos (pero no es tan amplio como en el
ejemplo).
Tema 3.- Liberación de fármacos a partir de formas farmacéuticas.
1. Importancia del proceso de liberación como etapa limitante de la absorción.
El proceso de liberación de un fármaco a partir de la forma de dosificación desde la que se administra es importante,
desde el punto de vista biofarmacéutico, sólo en aquellos casos en los que condicione el proceso de absorción y la
biodisponibilidad. Entonces, desde este punto de vista, los sistemas que más influyen son aquellos en los que el
fármaco se disuelve con dificultad y las formas farmacéuticas de liberación sostenida (=modificada o específica).
Liberación es todo el proceso que transcurre desde que se administra el principio activo en su forma farmacéutica
hasta que se disuelve y está en condiciones de penetrar a través de las membranas biológicas.
6
Por regla general, sólo el fármaco disuelto puede absorberse; por tanto, si la disolución o la liberación a partir de la
forma farmacéutica es más lenta que la absorción, el proceso de liberación determina la velocidad con la que el
fármaco accede a la circulación sistémica.
2. Mecanismos implicados en la etapa de liberación.
No suele ser un mecanismo sólo, sino que uno de ellos transcurre más lentamente y éste es el que determina la
velocidad global del proceso de liberación.
a) Disolución:
La disolución es un proceso que interviene en la liberación del fármaco cuando éste se encuentra en forma sólida. En
el caso de que se trate de formas farmacéuticas de liberación inmediata, la disolución es la etapa limitante en el
proceso de absorción.
Para cuantificar la velocidad de disolución de un principio activo a partir de una forma farmacéutica sólida, hay
distintas teorías y ecuaciones, aunque la que se suele usar es la teoría de la capa de difusión: esta teoría interpreta el
proceso de disolución como un fenómeno que transcurre en dos etapas sucesivas. Al introducir partículas sólidas en
un medio de disolución, a tiempo 0 no hay nada disuelto y a partir de ese momento se inicia el proceso de disolución
en dos etapas:
En la primera etapa se forma, alrededor de cada partícula que se está disolviendo, una capa de difusión
estática de espesor determinado (h) que es inseparable de la propia partícula. La concentración en esta capa
es igual al coeficiente de solubilidad (Cs) y se trata de una capa de disolución saturada de fármaco.
En la segunda etapa, hay una difusión libre hacia el líquido de disolución por gradiente de concentración
desde las moléculas disueltas en la capa de difusión al resto de la disolución.
Tomando como base este modelo se desarrolló la ecuación de Nernst-Brunner:
dCdt
= Dh·V
·S·(C s−C )
Siendo:
dCdt
: La velocidad de disolución.
D: el coeficiente de difusión.
h: el espesor de la capa de difusión (no es fácil saber su valor).
V: volumen del medio.
S: la superficie de la partícula que se disuelve y que se encuentra expuesta al medio de disolución.
Cs: el coeficiente de solubilidad.
C: concentración del fármaco en cada momento.
Cs-C: gradiente de concentración (si el valor de C es muy inferior al de Cs, se desprecia).
De esta ecuación se deduce que la velocidad de disolución es directamente proporcional al coeficiente de difusión, a
la superficie de la partícula y a la diferencia entre el coeficiente de solubilidad del fármaco menos su concentración
en el medio. Al mismo tiempo es inversamente proporcional al espesor de la capa de difusión y a la velocidad de
difusión.
Por tanto, los factores que determinan la liberación del principio activo a partir de la forma farmacéutica mediante
un proceso de disolución son:7
El coeficiente de difusión: depende de la concentración del medio, del tamaño de las moléculas del fármaco y
de la temperatura.
El espesor de la capa de difusión: si por agitación se disminuye dicho espesor, se logrará incrementar la
velocidad de disolución del fármaco.
El coeficiente de solubilidad: cuánto más soluble sea un fármaco, mayor será su velocidad de disolución.
La superficie de la partícula: interesa una elevada superficie específica para facilitar el proceso de disolución. La
reducción del tamaño de partícula (incremento de la superficie específica) facilita el proceso de disolución,
siempre y cuando dicha reducción no favorezca la aparición de aglomerados.
Cuando la velocidad de disolución es la etapa limitante del proceso de liberación (formas farmacéuticas
convencionales), para modular la liberación se pueden llevar a cabo diferentes estrategias:
Modificar el tamaño de partícula: una disminución del tamaño de partícula provocará un aumento de la
superficie en contacto y en consecuencia, de la velocidad de disolución.
Modificar la solubilidad del fármaco, por ejemplo, formando sales u otros derivados (profármacos) que
presenten la misma actividad farmacológica y diferente solubilidad.
Formando (dispersiones en un transportador) complejos de inclusión, como por ejemplo con ciclodextrinas.
b) Difusión:
La difusión es un proceso físico-químico de transferencia de moléculas a favor de gradiente de concentración (desde
una zona más concentrada a otra más diluida), y finaliza cuando se produce una homogeneización en todo el
sistema.
La difusión puede ser a través de:
Un sistema homogéneo: el paso de moléculas se produce por una simple penetración a través de un film o una
lámina que es un sistema homogéneo.
Poros: la difusión se produce a través de los poros de una membrana polimérica porosa (no homogénea): el
disolvente penetra en los poros y disuelve al fármaco; y, las moléculas disueltas, difunden por los poros
rellenos de agua.
Espacios entre fibras (matriz polimérica no porosa): se considera la membrana como un entramado de fibras
ramificadas que se entrecruzan y enrollan. El polímero, en contacto con el líquido, experimenta procesos de
relajación, de forma que los espacios poliméricos resultan más fáciles de franquear por las moléculas del
fármaco.
Las variables que determinar la velocidad con la que se produce la difusión se indican en la Ley de Fick:
J=−D·dCdx
Siendo:
J: el flujo del fármaco. Unidades: masa/longitud2·tiempo.
D: el coeficiente de difusión del fármaco. Unidades: longitud2/tiempo. El signo menos indica que la difusión se
realiza siempre a favor de gradiente.
8
El coeficiente de difusión depende de factores como la temperatura, la presión, las propiedades del disolvente y la
sustancia de la que se trate (cada una tiene un coeficiente de difusión característico). Se trata de una medida de la
capacidad de una determinada sustancia de difundir a través de las membranas.
C: la concentración. Unidades: masa/longitud3.
x: la distancia de difusión. Unidades: longitud.
Hay dos tipos de formas farmacéuticas en las que la liberación del fármaco tiene lugar de forma mayoritaria por un
proceso de difusión:
Sistemas matriciales:
Los sistemas matriciales están constituidos por un principio activo disperso homogéneamente en una matriz
polimérica. En función del grado de dispersión puede haber matrices altamente dispersas o de baja dispersión.
El hecho de que la dispersión sea homogénea, hace que al hacer un corte no sea posible distinguir el principio activo
del polímero.
En un parche transdérmico matricial no hay membrana polimérica, el núcleo contacta directamente con la piel.
Cuando este tipo de sistemas se ponen en contacto con el medio de ataque (agua), éste va penetrando en el sistema
matricial y va disolviendo el principio activo; inicialmente en la superficie y, a medida que transcurre el tiempo, la
interfaz fármaco-líquido se va desplazando hacia el interior con lo que el fármaco sale de la matriz polimérica por
difusión al mismo tiempo que el polímero experimenta un proceso de hinchamiento:
o A tiempo 0, el fármaco se encuentra disperso homogéneamente en el polímero.
o A tiempo t, se distingue una zona central donde aún existe fármaco disperso homogéneamente en el
polímero y una zona periférica donde el fármaco ya se ha disuelto y tan sólo existe polímero remanente.
Para que se pueda afirmar que existe un proceso de difusión, el proceso de disolución del fármaco en la matriz ha de
ser muy rápido, por lo que es necesario conocer la solubilidad del fármaco en el líquido de ataque.
Según la estructura de la matriz polimérica es necesario distinguir dos tipos de sistemas matriciales cuyos perfiles de
liberación permiten definir las Ecuaciones de Higuchi:
o Matrices no porosas u homogéneas: la matriz no porosa está formada por un sistema continuo en el que las
cadenas de polímero están muy próximas entre sí de modo que forman una fase prácticamente continua.
o Sistemas porosos o matrices heterogéneas: en estos casos la difusión del fármaco se produce a través de los
poros de la matriz que se encuentran llenos de agua. De este modo, la difusión está condicionada por la
tortuosidad y la porosidad de la matriz.
En este tipo de sistemas, los perfiles de cesión obtenidos no se ajustan a un orden 0, sino que se obtienen perfiles de
cesión en los que la cantidad acumulada de fármaco cedido es proporcional a la raíz cuadrada del tiempo y vienen
dados por la ecuación de Higuchi:
M=K· t0.5≡M=K·√ to Ventajas de los sistemas matriciales:
Son más fáciles de producir que los reservorio, ya que los sistemas matriciales son dispersiones íntimas y en cambio
los sistemas reservorio están rodeados de una cubierta.
Los sistemas matriciales son adecuados para fármacos de peso molecular elevado; mientras que los reservorio, no.
o Inconvenientes de los sistemas matriciales:
9
Una vez que finaliza la cesión hay que retirarlos del medio.
No permiten obtener perfiles de cesión de orden 0.
Sistemas reservorio:
Se trata de un núcleo de fármaco sólido rodeado por una membrana polimérica de un determinado material y de un
determinado espesor que hace determinante la velocidad de cesión.
La membrana siempre tiene una parte permeable (permite la difusión de las moléculas del fármaco disueltas en el
medio) y puede tener una parte no permeable (no permite el paso de moléculas de fármaco a su través. Esto se da
en los parches transdérmicos).
Inicialmente, todo el fármaco se encuentra en estado sólido en el interior del sistema. Una vez que se pone en
contracto con el medio líquido, parre del fármaco sólido se disuelve y esta parte es la que se va a liberar de la forma
farmacéutica.
La cantidad de fármaco cedida en función del tiempo viene dada por la siguiente expresión matemática:
M=A·D·K·C s ·t
d
Donde:
M es la cantidad de fármaco cedido.
A es la superficie del dispositivo.
D es el coeficiente de difusión del fármaco a través de la membrana.
K es el coeficiente de reparto del fármaco entre la fase acuosa y la membrana.
Cs es la solubilidad del principio activo.
d es el espesor de la membrana.
t es el tiempo.
Se pueden obtener perfiles de cesión de orden 0 (la velocidad de cesión es constante) si todos los parámetros (A, D,
K, Cs y d) permanecen constantes; aún así, es posible que se obtengan desviaciones en la linealidad, que se pueden
deber a:
Latencia: si el reparto se retrasa, provoca que se retrase la cesión inicial del fármaco.
Efecto Burst: puede ocurrir que exista una cierta cantidad de fármaco en disposición de cederse, y por lo tanto,
al inicio se observará la liberación de una mayor cantidad de fármaco.
o Ventajas de los sistemas reservorio:
Son útiles cuando se requiere un perfil de orden 0; y, como la velocidad de cesión depende de la naturaleza del
polímero, modificando dicha naturaleza, se obtiene la velocidad deseada.
o Inconvenientes:
Son más caros.
Hay que retirarlos del medio una vez que finaliza la cesión.
Potencial toxicidad en caso de que el sistema falle (si nos equivocamos en la velocidad).
c) Erosión:
En este tipo de sistemas se produce una dispersión homogénea del fármaco en un polímero bioerosionable.
Mientras el sistema permanece intacto, no va a haber (o será mínima) cesión del fármaco.
10
La liberación del fármaco va a estar controlada por una reacción química hidrolítica o enzimática que rompe los
enlaces fármaco-polímero.
La liberación del fármaco depende de dos mecanismos: difusión del fármaco y bioerosión del polímero.
Tiene la ventaja de que cuando se agota no hay que retirarlo (es biodegradable). Pero tiene los inconvenientes de
que su cinética es difícil de controlar y además presenta una gran variabilidad interindividual.
d) Sistemas osmóticos:
En este tipo de sistemas, la presión osmótica (presión que hay que hacer sobre la disolución concentrada para
contrarrestar el paso de disolvente de la diluida a la concentrada) es la fuerza que promueve la cesión del fármaco.
Este tipo de sistemas están constituidos por un núcleo que contiene el fármaco y un agente osmótico (cuya función
es promover la penetración de agua al interior del sistema; por lo que no es necesario si el fármaco es
osmóticamente activo) y que está rodeado de un membrana polimérica y semipermeable (permite el paso de agua y
no de solutos) y que presenta uno o varios orificios de dimensiones controladas.
Hay dos posibilidades de diseño:
A. Mezcla del fármaco con el agente osmótico, formando una dispersión homogénea.
B. El fármaco y el agente osmótico se encuentran separados por una membrana o separador flexible
(aconsejable cuando el fármaco no es estable en contacto con el agente osmótico).
Cuando el dispositivo se pone en contacto con el líquido, el agua penetra al interior del sistema y disuelve al fármaco
y al agente osmótico, formándose en el interior una disolución saturada del fármaco y del agente osmótico. La
concentración de agente osmótico se hace cada vez mayor ya que no puede salir del sistema porque la membrana
sólo permite el paso de agua. Así, continúa el flujo de agua hasta que sale la disolución saturada de fármaco por el o
los poros que presenta la membrana.
La ecuación que permite calcular la presión osmótica será:
πs=i·R·T·C s
M
Donde:
s es la presión osmótica.
i es el factor de Vant’hoff que es un índice de la tendencia de un agente osmótico a disociarse en sus
correspondientes especies osmóticamente activas.
T es la temperatura absoluta.
Cs es el coeficiente de solubilidad.
M es el peso molecular.
El sistema es un núcleo sólido rodeado de una membrana semipermeable, el agua entra al interior del dispositivo y
la velocidad de entrada del agua viene dada por la misma ecuación que la de salida de la disolución saturada de
fármaco:
dvdt
=A·K·(∆ π−∆P)
h
Donde:
dv/dt es el flujo que entra o sale del sistema.
11
A es el área de la membrana.
K es la permeabilidad de la membrana.
h es el espesor de la membrana.
es la diferencia de la presión osmótica.
P es la diferencia de la presión hidrostática. Se puede considerar despreciable:
dvdt
= A·K· ∆πh
Y, si se integra queda que la cantidad de fármaco liberado es igual a:
dMdt
=dVdt
·Csfármaco
Este tipo de sistemas permiten obtener perfiles de liberación de orden 0 con independencia de la composición del
medio.
Los factores que controlan la velocidad son:
Solubilidad del fármaco (cuanto más soluble sea, mayor será la velocidad de cesión).
Naturaleza de la cubierta.
Diámetro del orificio.
o Ventajas de los sistemas osmóticos:
Son útiles para conseguir perfiles de orden 0.
Se pueden adaptar a distintos tipos de fármacos.
La cesión es bastante independiente del entorno.
o Inconvenientes de los sistemas osmóticos:
Son caros.
Es difícil su fabricación con estándares de calidad adecuados.
Pueden provocar obstrucción intestinal si se administran varios por vía oral porque no se biodegradan.
e) Intercambio iónico:
Este mecanismo de liberación se utiliza poco, sólo se recurre a él si el fármaco presenta carga eléctrica. En estos
casos, se carga una resina inorgánica con el fármaco ionizado; y, cuando la resina entra en contacto con un medio en
el que hay iones disueltos, intercambiará los iones del fármaco por los del medio.
Las variables críticas en este proceso de liberación son:
La naturaleza y la concentración de los iones del medio.
El área de contacto con el medio externo (si es pequeña, la velocidad de cesión será menor).
La porosidad y tortuosidad del sistema (condicionan la velocidad con la que penetra el medio externo, y
determinan la velocidad con la que sale el principio activo).
Intercambio molecular: resina que contiene una sustancia por la que es muy afín la insulina y la glucosa. La
resina se carga con insulina; y, en el medio, se cambia por glucosa. Esto es muy útil para conseguir un proceso
de liberación regulado por retroalimentación.
f) Otros mecanismos:
12
Activación mecánica (inyectables sin aguja y aerosoles), magnética, por ultrasonidos (sonoforesis) o por corriente
eléctrica (iontoforesis).
Microchips.
28-02-2008
3. Parámetros útiles en biofarmacia que se extraen de los perfiles de liberación (Caracterización cinética).
a) En algunos casos en lugar de intentar ajustar los datos de disolución a un modelo, lo que se hace es calcular el
porcentaje de fármaco disuelto a un tiempo determinado:
Los más usados son t50% y t90%.
Estos valores sirven para comparar los perfiles obtenidos
para ese mismo fármaco cuando se produce una
modificación en esa forma de dosificación.
Cuanto mayor sea el t50%, más lentamente se disolverá el
fármaco.
b) Otras veces se acude a parámetros puntuales del perfil de disolución, que son las constantes de la velocidad de
disolución que se obtienen al ajustar el perfil de disolución a un modelo matemático determinado:
Modelo de Higuchi: Modelo de orden 0 en el que la velocidad de disolución es
constante y se calcula a
partir de la pendiente;
así, por ejemplo, se
pueden conocer los mg
disueltos/unidad de
tiempo.
c) Utilizando parámetros independientes de modelo:
Eficacia de disolución:
Se calcula como el área bajo la curva del porcentaje de fármaco
cedido frente al tiempo dividido entre el área del rectángulo en el
que se encuentra el perfil de disolución:
ED= AUC%M·t
Generalmente, se construye hasta que se disuelve el 100% del
fármaco y se multiplica por el tiempo en el que alcanza el 100%:
ED= AUC100% · t100%
13
Este modelo se utiliza mucho y permite comparar los perfiles de disolución que se obtiene del fármaco a partir de
diferentes formas de dosificación:
EDB=AUC B
100 · tB
En el caso A hay mucha área bajo la curva y poco sin ocupar;
mientras que en B hay mucha área bajo la curva, pero también hay
mucho sin ocupar (<ED).
En general, cuanto más lento es el perfil de disolución, más baja es
la eficacia de disolución.
Para calcular el área bajo la curva, se aplica manualmente la regla
trapezoidal: dividir el área en pequeños trapecios y el área del primer
segmento se calcula como si fuera un triángulo; y, el resto de los
segmentos, como pequeños trapecios (para la altura se coge la media):
AUC=t1 ·C1
2+C2+C1
2· ( t2−t1 )+
C3+C2
2· ( t3−t2 )+. .
En la práctica, normalmente en vez de usar el ED= AUC100 ·t 100%
, se utiliza el ED= AUC90% · t 90%
.
Tiempo medio de disolución (TMD):
Este modelo se basa en la utilización de momentos estadísticos y parte de la premisa de que en la forma
farmacéutica existen millones de moléculas de fármaco y cada una de ellas invierte un tiempo diferente en liberarse;
o lo que es lo mismo, su tiempo de permanencia en la forma de dosificación es diferente.
Según este modelo si registrásemos el número de moléculas que se van incorporando al medio de disolución a
distintos tiempos, se obtendría un perfil tipo campana de Gauss; lo que quiere decir que a tiempo 0 (cuando entra en
contacto la forma farmacéutica con el medio de disolución) hay muy pocas moléculas que abandonan la forma
farmacéutica; y, a medida que va transcurriendo el tiempo, aumenta el número de moléculas que abandonan la
formulación. Llega un momento en el que hay mucha probabilidad de que las moléculas abandonen la formulación, y
pasado este momento, queda en la formulación menos moléculas de fármaco y estas van abandonando lentamente
la formulación.
Por tanto, el tiempo medio de disolución se refiere al tiempo medio que las moléculas de fármaco residen en la
forma de dosificación; o lo que es lo mismo, el tiempo medio que las moléculas de fármaco tardan en ser cedidas al
medio de disolución.
A efectos prácticos se calcula con el tiempo necesario para que el 50% de las moléculas del fármaco abandonen la
formulación:
TMD= Área sobre la curva100% (Cantidad de fármaco disuelto)
Cuanto más corto sea el TMD, mayor será la disolución.
14
15
4. Factores que influyen sobre la liberación y la biodisponibilidad.
a) Dependientes del fármaco:
Tamaño de partícula: está relacionado con el tiempo que tarda en disolverse; si tarda mucho tiempo, se
excretará antes de disolverse. A menor tamaño de partícula, mayor superficie de contacto con el medio y
por tanto, se disuelve antes.
Formación de sales.
Coeficiente de solubilidad.
Forma cristalina (polimorfismo).
Solvatación (grado de hidratación; sal/hidrato): las formas anhidras son más solubles en agua que las formas
hidratadas.
b) Dependientes de la forma farmacéutica:
Se puede incrementar la solubilidad:
Incorporando excipientes que formen complejos de inclusión.
Incorporando agentes tensoactivos.
Formar dispersiones sólidas.
Si lo que interesa es retener el fármaco en la forma de dosificación (esto es lo que se busca en las formas de
liberación modificada): con los mecanismos de liberación (vistos en el apartado 2) es posible regular la
velocidad con la que la forma farmacéutica elimina el fármaco. Esto es útil para modificar la biodisponibilidad
cuando se consigue que la liberación sea la etapa limitante de la serie LADME; pero, si la absorción es muy
lenta, no se podrá hacer nada, ya que la etapa limitante será la absorción.
c) Dependientes del medio de liberación:
Son todos aquellos condicionantes del medio de disolución in vivo.
Para caracterizar la forma de dosificación, se hacen ensayos de disolución in vitro; y, para que estos ensayos tengan
valor predictivo de lo que ocurre in vivo, es necesario simular in vitro lo mejor posible las condiciones que se dan in
vivo.
5. Correlaciones in vivo-in vitro.
Por correlaciones in vivo-in vitro se entiende el establecimiento de una relación racional entre una propiedad
biológica, o un parámetro derivado de la propiedad biológica producida por una forma de dosificación, y una
propiedad físico-química de la misma forma de dosificación; es decir, se intenta establecer alguna correlación entre
cómo se comporta in vivo esa forma de dosificación y cómo se comporta in vitro.
Evaluar la biodisponibilidad in vivo es bastante complicado; para realizar los estudios in vivo, hay que seleccionar a
un grupo de voluntarios sanos y administrarles el medicamento, siguiendo la misma pauta que para el tratamiento
de una enfermedad. Entonces, lo primero que plantea son problemas éticos; y, además, lleva consigo costos de
tiempo y de dinero, de manera que lo que se intenta es reducir al mínimo los ensayos in vivo. Esto sólo es posible si
somos capaces de relacionar algún parámetro obtenido a partir del ensayo de disolución in vitro con alguna
propiedad indicativa del comportamiento de disolución in vivo.
Los parámetros que se intentan relacionar son la cantidad disuelta en un cierto tiempo, o la eficacia de disolución, o
el tiempo de disolución con parámetros obtenidos in vivo como el área bajo la curva de niveles plasmáticos-tiempo,
16
la concentración máxima, el tiempo medio al que se alcanza la concentración máxima o el tiempo medio de
disolución.
El valor de los datos in vitro dependen del nivel de correlación que podamos alcanzar; y, se distinguen tres niveles de
correlación, que en orden descendiente de calidad son el nivel A, B y C.
Nivel de correlación A
En este nivel es posible establecer una correlación punto a punto entre el gráfico de cesión in vitro y el gráfico de
absorción in vivo.
Se comparan los datos obtenidos para cada tiempo y así se obtiene una correlación:
Una vez que se tiene la correlación para un fármaco determinado, si se modifica el perfil de disolución, se puede
extrapolar en la última gráfica lo que va a ocurrir con el porcentaje absorbido.
Si se bajan los porcentajes disueltos, bajarán los porcentajes absorbidos (pues existe una correlación directa).
Si se modifica algún componente en la forma de dosificación que aumente el porcentaje de disolución, aumentarán
los porcentajes de absorción.
Si la velocidad de disolución no influyese en la absorción, se obtendría:
A veces, en vez de un perfil rectilíneo, se obtiene uno sigmoideo, que indica que si hay
poco fármaco disuelto la absorción es casi nula, después aumenta mucho la absorción y luego, llega un momento en
el que no se absorbe tan rápido.
Nivel de correlación B:
En este nivel se establecen correlaciones entre dos parámetros representativos de todo el perfil de disolución y de
absorción: TMD (tiempo medio de disolución) y TMR (tiempo medio de residencia).
17
Si se incorpora un cambio a la forma farmacéutica:
Se hacen más cambios y se miran los perfiles:
Así, si se prepara una disolución, sabiendo donde cae el TMD, se sabrá el TMR.
Nivel C:
La capacidad predictiva es mucho más baja y consiste en establecer relaciones entre cualquier parámetro del
proceso de disolución (como el tiempo que tarda en disolverse el 50% o el 90%) y entre el área bajo la curva, la
concentración máxima o el tmáx que se obtienen en los perfiles de nivel plasmático-tiempo.
Nos fijamos en cuánto tarda en alcanzarse el tmax.
A medida que se incrementa el porcentaje disuelto a los 30 minutos (a medida que se disuelve más rápido), se
alcanza antes el máximo de concentración plasmática; por eso, el tiempo que tarda en alcanzarse el pico, disminuye.
Al aumentar el porcentaje disuelto al cabo de 30 minutos, el Cmax aumenta.
Existe dependencia entre el perfil de disolución y los niveles plasmáticos-tiempo.
Así, se puede calcular cómo, al producir un cambio en el porcentaje de disolución, se puede cambiar un parámetro
de los perfiles de biodisponibilidad.
Tema 4.- Absorción de fármacos a través de membranas biológicas.
1. Estructura de la membrana celular.
Las membranas están constituidas por bicapas de fosfolípidos y proteínas; y, actúan de una manera muy eficaz
frente al paso de sustancias extrañas.
Cuando el fármaco se administra en una forma farmacéutica tiene que superar barreras hasta alcanzar su lugar de
acción: tiene que abandonar la forma de dosificación, si está en estado sólido tiene que disolverse, luego tiene que
atravesar la membrana biológica y una serie de capas celulares hasta llegar a la circulación sistémica.
La absorción comprende el acceso del fármaco disuelto a la circulación sistémica; por tanto, un requisito previo a la
absorción es siempre la disolución, a excepción de en la endocitosis.
Por tanto, la absorción es el paso de fármaco a través de una serie de membranas y de espacios que actúan en su
conjunto como una membrana funcional macroscópica. Por ejemplo, por vía oral, esta membrana macroscópica
18
estará constituida por todas las membranas intra- e intercelulares que tiene que atravesar el fármaco desde el
lumen gastrointestinal hasta la circulación sistémica; y, esta membrana macroscópica impone unas condiciones muy
restrictivas de paso, de manera que dificulta que el fármaco disuelto pueda llegar a la circulación sistémica.
En la administración vía endovenosa no existe absorción.
Desde hace mucho tiempo se conoce que la membrana biológica tiene carácter lipofílico porque permite el paso
mayoritario de moléculas lipofílicas. Años después, se descubrió el modelo de bicapa (Singer y Nicholson) en la que
los fosfolípidos están estrechamente empaquetados con la parte polar hacia el exterior y la cara apolar hacia el
interior de la membrana.
En la membrana también hay proteínas: superficiales e integrales. Las proteínas integrales atraviesan la membrana
de lado a lado y tienen funciones muy distintas: de transporte (proteínas transportadoras, permiten el paso de
sustancias a su través), proteínas receptoras para sustancias específicas, proteínas con función estructural (confieren
integridad a la membrana), proteínas con función enzimática.
Las proteínas superficiales y las integrales que llegan a la superficie externa suelen tener restos glucídicos que
interaccionan con otros glúcidos y proteínas que se encuentran en el espacio extracelular y forman una matriz (la
matriz extracelular).
El espesor de la membrana está comprendido entre 7’5-12 nm (normalmente 8 nm = 80 Å).
En las membranas también se observan una serie de canales o poros muy estrechos (diámetro: 0’4-1 nm) y que
permiten el paso de sustancias hidrofílicas de bajo peso molecular.
03-03-2008
2. Estructura de los epitelios.
Todas las superficies internas y externas del organismo están recubiertas por epitelios.
De los 200 tipos de células que hay en el organismo, el 60% forman parte de los epitelios.
Los epitelios constan de una lámina basal formada por proteínas (generalmente colágeno), sobre la que se asientan
una o más capas de células; y, carecen de vasos.
Los epitelios más comunes que se van a encontrar en los lugares de absorción son:
Epitelio simple escamoso:
Está constituido por una sola capa de células alargadas.
Se encuentra recubriendo los vasos sanguíneos y los alveolos pulmonares.
Epitelio simple cuboidal:
Está constituido por células de forma cúbica y tienen un núcleo redondeado en el centro.
Es típico de los ductos (del tiroides y del riñón) o conductos internos.
Epitelio simple columnar:
Está constituido por una sola capa de células, en este caso más altas.
Recubre el tracto digestivo.
Epitelio estratificado escamoso:
Está formado por varias capas de células, las de la base son células columnares que se van haciendo planas al
aproximarse a la superficie.
19
Este epitelio es típico de zonas del organismo que están sometidas a un gran desgaste como por ejemplo: la boca, el
esófago o la córnea.
En la piel, las últimas células planas están queratinizadas (muertas).
Epitelio pseudoestratificado:
A simple vista parece que tiene varias capas de células, pero sólo tiene una; tiene los núcleos a distintas alturas: hay
células que tienen una base ancha y un extremo apical muy estrecho; y, hay otras que tienen un extremo apical muy
ancho y una base pequeña.
Se encuentran en la uretra masculina; y, el de tipo ciliado (acaba en pequeños cilios) está en la cavidad timpánica,
tráquea, bronquios primarios, cavidad nasal y saco lacrimal.
Entre las células de los epitelios pueden existir espacios más o menos grandes que vienen determinados por
el tipo de uniones que se establecen entre las células.
Tipos de uniones:
Las uniones que enganchan cada célula con la lámina basal se denominan uniones adherentes indirectas a la
matriz extracelular.
Uniones estrechas o “tight junctions”:
Son las responsables de cerrar el espacio intercelular, uniendo las membranas de células continuas a través de
uniones específicas. Entre estas uniones sólo dejan un hueco de 2 Å (0’2 nm); por lo tanto, son muy eficaces para
evitar el paso de sustancias que se encuentren en el medio extracelular, dificultando que se cuelen al espacio
intercelular. Estas uniones interesan mucho desde el punto de vista de la absorción porque impiden el paso a través
de las células; pero, estas uniones se pueden modificar: se pueden abrir utilizando promotores de absorción como
los agentes quelantes (forman complejos con los iones calcio y magnesio) o utilizando enzimas proteolíticos.
Uniones adherentes:
Son responsables de mantener las células unidas unas a otras.
Desmosomas:
Constituyen puntos de anclaje entre las células y son muy abundantes en los tejidos que están sometidos a un gran
estrés mecánico. Por ejemplo, el músculo cardíaco o el tejido cutáneo.
Uniones “gap”:
Son como tubos que permiten la comunicación entre los citoplasmas de células adyacentes.
Permiten el pasos de sustancias de unos 1200 Da (ya que estos canales tienen un diámetro de 1’5 nm).
Mucus:
Entre los epitelios a veces hay mucus que es fundamentalmente una dispersión coloidal de mucinas (4-5%) en agua
(≃ 95%) y hay una pequeña proporción de sales, carbohidratos y lípidos.
Las mucinas son glucoproteínas; son cadenas de oligosacáridos (que pueden tener varios residuos de azúcares:
galactosa, fructosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, ácido siálico) que están unidos a proteínas.
El mucus en algunos casos dificulta la absorción.
3. Mecanismos de paso a través de membranas.
De manera general, los fármacos pueden atravesar los epitelios, bien atravesando la célula (paso transcelular) o bien
colándose en el espacio intercelular (paso paracelular).
20
En el paso transcelular (a través de la célula) el fármaco puede ser transportado por cuatro mecanismos:
difusión pasiva, transporte mediado, transporte inverso y endocitosis.
a) Difusión pasiva:
Siempre ocurre a favor de gradiente de concentración. Es el mecanismo de paso más importante y el que siguen la
mayoría de los fármacos.
El paso puede ser a través de la capa lipídica (es el caso de los fármacos más lipofílicos) o a través de los poros de la
membrana, que permiten el paso de pequeños fármacos hidrofílicos.
Este mecanismo de paso sigue las leyes de difusión de Fick: la velocidad con la que el fármaco atraviesa la membrana
es igual al coeficiente de permeabilidad (P) por la superficie de la membrana y por el gradiente de concentración de
fármaco entre el espacio extracelular y el espacio intercelular:
dQdt
=P·S ¿
De manera general, cuando se administra un fármaco, la concentración en el lugar de absorción (C ext) es mucho
mayor que toda la que hay en todo el volumen de plasma (Cint).
El coeficiente de permeabilidad da una idea de la facilidad con la que el fármaco atraviesa la membrana: el fármaco
se encuentra disuelto en el exterior de la membrana en un medio acuoso (medio apolar), tiene que atravesar la
membrana (lipofílica, muy apolar) y luego tiene que volver a salir de la membrana para irse hacia el plasma que es
polar. Por tanto, el coeficiente de permeabilidad viene determinado por: el coeficiente de reparto del fármaco entre
la membrana y el medio acuoso por el coeficiente de difusión y dividido entre el espesor de la membrana (h):
P=Km /a · D
h
Dimensiones:
D → superficie por unidad de tiempo (L2/t). Hace referencia a la velocidad con la que se desplaza el plasma.
h→ longitud (L).
P→ longitud por unidad de tiempo (L/t).
Coeficiente de reparto (Km /a) → es adimensional. Es un índice de la afinidad relativa del fármaco por una fase
orgánica apolar respecto a una fase acuosa. Para determinar el coeficiente de reparto, primero hay que buscar un
disolvente orgánico que tenga una polaridad parecida a la membrana de la célula, este disolvente es el octanol.
En un embudo de decantación se pone un volumen de octanol; y, en contacto con esa fase orgánica se pone una
disolución acuosa del fármaco a un pH en el que predomine la forma no ionizada. Esto se agita durante un tiempo
determinado para que estén en contacto las dos fases y para que puedan pasar moléculas de fármaco a la fase
orgánica. Luego se deja en reposo para que alcance el equilibrio.
El coeficiente de reparto se calcula así:
Km /a=Corg
Caq
Siendo:
Corg: la concentración que ha alcanzado el fármaco en la fase orgánica.
Caq: la concentración el fármaco en la fase acuosa.
21
Si el coeficiente de reparto es muy alto quiere decir que el fármaco es muy apolar. Y, los fármacos polares
tendrán coeficientes de reparto bajos.
Otro factor a tener en cuenta es la concentración en el exterior: un fármaco apolar tendrá un coeficiente de
solubilidad bajo y por tanto su concentración en el exterior será baja. Mientras que un fármaco polar tendrá una
concentración en el lugar de absorción alta.
En el caso de fármacos apolares, el paso a través de la membrana va a estar limitado por la baja solubilidad en el
medio acuoso del lugar de absorción.
En un fármaco muy apolar, el paso a través de la membrana viene limitado por su bajo coeficiente de reparto.
Por tanto, es mejor una situación intermedia: una situación que permita que el coeficiente de reparto se lo
suficientemente grande y que la concentración en el exterior también sea bastante alta. Interesan fármacos de
polaridad intermedia.
Si se representa la velocidad de absorción frente a la concentración externa se obtiene una línea recta:
dQdt
=P·S·C ext
Cinética de orden 1. Por eso, generalmente las constantes de
velocidad de absorción tienen unidades de tiempo a la menos 1.
El proceso de difusión pasiva es inespecífico, no es saturable
(transcurre mientras exista un gradiente de concentración) y
además, no hay procesos de competición entre unos fármacos y otros (se pueden estar absorbiendo varios fármacos
por este mecanismo; cada uno se regirá por su coeficiente de permeabilidad y por su concentración).
b) Transporte mediado:
En la superficie de las membranas hay proteínas específicas que la atraviesan y actúan como transportadores.
Funcionamiento: la proteína capta la molécula en el medio exterior y la introduce en el citoplasma.
Esto suele ocurrir en fármacos que tienen cierta similitud estructural con moléculas endógenas que utilizan estos
mecanismos de transporte para entrar en las células.
Este proceso puede ser saturable (hay un número específico de proteínas en la membrana que van dejando el paso;
si hay mucho fármaco en el exterior, las moléculas de fármaco tienen que esperar a que quede una proteína libre) y
también existen fenómenos de competición (puede haber otro fármaco o una sustancia intensa que utilice la misma
proteínas transportadora y que por lo tanto compita con el fármaco por el paso al interior de la célula).
Hay dos variantes de transporte mediado: la difusión facilitada y el transporte activo.
04-03-2008
Difusión facilitada:
Ocurre siempre a favor de gradiente de concentración, al igual que la difusión pasiva; pero se utilizan proteínas
transportadoras para atravesar la membrana.
Es muy utilizado por las vitaminas y por ciertos fármacos aniónicos y catiónicos.
Las proteínas transportadoras de fármacos aniónicos se denominan OATP; y, las proteínas transportadoras de
fármacos catiónicos se denominan OCTP.
22
El fármaco o vitamina se asocia con el transportador en la cara externa de la membrana, el complejo atraviesa la
membrana y al llegar a la cara interna de la membrana, se suelta el fármaco de la proteína.
Es un proceso de transporte específico, saturable y competitivo; y, sigue la cinética de Michaelis-Mendel:
dQdt
=V m ·C ext
K m+Cext
Según esta cinética, si la concentración externa es mucho más pequeña que Km, se obtiene que la velocidad de
absorción es:
dQdt
=V m
K m
·Cext
Por lo que si se representa la velocidad de absorción frente a la concentración, para valores pequeños de
concentración se obtiene un trazado rectilíneo.
Si la concentración externa es mayor que Km, la velocidad de absorción tiende a Vm:
Vm es la velocidad máxima de transporte y tiene unidades de concentración por unidades de tiempo (Conc./t).
Km es la constante de Michaelis-Mendel y es igual a la concentración de sustrato a la cual la velocidad de transporte
es exactamente la mitad de la velocidad máxima.
Como es a favor de gradiente de concentración, la difusión facilitada no consume energía.
Transporte activo:
Siempre se lleva a cabo en contra de gradiente de concentración (muy poco frecuente en fármacos→ tiende a
acumular fármaco en el interior de la célula), por lo que requiere un aporte de energía.
Es frecuente en fármacos antibióticos (como penicilina, cefalosporina), en hipertensivos (captoprilo y enalaprilo),
levodopa, fluorouracilo.
Mecanismo de entrada: el fármaco se asocia con el transportador y atraviesan juntos la membrana, al llegar al
interior de la célula, el transportador suelta el fármaco.
Se consume energía.
Combinación de difusión y transporte mediado:
A concentraciones bajas, si hay un transporte mediado la velocidad de absorción se incrementa mucho; pero, a
concentraciones altas, el efecto se nota menos (respecto a la difusión pasiva).
c) Transporte inverso o eflujo:
Es llevado a cabo por una glicoproteína que está en la membrana de la célula y que se llama glicoproteína P; y, su
función es expulsar desde el interior hacia el exterior de la célula las moléculas de fármaco que hayan penetrado en
23
ella, por eso también se le llama eflujo (flujo hacia afuera). Este proceso se realiza en contra de gradiente de
concentración (hay más concentración de fármaco fuera que dentro) → gasta energía (consume ATP).
El funcionamiento de esta proteína es el origen de la resistencia que presentan algunas células al tratamiento con
fármacos. Suelen estar en las células tumorales, y es la principal causa de aparición de múltiples resistencias a
fármacos.
En la segunda diapositiva de la página 13 se ve una lista de fármacos que interaccionan con la glicoproteína P: unos
la contrarrestan (inhiben) y otros la aceleran.
Por lo tanto, la administración conjunta de un fármaco con otro que modifique la actividad de la glicoproteína P
puede tener repercusiones muy importantes en su biodisponibilidad.
La Atorvastatina es inhibidor de la glicoproteína P, y cuando se administra de manera conjunta con Digoxina, lo que
se produce es un incremento de la biodisponibilidad de la Digoxina.
La Rifampina es un inductor de la glicoproteína P, por lo que cuando se administra con Digoxina, Saquinavir,
Tacrolimus..., lo que hace es reducir la biodisponibilidad de todos ellos (en algunos casos inhibe hasta el 70%).
En la primera diapositiva de la página 14 se muestran distintos órganos, donde además de existir difusión pasiva,
existen transportadores específicos para fármacos aniónicos, catiónicos, glicoproteínas.
En la segunda diapositiva hay más ejemplos de fármacos que utilizan transporte activo para ser absorbidos o
expulsado de la célula. (PepT1 son las proteínas transportadoras de membrana que acumulan los fármacos que
tienen una estructura similar a los aminoácidos).
d) Endocitosis o transporte vesicular:
Es un transporte que permite el paso a través de la membrana de moléculas voluminosas en disolución como las
proteínas o bien de partículas sólidas, gracias a la capacidad que posee la membrana biológica de englobarlas
utilizando un proceso parecido a la fagocitosis.
Estas sustancias pueden ser hormonas, proteínas, enzimas, vacunas o fármacos.
Generalmente, las moléculas se unen a receptores específicos de la membrana y esta unión induce que la membrana
se invagine formando una vesícula que se llama endosoma. El endosoma se fusiona con los lisosomas y se libera el
contenido del endosoma al citoplasma.
Las sustancias que penetran por este procedimiento pueden ser partículas sólidas, en cuyo caso se llama fagocitosis
o líquidas, en cuyo caso se habla de pinocitosis.
Paso paracelular o transporte intercelular:
Tiene lugar cuando el fármaco se absorbe pasando a través del espacio intercelular.
Es siempre un transporte por difusión pasiva a favor de gradiente de concentración.
Todavía se conoce muy poco de cómo pasan los fármacos por estos espacios intercelulares.
Las uniones estrechas o “tight junctions” sólo permiten el paso de agua o de fármacos de peso molecular muy bajo,
excepto en el caso del epitelio nasal, que permiten el paso de macromoléculas.
En algunos epitelios, como el estrato córneo, el espacio intercelular no es acuoso (tiene una estructura mucho más
compleja, lo que hace todavía más difícil la absorción por este mecanismo).
En el intestino, el grado de permeabilidad de las uniones estrechas es mucho más alto en el duodeno > yeyuno >
íleon > colon.
24
4. Factores que condicionan el paso a través de membranas.
Hay dos tipos principales: factores físico-químicos dependientes del fármaco, y factores fisiológicos.
a) Factores físico-químicos dependientes del fármaco:
Efecto del peso molecular:
Por difusión pasiva la velocidad de absorción se ajusta a esta ecuación:
dQdt
=Pef · S·C ext=Km /a ·D
h·S·C ext
Se sabe que el coeficiente de difusión es igual a uno entre la raíz cúbica del peso molecular del fármaco:
D= 13√PM
Si el PM es alto, D disminuye y la velocidad de absorción disminuye.
En el gráfico se representan las velocidades de absorción para series homólogas de fármacos con distintos PM.
Lipofilia del fármaco:
Se cuantifica a través del coeficiente de reparto (Km/a).
La lipofilia sólo es relevante en el caso de la difusión pasiva (en el resto de los procesos de transporte apenas
influye).
En general se puede esperar que a medida que se incrementa el coeficiente de reparto, se incremente la velocidad
de absorción; pero, esta dependencia no es lineal, sino que lo que suele ocurrir es una gráfica del siguiente tipo:
Si el coeficiente de reparto es muy bajo es
porque el fármaco es muy hidrofílico y por
tanto tendrá poca afinidad por la membrana
biológica (la atraviesa mal); es decir, hay que
alcanzar un valor mínimo de coeficiente de
reparto para que la velocidad de absorción
empiece a incrementarse.
Hay un intervalo de coeficientes de reparto
en los que cuanto mayor es el coeficiente de
reparto, mayor es la velocidad de absorción;
pero una vez que se supera un cierto valor
en el coeficiente de reparto, incrementos
adicionales del valor del coeficiente de reparto no dan lugar a un incremento en la velocidad de absorción (pues son
muy hidrofóbicos, por lo que se disuelven muy mal en la fase acuosa que está en contacto con las membranas:
empieza a disminuir el parámetro Cext lo que contrarresta el coeficiente de reparto).
Por tanto, lo que interesa es una lipofilia intermedia.
05-03-2008
El pH:
Según la teoría pH-reparto de Brodie, sólo la fracción de fármaco no ionizada es capaz de atravesar la membrana
biológica (esto no se cumple siempre, pues hay transportadores).
25
De manera general, esta teoría se cumple siempre para la difusión pasiva.
Según esta hipótesis y teniendo en cuenta las condiciones de pH del tracto gastrointestinal, los fármacos de carácter
ácido se absorben principalmente en el estómago; y, los fármacos de carácter básico se absorben principalmente en
el intestino (por difusión pasiva).
Si se representa la velocidad de absorción por difusión pasiva frente al pH, se obtiene:
Influencia del pKa en el proceso de absorción:
Un ácido débil tiene un pKa mayor que 8
(a pH=8, el 50% del fármaco está ionizado) y el
fármaco a pH fisiológico estará no ionizado; es
decir, para fármacos que sean ácidos débiles y de
pKa>8, la absorción por difusión pasiva es rápida y
no está influida por el pH (siempre estará no
ionizado).
Un fármaco que es un ácido fuerte tiene
un pKa muy bajo; por lo que a los valores de pH
fisiológico se encontrará ionizado casi al 100%, y
por lo tanto su absorción por difusión pasiva será mala. Además, esta baja absorción tampoco depende del pH (ya
que es mala en todo el intervalo de pH).
Un fármaco con un pKa intermedio; por ejemplo un fármaco con pKa=5 (esto quiere decir que a pH=5 el 50%
del fármaco se encuentra ionizado), si se baja a pH=4, sólo habrá un 10% de fármaco ionizado (90% de fármaco no
ionizado) y a pH=6 estará el 90% del fármaco ionizado. Por lo que en este caso, influye mucho el pH (la absorción por
difusión pasiva estará fuertemente condicionada por los valores de pH del medio).
Lo mismo ocurre con las bases:
Las bases fuertes (pKa>12) estarán ionizadas en todo el intervalo de pH del organismo y por tanto, se
absorberán mal (independientemente del pH).
Si la base tiene un pKa=6-12, su grado de ionización se verá fuertemente condicionado por el pH del medio y
por lo tanto, también, la absorción por difusión pasiva.
26
Si la base es muy débil (pKa<6), no estará ionizada y por tanto se absorberá bien y de manera independiente
del pH.
b) Factores fisiológicos:
En su conjunto, el proceso de absorción se puede considerar como un proceso que tiene lugar en dos etapas:
primero el paso a través de membranas; y, después el arrastre del fármaco por los capilares hasta incorporarse a la
circulación general.
La etapa que sea más lenta condiciona la velocidad de absorción.
Los fármacos que atraviesan bien las membranas, acceden al torrente circulatorio a una velocidad que vendrá dada
por el flujo sanguíneo en la zona de absorción. Este es el caso de los fármacos muy liposolubles que atraviesan las
membranas o de las moléculas hidrofílicas pequeñas que se cuelan por los poros o por los espacios intercelulares.
Evolución de la velocidad de absorción en el intestino delgado de rata en función del flujo sanguíneo para diferentes
sustancias:
El agua, a mayor flujo → mayor absorción.
En el Eritriol y Sorbosa el paso a través de la
membrana es la etapa limitante, por lo que el flujo
sanguíneo apenas influye en la velocidad de absorción.
Este es el caso de los fármacos hidrofílicos o de PM muy
alto.
5. Evaluación de la permeabilidad.
Hay varios procedimientos para determinar la permeabilidad de un fármaco.
Lo primero es empezar por predicciones in silico:
Aplicando programas de ordenador. Así, en función de la estructura del fármaco, se puede predecir si es muy
hidrofílico, si es lipofílico, si va a estar ionizado... y, por lo tanto, se puede conocer cómo va a ser su absorción in vivo.
Estas predicciones tienen un carácter discriminativo: permiten clasificar las moléculas en función de si se absorberán
bien, mal o regular; pero, no permiten obtener valores de velocidad de absorción.
Segunda etapa: acudir a cultivos celulares.
Para ello, se siembran células características de la zona de absorción que se quiera evaluar. Por ejemplo, si se quiere
evaluar la absorción a través del intestino, se hace un cultivo de células Caco-2 que crecen hasta formar una
monocapa continua y luego se ponen en un dispositivo (del tipo del de la diapositiva) en el que la superficie
basolateral está sumergida en un medio acuoso tamponado y sobre la superficie apical se coloca la disolución del
fármaco. A determinados intervalos de tiempo, se toman muestras del medio acuoso que está por debajo de la
27
superficie basolateral; y, entonces, si pasa fármaco, se irá viendo cómo va aumentando la concentración de fármaco
en ese medio.
Una vez que se tienen moléculas prometedoras, se pasa a los ensayos in vivo con animales. Estos ensayos se
pueden hacer in situ o ex vivo.
a) Para el estudio in situ, se canula un segmento del intestino delgado: se abre la rata, se expone un segmento del
intestino delgado, se cierra la parte de arriba y de abajo, y se introduce en ese trozo de intestino la disolución
del fármaco. Se espera un tiempo y se van tomando muestras de la zona final para ver cuánto fármaco
remanente queda sin absorberse. La ventaja de este proceso es que el intestino está casi sin alterar.
b) Lo que se suele hacer es la técnica ex vivo, que consiste en cortar un trozo del intestino de la rata o utilizar una
membrana artificial que simule la permeabilidad del intestino, se rellena con la disolución del fármaco, se hace
un saquito cerrado por los dos lados y se introduce en un medio acuoso. Luego, se va midiendo en el medio
acuoso externo cómo se incrementa la concentración de fármaco.
Perfusión en humanos:
Donde realmente hay que evaluar un fármaco es en humanos; y, lo que se hace es introducir una cánula por la boca
que llegará hasta el intestino, y al llegar al duodeno o al yeyuno, se hinchan dos balones que hay en el extremo de la
sonda y que están separados entre sí 10 cm. Cuando están hinchados, permiten aislar 10 cm del intestino delgado.
Por uno de los conductos, después del primer balón, se empieza a verter la disolución del fármaco; y, antes del
segundo balón está la entrada de otro conducto que permite sacar muestra para valorar cuál es la concentración de
fármaco sin absorberse.
Otra acción es buscar técnicas no invasivas, como unas cápsulas que se llaman Inteli Site, que por fuera
parecen cápsulas, pero por dentro tienen un receptor para control por radiofrecuencia y un reservorio con el
fármaco o el polvo del fármaco. Se administra vía oral, se traga, lleva un contraste (por lo que se puede seguir por
dónde va) y cuando llega a la zona en la que se quiere evaluar la absorción, se aplica una señal de radiofrecuencia y
la puertecilla de la cápsula se abre, liberándose su contenido. El fármaco suele ir marcado (lleva un contraste) de
manera que observando el intestino con el aparato adecuado, se puede ver cómo las moléculas de fármaco van
atravesando la pared intestinal. (Pero este método se utiliza poco).
6. Clasificación biofarmacéutica de fármacos.
La solubilidad y la permeabilidad son las dos principales características que determinan la absorción de los fármacos.
Por lo tanto, estos dos aspectos tienen que ser tomados en consideración de manera simultánea cuando se aborda
el desarrollo de una forma farmacéutica para un determinado fármaco; y esto es lo que hace el Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica (SCB; o en inglés: SBC). Se acude a este sistema para poder predecir la aptitud de un
fármaco para la absorción.
Este sistema permite conocer qué recursos tecnológicos hay que aplicar para mejorar la absorción de un fármaco. Y,
una vez desarrollada la formulación, qué metodología hay que aplicar para saber si ese medicamento es
bioequivalente a otro que ya está en el mercado.
El SCB desarrollado hasta ahora está pensado para fármacos que se administran por vía oral en una forma
farmacéutica de liberación rápida.
28
Por vía oral, la disolución tendrá lugar en el lumen intestinal (puede ser en el estómago, pero fundamentalmente en
el intestino) e interesará la permeabilidad de la membrana del intestino delgado.
El SCB clasifica a los fármacos en cuatro categorías:
06-03-2008
Modelo dinámico de disolución:
Este modelo considera el intestino delgado como un tubo de longitud l y de diámetro 2r. Además, se basa en que la
permeabilidad a lo largo de todo el intestino permanece constante, en que las partículas del fármaco se encuentran
en movimiento en el seno del contenido intestinal y en que no se producen interacciones entre las partículas sólidas
del fármaco.
Utilizando este modelo, se va a derivar el valor de tres números adimensionales: el número de dosis, el número de
disolución y el número de absorción.
Según este modelo, cuando el fármaco se absorbe por difusión pasiva, el flujo del fármaco a través de la pared
intestinal es igual al coeficiente de permeabilidad efectivo por la concentración de fármaco que hay en el lumen
intestinal:
JW=Pef ·Cd
La concentración de fármaco en el lumen intestinal (Cd) es mucho mayor que la que hay en el plasma (Cp).
La velocidad con la que se absorbe el fármaco es igual a la superficie por el flujo e igual a la superficie por el
coeficiente de permeabilidad efectivo y por la concentración de fármaco que hay en el lumen intestinal:
dQdt
=S· JW=S· Pef ·Cd
Esta ecuación se puede integrar y queda que la fracción de fármaco que se absorbe (Fa); es decir, la cantidad de
fármaco que atraviesa la membrana (Qt) respecto a la dosis administrada (Q) es igual a:
Fa=Qt
Q=1−e−α· Pef
es un parámetro que toma en consideración la superficie de la membrana y la concentración del fármaco en el
exterior.
Esta dependencia de la fracción absorbida respecto al coeficiente de permeabilidad indica que para valores de
coeficiente de permeabilidad bajo se establece una relación lineal con la fracción absorbida hasta que, por encima
de un determinado valor de coeficiente de permeabilidad, la fracción de dosis absorbida tiende a uno (como se ve en
el gráfico).29
Un fármaco con permeabilidad alta es aquel que presenta una fracción de dosis absorbida mayor al 90% en
humanos; para ello, su coeficiente de permeabilidad efectivo tiene que ser mayor que 2·10 -4 cm/s , lo que es igual a
mayor de 0’72 cm/h (línea vertical del gráfico). Esto implica que su semivida de absorción es aproximadamente 1
hora.
Números adimensionales:
a) Número de dosis (D0):
Es la relación que existe entre el cociente de la dosis administrada dividido por el volumen de líquido intestinal, y el
coeficiente de solubilidad mínimo:
D0=Q0/V 0
C s
El volumen de líquido intestinal (V0) suele ser el volumen de líquido que acompaña a la administración de la forma
sólida oral. Las agencias regulatorias establecen que éste volumen tiene que ser 250 ml de agua.
Para el coeficiente de solubilidad (Cs), se toma el valor mínimo de solubilidad que presente el fármaco en disolución
acuosa de pH comprendido entre 1-8.
El número de dosis es adimensional e indica el número de veces que la dosis administrada disuelta en el líquido con
el que se administra supera el valor del coeficiente de solubilidad.
El número de dosis tiene que ser menor a la unidad para que se pueda disolver toda la dosis.
D0 tiene que ser preferiblemente <0’1.
b) Número de disolución (Dn):
Representa el tiempo medio de permanencia en el lugar de absorción (t res) respecto al tiempo necesario para la
disolución (tdis).
Este número debe ser >1.
30
Cálculo de los tiempos:
Tres es igual al cociente del volumen (igual a área de la base por altura) del tubo intestinal dividido entre la
velocidad de flujo (unidades: volumen/tiempo) a través del tubo ():
t res=π·R2· L
ρ
Cálculo del tiempo necesario para la disolución (ecuación de Nerst-Brunner): la cantidad de fármaco disuelto por
unidad de tiempo (dm/dt) es igual al coeficiente de difusión por la superficie de las partículas entre la capa de
difusión por el gradiente de concentración:
dmdt
=D·Sh·(Cs−Ct)
Esta ecuación se puede integrar para poder calcular el tiempo que tarda en disolverse todo el fármaco:
∫0
m
dm=∫0
tdis D·S·C s
h·dt
m=D·S·C s
h· tdis
t dis=m·h
D·S·C s
Asumiendo que el espesor de la capa de difusión (h) es igual al radio de la partícula (r0; esto es una situación que se
suele dar en la práctica) y sabiendo que la masa es igual al volumen por la densidad (en el caso de partículas
esféricas: masa=43· π·r 0
3 · ρ), el tiempo que tarda en disolverse será:
t dis=
43· π· r0
3 · ρ·r0
D· 4 · π· r02 ·C s
=r 02 · ρ
3 ·D·C s
Por tanto:
Dn=t rest dis
=t res ·3 · D·C s
r02 · ρ
Cuanto mayor sea el número de disolución (cuanto mayor es el tiempo de permanencia en el lugar de absorción
respecto al tiempo necesario para la disolución), menor es la posibilidad de que la disolución sea la etapa limitante
en el proceso de absorción.
Si tres > tdis (o lo que es lo mismo, si Dn>1), cuando la forma de dosificación entre en contacto con los fluidos
intestinales, le dará tiempo de que toda la dosis de fármaco que contiene se disuelva antes de abandonar el
intestino.
Si tres < tdis (o lo que es lo mismo, si Dn<1), cuando la forma de dosificación llegue a los fluidos intestinales, el fármaco
se empieza a disolver, pero no le da tiempo a toda la dosis a disolverse; por lo tanto, una porción de dosis de
fármaco será excretada sin disolverse.
Ejercicio:
r0=25μm≡25 ·10−4 cm
D=5 ·10−6 cm2/s
31
ρ=1'2g /cm3≡1'2 ·103mg /cm3
t res=180min≡10800 s
Fármacos Dosis
(mg)
C smin
(mg/ml)
V disolución
(ml)D0=
d osis /250C smin Dn=tres ·
3· D·C s
r02 · ρ
Piroxicam 20 0’007 20
0'007=2857 20/250
0 ' 007=11 ' 4 10800 ·
3 ·5·10−6 ·0 ' 007
(25 ·10−4 )2 ·1'2 ·103=0 ’ 15
Digoxina 0’5 0’024 20’8 0’08 0 ’52
Griseofulvina 500 0’015 33333 133 0’32Clorotiazida 500 0’786 636 2’54 16’98
D0 indica el número de vasos de agua de 250 ml que habría que tomar para poder disolver todos los mg del fármaco
correspondiente; y, si es mayor que 0’1 indica que la dosis administrada con 250 ml de agua no se disolverá toda.
Si Dn es menor que 1, indica que el tiempo de permanencia en el lugar de absorción es menor que el tiempo que
requiere para su disolución. Y si Dn es mayor que 1, indica que el tiempo de permanencia en el lugar de absorción es
mucho más grande que el necesario para que el fármaco se disuelva, por lo que si no se disuelve (si D 0>1) es porque
la relación dosis/volumen es mayor que la C smin.
Por tanto, al hablar de solubilidad alta o baja, no se tiene en cuenta sólo el coeficiente de solubilidad, sino
que también se tiene en cuenta la dosis a la que se administra el fármaco y el tiempo que tarda en disolverse.
Por tanto, si la solubilidad es alta implica que D0<0’1 y Dn>1.
c) Número de absorción (An):
Relación entre el tiempo de permanencia en el lugar de absorción y el tempo necesario para la absorción (tabs):
An=trest|¿|¿
El tiempo necesario para la absorción se calcula como el inverso de la constante de absorción:
t|¿|= 1
K|¿|=rPef
¿¿
Siendo:
r: el radio del intestino.
Pef : el coeficiente de permeabilidad efectiva.
El radio del intestino es un índice de la relación que existe entre el volumen (π· r2 · L ) y la superficie del intestino
(2 · π·r·L ). Despejando queda que el volumen/superficie es proporcional al radio:
VolS
= π·r 2 · L2 · π·r·L
∝ r
Lo que quiere decir que a medida que se incrementa el radio del intestino, se aumenta mucho el volumen pero poco
la superficie; lo que implica que la relación Superficie/volumen disminuye. Por tanto, se requiere más tiempo para la
absorción.
Un fármaco de permeabilidad alta es aquel que tiene An>1.
32
Resumiendo: el rendimiento de la absorción (lo que se puede absorber y la velocidad a la que lo hace)
depende:
Del tiempo necesario para que se disuelva el fármaco (lo que viene condicionado por la dosis y la velocidad de
disolución).
Del tiempo de permanencia en el lugar de absorción.
Y, de la capacidad que presente ese fármaco para atravesar la membrana biológica; es decir, de su
permeabilidad.
Si la permeabilidad es muy alta (si An es mucho mayor que 1), el rendimiento de absorción vendrá
condicionado por el número de dosis y el número de disolución.
Si la permeabilidad es baja, la absorción será muy mala independientemente de que se disuelva bien o mal.
Hay modelos matemáticos que permiten relacionar las tres variables y así calcular la fracción de fármaco absorbido.
Representar esto es muy complejo; lo que se suele hacer es fijar el valor de An y luego variar los otros parámetros.
En el gráfico de se ve que:
Si D0 es alta, la fracción de fármaco absorbida será muy pequeña.
Si D0 es pequeño, la fracción de fármaco absorbida dependerá mucho del valor de D n: si Dn es bajo, se
absorberá muy poco fármaco (pues se disuelve poco); y, a medida que se incremente Dn, se incrementará la fracción
de fármaco absorbida.
Si el número de disolución o de dosis no tienen los valores óptimos, hay que recurrir a los procesos tecnológicos
vistos en tecnología farmacéutica:
Si el número de dosis es muy grande, se puede disminuir aumentando el C s: utilizando ciclodextrinas, agentes
tensoactivos, sales más solubles...
Si tarda mucho en disolverse: se puede disminuir el tamaño de partícula (micronización).
Para mejorar la permeabilidad se pueden utilizar promotores de absorción, ya que disminuyen el tiempo
requerido para la absorción.
Si aún así el fármaco no presenta solubilidad y permeabilidad adecuadas hay dos opciones: utilizar otra vía de
administración, o introducir modificaciones químicas en la estructura de la molécula que mejoren la solubilidad o la
permeabilidad sin modificar el efecto terapéutico.
En la primera diapositiva de la p.29 se ve que a dosis pequeñas, si se reduce el tamaño de partícula de 100m a 10m
pasa de absorberse el 17% a absorberse el 91%.
Repercusión de este sistema en la posibilidad de establecer correlaciones entre los ensayos de disolución in
vitro y los perfiles de absorción in vivo. ⇒Correlaciones in vivo/in vitro:
Fármacos de clase I:
Solubilidad alta y permeabilidad alta.
Se absorben bien por vía intestinal. Por lo que la única manera de establecer una correlación entre el perfil de
disolución in vitro y el perfil de absorción in vivo, es que tarde en disolverse más de lo que tardan en pasar el
estómago (ya que si se disuelve en el estómago, cuando llegue al intestino, no se podrá establecer la correlación,
pues el fármaco ya está disuelto). Por tanto, para establecer correlaciones hay que formular el fármaco en una forma
33
de dosificación que no ceda el fármaco en el estómago; entonces, se disuelve en el intestino y esta disolución
condiciona la velocidad de absorción y sí se pueden establecer correlaciones.
Fármacos de clase II:
Baja solubilidad y alta permeabilidad.
La etapa limitante en el proceso de absorción es la disolución.
Es el caso en el que se pueden establecer mejores correlaciones in vivo-in vitro porque la velocidad de disolución
condiciona el proceso de absorción.
Fármacos de clase III:
Solubilidad alta y permeabilidad baja. Por lo que el paso limitante para la absorción es la permeabilidad; y, por lo
tanto, no se pueden establece correlaciones entre la velocidad de disolución y la velocidad de absorción.
Fármacos de clase IV:
Solubilidad y permeabilidad muy bajas.
Es muy difícil establecer correlaciones. Estos fármacos no se deben administrar por vía oral pues no se disuelven, ni
se absorben; si se disolviesen y no se absorbiesen, podrían servir para tratar patologías intestinales.
10-03-2008
Tema 5.- Administración oral de fármacos.
1. Ventajas e inconvenientes de la administración oral.
Ventajas:
Facilidad de administración y comodidad para el paciente (sobre todo en tratamientos prolongados).
Permite el tratamiento localizado de patologías del tracto gastrointestinal.
Inconvenientes:
La vía oral es una entrada diseñada para que no entren sustancias extrañas al organismo. ⇒ Mecanismos de
defensa: vómitos y diarrea (que hay que tratar de evitarlos).
Degradación por pH y enzimas.
Biotransformación en la pared intestinal y efecto de primer paso hepático.
Interferencia de los alimentos.
Acción irritante sobre el tracto gastrointestinal.
Se requiere un tiempo para alcanzar niveles eficaces (para que el fármaco empiece a hacer el efecto
terapéutico).
No se puede interrumpir la absorción.
2. Características anatomo-fisiológicas del tracto gastrointestinal.
Las zonas más importantes son: el esófago, el estómago y algunas zonas del intestino delgado y del intestino grueso.
a) Esófago:
Es un tubo largo y estrecho: 25 cm de largo y 2 cm de diámetro.
Une la faringe con el cardias.
Epitelio estratificado escamoso (también en boca y faringe) y los últimos 2 cm cubiertos por mucosa gástrica
(para proteger al esófago del posible reflujo).
34
pH: 5-6.
Glándulas mucosas: lubrificación y protección del esófago en la secreción ácida.
Enfermedades que alteran la función esofágica: diabetes mellitus, alcoholismo crónico, esclerodemia.
Al tratarse de una zona de tránsito interesa que la forma farmacéutica no se quede retenida en el esófago.
Esto depende de la posición del individuo y del volumen de líquido que se ingiere con la forma de dosificación.
Si se queda retenida la forma farmacéutica, puede provocar daño e irritación esofágica y tarda más tiempo en hacer
su efecto.
b) Estómago:
Función principal: digestión y almacenamiento temporal de los alimentos, que los transforma en un quimo
semisólido (que se forma para facilitar la absorción de nutrientes).
Se trata de una zona en la que hay muchas secreciones para realizar la digestión y para proteger al intestino
frente a sustancias externas. Así, el jugo gástrico tiene una acción bactericida; y, además existe el reflejo del vómito.
Todo el tracto gastrointestinal se caracteriza por presentar una estructura en cuatro capas: mucosa,
submucosa, muscular y serosa; y, estas tres últimas capas son similares en todo el tracto gastrointestinal. Lo único
que cambia es la capa mucosa, que presenta importantes variaciones estructurales y funcionales según la zona en la
que se encuentren.
La capa mucosa consta siempre de tres zonas: epitelio, lámina propia y mucosa muscular.
El estómago consta de una mucosa muy gruesa, que está cubierta de mucus y HCO3-, y cuya misión es
proteger a la pared gástrica del pH ácido de los fluidos gástricos. En esta pared existe un gradiente de pH (en la zona
más interna, pH=7’4 y en la zona más externa, pH=2-3).
El epitelio está constituido por una monocapa de células columnares sin vellosidades (1 m2), organizadas formando
pliegues circulares; y, las uniones entre estas células son muy estrechas, por lo que el transporte paracelular casi no
tiene lugar.
Secreciones: HCl, mucus, enzimas (como el pepsinógeno), hormonas (como la gastrina).
pH del contenido: 1’5-3 en ayunas; 2-5 con alimentos (depende del alimento).
Volumen del contenido: 50 ml en ayunas hasta 1L con alimentos (se puede extender).
Motilidad gástrica: periodo digestivo y periodo interdigestivo → tiempo de residencia gástrica muy variable
(dependiente de los alimentos y de la forma de dosificación). La motilidad gástrica no es constante, sino que
presenta periodos más activos y periodos de reposo; lo que determina el tiempo de residencia de las formas
farmacéuticas sólidas en el estómago y por lo tanto, el comienzo de la absorción.
Desde el punto de vista biofarmacéutico, los tres aspectos más importantes son:
El pH ácido: condiciona la solubilidad, el grado de ionización y la estabilidad.
Es una zona poco vascularizada (aportes sanguíneos de 150ml/minuto).
La motilidad gástrica es muy variables, lo que va a condicionar el tiempo de residencia de las formas
farmacéuticas sólidas en el estómago; y, por lo tanto, el tiempo que tarda en llegar al lugar de absorción
(que generalmente es el intestino).
c) Intestino delgado:
Está formado por tres zonas: duodeno (20-30 cm), yeyuno (2’5 cm) e íleon (3’5 cm).
35
La mucosa intestinal tiene unas peculiaridades bastante importantes: está formada por una monocapa de
células columnares (enterocitos) con microvellosidades organizadas en vellosidades y válvulas conniventes (lo que
aumenta mucho la superficie disponible para la absorción). Las uniones entre estas células son menos restrictivas
(menos oclusivas), por lo que es posible el transporte paracelular. Tiene células secretoras (de mucus y enzimas) y
células M, que son las células del sistema linfático a través del cual los fármacos también pueden ser absorbidos,
especialmente las proteínas antigénicas que se usan en vacunas u otras macromoléculas.
Duodeno (pH=5-6):
En el duodeno están las glándulas de Brunner (pliegues mucosa) que secretan HCO3- para neutralizar el contenido
gástrico.
Aquí se realiza la digestión enzimática de péptidos y proteínas (ya que aquí se vierte el jugo pancreático, que
contiene las siguientes enzimas: tripsina, quimiotripsina y carboxipeptidasa), y también se degradan los
carbohidratos (amilasa) y los lípidos (lipasa).
Yeyuno (pH=6-6’5):
Es la zona en la que se realiza la mayor absorción de fármacos.
Íleon (pH=7-7’5):
Aquí tiene lugar la absorción paracelular y también a través del tejido linfoide; pues hay una mayor proporción de
agregados de tejido linfoide (agregados de Peyer), lo que tiene importancia en el transporte de proteínas antigénicas
(vacunas) y de macromoléculas.
Desde el punto de vista biofarmacéutico, el pH siempre va a tener repercusión en la solubilidad, grado de
ionización y estabilidad.
Estructura de la pared intestinal (cuatro capas): lo que más interesa son las peculiaridades de la membrana
mucosa.
Si los tubos intestinales fuesen lisos por dentro, la superficie de absorción sería pequeña; pero, esta superficie forma
pliegues (válvulas conniventes) que permiten incrementar la superficie del intestino delgado 3 veces. Además, cada
uno de estos pliegues tiene una serie de vellosidades (villi), que incrementan 10 veces más la superficie (en total, se
está incrementando 30 veces la superficie del tubo). Además, cada una de estas células (enterocitos) tiene una
superficie con microvellosidades, que incrementa la superficie 20 veces más; con lo cual, la superficie del intestino se
incrementa hasta 600 veces.
Si sólo se tuviese el tubo, de largo se tendría una superficie para la absorción de 0’33m2, pero debido a todos estos
pliegues, la superficie para la absorción es de 200m2. Lo que es muy importante para la absorción de alimentos y de
fármacos.
Secreciones: bicarbonato (duodeno: glándulas de Brunner), mucus, enzimas. Secreción pancreática: fluido
alcalino con enzimas.
Aspectos a tener en cuenta:
Secreción biliar: emulsifica el contenido graso del quimo y favorece la absorción de ácidos grasos, colesterol
y lípidos. Los ácidos biliares actúan como agentes tensoactivos de sustancias hidrofóbicas, lo que también afecta a
los fármacos hidrofóbicos.
También interesa el cambio del pH del lumen, desde el duodeno (pH=4-6) hasta el yeyuno-íleon (pH=6-7’5).
36
La circulación (riego) sanguínea es de 0’5L/minuto (un tercio del gasto cardíaco se emplea en la irrigación del
intestino; y, además, este flujo se puede incrementar durante la comida). Las venas duodenales y mesentéricas
superiores desembocan en la vena porta que va al hígado.
La circulación linfática es de 1 ml/minuto (más pequeña que la sanguínea; por lo que por la linfa sólo se
absorben ciertas moléculas. La mayoría de los fármacos pasan a la circulación sanguínea).
Tiempo de tránsito intestinal: 3 ± 1 horas.
d) Intestino grueso:
El ciego comunica con el intestino delgado, luego está el colon ascendente, transverso, descendente y
sigmoides y luego el recto y el ano.
Las regiones que más interesan son el colon ascendente y el transverso.
En el colon, a la forma de dosificación le da tiempo de seguir cediendo fármaco, que puede atravesar la
membrana y llegar a la circulación general. De esta absorción depende el que se puedan lograr niveles de fármaco
prolongados en el tiempo.
La mucosa colónica está formada por una monocapa de células columnares (colonocitos) organizadas en
pliegues semilunares, sin vellosidades pero con microvellosidades. Tiene una elevada proporción de células
caliciformes; y, las uniones intercelurares son más restrictivas que en el intestino delgado (por lo que es más
restrictiva al paso de los fármacos por vía paracelular). Su superficie de absorción es escasa: 0’3 m2.
El pH del lumen oscila entre 6’5-7. Aquí, hay mucus y un bajo volumen de fluidos (por lo que poco volumen
disponible para la disolución). Además, tiene un menor contenido enzimático que el intestino delgado, y un
elevado contenido bacteriano.
La principal misión del intestino grueso es absorber agua y electrolitos; por tanto, a medida que avanza el contenido,
cada vez se vuelve más sólido (tiene menos agua).
El intestino grueso tiene menos enzimas, pero hay muchas bacterias que pueden segregar enzimas que degraden el
principio activo.
Circulación sanguínea. Colon: circulación mesentérica que desemboca en la vena porta y de aquí pasa al
hígado.
El tiempo de tránsito colónico es muy variable de unas personas a otras, con la dieta y con el estrés (de
medio día a 4 días; lo normal: 22-36 horas).
Ver diapositiva.
3. Absorción intestinal de fármacos: lugares de liberación/absorción.
La absorción intestinal de fármacos está condicionada por tres factores fundamentales:
a) Acceso y permanencia del fármaco disuelto en el lugar de absorción (la absorción tiene mayoritariamente lugar
en el lumen intestinal).
b) Paso a través de la pared intestinal.
c) Arrastre por la sangre hasta la circulación general.
Por lo tanto, la biodisponibilidad (F) de un fármaco que se administra por la vía oral va a depender de la fracción de
fármaco absorbido (Fa), de la fracción de fármaco que se degrada en la pared intestinal (F i) y de la fracción de
fármaco que se degrada a nivel hepático (Fh):
37
F=Fa ∙ Fi ∙Fh
Un cambio en cualquiera de estos tres factores puede dar lugar a modificaciones muy importantes en la
biodisponibilidad del fármaco, tanto en cantidad como en la velocidad.
11-03-2008
Desde el punto de vista cuantitativo, las principales razones de una absorción incompleta son:
Que el fármaco no se ceda o no se disuelva en su totalidad.
Que se degrade química o enzimáticamente en el lumen intestinal.
Que experimente un proceso de metabolización en la pared intestinal o en el hígado antes de llegar a la
circulación general; que es lo que se conoce como metabolización presistémica.
Desde el punto de vista cinético, la velocidad de absorción depende de cuál sea la etapa limitante del proceso:
Si la velocidad de paso a través de la pared intestinales más lenta que la velocidad de disolución o cesión
(esto suele ocurrir en los fármacos de clase I y en las formas farmacéuticas de liberación inmediata), la
velocidad de absorción se ajusta a una cinética de primer orden (la concentración está elevada a 1):
Velocidad deabsorción=K a ∙Cintestinal
Si la etapa limitante es la cesión del fármaco a partir de la forma farmacéutica, la velocidad de absorción
estará determinada por la velocidad de liberación y podrá presentar por lo tanto, perfiles cinéticos muy
variados.
Fármacos que sufren efecto de primer paso (la mayoría se administran por vía oral):
bloqueantes:
Propranolol
Oxprenolol
Metoprolol
Analgésicos:
Fentanilo
Morfina
Codeína
Pentazocina
Dextropropoxifeno
Antiarrítmicos:
Lidocaína
Quinidina
Antagonistas Ca:
Nifedipina
Verapamilo
Lorcainida
Antitumorales:
5-fluorouracilo
Antiangínicos:
Nitroglicerina
Dinitrato de isosorbida
4. Factores que influyen en la absorción intestinal.
a) Acceso al lugar de absorción:
La primera zona es el esófago.
El tránsito esofágico depende de la postura, de la ingestión de agua y del tamaño, forma y bioadhesividad de la
forma farmacéutica.
En posición vertical el tiempo de tránsito esofágico es de 10-14 segundos (muy rápido), pero si el individuo
se encuentra sentado, o sobre todo en posición supina (acostado), el tiempo de tránsito se puede incrementar hasta
horas.
Grado de humectación de la mucosa: en general, se recomienda tomar un sorbito de agua, a continuación el
contenido de la cápsula acompañado de 250 ml de agua.
38
Las características de la forma farmacéutica también condicionan la velocidad de paso por el esófago. Y, de
manera general, los comprimidos recubiertos son los que presentan un tránsito esofágico más corto.
Un enlentecimiento en el tránsito esofágico provoca un retardo en el inicio de la absorción. Y, además puede
provocar daños graves en la mucosa esofágica si la cápsula o el comprimido se quedan adheridos (por ejemplo, si un
AINE se queda adherido, se pueden producir úlceras esofágicas).
Ver fotocopia.
Vaciamiento gástrico.
El tiempo de permanencia de sustancias líquidas y sólidas en el estómago puede variar desde unos pocos minutos a
varias horas. Si se ingieren alimentos, este tiempo se incrementa notablemente.
También cuanto más tiempo esté la formulación en el estómago, en general implica un retardo en el comienzo de
absorción y además, se pueden favorecer los procesos de degradación por pH y enzimas.
Algunos factores que influyen sobre la velocidad de vaciamiento gástrico son: los alimentos (la disminuyen), los
medicamentos (pueden aumentarla o disminuirla), la posición (si está tendido, se reduce), el estado emocional
(puede incrementarla o reducirla), el ejercicio físico intenso (la reduce) o el ejercicio físico moderado (la aumenta) y
los estados patológicos (pueden aumentarla o disminuirla).
Las consecuencias de una mayor permanencia gástrica son:
Retraso en la velocidad de absorción.
Disminución de la magnitud de absorción (si el fármaco se degrada o acompleja en el estómago).
Hay casos excepcionales en los que se observa que cuanto mayor es la permanencia gástrica, mayor es la
cantidad de fármaco que se absorbe. Esto ocurre en:
Fármacos poco solubles (muy hidrofóbicos): Digoxina, Griseofulvina, Nitrofurantoína.
Estos fármacos empiezan a disolverse a nivel gástrico y como tardan mucho tiempo en disolverse, cuanto más
tiempo permanezcan en el estómago, más tiempo les da a que se puedan disolver.
Fármacos que se absorben por transporte mediado, a través de la pared del estómago: algunas vitaminas,
cobre todo la Riboflavina (B2) y la vitamina C.
Cuanto mayor es la retención de estas vitaminas en el estómago, mejor es la absorción porque irán llegando
de forma gradual a los transportadores.
Interesa que la permanencia en el estómago sea prolongada cuando se quiere trata una patología propia de
la pared del estómago. Por ejemplo, en el tratamiento de Helicobacter pylori (estas bacterias viven sobre el epitelio).
Se utilizan formas mucoadhesivas o mucoflotantes.
Condicionantes del vaciamiento gástrico:
Estado físico del contenido:
Los líquidos tienen un tiempo de permanencia bastante breve en el estómago.
Los sólidos que tienen un tamaño de partícula muy pequeño también pueden abandonar con bastante rapidez el
estómago; pero, los que tienen un tamaño de partícula muy grande, tardan mucho en vaciarse.
Las comidas copiosas muy calóricas también lo retrasan.
Las comidas o bebidas con acidez, osmolaridad o viscosidad muy altas también retrasan el vaciamiento.
39
Si se está acostado sobre el lado derecho, el vaciamiento gástrico es más rápido que si se está sobre el lado
izquierdo.
También se cree que las mujeres tardan un poco más en vaciar el estómago que los hombres.
40
Cómo influye el vaciamiento gástrico a las formas de dosificación:
Si es un líquido, el vaciamiento gástrico es prácticamente instantáneo.
Si es sólido, si la forma de dosificación se disgrega en partículas pequeñas, éstas abandonan rápidamente el
estómago. Pero, si no se disgrega o se disgrega en partículas muy grandes, hay que esperar a que se produzca
una onda del movimiento del estómago llamada el “ama de llaves” (housekeeper wave), que se produce cada
ciertas horas y su función es vaciar todo lo que había en el estómago. Por tanto, este tiempo (en este caso) es
muy impredecible (unos minutos o unas horas).
En general, si se enlentece el vaciamiento gástrico, se retarda el inicio de la absorción.
b) Factores que condicionan la permanencia en el lugar de absorción:
En el intestino existen:
Movimientos de segmentación que son los responsables del mezclado del contenido intestinal.
Movimientos peristálticos que son los responsables del avance de las sustancias hacia el intestino grueso.
Movimientos pendulares que se deben a los movimientos peristálticos y son una consecuencia de la
disposición física del intestino.
12-03-2008
Cuanto mayor sea el peristaltismo, menor será el tiempo de permanencia en el intestino.
Para ciertos fármacos existen ventanas de absorción que son zonas en las que la absorción es más favorable, lo que
se puede deber a diferentes motivos:
Hay zonas del intestino delgado que presentan un pH luminal más favorable para la absorción.
Así, los ácidos que tengan un pKa=5, se absorben mucho mejor en el duodeno que en el yeyuno o en el íleon
(porque en el duodeno estarán mucho menos ionizados).
La presencia de sales biliares: en el intestino delgado se segregan sales biliares que gracias a su capacidad
tensoactiva y para formar micelas, pueden solubilizar fármacos muy hidrofóbicos como por ejemplo la
Griseofulvina. Por tanto, en la toma con concentración más alta de sales biliares, la Griseofulvina se disuelve
mejor y por tanto, se absorbe mejor.
La interacción de las sales biliares con fármacos catiónicos puede dar lugar a la formación de complejos
insolubles dificultando por lo tanto su absorción. Esto ocurre con la Kanamicina, Neomicina y Quinidina.
La existencia en algunos tramos del intestino delgado de transportadores específicos en la pared, que son más
abundantes en el intestino proximal (= en la parte más alta del intestino: duodeno y en el yeyuno). Utilizan estos
transportadores: riboflavina, tiamina y ácido ascórbico (son vitaminas); cefalosporinas orales (antibióticos);
hidroclorotiazida, clorotiazida (antihipertensivos)…
Si el fármaco no termina de absorberse en esta ventana de absorción, lo va a tener mucho más difícil.
En el último gráfico se muestra el perfil de concentración sanguínea de la Digoxina al administrarla en comprimidos
por vía oral:
Si el tránsito intestinal se acelera, la absorción disminuye (incompleta).
Si el tránsito intestinal se enlentece, la absorción aumenta más de 3 veces (alcanzándose una concentración
en plasma que puede llegar a ser tóxica).
41
c) Cesión del principio activo desde la forma farmacéutica:
Puede ser que el fármaco esté incorporado en una forma farmacéutica de liberación inmediata, por lo que lo
más probable es que antes de llegar al intestino o como muy tarde en el duodeno, todo el fármaco se haya
cedido.
Puede ser que el fármaco esté incorporado a una forma farmacéutica de liberación modificada. Esta forma se
puede diseñar para que controle la liberación, lo que se programa in vitro; por tanto, hay que conocer en qué
medida las condiciones del medio biológico pueden alterar esa cinética de liberación, y por otro lado hay que
conocer en qué medida las condiciones del medio biológico pueden alterar esa cinética de liberación.
En la diapositiva se muestran perfiles de concentración plasmática de Cloranfenicol en función del tiempo, cuando a
voluntarios sanos se les administraron cápsulas con 0’5g, pero con diferentes tiempos de liberación:
La forma D tarda más en disgregarse y parece que no llega a absorberse todo el fármaco, pues el área bajo la
curva es muy baja⇒ baja biodisponibilidad en cantidad y en velocidad (tiempo que tarda en alcanzarse la C max es
menor que en la curva A.
B y C tienen tiempos de liberación similares y también dan niveles similares.
A tarda muy poco en disgregarse, libera rápidamente el principio activo y se absorbe, consiguiéndose niveles
plasmáticos más altos y durante más tiempo.
d) Paso a través de la pared intestinal:
El mecanismo mayoritario es la difusión pasiva; pero en teoría se podría dar cualquiera de los mecanismos de paso a
través de membrana ya vistos.
Principales lugares de absorción por orden: duodeno, yeyuno, íleon, colon.
Hay que tener en cuenta el pH, porque la forma no ionizada es la que atraviesa la membrana por difusión pasiva. Por
tanto, el pH condiciona la velocidad de absorción.
El ácido salicílico a pH=3 (en el estómago) su velocidad de absorción es 0’015 min -1 (está no
ionizado), y a pH=6 su velocidad de absorción es 0’0053 min-1 (está ionizado). Pero, la superficie disponible
para la absorción en el estómago es mucho menos que la superficie disponible para la absorción en el
intestino; lo que hace que aunque el paso del fármaco sea más favorable en las condiciones ácidas del
estómago, en general, el poco tiempo de permanencia aquí y su reducida superficie de absorción, hacen que
la cantidad total absorbida a través de la pared gástrica sea menor que la cantidad total absorbida en el
intestino delgado.
La Aminopirina es un fármaco básico, por lo que está muy ionizado en el estómago (constante de
velocidad de absorción muy pequeña: <0’002) y a pH=6, la velocidad de absorción se incrementa (0’0046).
e) Arrastre del principio activo hacia la circulación general.
Si el fármaco atraviesa mal la pared intestinal, el arrastre hacia el torrente circulatorio no será la etapa
limitante del proceso de absorción.
Si el fármaco atraviesa bien la pared intestinal, el proceso de absorción depende del flujo sanguíneo; es
decir, del grado de irrigación de la pared intestinal).
42
Modificaciones en el flujo:
Al tomar alimentos aumenta mucho la irrigación.
Si hay insuficiencia cardíaca, shock, desvanecimiento o hemorragias, la irrigación baja y por lo tanto, retarda la
absorción.
En el siguiente gráfico se muestra la farmacocinética de la aspirina
(comprimidos 650 mg):
Cuando la persona se mareó, dejó de absorberse el comprimido; y,
cuando le pasó el mareo, volvió a absorberse. El área bajo la curva
es igual, pero la velocidad de absorción dependió del grado de
irrigación del intestino.
f) Coadministración de fármacos:
Pueden aparecer dos tipos de efectos:
A. Efectos indirectos:
Hay muchos fármacos que modifican el tiempo de
vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal. En general,
un fármaco que provoque un enlentecimiento en el vaciamiento gástrico, provoca que el otro fármaco tarde
más en llegar al intestino delgado, que es la zona de absorción. Ocurre lo contrario si el segundo fármaco
acelera el vaciamiento gástrico.
En esta gráfica se ve:
Persona que toma Paracetamol por vía oral → perfil B.
Si también toma Meclopramida (es un fármaco que acelera el
vaciamiento gástrico) → el Paracetamol llega antes al intestino y se
absorbe rápidamente (perfil A).
Mientras que con la Propantelina (que es un fármaco que
retarda el vaciamiento gástrico) se observa que la velocidad de
absorción del Paracetamol disminuye mucho (perfil C).
Otra posibilidad es que el fármaco modifique el pH del medio. Si la
forma farmacéutica tiene un recubrimiento entérico (no se disuelve a pH ácido y sí a pH básico) y también se toma
un antiácido (que hace que el pH del estómago aumente), la forma farmacéutica empezará a disolverse en el
estómago. Si el fármaco estaba en el comprimido entérico para protegerse de un enzima del estómago, se degradará
(menor biodisponibilidad). Si era para proteger a la mucosa gástrica de un daño, no ocurre nada (porque el antiácido
43
también es protector); pero, se empieza a disolver y a absorber antes y por tanto, la aparición del efecto terapéutico
aparece antes.
B. Efectos directos:
Se pueden formar complejos insolubles, adsorbatos y complejos con resinas de intercambio iónico.
Forman complejos insolubles los antiácidos y tetraciclinas, penicilamina o derivados quinolónicos. Estos
complejos como son insolubles, no se absorben y por tanto, no se tiene efecto terapéutico de ninguno de los dos
fármacos.
Formación de adsorbatos: el principio activo se adsorbe superficialmente sobre partículas de caolín, silicatos,
pectina o carbón activo, que a veces se utilizan como excipientes de algunas formas farmacéuticas; y, el adsorbato,
tampoco se puede absorber (también es insoluble).
Formación de complejos con resinas de intercambio iónico (es la situación más frecuente). La Colestiramina y
el Colestipol (son hipolipemiantes: secuestran las sales biliares → no absorción del colesterol) tienen el problema de
que son resinas muy inespecíficas: secuestran cualquier fármaco con estructura parecida a las sales biliares y el
fármaco no se puede absorber.
g) Estados fisiológicos y patológicos:
Causas fundamentales por las que se modifica la absorción intestinal:
Alteración del vaciamiento gástrico:
Retrasan el vaciamiento: embarazo, estenosis pilórica, reflujo gastroesofágico, úlcera gástrica, hipoiroidismo.
Aceleran el vaciamiento (aceleran el tránsito gastrointestinal): gastrectomía total o parcial, úlcera
duodenal, hipertiroidismo.
Alteración del pH gástrico:
Cáncer gástrico, aclorhidria (disfunción en la que las células segregan menos protones, por lo que en general, lo que
hace es que el vaciamiento gástrico sea más rápido; aunque depende del paciente).
Alteración de la motilidad intestinal:
Diarrea (menor permanencia en la zona de absorción).
Síndrome de malabsorción:
Enfermedad celíaca y enfermedad de Crohn.
La enfermedad celíaca afecta sobre todo al intestino delgado y provoca la disminución de las vellosidades y de las
microvellosidades (son destruidas por el gluten); y, esto incrementa mucho la velocidad de vaciamiento y disminuye
la superficie disponible para la absorción.
La enfermedad de Crohn afecta a la zona distal del intestino delgado y a la parte proximal del colon. Su etiología (su
causa) es desconocida. Hace que el tránsito intestinal sea más lento y también disminuye la superficie disponible
para la absorción.
Ambas enfermedades, el efecto que pueden tener sobre la absorción de fármacos es muy variable.
44
13-03-2008
Tema 6.- Administración rectal de fármacos.
1. Ventajas e inconvenientes de la administración rectal.
Ventajas:
Por vía rectal se administran medicamentos, tanto para conseguir efecto local, como sistémico.
Se puede evitar el efecto de primer paso.
Para pacientes que tienen comprometidas la vía oral o dificultades para tragar (niños y ancianos).
Hay principios activos que no se pueden administrar por vía oral porque son irritantes para el estómago o porque
tienen efecto emético.
Para fármacos que son inestables a ciertos pH o a enzimas proteolíticos.
Se pueden administrar dosis más altas (> 500 mg).
Es útil en el tratamiento de migrañas (la vía oral es ineficaz debido a las náuseas y vómitos).
Inconvenientes:
Esta vía se usa poco porque es mal aceptada por los pacientes.
Biodisponbilidad reducida y errática (poco previsible) porque la superficie de absorción es menor que por vía oral y
porque puede haber un cese de la absorción por expulsión (el tiempo de permanencia en el recto puede ser corto).
Posible irritación (sobre todo si se usa con frecuencia).
2. Características anatomo-fisiológicas de la cavidad rectal.
Es la última porción del intestino grueso y está constituid por el recto y el ano.
El recto tiene tres cavidades:
Segmento superior o pelviano o ampolla rectal:
Longitud: 12-14 cm.
Elevado volumen: materia fecal. Tiene capacidad para extenderse.
Lo más característico es su contenido: 1-3 ml de líquido acuoso viscoso (mucina) porque las paredes del recto está
recubiertas por las glándulas de Goblet, que segregan mucus para facilitar el desplazamiento del contenido
intestinal.
El pH de este líquido está en torno a 7’3; pero, como tiene muy baja capacidad reguladora, cualquier factor
(alimentos, colonias bacterianas...) puede alterar este pH y modificarlo entre 6-8.
Segmento inferior perineal o anal:
Es mucho más corto: su longitud es de 5-6 cm.
Canal anal:
Longitud: 3cm.
Consta de dos esfínteres: uno interno y otro externo.
La estructura es muy similar a la del resto del tracto gastrointestinal (capa mucosa, submucosa, muscular y
serosa), con la diferencia de que a nivel del recto no existe la capa serosa.
La mucosa consta de una capa de células epiteliales. Este epitelio va cambiando: inicialmente está formado por
células de tipo columnar y hacia el ano se vuelven del tipo estratificado escamoso. No tiene vellosidades y no se
45
segregan enzimas; pero, sí está muy irrigado, hay vasos sanguíneos y vasos linfáticos.
Por debajo de la mucosa, está la submucosa, que está muy irrigada por el plexo hemorroidal.
Y, por detrás tiene una capa muscular continua.
La superficie disponible para la absorción es entre 200-400 cm2.
El contenido del fluido es de 2-3 ml.
No tiene enzimas propios digestivos, pero el contenido bacteriano es muy alto y hay ciertas bacterias que
pueden degradar algunos fármacos.
Irrigación sanguínea: las venas hemorroidales inferiores, y quizás las medias, desembocan en las venas ilíacas
internas y de ahí va directamente a la vena cava inferior, pasando a la circulación general sin pasar por el hígado; y,
por tanto, los fármacos que se absorban por estas venas no sufrirán efecto de primer paso.
Las venas hemorroidales superiores desembocan en la mesentérica inferior y van a la vena portal, que va al hígado;
por tanto, los fármacos que desembocan en estas venas pasan por el hígado y pueden sufrir metabolización.
El problema es que las venas hemorroidales están bastante conectadas unas con otras a través de anastomosis, lo
que hace que resulte muy impredecible conocer la fracción de fármaco que puede escapar al efecto de primer. Por
ejemplo, la Lidocaína es un fármaco que cuando se administra por vía oral, experimenta un efecto de primer paso y
su biodisponbilidad es del 35%; y, por vía rectal se puede conseguir incrementra la biodisponibilidad hasta el 65%
(debido a esa fracción de fármaco que escapa de las venas mesentéricas).
De forma general, aproximadamente el 50% del fármaco que se absorbe por vía rectal no sufre efecto de primer
paso (el otro 50% sí lo sufre). Por tanto, un fármaco que se degrade mucho por efecto de primer paso por la vía oral,
es un buen candidato para la vía rectal.
3. Absorción rectal de fármacos: características generales.
El mecanismo de absorción es la difusión pasiva (no hay transportadores). Por tanto, tiene que ser fármacos de peso
molecular bajo y lipofílicos.
El lugar y la velocidad de absorción dependen mucho de las formas farmacéuticas.
Las principales dificultades con las que se encuentra un fármaco para ser absorbido por vía rectal son:
Resulta difícil que se disuelva toda la dosis en los 2-3 ml de la ampolla rectal.
La superficie disponible para la absorción es muy escasa.
Depende mucho de la forma farmacéutica la posibilidad de obtener una biodisponibilidad similar a la vía oral.
4. Factores que influyen en la absorción rectal.
a) Dependientes del entorno fisiológico:
El volumen de líquido es pequeño.
Hay bacterias que pueden degradar el principio activo.
Es una zona muy irrigada, pero la superficie disponible para la absorción es muy limitada.
El tiempo de retención es variable, pero no es muy prolongado; lo que obliga a que las formas farmacéuticas de
administración rectal estén diseñadas para que liberen lo más rápidamente posible el principio activo.
b) Dependientes del fármaco:
46
Sólo el fármaco que se disuelve se puede absorber, y el volumen para disolverse es muy pequeño; por lo que el
fármaco tiene que ser bastante soluble.
El tamaño de partícula: cuanto mayor es el tamaño de partícula, más tarda en disolverse.
El peso molecular: no puede ser muy grande porque se tiene que absorber por difusión pasiva (las macromoléculas
no se absorben bien).
El coeficiente de reparto tiene que ser intermedio.
Tienen que ser resistentes frente a la degradación por enzimas bacterianos.
c) Dependientes de la forma farmacéutica:
En general, cualquier forma farmacéutica que se administre por vía rectal va a experimentar tres procesos antes de
que el fármaco sea absorbido.
Si la forma farmacéutica está constituida por excipientes oleosos (de bajo punto de fusión, como por
ejemplo los supositorios), se tiene que fundir en menos de 10 minutos a 36’5ºC.
Si la forma farmacéutica está constituida por macromoléculas hidrofílicas (polietilenglicol o glicerogelatina), se tiene
que disolver en pocos minutos en la ampolla rectal.
Esto es la primera etapa: fusión o disolución de la forma farmacéutica. Hay que tener en cuenta que el volumen en el
que se va a disolver es bajo: 1-3 ml; y, que el pH oscila entre 6-8.
En esta fase ocurre la solubilidad y disolución del fármaco.
Si es un supositorio disolución (menor tamaño de partícula), se disolverá rápido; mientras que si es un supositorio
suspensión, tardará más en disolverse.
Segunda etapa: disolución del principio activo y difusión hacia la pared rectal.
La difusión hacia la pared rectal está muy condicionada por la viscosidad del medio; y, además, los excipientes
viscosos reducen más esa velocidad de difusión.
Además, tiene que ocurrir una transferencia desde el líquido donde esté disuelta la forma formulación hacia el
líquido que recubre la pared rectal; lo que hace que se establezca un coeficiente de reparto entre la formulación y el
líquido rectal: Kf/l.
Si el fármaco se encuentra a gusto en el líquido que proporciona la formulación disuelta o fundida, no se va a
transferir con facilidad hacia el líquido rectal; para que esto no sea una etapa limitante en el proceso de absorción,
siempre hay que intentar utilizar excipientes de polaridad contraria a la del fármaco (si el fármaco es hidrofóbico, los
excipientes tienen que ser hidrofílicos, y viceversa).
Tercera etapa: paso a través de la pared (absorción). Los factores que influyen son la superficie de la mucosa
y sobre todo, en qué medida la formulación se extiende e intenta cubrir esa mucosa rectal.
Otro factor importante es el coeficiente de reparto de fármaco y el tiempo de permanencia del fármaco en la zona
de absorción.
La extensión de la forma farmacéutica depende mucho del tipo de sistema del que se trate:
Si es una emulsión de fase interna acuosa y de fase externa oleosa (A/O), puede llegar hasta la parte
superior del resto, e incluso hasta el colon distal.
Si se usan excipientes muy grasos (manteca de cacao), la formulación se queda en la parte inferior del recto.
47
Ejemplo de cómo se distribuye una forma farmacéutica con el paso del tiempo:
Si es un enema, es posible cubrir todo
el colon; por lo que no se evita el efecto
de primer paso, pero sí la superficie
disponible para la absorción.
Mientras que si la forma
farmacéutica es una espuma, ésta se
queda localizada en el recto, no migra
hacia el colon.
Por lo tanto, el tipo de forma
farmacéutica condiciona en una medida
muy importante el lugar de absorción del
fármaco.
El volumen de líquido que haya en la ampolla rectal en el que se va a disolver el principio activo, también condiciona
la biodisponibilidad; para ello, se van a incorporar tampones y cosolventes del principio activo.
En la primera diapositiva se muestran concentraciones plasmáticas de Paracetamol frente al tiempo, cuando se
administra por vía oral y cuando se administra por vía rectal. En este último caso, si el volumen de la forma
farmacéutica son 20 ml, el perfil es muy parecido al de la vía oral; pero, si se administra con un volumen menor (10
ml, 5 ml), también disminuye la biodisponibilidad del Paracetamol (ya que en 5 ml no se da disuelto la totalidad del
Paracetamol, por lo que no se va a absorber).
Una sustancia tampón tiene como misión que el pH del medio sea lo mejor posible para que el fármaco se pueda
disolver y absorber.
Segunda diapositiva: Diflunisal en dosis de 250 mg por vía oral y por vía rectal a pH= 4’7 y pH=7 (en este caso se
absorbe mucho más).
Calcula la biodisponibilidad absoluta y la biodisponibilidad relativa.
F absoluta= AUCextravasalAUC intravenosa
·dosis intravenosadosis extravenosa
F absolutareferencia=120mg /l·h65 ' 5mg /l·h
·500mg1000mg
=0 ' 92
F absolutaproblema=80 ' 4mg / l·h65 ' 5mg / l·h
·500mg1000mg
=0 ' 61
Frelativa= AUC problemaAUC referencia Frelativa= 80 '4
120'5=0 ' 67
No son bioequivalentes (la de referencia se absorbe más que la formulación problema).
Determina el tiempo medio de disolución y la eficacia de disolución.
ED= AUC%M · t
ED= AUC100% · t100%
48
AUC=t1 ·C1
2+C2+C1
2· ( t2−t1 )+
C3+C2
2· ( t3− t2 )+. .
TMD= Área sobre la curva100% (Cantidad de fármaco disuelto)
AUC=15·18 ' 432
+ 18' 43+28 ' 712
·15+ 28'71+35 ' 632
·15+ 35'63+41' 532
·15+ 41'53+48' 252
·15+ 48'25+54 ' 712
·15+ 54'71+57 ' 522
·15+ 57'52+58 ' 162
·15+ 58'16+65 ' 352
·30+ 65'35+74 ' 002
·30+74' 00+83 ' 572
·30+ 83'57+86 ' 112
·30+ 86' 11+89 ' 622
·30+ 89'62+95' 122
·30+ 95' 12+1002
·30
AUC=138' 225+353,55+482' 55+578'7+673'35+772'2+841'725+867'6+1852'65+2090 '25+2363' 55+2545'2+2635'95+2771'1+2926' 8=21893 ' 4
ED= 21893 ' 4100% ·330
=0' 663→66 '3%
TMD=330 ·100−21893 ' 4100
=111 ' 066
24-03-2008
Tema 7.- Administración bucal y sublingual de fármacos.
En general, cuando se introduce un medicamento en la boca, pueden ocurrir dos cosas:
Que se degluta, lo que sería una administración por vía oral porque pasa al tracto gastrointestinal.
Que permanezca un tiempo en la boca y se produzca la absorción parcial del fármaco en el nivel bucal o
sublingual.
1. Ventajas e inconvenientes de la administración bucal/sublingual.
Ventajas:
Se evita el efecto de primer paso hepático, pues la zona bucal está irrigada por las carótidas.
La absorción es muy rápida (casi inmediata): el fármaco pasa enseguida a la circulación general, por lo que se
puede utilizar como tratamiento de urgencia (ejemplo: nitroglicerina en comprimidos sublinguales).
49
Tiempo (minutos) % Atenolol disuelto
15 18’43
30 28’71
45 35’63
60 41’53
75 48’25
90 54’71
105 57’52
120 58’16
150 65’35
180 74’00
210 83’57
240 86’11
270 89’62
300 95’12
330 100
El pH de la boca es próximo a la neutralidad (6’5-7), lo que hace que no se degraden los fármacos.
Actividad enzimática baja.
La boca es una zona de fácil acceso, por lo que si aparecen efectos secundarios, enseguida se puede retirar la
forma de dosificación (por lo que es segura).
Fácil cumplimiento: no doloroso...
Inconvenientes:
No es posible tener una forma de dosificación durante mucho tiempo en la boca (se puede deglutir al hablar,
comer, beber...). Además en la boca existe un flujo salivar muy alto y es muy incómodo estar mucho tiempo sin
tragar saliva, lo que hace que una dosis del principio activo se degluta. Por lo tanto, es muy difícil conseguir que todo
el fármaco se absorba a nivel sublingual o bucal, ya que parte de la dosis se va a deglutir.
Además, para pasar el epitelio bucal y sublingual, las moléculas (fármacos) tienen que ser pequeñas,
lipofílicas, sin propiedades organolépticas desagradables, no irritantes y con elevada potencia (con dosis bajas el
fármaco es muy activo).
Como la forma de dosificación no permanece mucho tiempo en la boca, es difícil conseguir una liberación
sostenida; generalmente se utilizan formas de liberación inmediata.
Por tanto, la administración bucal/sublingual es útil para fármacos con elevados efectos de primer paso y para
fármacos para los que se desea una acción inmediata.
2. Características anatomo-fisiológicas de la cavidad oral.
En la boca se distinguen cinco regiones desde el punto de vista de la absorción:
a) Zona palatal: es el paladar duro. Epitelio queratinizado, no sirve para la absorción.
b) Zona bucal: es la cara interna de las mejillas y de los labios. Es una buena zona para la absorción y no está
queratinizada.
c) Zona sublingual (debajo de la lengua): también es buena para la absorción.
d) Zona gingival (encías).
e) Lengua.
Por tanto, las dos zonas que sirven para administrar fármacos son la bucal y la sublingual (b y c).
En la diapositiva se muestra la sección transversal de la mucosa oral:
Sobre la superficie: mucus y saliva.
Epitelio pluricelular estratificado; y, en la parte más externa, estas células pueden estar queratinizadas (en
paladar duro, encías y lengua) o no queratinizadas (en mejillas, zona sublingual y en los labios).
El epitelio bucal tiene un espesor entre 500-600 m. Mientras que en el nivel sublingual el epitelio es muy fino (100-
200 m).
El epitelio está sobre una lámina basal que lo separa del tejido conectivo (que es la lámina propia).
Debajo de la lámina propia a veces, se encuentra una submucosa muy dispersa que contiene vasos
sanguíneos, nervios y músculos.
Epitelio (100 cm2):
50
Este epitelio se parece mucho al de la piel, con la diferencia de que en el de la piel no hay mucus y el epitelio
cutáneo siempre está queratinizado.
En realidad, se considera que el epitelio de la mucosa oral tiene unas características intermedias entre el cutáneo y
el del tracto gastrointestinal; lo que significa que no es un epitelio, desde el punto de vista fisiológico, destinado a la
absorción de nutrientes, pero que tampoco tiene una capacidad protectora tan grande como la piel (es más
permeable al paso de los fármacos que la piel).
No hay descritas uniones estrechas entre células (no tight junctions).
En el espacio intercelular hay agua, lípidos (lamelas) y proteínas.
Mucus (producido por las glándulas mucosas):
El mucus se puede encontrar libre o asociado a la superficie de las células epiteliales.
Composición: agua y mucina.
Saliva (producida por las glándulas salivares):
Si se administra una forma farmacéutica sólida, se va a disolver en la saliva, cuyo pH es aproximadamente de 6’4.
Se produce 1L de saliva al día.
Composición: agua, electrolitos, enzimas y bacterias cuya actividad puede hacer que el pH baje hasta 3-4, lo que
puede degradar el fármaco.
La boca es una zona muy irrigada: el aporte sanguíneo es muy alto (a nivel bucal: 2’4 ml/min/cm 2; y, a nivel
sublingual: 0’97 ml/min/cm2); y, todo lo que se absorbe aquí va directamente a la vena yugular.
3. Absorción sublingual y bucal de fármacos.
El mecanismo de absorción mayoritario es la difusión pasiva, por eso tienen que ser fármacos de bajo PM y con un
coeficiente de solubilidad adecuado.
Pero, también se han descrito transportadores específicos para ciertas sustancias (vitaminas y aminoácidos).
La velocidad de absorción es muy rápida (más en la sublingual), similar a la administración intramuscular o
intravenosa.
Es prácticamente imposible evitar que parte de la dosis se trague o con la saliva; y, también es difícil que sólo se
absorba o a nivel bucal o a nivel sublingual (normalmente se absorbe por ambos).
En el primer gráfico se muestra la concentración plasmática de morfina tras la administración intramuscular y bucal:
a nivel bucal se consigue una velocidad de absorción muy rápida y se mantiene más que por vía intramuscular.
Zona sublingual:
Debajo de la lengua.
Aquí se administran aerosoles o comprimidos.
Es una zona muy permeable, pero menos irrigada que la boca y recibe más saliva (esto último suele ser bueno
porque permite disolver mejor el fármaco).
Vía bucal:
Mejillas o cara interna de los labios.
Zona menos permeable (epitelio más grueso) que la lengua, pero más irrigada.
Aquí se administran dispositivos mucoadhesivos, chupables...
51
Como se ve en la segunda diapositiva, parece que a nivel bucal hay un mantenimiento de los niveles plasmáticos más
sostenidos. Esto se cree que es así por un efecto reservorio que tiene el propio epitelio bucal.
4. Factores que influyen en la absorción sublingual/bucal.
1) Dependientes del entorno fisiológico:
El espesor del epitelio y el grado de irrigación influye mucho.
También influye el pH, ya que los fármacos pasan predominantemente por difusión pasiva y el pH de la saliva
está entre 6’5 y 7. Pasa mejor la forma no ionizada, por lo que hay que elegir fármacos cuyo pKa permita que el
fármaco no esté ionizado o esté poco ionizado a pH comprendidos entre 6’5-7.
Pero, este pH se puede modificar por efecto de las bacterias, que lo disminuyen; por tanto, siempre que se utiliza
una forma de dosificación bucal o sublingual, hay que extremar las condiciones de limpieza de la boca (para evitar
que las bacterias alteren las condiciones de pH).
2) Dependientes del fármaco:
Grado de ionización del fármaco al pH salivar: por difusión pasiva pasan predominantemente los no
ionizados.
Fármacos con PM pequeño, para que atraviesen con facilidad el epitelio.
Perfil de solubilidad bifásico: si el fármaco es muy lipofílico tiene un coeficiente de reparto alto, pero no se
disuelve en la saliva; por lo que no hay absorción. Y, si es muy hidrofílico, se disuelve fácilmente en la saliva, pero
entonces hay que ver si está ionizado o no; si está ionizado (coeficiente de reparto muy pequeño), no habrá
absorción. Por tanto, se necesitan fármacos lo suficientemente hidrofílicos para que se disuelva la dosis, y lo
suficientemente hidrofóbicos para que tengan un coeficiente de reparto adecuado.
En general se considera que el coeficiente de reparto para la administración de un fármaco por vía bucal o
sublingual tiene que estar comprendido entre 40-2000).
3) Dependientes de la forma farmacéutica:
Formas farmacéuticas de administración en la cavidad oral: comprimidos sublinguales, formas de disolución
inmediata, chicles y comprimidos bucales, formas adhesivas bucales y aerosoles sublinguales y orales.
a) Comprimidos sublinguales.
Son pequeños, biconvexos, sin aristas y sin saborizantes.
Además, cuando se disuelvan o disgreguen, no pueden dar lugar a partículas rugosas, porque esa irritación
produciría mucha saliva y porque podría dañar el epitelio.
Se tiene que ir disolviendo progresivamente (lentamente, a escala de minutos) para que le dé tiempo de absorberse
en la zona sublingual. Si se disuelve muy rápido, se arrastra con la saliva hacia la mucosa oral y se puede tragar.
Por esta vía se utilizan mucho la nitroglicerina, la buprenorfina (analgésico) y la apomorfina (para la disfunción
eréctil).
b) Formas de disolución inmediata.
Al entrar en contacto con la saliva se disgregan y disuelven de manera inmediata. Es decir, parece un comprimido
normal, pero no necesita agua para ser administrado; le llega con la saliva para disolverse.
Se obtienen por liofilización de una disolución del principio activo y de un excipiente hidrosoluble, que está en un
molde adecuado, de manera que al sacarlo tiene forma de un pequeño comprimido.
52
Están pensados para que el fármaco se absorba a nivel bucal, sublingual y oral.
Ejemplo: Feldene ® Flas Liotabs (piroxicam).
Ventajas:
Empieza a hacer antes el efecto.
Hay muchas personas que les cuesta mucho trabajo tragar cápsulas o comprimidos.
Si la persona no puede beber agua (está en una reunión, de viaje...).
c) Chicles y comprimidos bucales.
Un ejemplo son los chicles de nicotina: proporcionan unos niveles plasmáticos de nicotina sostenidos y similares a
los que tendría la persona si hubiese fumado hace un rato.
La nicotina tiene que absorberse por vía bucal; no por vía oral, porque sufre efecto del primer paso y porque
produce molestias gástricas.
Los comprimidos chupables y los chicles también se suelen utilizar para el tratamiento del dolor del cáncer.
Ejemplo: ACTIQ ® (fentanilo): se considera que aproximadamente el 50% del fármaco se absorbe por la mucosa de la
boca y el otro 50% se traga y se metaboliza en el hígado (por lo que no está biodisponible y no tiene efecto
terapéutico).
En la primera gráfica se ve que si este fármaco se administra por vía intravenosa, se consigue un pico de
concentración plasmática, pero no dura; y, si se administra por vía oral, los niveles plasmáticos son muy bajos
porque tarda mucho en absorberse y se degrada. Por lo que una alternativa son los comprimidos chupables.
Los comprimidos chupables sirven para tratar el dolor del cáncer, que se caracteriza porque hay un nivel de dolor
muy alto y de vez en cuando, aún duele mucho más.
Una forma de tratar este dolor es dando analgésicos en una dosis los suficientemente alta como para cubrir
todo el umbral de dolor del paciente; pero así, hay momentos en los que se está sobredosificando y en los que se
desarrollan unos efectos secundarios bastante graves).
Otra alternativa sería cubrir el nivel constante del dolor, y que cuando el paciente se encuentre mal, tome
una cantidad mayor del medicamento para conseguir unos niveles plasmáticos más altos del analgésico. Pero esto
tiene el problema de que tarda en aparecer el efecto del analgésico y cuando aparece, a lo mejor ya desapareció el
dolor fuerte. Es decir, con un comprimido vía oral se observa que hay un retardo en el efecto y que una vez que hace
efecto, hay una gran concentración en plasma, pero ya pasó el dolor.
Lo que se busca es que este retardo sea lo más corto posible; es decir, cubrir el pico de dolor y que no haya
exceso del principio activo. Esto se consigue con un comprimido chupable o chicle (que se escupe en cuanto la
persona se encuentra bien).
d) Formas adhesivas bucales.
En España no hay ninguna comercializada.
Consisten en comprimidos que son mucoadhesivos: se pegan a la mejilla o a la cara interna del labio, se quedan
retenidos por la interacción de algún componente del comprimido con la mucina; y, como la mucosa está hidratada,
53
penetra algo de líquido desde la mucosa hacia el comprimido, lo que permite que el fármaco se disuelva y penetre
hacia el interior de la mucosa.
Hay dos modalidades:
Utilizar un comprimido sin recubrir: todas sus caras estarán en contacto con la saliva y por tanto, todas las
caras pueden ceder el principio activo. Esto lleva el riesgo de que se puede arrastrar con la saliva y pasar al
tracto gastrointestinal.
Para evitar esto, se utilizan comprimidos que tienen una cubierta impermeable por todas las caras menos
por la que está en contacto con la mucosa oral.
Moléculas ensayadas para esto: ibuprenorfina, melatonina y heparina.
e) Aerosoles sublinguales y orales.
El tamaño de gotícula tiene que ser bastante grande para que se deposite en la cavidad oral y que no pase a los
pulmones.
Se está ensayando para administrar péptidos y proteínas por vía bucal. Por eso, uno de los excipientes que suelen
contener son promotores de la absorción.
Ejemplo: insulina en aerosol, con lo que se evita el efecto del primer paso (está en fase III).
5. Fármacos y formas farmacéuticas comercializadas:
a) Comprimidos sublinguales:
Vasodilatadores coronarios: nitroglicerina, dinitrato de isosorbida.
Analgésicos opiáceos: buprenorfina.
Disfunción eréctil: apomorfina.
b) Formas de disolución inmediata:
Piroxicam.
Lansoprazol (antiácido).
Zolmitriptan.
Antidepresivos (mirtazapina).
c) Formas masticables y chicles:
Chicles de nicotina.
d) Formas chupables:
Fentanilo.
e) Aerosoles sublinguales:
Vasodilatadores coronarios: nitroglicerina, dinitrato de isosorbida.
Tema 8.- Administración parenteral de fármacos.
Lo ideal sería que todos los fármacos se pudieran administrar por vía oral. Pero, cuando las moléculas son muy
inestables en el entorno gastrointestinal, cuando se absorben muy mal (porque están ionizadas), cuando su PM es
muy grande, cuando no existen transportadores específicos o cuando sufren un importante efecto de primer paso,
hay que pasar a la vía parenteral.
54
Parenteral: Para (al lado de)+ enteros (intestino). En sentido estricto, la vía parenteral serían todas aquellas vías de
administración que no tienen que ver con el digestivo; pero, lo que vamos a entender en biofarmacia por parenteral
es: “Todos aquellos tipos de administración en los que un tejido se invade mediante la utilización de una aguja o
dispositivo similar para colocar la dosis de principio activo directamente en los vasos sanguíneos o en una zona
próxima a ellos”.
1. Modalidades de administración.
Cuando se coloca directamente en el vaso se habla de vía intravascular o intraarterial.
Lo más frecuente es la vía endovenosa: se inunda todo el organismo con el fármaco; la vía intraarterial se reserva
para administrar fármacos citotóxicos a través de arterias que irrigan directamente el tejido tumoral.
Las vías extravasales son la intramuscular, la subcutánea y la intradérmica. En ellas, el principio activo se sitúa en una
zona próxima al vaso (pero no en el vaso).
2. Administración endovenosa: ventajas e inconvenientes de la administración parenteral. Posibilidades de
vectorización.
Hay dos formas de administrar fármacos por vía endovenosa: intravenosa bolus y perfusión continua.
En la intravenosa bolus toda la dosis del principio activo se coloca en pocos segundos en el torrente circulatorio:
A tiempo 0 el nivel plasmático es máximo y luego esa concentración decae de
forma exponencial.
A nivel de perfusión continua, se administran, a través del vaso, dosis del principio activo a una velocidad constante:
De esta manera se consiguen niveles plasmáticos sostenidos y muy controlados.
Esto está especialmente indicado en el caso de fármacos que tengan un
intervalo terapéutico muy estrecho (en los que sea muy importante conseguir
unos niveles constantes durante un tiempo muy prolongado).
Ventajas de la administración por vía endovenosa:
Respuesta rápida: terapia de urgencia.
Útil para fármacos con vida media muy corta o con índice terapéutico muy estrecho (la concentración no
puede fluctuar porque menos concentración no hace efecto y más lo mata).
Útil cuando es imposible administrarle al paciente el fármaco por otra vía (porque está inconsciente, ataque
epiléptico, en coma...).
Inconvenientes de la administración por vía endovenosa:
Requiere de personal especializado: ámbito hospitalario.
Hay que extremar las condiciones de limpieza.
55
Riesgos implicados con el uso de esta vía: sobredosificación (puede ser mortal, pues no hay tiempo para
paliar la sobredosificación), flebitis (inflamación del vaso por el que está entrando esa forma de dosificación),
embolias (burbujas de aire), extravasación (al pinchar en vez de entrar en el capilar venoso, la aguja se puede mover
y empezar a verter en los tejidos aledaños, con lo que el fármaco se acumula en ellos. Esto puede producir úlceras y
necrosis), precipitación del fármaco (por lo que obstruye los capilares y puede dar lugar a la formación de un
trombo).
Formas de administración por vía intravenosa:
Disoluciones acuosas (o con cosolventes).
Emulsiones coloidales (muy utilizadas en la alimentación parenteral): tienen glúcidos, aminoácidos y lípidos.
Sistemas tipo liposomas y nanopartículas: permiten adiministrar fármacos liposolubles y vectorizarlos hacia
ciertos tejidos.
25-03-2008
Requisitos:
Tamaño de glóbulo o de partícula adecuado para no obturar los capilares.
Estériles.
Apirógenos.
Preferentemente isotónico.
pH óptimo = 7’4, pero se puede modificar un poco si lo requiere la estabilidad del fármaco.
Vectorización u orientación selectiva de fármacos:
Cuando se administra un tratamiento por vía endovenosa, en los tratamientos convencionales lo que se consigue es
inundar todo el organismo con el fármaco. Esto lleva el riesgo de que el fármaco pueda llegar a zonas del organismo
en las que ejerza efectos secundarios importantes.
Una manera de evitar la distribución inespecífica del fármaco en el organismo consiste en incorporarlo a vehículos
coloidales que actúen como transportadores hacia lugares específicos del organismo. Esto es en lo que consiste la
vectorización u orientación selectiva de fármacos. Por tanto, con la vectorización, lo que se persigue es que el
fármaco alcance un órgano o tejido determinado y que una vez que lo ha alcanzado, ceda el fármaco porque:
El transportador con el fármaco se internaliza en la célula (por endocitosis).
El vehículo se adsorbe sobre la superficie de la célula y facilita la tranferencia del fármaco a través de la
membrana celular.
El vehículo se funde con la membrana celular y vierte el fármaco hacia el citoplasma.
Para esto se utilizan principalmente los liposomas (vesículas coloidales que están formadas por unas capas
concéntricas de lípidos que engloban un número similar de capas acuosas) y las nanopartículas (pueden tener
estructura matricial, en la que el fármaco está mezclado con el polímero; o, tipo reservorio, como las nanocápsulas,
en las que la cubierta externa del polímero es la que controla la cesión del fármaco).
Los objetivos de la vectorización son prolongar el tiempo de residencia del fármaco en la circulación sistémica hasta
que alcanza el órgano adecuado; y, reducir la toxicidad en determinados órganos.
56
De manera general, las estructuras coloidales, por el tamaño que presentan, son captadas por las células del sistema
retículo endotelial (SRE), que son mayoritariamente: hígado, bazo y médula ósea. Esto puede servir para tratar
procesos de tipo canceroso (u otros procesos) que afecten a estos órganos.
Si se quiere que actúen en otros lugares:
Recubrir los liposomas o nanopartículas con polímeros que los hagan invisibles para las células del sistema del
retículo endotelial; como por ejemplo, con polietilenglicol.
A estos liposomas se les llama liposomas silenciosos.
Están mucho tiempo circulando en el torrente circulatorio, lo que les da la oportunidad de acceder a órganos o
tejidos a los que de otra manera no serían capaces de llegar.
Colocar en la superficie del liposoma o de la nanopartícula anticuerpos que reconozcan específicamente
ciertos antígenos o proteínas que se expresan en la superficie de células muy concretas. Por ejemplo, se
pueden exponer anticuerpos que sean capaces de reconocer marcadores tumorales (marcadores que existen
en mayor cantidad en las células cancerígenas), de esta forma, el liposoma estará ciruclando hasta que llegue
a órganos o tejidos que contienen células que tienen en su superficie esos antígenos → se acopla Ag-Ab y
ceden el fármaco.
Colocar, en la superficie del liposoma o de la nanopartícula, polisacáridos que participan en procesos de
reconocimiento celular, que serán reconocidos fundamentalmente por macrófagos y por las células M.
Ejemplos:
AmBisome®: Anfotericina B en liposomas para inyección. Se utiliza para infecciones fúngicas, leishmaniosis
viscerales e infecciones parasitarias.
La principal ventaja que tiene incorporar la Anfotericina B en liposomas es que se reduce el daño renal, por lo que se
pueden administrar dosis más altas.
Doxil®: liposoma silente de Doxorrubicina. Se utiliza para el tratamiento de cánceres especialmente
resistentes. Su principal ventaja es que disminuye mucho su toxicidad a nivel del sistema cardíaco.
DaunoXome®: liposoma de Daunorrubicina. Se utiliza mucho en el tratamiento del sarcoma Kaposi en
pacientes con SIDA.
Abraxane®: nanopartícula de Paclitaxel. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama metastático; y,
tiene las ventajas de una mayor eficacia y disminución de las reacciones adversas.
3. Administración intramuscular y subcutánea: características y factores que influyen en la absorción.
En la actualidad, la vía subcutánea y la intramuscular son las más utilizadas después de la vía oral. Permiten una
mayor rapidez de absorción que en la administración por vía oral porque el fármaco sólo tiene que difundir a través
del líquido extracelular hasta llegar al epitelio vascular, que es un epitelio muy fino y por lo tanto, supone una
barrera muy débil frente a la absorción. Por ello, se pueden administrar por esta vía fármacos que se degradan por
vía oral o que debido a su elevado tamaño molecular no se pueden absorber por vía oral.
En la administración subcutánea, el fármaco se inyecta en el tejido graso que se encuentra bajo la piel (dermis);
mientras que en la vía intramuscular, el principio activo se inyecta en el tejido muscular.
57
De manera general, la velocidad de absorción está limitada por el flujo sanguíneo que recibe la zona donde se ha
inyectado el medicamento.
Con estas dos vías se pueden conseguir depósitos del principio activo, desde los que el p.a. se cede de forma
prolongada hacia el torrente circulatorio; por lo tanto, permiten una liberación controlada del fármaco con una única
administración.
Características:
Rápida absorción.
Gran permeabilidad del endotelio capilar.
Suele obtenerse biodisponibilidad completa porque el fármaco no se degrada en el lugar de administración.
Permiten liberación controlada.
Vías alternativas cuando:
Efecto de primer paso hepático o degradación importante por vía oral.
Problemas de absorción (fármacos muy polares o tamaño molecular muy elevado).
Factores que controlan la absorción: el flujo sanguíneo y la forma de dosificación.
Intramuscular versus subcutánea:
En la vía intramuscular la absorción es más rápida (porque se coloca el fármaco más cerca del vaso), duele menos
(porque es una zona que está menos inervada) y se pueden administrar volúmenes más grandes (hasta 6 ml).
La ventaja que tiene la vía subcutánea es que se pueden implantar formas de dosificación y conseguir liberación
sostenida durante meses; por eso esta vía se reserva para administrar hormonas y vacunas.
Absorción de fármacos:
El mecanismo principal de absorción es por difusión pasiva. Así, el fármaco accede hacia los capilares sanguíneos y
en algunos casos a los capilares linfáticos.
Factores que influyen en la absorción:
1) Dependientes del entorno fisiológico:
El flujo sanguíneo depende de:
La zona de administración: en el músculo deltoides la velocidad de absorción es mayor, le sigue el glúteo y
luego el vasto lateral.
El ejercicio físico: se absorberá antes si después de la inyección, se mueve el miembro en el que se puso
dicha inyección.
La administración conjunta del fármaco con un vasodilatador (se utiliza cuando es difícil la absorción, para
que irrigue mejor la zona y el fármaco sea arrastrado a la circulación general) o con un vasconstrictor (lo utilizan, por
ejemplo los dentistas, para que el fármaco permanezca en la zona).
2) Dependientes del fármaco:
Características físico-químicas del principio activo. Como la absorción va a hacerse por difusión pasiva, los fármacos
que más difunden son los PM bajo y coeficiente de solubilidad alto.
En general, interesa utilizar fármacos cuyo PM sea inferior a 3000 Daltons; los que son de PM más alto
suelen difundir mejor hacia los vasos linfáticos (por ejemplo el Dextrano).
Las moléculas de PM muy alto pasan por fagocitosis o pinocitosis, por eso acceden a la circulación linfática.
58
Las sustancias liposolubles pasan fácilmente por difusión.
En la vía intramuscular y subcutánea, las uniones entre células no son muy estrechas y el epitelio suele tener poros.
A través de estos poros y de las uniones intercelulares, se pueden colar las sustancias polares.
3) Dependientes de la forma farmacéutica:
Por vía extravascular se pueden administrar:
a) Disoluciones y suspensiones de fase acuosa u oleosa.
b) Emulsiones o/w y w/o.
c) Microsferas biodegradables.
d) Implantes.
a) Disoluciones y suspensiones de fase acuosa u oleosa.
Disoluciones acuosas:
En las disoluciones acuosas el vehículo es el agua, pero a veces no se puede y se utiliza un vehículo oleoso.
El vehículo ideal es el agua.
Cuando se administra un inyectable acuoso, el principal condicionante de la absorción es el flujo sanguíneo.
A veces, es necesario incorporar sustancias tampón para que el principio activo se disuelva y se mantenga estable en
el inyectable. El problema es que si el pH es muy diferente del fisiológico, la inyección es muy dolorosa (las
penicilinas hay que llevarlas a pH extremos, por eso se administran conjuntamente con anestésicos).
Hay que tener especial cuidado cuando se administra una sustancia que facilita la disolución del principio activo en el
inyectable; porque cuando se administre el inyectable, el sistema se va a diluir y la dilución de la sustancia
solubilizante puede provocar la precipitación del fármaco (cristales de fármaco en el músculo o bajo la piel).
A veces, para hacer que el proceso de difusión del fármaco desde la zona de inyección hacia el capilar sea un poco
más lento, se incorporan como excipientes del inyectable macromoléculas que tienen capacidad viscosizante.
26-03-2008
A veces, es posible administra por vía parenteral el fármaco en disolución a un pH muy diferente del pH fisiológico,
de manera que cuando se administra por vía intramuscular o subcutánea, el pH en la zona de administración se
neutraliza a pH 7’4 y el fármaco precipita. Luego, este fármaco en estado sólido en el lugar de la inyección tiene que
disolverse para poder difundir a través del espacio extracelular y poder alcanzar el capilar sanguíneo. El tiempo que
tarde el fármaco en disolverse es el tiempo durante el cual se va a lograr la cesión sostenida del principio activo.
En las gráficas se ve:
a) El Clordiazepóxido tiene un pKa=4’5 y es soluble a pH=3. A= concentración plasmática por vía oral.
B=concentración plasmática por vía intramuscular: se consigue una cesión sostenida durante 60 horas.
b) Lo mismo ocurre con la Fenitoína cuyo pKa=8’33 y que se administra como sal sódica a pH=12 (inyección
muy dolorosa.
Suspensiones acuosas:
Se prepara el inyectable a pH=7’4 con el fármaco ya en estado sólido, en forma de suspensión.
Cuando se administra una suspensión en inyectable, el tamaño de partícula tiene que ser siempre inferior a 100 m
para que no se obture la aguja y para que las partículas no bloqueen los capilares sanguíneos. Si el tamaño es más
grande, la inyección es difícil y muy dolorosa.
59
La inyección de una suspensión acuosa da lugar a un efecto de duración prolongada, que será tanto más largo
cuanto mayor sea el tamaño de partícula del fármaco.
Si a la suspensión se le incorpora un agente viscosizante, va a disminuir la velocidad de difusión del fármaco disuelto
en el lugar de inyección.
Además, la suspensión tiene que tener propiedades tixotrópicas (la viscosidad disminuye con la agitación y aumenta
en reposo o si se deja de agitar), de forma que:
En el vial la viscosidad es alta para evitar la sedimentación de las partículas.
En el momento de inyectar, se agita el vial para que la viscosidad sea baja y así facilitar la inyección.
En el lugar de inyección, se recupera la viscosidad inicial, con lo que disminuye la velocidad de difusión.
Disoluciones oleosas:
A veces, no se puede utilizar el agua como vehículo inyectable. Por ejemplo, si interesa administrar en disolución
principios activos hidrofóbicos.
Los vehículos oleosos más utilizados son el oleato de etilo, el miristato de isopropilo, el aceite de sésamo y unos
tensoactivos oleosos especiales conocidos con el nombre comercial de Labrafi®.
Con las disoluciones oleosas se consigue una liberación del fármaco muy lenta porque el fármaco se libera en
función de su coeficiente de reparto aceite-agua (Ko/a). Este coeficiente de reparto es tanto mayor cuanto más
hidrofóbico es el principio activo, lo que significa que el fármaco hidrofóbico va a tener poca tendencia a difundir
desde el vehículo oleoso hacia el medio acuoso extracelular (hacia el capilar).
La administración de disoluciones oleosas también tiene el riesgo de que el principio activo precipite en el lugar de
absorción. Esto ocurre porque, como el fármaco es muy hidrofóbico, su solubilidad en el medio acuoso extracelular
es muy baja, lo que puede hacer que si se elimina el disolvente oleoso, el fármaco precipite; si esto ocurre, la
liberación es todavía más lenta.
Suspensiones oleosas:
Una manera de administrar el principio activo hidrofóbico de manera que precipite (y así conseguir una cesión
sostenida) es mediante una suspensión oleosa; ya que primero el fármaco tiene que disolverse (porque es una
suspensión) en el lugar de inyección, y luego tiene que repartirse (porque está rodeado de medio oleoso) entre la
fase oleosa y los tejidos tisulares.
Ejemplo: penicilina G.
b) Incorporación del principio activo en microsferas biodegradables.
Las microsferas biodegradables son estructuras matriciales en las que el principio activo se encuentra disperso en
una matriz polimérica biodegradable.
La velocidad de liberación del principio activo va a depender de la velocidad con la que se degrade el polímero.
Estas microsferas se pueden administrar con una aguja de inyección normal (menos de 100m); y, se utilizan para el
tratamiento localizado de ciertos tumores (por ejemplo, para el cáncer de próstata se utilizan micropartículas que
incorporan Estradiol) o para tratamientos que cursen con deficiencia hormonal (por ejemplo, para administrar
testosterona).
Estas microsferas se suspenden en un vehículo para inyectables y se inyectan (vía intramuscular o subcutánea) en la
zona del organismo en la que tengan que hacer el efecto terapéutico.60
El polímero que utilizan estos sistemas es el PLGA (que es biodegradable y no tóxico).
c) Implantes.
Se suelen utilizar para terapias hormonales, sobre todo para tratamientos anticonceptivos.
Se utilizan tanto formas matriciales en las que el principio activo está homogéneamente distribuido en el seno del
polímero biodegradable, como sistemas reservorios en los que el principio activo está incluido en una matriz
recubierta por una membrana que es responsable del control de la velocidad de liberación.
Los implantes pueden ser biodegradables o no (en función de lo que interese). Si son biodegradables, cuando se
administran, se van a ir erosionando hasta que llegue un momento en el que desaparece el sistema. Si no son
biodegradables, liberan el fármaco hasta que se agotan y cuando se agotan, hay que retirarlos (tienen la ventaja de
que se pueden retirar antes de que se agoten y así, cesa el efecto).
Estos sistemas se suelen colocar mediante una incisión quirúrgica por vía subcutánea.
Los sistemas no biodegradables se suelen utilizar para tratamientos hormonales a largo plazo, como por ejemplo, los
tratamientos para el control de natalidad durante 5 años.
Generalmente, para el tratamiento localizado de tumores se emplean sistemas biodegradables.
Estos implantables son cilindros entre 3-10 mm de diámetro.
La disolución acuosa es la que consigue retener menos el principio activo (enseguida aparece el efecto);
luego, las suspensiones acuosas, las soluciones oleosas, emulsiones, suspensiones oleosas, microsferas e
implantes.
Tema 9.- Administración de fármacos sobre la piel.
1. Administración tópica y transdérmica.
Hasta hace poco, la administración de fármacos a través de la piel se realizaba buscando un efecto terapéutico local;
pero, el interés de la administración de fármacos a través de la piel ha ido creciendo, y hoy en día, su interés
principal en terapéutica es la administración sistémica de fármacos. Lo que ha sido posible gracias a que se conocen
mejor las estructuras anatómicas de la piel y sus funciones, y a que se han desarrollado formas farmacéuticas
avanzadas para la liberación sostenida.
Por tanto, a nivel cutáneo, se pueden dar dos tipos de administraciones:
Tópica: cuando se busca un efecto local.
Transdérmica: cuando se busca un efecto sistémico.
Se entiende por absorción percutánea el paso del fármaco a través de la piel para alcanzar el nivel sistémico. Este es
el objetivo de las formas transdérmicas; y, se debe evitar cuando se usen formas tópicas.
Se entiende por penetración cutánea la difusión del fármaco en la piel. Este es el objetivo de las formas tópicas. Y, si
al administrar una forma transdérmica sólo se consigue penetración cutánea, no se habrá alcanzado el objetivo
terapéutico.
Generalmente, la administración tópica se restringe para antiinfecciosos, antimicóticos y antihistamínicos; y, se
utilizan las siguientes formas farmacéuticas: pomadas, geles, sprays, cremas y soluciones.
61
Mediante la administración transdérmica es posible lograr que fármacos como la nitroglicerina, nicotina, estradiol,
escopolamina o clonidina, alcancen la circulación sistémica; y, las formas farmacéuticas más usadas son los parches y
en menor medida, las pomadas.
2. Ventajas e inconvenientes de la administración transdérmica.
Ventajas:
Cómodo: mejora el cumplimiento por parte del paciente.
Se puede retirar cuando no se quiera continuar con el tratamiento.
Se evita el efecto de pH y enzimas gástricos que puedan degradar el principio activo.
No efecto del primer paso.
Permite liberación controlada.
Inconvenientes:
Difícil absorción: el estrato córneo es muy poco permeable. Por lo que sólo se pueden utilizar fármacos que
sean activos a dosis muy bajas.
Además, existe el problema de que a nivel de la dermis hay enzimas que pueden degradar el principio activo.
27-03-2008
3. Características anatomofisiológicas de la piel.
La piel es el órgano más extenso y accesible del organismo. Su superficie es de 2 m2.
Recibe un tercio de la circulación sanguínea.
Es un tejido que se regenera con facilidad.
Su espesor es de algo menos de 1 mm.
Es una barrera muy eficaz para la absorción de sustancias.
Sus principales funciones son:
Actuar como barrera protectora, protegiendo al cuerpo humano de microorganismos, radiaciones, agentes
externos.
También tiene capacidad termostatizadora, gracias a su contenido en grasa, a las glándulas sudoríparas y a
los capilares sanguíneos.
Impide la pérdida de agua por evaporación (mantiene el equilibrio hídrico; aislante).
Regula la presión sanguínea.
La piel consta de tres capas:
Epidermis:
Es la capa más externa. Está constituida por un epitelio escamoso estratificado; y a su vez consta de dos capas:
Estrato córneo: constituido por unas 20 capas de células muertas; y, los espacios entre las células están
llenos de queratina y lípidos. No tienen vasos sanguíneos porque al ser células muertas no necesitan aporte de
nutrientes ni de oxígeno.
Estrato germinativo o epidermis viva (70% de agua).
En general, transcurren entre 15-20 días desde que una célula se forma en la capa basal hasta que se elimina del
estrato córneo por descamación.
Dermis:
62
Tiene una naturaleza hidrofílica y constituye la estructura soporte de la piel.
Está constituido por tejido conectivo que consta de colágeno y elastina.
Tiene una consistencia de gel, y es lo que proporciona a la piel de propiedades elásticas.
Dentro de la dermis se distinguen dos capas:
La dermis papilar: es la que está justo debajo de la epidermis y contiene unas papilas o entrantes que
penetran en la dermis viva y colaboran al anclaje de la misma.
La dermis reticular: es muy rica en fibras de colágeno y de elastina. También contribuye al soporte de la piel.
Es la capa más amplia de la dermis y la más profunda.
Hipodermis o tejido subcutáneo:
Está debajo de la dermis.
Está formada por tejido conectivo.
Tiene depósitos de grasa y fibras de elastina.
No es parte de la piel propiamente dicha, sino que sirve para anclar la piel a los órganos situados debajo.
Esta capa sirve para almacenar energía y para aislarnos de los cambios de temperatura gracias a su contenido graso.
Anexos cutáneos:
Pelos: formados por queratina.
Glándulas: pueden ser sebáceas o sudoríparas.
Las glándulas sebáceas secretan el sebo, que es una mezcla de lípidos y productos procedentes del
catabolismo de aminoácidos y proteínas y que tiene un pH próximo a 5. El sebo se vierte en el folículo piloso y tiene
capacidad fungicida y bacteriostática.
Las glándulas sudoríparas se clasifican en ecrinas y apocrinas. Las ecrinas vierten el sudor directamente a la
piel; y, las apocrinas vierten en el folículo piloso. El sudor está constituido en un 99% de agua y su pH es próximo a 5.
Las secreciones sebáceas y sudoríparas constituyen el manto lipídico-ácido que recubre la piel.
En la capa inicial de la epidermis, las células queratinizadas tienen una humedad entre 10-20%; si esta humedad
baja del 10%, la piel se seca, se vuelve frágil y se agrieta. Y, debido a las secreciones del manto lipídico, el pH de esta
zona es de 4’2-5’6.
En la dermis viva, la humedad es del 70% y el pH es próximo a 7.
Cuando se administra un fármaco sobre la piel, primero se va a encontrar con un entorno ácido y muy poco
hidrofílico; y, la siguiente capa, en cambio, es muy hidrofílica y tiene un pH próximo a la neutralidad.
La estructura del estrato córneo es de tipo ladrillo/cemento, en la que el ladrillo son los corneocitos y el cemento,
los lípidos entre células.
Esta capa (el estrato córneo) es la principal barrera frente a la absorción de principios activos.
Los lípidos que están entre las células son el colesterol, ácidos grasos y ceramidas. Están muy bien organizados, muy
ensamblados y son muy impermeables.
4. Paso de fármacos a través de la piel.
El mecanismo de penetración principal es la difusión pasiva (no existe transporte activo); y, puede ser a través de la
epidermis (vía transepidérmica) o a través de los folículos pilosos (vía transfolicular).
63
A su vez, la vía transepidérmica puede ser a través de las propias células o a través de los espacios intercelulares
(=paracelular).
En la vía transfolicular el principio activo difunde por el folículo piloso a través del sebo (hacia la zona basal) y luego
pasa hacia la dermis. A esta vía no se le ha prestado mucha atención; pero puede ser interesante en el caso de
fármacos lipofílicos como la hidrocortisona, que se absorbe mucho mejor si se aplica en el cuero cabelludo. El
problema que tiene es que la superficie disponible para la absorción es mucho menor que la que ofrece la epidermis;
por eso, para ciertos fármacos inicialmente la absorción se produce por vía transfolicular, pero a medida que pasa el
tiempo, es mayor la cantidad que se absorbe por vía transepidérmica.
La vía transcelular implica el paso del principio activo a través de las células queratinizadas que tienen un contenido
en agua muy bajo. Esto en principio limita el paso de los fármacos; y se cree que, únicamente los principios activos
muy lipofílicos son capaces de ser absorbidos por vía transcelular.
En la vía intercelular, el principio activo tiene que difundir a través de la capa de lípidos que separa los corneocitos.
Por tanto, difundirán mejor los principios activos lipofílicos (o hidrofóbicos).
Cuando se administra una forma farmacéutica sobre la piel, el principio activo, una vez que es liberado de la forma
farmacéutica, tiene que superar una serie de etapas o barreras antes de alcanzar la circulación general:
Primero tiene que ocurrir la liberación del principio activo desde la forma farmacéutica hacia la epidermis.
Una vez que entra en contacto el principio activo con la epidermis, se produce un reparto del fármaco entre la forma
farmacéutica y el estrato córneo. A continuación, tiene que difundir por el estrato córneo (que es lipofílico) y llegar a
la epidermis viva (que tiene mucha agua), por lo que tiene que ocurrir otro reparto entre la fase oleosa del estrato
córneo y entre la fase hidrofílica de la epidermis viva. Las moléculas que van pasando la epidermis viva, tienen que
difundir a través de ella hasta alcanzar la dermis y los capilares sanguíneos.
Se pueden dar hasta tres situaciones:
Si se pone mucho principio activo
hidrofílico sobre la piel, va a alcanzar
poco nivel en el estrato córneo (mal
coeficiente de reparto); y, todo el
fármaco que alcance el estrato córneo,
llegará a la dermis.
Si se pone mucho fármaco hidrofóbico,
pasará mucho al estrato córneo, pero
poco a la dermis.
Por tanto, los fármacos más propicios para ser absorbidos a través de la piel son aquellos que presentan una
polaridad intermedia.
5. Factores que influyen en la absorción transdérmica.
1) Dependientes del entorno fisiológico:
Lugar de aplicación:
El cuerpo humano no posee un espesor constante de piel, sino que hay zonas en las que la piel es más gruesa y está
más endurecida, por lo que pasará peor el principio activo (estas zonas son las manos y pies); y, hay zonas en las que
64
la piel es más fina o que cuenta con un mayor número de folículos pilosos y en estas zonas el principio activo se
absorbe mejor (espalda, abdomen y cara interna de los brazos).
Edad:
Los bebés tienen una piel muy finita y es posible administrar a través de la piel principios activos que en un adulto no
se absorben a través de la piel. Por eso, hay que extremar las precauciones a la hora de añadir cualquier sustancia
sobre la piel de un bebé.
Cuanto mayor es una persona, menor es el grado de hidratación de la piel; así, las personas mayores suelen tener
una piel endurecida y la absorción a través de la misma es más difícil.
Grado de hidratación de la piel:
El estrato córneo tiene un nivel de hidratación entre 10-20%; y, este nivel se puede incrementar con un vendaje
oclusivo (por lo que pasarán mejor los fármacos hidrofílicos).
Temperatura:
Si la piel está caliente y muy irrigada (recibe un aporte sanguíneo alto), en cuanto el principio activo alcance el
capilar, se arrastrará rápidamente hacia la circulación general, lo que hace que la absorción sea más rápida.
Metabolización cutánea:
En la piel existen enzimas que son capaces de degradar el principio activo; es decir, puede ocurrir una degradación
del fármaco presistémica (por ejemplo, la testosterona se metaboliza en un 95% en la piel), lo que es un
inconveniente cuando se busca la administración trasndérmica del principio activo; pero, puede ser una ventaja si se
quiere que el principio activo sólo actúe a nivel de la epidermis y se degrada en la dermis antes de llegar a la
circulación general.
Alteraciones patológicas:
Cualquier alteración patológica de la estructura de la piel que altere su permeabilidad al principio activo puede
modificar tanto la cantidad como la velocidad de fármaco absorbido (cortes, quemaduras, rozaduras...).
30-03-2008
2) Dependientes del fármaco:
El coeficiente de reparto y el peso molecular influyen en la permeabilidad:
Al ser difusión pasiva, al aumentar el peso molecular, disminuye la absorción. Además, si el coeficiente de reparto es
muy bajo, el fármaco es muy hidrofílico y atraviesa muy mal la piel.
Las características ideales de un principio activo para ser absorbido a través de la piel son:
Solubilidad acuosa > 1mg/ml.
Coeficiente de reparto entre 1-1000. Pues si es muy hidrofílico no atraviesa el estrato córneo; y, si es muy
hidrofóbico, no pasa la dermis.
PM< 500 Da.
pH disolución saturada: 5-9.
Dosis < 10 mg/día.
Fármacos que se administran habitualmente en la piel:
65
Kp es la cantidad de fármaco
que atraviesa la piel por unidad
de tiempo.
3) Dependientes de la forma
farmacéutica:
A: parche adhesivo está formado por: Cubierta impermeable.
Matriz constituida por el principio activo y el adhesivo.
B: parche laminado, formado por: Cubierta protectora externa impermeable.
Matriz con polímero y principio activo (en los sistemas matriciales, la matriz
controla la velocidad de cesión del principio activo: la velocidad de cesión es
función de la √ t).Adhesivo.
C: parche reservorio, formado por: Cubierta permeable.
Reservorio de principio activo + excipientes.
Membrana que controla la velocidad de cesión.
Adhesivo que puede tener inicialmente una cierta cantidad de principio activo
que sirva de dosis de choque.
Con el fin de facilitar el paso de fármaco a través de la piel, a las formulaciones tópicas se les suele incorporar
promotores de absorción, que son sustancias cuyo objetivo es incrementar la permeabilidad del estrato córneo al
paso del fármaco. Pueden actuar por distintos mecanismos:
Los disolventes disuelven lípidos del estrato córneo y provocan el hinchamiento de las capas celulares del
estrato córneo.
Los tensoactivos provocan una disminución de la tensión interfacial (entre la formulación y la piel) y
favorecen la humectación de la piel, lo que permite un contacto más estrecho entre la formulación y el
estrato córneo y también hidrata las zonas queratinizadas.
Generalmente, se prefieren los tensoactivos no iónicos porque son menos tóxicos.
Los ácidos grasos y los ésteres son sustancias apolares que penetran bien en el estrato córneo. En general, se
incorporan en proporciones muy bajas para no producir daño irreversible en la piel.
Además, de los parches, se pueden aplicar sistemas más avanzados de administración de fármacos:
Iontoforesis:
66
PM
(Da)
Punto de fusión (ºC) Log Ko/w S (mg/ml) Kp (cm/h)
Escopolamina 303 59 1’24 75 0’5
Clonidina
Nitroglicerina
Estradiol
230
227
272
140
13’5
176
083
2’05
2’49
30
1’25
<0’1
35
20
5’2
Fentanilo
Nicotina
337
162
83
<-80
2’93
1’17
0’2
100
10
3
Testosterona 288 153 3’31 <0’1 400
Se aplican corrientes continuas de baja intensidad, promoviendo que se desplacen los iones de la piel de un lado a
otro, lo que facilita que pase el fármaco a través de la piel hasta llegar a los capilares sanguíneos.
Ejemplo: Glucowatch es una especie de reloj que funciona por iontoforesis y que marca la glucosa en sangre.
Electroporación:
Consiste en aplicar pulsos de corriente eléctrica de alto voltaje sobre una zona concreta de la piel. Estos pulsos
desestructuran el estrato córneo y crean canales para el pulso del fármaco.
Microinyecciones:
Consiste en incorporarle al parche una serie de pequeños salientes muy afilados, de manera que cuando se aplican
sobre la piel, pinchan únicamente la epidermis, que es la principal barrera al paso del fármaco a través de la piel.
6. Uso de los parches:
Antianginosos: 27%.
Fentanilo: 31% (para el dolor).
En menor medida: Nicotina, Terapia hormonal, Mareo y Antihipertensivos.
67
Tema 10.- Administración de fármacos por otras vías.
ADMINISTRACIÓN NASAL.
La vía nasal se lleva utilizando desde hace siglos para conseguir una acción local de principio activo sobre la mucosa
nasal. Con este fin, los fármacos más utilizados son los anticatarrales, antialérgicos, vasoconstrictores y anti-
infecciosos; pero, con el paso de los años, se observó que la administración por vía nasal también permitía conseguir
efecto sistémico.
Hoy se sabe que las sustancias que se pueden absorber por vía nasal y dan lugar a procesos sistémicos son las
moléculas peptídicas (tipo hormonas) que si se administran por vía oral, sufren un intenso efecto de primer paso.
También se observó que se consigue una elevada rapidez en el inicio de la acción. La rapidez de absorción es tan
inmediata que el fármaco aparece en plasma a una velocidad similar a la de una administración intravenosa.
Esta vía está principalmente indicada para:
Moléculas peptídicas que se degradan por otras vías.
Fármacos con efecto de primer paso.
Fármacos para los que se desea una acción inmediata.
1. Ventajas e inconvenientes.
Cuando se pretende una administración sistémica de fármacos por vía nasal, las principales ventajas que puede
ofrecer esta vía son:
Rapidez de absorción.
Elevada permeabilidad: la cavidad nasal tiene mucha superficie y está muy vascularizada.
Se evita el efecto del primer paso.
Es muy fácil automedicarse (administrarse el medicamento uno mismo).
Pero, también tiene una serie de problemas:
Como no es una vía natural de entrada de sustancias extrañas en el organismo, existen una serie de
mecanismos de defensa destinados a expulsar cualquier partícula extraña que entre en la cavidad nasal; y,
esta defensa va a ser principalmente responsabilidad del aclaramiento mucociliar.
Los individuos presentan distinta capacidad para insuflar sustancias en la nariz, lo que puede dar lugar a una
gran variabilidad de la dosis de principio activo administrada.
Además, en la cavidad nasal hay unos enzimas característicos que pueden degradar algunos fármacos.
Algunos fármacos, por un efecto indirecto pueden dañar irreversiblemente el epitelio nasal y el movimiento
de los cilios.
En la gráfica se ve que se consiguen unos niveles de morfina casi tan altos y tan rápidos por vía nasal como por vía
intravenosa.
Fármacos que se administran por vía nasal porque por vía oral experimentan un efecto de primer paso tan intenso
que se degradaría todo el fármaco:
68
Fármaco Categoría Aplicación
Desmopresina Hormona pituitaria Diabetes insipidus
Enuresis nocturna
Buserelina Análogo de LHRH Cáncer de próstata
Endometriosis
Nafarelina Análogo de LHRH Endometriosis
Estimulación ovárica
Calcitonina Regulador de calcio Osteoporosis postmenopáusica
Sumatriptan Agonista de serotonina Migraña
Nicotina Agonista de receptores colinérgicos Deshabituación tabaquismo
2. Características anatomo-fisiológicas.
La nariz forma parte de las vías respiratorias superiores y tiene tres funciones importantes:
Función respiratoria, cuyo objetivo es acondicionar el aire respirado, filtrándolo, calentándolo y
humidificándolo; lo que es posible porque el aire que penetra en la nariz pasa a través de una serie de
canales muy estrechos que están muy irrigados, lo que permite la transferencia de calor y de humedad.
Después, hay una zona cuya función es la olfativa.
Función protectora, en la que participan fundamentalmente los pelos que están a la entrada de la cavidad
nasal y los cilios del epitelio, que filtran las partículas que entran con el aire. A ello, también colabora la capa
de mucus que recubre el epitelio. Además, la inspiración de agentes extraños provoca el acto reflejo de
estornudo.
Zonas:
Mucosa nasal:
Es la mucosa que recubre la cavidad nasal y tiene un espesor de aproximadamente 2’4 mm.
Está constituida por un epitelio que en la parte inicial de la nariz es estratificado escamoso, seguido de otro de
transición que ocupa hasta el primer tercio de la cavidad nasal; y, a continuación se convierte en epitelio
pseudoestratificado columnar, que es el que se encuentra en los dos tercios posteriores de la cavidad nasal.
En estos epitelios hay células que tienen cilios y microvellosidades, hay células basales, hay células caliciformes (=
células Globet, son las secretoras de mucus) y células epiteliales que tienen microvilli.
El epitelio pseudoestratificado columnar es principalmente a través del cual tiene lugar la absorción de los fármacos.
Recubriendo el epitelio, se encuentra el fluido nasal que está compuesto por mucus y secreciones nasales.
Por debajo del epitelio, se encuentra la lámina propia que está constituida por tejido conjuntivo y una densa red de
capilares sanguíneos y de vasos linfáticos. También hay una serie de glándulas serosas y mucosas que vierten su
contenido directamente a la superficie del epitelio.
El fluido nasal está constituido por mucus, que en condiciones normales se renueva cada 10 minutos; y también, por
una serie de secreciones que contienen enzimas, principalmente enzimas hidrolíticas y oxidativas (lisozima,
proteasas, hidrolasas...).
El pH es 5’5-6’5.
69
Es una zona muy irrigada (está muy vascularizada) y no existe efecto de primer paso.
Mecanismos de defensa y protección con los que cuenta la cavidad nasal:
Actos reflejos: estornudar, soplar fuerte por la nariz o aspirar fuerte para eliminar partículas irritantes.
Pero, la principal barrera para la absorción de los fármacos es el aclaramiento mucociliar: los cilios y el
mucus atrapan partículas. Los cilios se mueven de manera oscilante, de manera que impulsan las sustancias
y el mucus hacia la faringe. Y, esto, se realiza a una velocidad de entre 5-20 mm/min.
Como la longitud de la cavidad nasal normal es de 12-15 cm, una partícula que se encuentre al inicio de la
cavidad nasal tardará en llegar (si veloc.=10 mm/min) a la garganta de 12-15 minutos. Es decir, el tiempo de
permanencia de las partículas sobre los cilios e mucus es muy corto.
Por lo que éste es un mecanismo de defensa muy eficaz.
3. Mecanismos de paso de fármacos a través del epitelio nasal.
El epitelio nasal, en general, presenta una elevada permeabilidad; pues tiene una superficie de absorción muy
grande (160 cm2) y además, permite con facilidad que pasen principios activos de PM alto (hasta 1000 Da de PM
pasan sin problemas). Por ejemplo, un octapétido que tenga un PM=800 daltons, se puede absorber hasta un 73%
por vía nasal. En cambio, una proteína grande (PM=30.000 daltons) la cantidad que se puede absorber es muy
pequeña.
Las moléculas lipofílicas atraviesan el epitelio nasal principalmente por difusión pasiva a través de las células;
es decir, por transporte transcelular.
Las moléculas hidrofílicas de bajo PM pasan por difusión pasiva a través de los espacios intercelulares. Es una
velocidad de paso más lenta y sólo sirve para sustancias que se disuelven en medio acuoso.
Para ciertos péptidos pequeños y aminoácidos, se han encontrado transportadores específicos.
A. Transporte transcelular:
Es más rápido e influye mucho el coeficiente de reparto del fármaco en la primera gráfica se muestran los resultados
de un estudio en la cavidad nasal de fármacos con distinto coeficiente de reparto (a medida que éste aumenta, va
aumentando la biodisponibilidad hasta alcanzar el 100%): cuanto más lipofílico, más rápido se absorbe y mayor
cantidad.
B. Transporte paracelular:
Es casi exclusivo de fármacos hidrofílicos y de PM<1000 D. En la segunda gráfica se ve que cuanto mayor es el PM,
menor es el porcentaje absorbido.
4. Factores que influyen en la absorción nasal.
1) Factores anatomofisiológicos, patológicos y hábitos:
De manera general, cualquier variación anatomofisiológica o hábito que modifique el aclaramiento
mucociliar va a tener una repercusión muy importante en el tiempo de permanencia del fármaco en contacto con la
mucosa nasal y en la velocidad de absorción.
Si se tiene en cuenta el conjunto de la población, la media en los factores de longitud, superficie y volumen son: 7’5
cm de largo, 100 cm2 y 20 ml.
70
Cualquier modificación en estos parámetros por causas fisiológicas naturales, o por un accidente o enfermedad que
alteren las dimensiones de la cavidad nasal, van a condicionar de una manera muy importante la absorción de los
fármacos.
Además, se trata de una zona muy vascularizada y cuanto mayor sea la vascularización, mayor será la
absorción; lo que implica que cualquier otro proceso que afecte a la vascularización de la nariz, va a afectar a la
absorción de fármacos por esta vía.
La velocidad de flujo de moco también influye: cuanto mayor es la velocidad de flujo de moco, menor es la
absorción. Además, hay que tener en cuenta que en el fluido nasal hay entorno a un 3% de enzimas proteolíticos que
pueden producir cierta degradación del principio activo.
Otro factor que condiciona mucho es el hábito de fumar. En general, el tiempo de permanencia de partículas
en la cavidad nasal de fumadores es mayor porque tienen un mucus mucho más compacto y los cilios se mueven a
menor velocidad.
En el caso de alergias e infecciones, el aclaramiento mucociliar es más rápido (hay más secreciones, más
flujo).
Si hay pólipos nasales, el aclaramiento es más lento porque los pólipos bloquean el movimiento de los cilios,
lo que da lugar a que se absorban mejor los fármacos (están más tiempo).
Además, hay sustancias que tienen un efecto específico sobre el movimiento de los cilios. Por ejemplo, son
cilioinhibitorias: los corticosteroides, los adrenérgicos y los antihistamínicos; y, en cambio, estimulan el
movimiento ciliar los adrenérgicos y los colinérgicos.
2) Factores dependientes del fármaco:
El PM y el coeficiente de reparto determinan el mecanismo de paso del fármaco a través del epitelio.
Los fármacos lipofílicos, aunque tengan un PM alto, su permeabilidad es bastante buena. En cambio, si son
hidrosolubles, como tienen que pasar los espacios intercelulares, si el PM es alto (>1KDa), no pasan; pasan mejor si
tienen un PM medio o bajo.
Y, de manera general, cualquier sustancia de PM bajo (hasta 300 Da) es absorbido bien en la cavidad nasal (los
lipofílicos por vía transcelular y los hidrofílicos por vía paracelular).
3) Factores dependientes de la forma farmacéutica:
Como se trata de un proceso de difusión pasiva (a favor de gradiente de concentración), la velocidad de
absorción es tanto mayor cuanto mayor sea la concentración de fármaco que se alcance en la cavidad nasal.
Viscosidad de la formulación: la viscosidad se opone al movimiento; por lo tanto, la viscosidad de la
formulación lo que hace es por un lado disminuir la velocidad de difusión del fármaco y por otro, disminuye la
velocidad de aclaramiento mucociliar. En general, lo que se consigue es incrementar el tiempo de contacto y por lo
tanto, la absorción del fármaco.
Un agente viscosizante es la HPMC (hidroxi propil metil celulosa).
pH de la formulación: en función del pKa del fármaco, el pH de la formulación determina que se encuentre
ionizado o no ionizado; y, como por difusión pasiva se absorbe mejor el fármaco no ionizado, es conveniente que el
pH se ajuste de manera que el fármaco se encuentre no ionizado.
71
Además, para promover la irritación nasal y acelerar el aclaramiento mucociliar, se deben utilizar formulaciones cuyo
pH esté comprendido entre 5’5-6’5.
Sólo se puede administrar un volumen de formulación comprendido entre 50-150l.
El tipo de forma farmacéutica y el dispositivo de aplicación condicionan de una manera muy importante
tanto la zona donde se depositan las partículas del fármaco, como la velocidad a la que desaparece el principio
activo. En general, los aerosoles dan lugar a una dispersión mucho más homogénea y duradera de las partículas de
fármaco en la cavidad nasal.
01-04-2008
Tipos de formas farmacéuticas/ dispositivos por vía nasal:
Para la administración por vía nasal hay gotas nasales, sprays, aerosoles e insufladores de polvo; y, se pueden
administrar disoluciones, suspensiones, emulsiones y polvos.
El que se utilice uno u otro tipo de forma farmacéutica determina el lugar en el que se va a depositar el principio
activo. Lo óptimo es que cubra el mayor área posible de la cavidad nasal: no interesa ni que la formulación quede en
la parte anterior de la nariz porque el epitelio es estratificado escamoso y su permeabilidad es más baja, ni tampoco
interesa que lo envíe hacia la parte posterior de la cavidad nasal porque sería arrastrado muy rápidamente por el
sistema mucociliar hacia la faringe.
Esto además del tipo de forma farmacéutica, también depende mucho del dispositivo de aplicación y del modo de
aplicación. Por ejemplo, para administrar unas gotas por la nariz, lo correcto es tumbarse, administrarse una
aplicación en una fosa nasal y girar la cabeza hacia ese lado, se esperan 30 segundos y se gira la cabeza hacia el lado
contrario; y, se hace lo mismo en la otra fosa nasal. Con esto, se busca que se bañe todo el epitelio nasal.
Si se está de pie y se echan las gotas por la nariz, va todo por la garganta, no se absorbe nada; en menos de 2
segundos ya no quedan gotas en la nariz.
También influye cómo se coloque el dosificador en la nariz, si se introduce hacia la parte de debajo de la
cavidad nasal, se cuela rápidamente por la garganta; lo que hay que hacer es enfocarlo hacia el ojo para que se bañe
bien toda la zona, y luego, por gravedad, ya bajará para cubrir el resto de la fosa nasal.
Al administrar un fármaco en forma de gotas, la variabilidad inter- e intraindividual va a ser muy grande. Para evitar
este inconveniente de variabilidad, hoy en día se prefieren los sprays, sobre todo los sprays dosificadores.
Además, también se pueden usar aerosoles. Estos tienen una presión interna debida a un agente propulsor.
También, se están empezando a ensayar los insufladores de polvo en los que el principio activo se encuentra
en estado pulverulento en el interior de una pequeña cápsula monodosis.
En los casos en los que el principio activo se utilice en estado sólido (insufladores de polvo), el tamaño del principio
activo tiene que ser superior a las 10 m (para que no se inhale).
El tiempo de permanencia es mayor cuando se administra un spray nasal que cuando se administran gotas.
Los sprays en general, se prefieren frente a la utilización de gotas nasales.
Cuando se utiliza un spray dosificador, sólo sale una cantidad determinada de dosis en cada dosificación. En cambio,
en un spray normal, la cantidad que sale depende de la presión que se haga sobre el envase, por lo que puede salir
poca o mucha dosis; lo que es un motivo de variabilidad inter- e intraindividual.
72
Estrategias para aumentar la absorción nasal:
Usar promotores de absorción: son muy parecidos a los que se vieron para la vía tópica. Su objetivo es
aumentar la permeabilidad del epitelio nasal para facilitar el paso del fármaco, pero tienen el problema de
que muchos de ellos modifican de manera irreversible el movimiento de los cilios y por ello, se deben usar
en muy poca cantidad.
Incrementar el tiempo de permanencia del fármaco en contacto con la mucosa nasal. Para ello, se suele
acudir a la utilización de polímeros bioadhesivos que tienen afinidad por la mucosa; si se utilizan, la
formulación permanece en la cavidad nasal hasta que se renueva el mucus.
Aumentar la permeabilidad y vascularización de la mucosa, incorporando un principio activo que tenga
función a este nivel, como la histamina, el leucotrieno D4, la isoprenalina y la terbutalina.
Diseñar nuevos dispositivos de administración que sean más eficaces que de los que se dispone hoy en día.
Ejemplo: Kurve.
Fármacos que se están ensayando por vía nasal:
Fármaco Aplicación
Morfina Dolor asociado a cáncer
Diamorfina Tratamiento agudo dolor
Escopolamina Antimareo
Glucagon Hipoglucemia severa
Leuprorelina Endometriosis
Insulina Diabetes mellitus
Apomorfina Disfunción sexual
GH-RH Estimulación crecimiento infantil
Interferón Hepatitis C, Tumores, Esclerosis
múltiple
ADMINISTRACIÓN PULMONAR.
Para administrar fármacos hasta el pulmón, es necesario que las partículas del fármaco se inhalen con el aire
inspirado. Una vez en el pulmón, pueden hacer el efecto terapéutico a nivel local (para tratar una patología del
pulmón) o bien pueden disolverse y absorberse a través de los alveolos pulmonares, llegando a la circulación
sistémica.
Para la acción local sobre el pulmón, se suelen administrar broncodilatadores, mucolíticos, antiinflamatorios y
antialérgicos para tratar enfermedades respiratorias como el asma, bronquitis, EPOC, enfisema pulmonar y fibrosis
cística. Para ello, hay que utilizar sustancias no volátiles, que se condicionan en aerosoles y que tienen que alcanzar
la región traqueobronquial y no los alveolos, para minimizar la absorción sistémica.
Si se pretende una absorción sistémica, se pueden aplicar anestésicos inhalatorios; y, se están empezando a
administrar macromoléculas de tipo péptido u hormona como la insulina. Para que el fármaco llegue a la circulación
general, primero tiene que llegar a la región alveolar, que es una zona que presenta una elevada superficie de
73
absorción, una permeabilidad muy alta y que está muy irrigada (la sangre que pasa por el pulmón es la misma que
pasa por el corazón), todo esto hace que la absorción pueda ser muy rápida.
1. Ventajas e inconvenientes.
a) Efecto local:
Ventajas:
Se reduce la dosis a administrar: la administración de un fármaco por vía inhalatoria permite conseguir
efectos terapéuticos a nivel del pulmón con dosis mucho más bajas que las que se requieren si ese mismo
fármaco hay que administrarlo por vía sistémica.
Además, si sólo ejerce el efecto terapéutico a nivel del pulmón, se reducen los efectos secundarios
sistémicos.
El inicio del efecto terapéutico es muy rápido.
Se evita el efecto del primer paso.
Inconvenientes:
Antes de llegar al pulmón, el principio activo tiene que pasar por la boca, faringe y tráquea; y, el depósito en
la cavidad orofaríngea puede dar lugar a efectos secundarios en esa zona.
A muchas personas les resulta difícil coordinar la inhalación con la administración del principio activo; y, esto
conlleva una gran variabilidad inter- e intraindividual.
b) Efecto sistémico:
Ventajas:
Permeabilidad muy alta: permite el paso de macromoléculas.
Superficie de absorción muy grande, lo que permite que la absorción del fármaco sea rápida y completa; es
decir, que se alcancen biodisponibilidades del 100% (igual que por vía endovenosa).
Se evita el efecto del primer paso.
Si es un tratamiento crónico, en general el cumplimiento terapéutico es muy bueno (pues se puede
autoadministrar utilizando una técnica no invasiva.
Limitaciones:
Es muy difícil que llegue todo el fármaco a la zona alveolar.
Hay que acostumbrarse a usar bien los inhaladores.
2. Características anatomo-fisiológicas del tracto respiratorio.
Se distingue tres zonas:
Tracto respiratorio superior: nariz, boca, faringe y laringe.
Región tráqueo-bronquial: tráqueas, bronquios, bronquiolos, bronquiolos terminales. Ésta es la región que
hay que alcanzar cuando se busca un efecto terapéutico local.
Región pulmonar o respiratoria: bronquiolos respiratorios, sacos alveolares, alveolos (son los responsables
de la respiración). Ésta es la región que hay que alcanzar cuando se busca un efecto sistémico.
El aparato respiratorio comprende desde la nariz y la boca, las vías respiratorias, hasta la zona del pulmón, donde se
intercambia el CO2 de los tejidos por el oxígeno de la atmósfera.
74
La tráquea se bifurca en dos vías de menor calibre: los bronquios, que a su vez se subdividen sucesivamente en un
gran número de vías aéreas de menor tamaño que son los bronquiolos, cuyas zonas terminales tienen un diámetro
de 5 mm. Hasta aquí (cavidad nasal, cavidad orofaríngea y bronquiolos) es lo que se denomina región conductora.
En el extremo de cada bronquiolo se encuentran docenas de pequeñas cavidades llenas de aire que son como unas
pequeñas burbujas que forman como racimos de uvas y que constituyen los alveolos. Esta zona es la región
respiratoria. En el pulmón hay más de 300 millones de alveolos que están rodeados de una malla de capilares
sanguíneos. El tapizado de las paredes alveolares es muy fino y permite el intercambio rápido del CO 2 por el oxígeno.
Las paredes de los alveolos tienen un espesor de tan sólo 0’2 m y están en íntimo contacto con los capilares que los
rodean.
En la tráquea el espesor es de 50-60 m.
A pesar de las 17 bifurcaciones del pulmón en la zona de las vías respiratorias superiores, el área de la región
conductora es tan sólo de 2’5 m2, mientras que el área de los alveolos es de 100m2.
02-04-2008
Las principales funciones de los alveolos son la oxigenación y la expulsión del CO2.
La superficie de los alveolos es muy grande (>100m2) y representa aproximadamente el 90% de la superficie
pulmonar. Tiene una permeabilidad muy alta.
Cada alveolo está retenido en una red de capilares y el flujo sanguíneo que reciben es muy elevado.
Características de los epitelios en las distintas zonas del aparato respiratorio:
En la zona alta (laringe, tráquea, bronquios y bronquiolos) el epitelio es psudoestratificado columnar y tiene
cilios; y, entre estas células están las células caliciformes, que son las que segregan mucus (agua+ proteínas,
glucoproteínas y lípidos), y en las células también hay microvellosidades.
En los bronquiolos terminales y respiratorios, el epitelio es una monocapa de células cuboidales. En los
terminales las células son ciliadas y caliciformes; y, en los respiratorios, no hay ni cilios ni mucus.
Los cilios y mucus van a transportar las partículas que llegan al pulmón hacia la tráquea; y, se llama ascensor
mucociliar. Este ascensor permite que se aclare (remueva) 1 litro de mucus al día.
Además, para eliminar las partículas que llegan a esta zona, están los actos reflejos de tos y de estornudo.
Los alveolos están constituidos por una monocapa de células planas; es un epitelio muy fino con estructura
simple de tipo escamoso. Estas células se llaman pneumocitos de tipo I y II. Este epitelio no tiene cilios, no hay
mucus, ni células caliciformes; pero, sí tiene surfactante pulmonar, que es una sustancia que permite bajar la tensión
interfacial del tejido con el aire para facilitar la respiración y tiene una composición de lípidos (80-90%:
fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol) y de proteínas (5-10%).
Como mecanismo de defensa, están los macrófangos, que son los encargados de captar pequeñas partículas sólidas
que llegan a los alveolos y dirigirlas al sistema linfático o hacia el ascensor mucociliar.
Prácticamente no hay enzimas en esta zona y es un epitelio muy permeable a gases, agua y sustancias lipófilas.
Barreras y mecanismos de defensa pulmonares:
La primera barrera para la penetración de partículas sólidas en el pulmón es la propia estructura del árbol
respiratorio, que está lleno de bifurcaciones que provocan que las partículas grandes queden retenidas en la
parte superior del árbol.
75
El segundo mecanismo de defensa es el ascensor mucociliar: las partículas extrañas son retenidas en el
mucus e impulsadas por el movimiento de los cilios hacia la faringe, donde son deglutidas.
El tercer mecanismo de defensa es la fagocitosis por macrófagos: las partículas fagocitadas por los
macrófagos migran desde los alveolos a la superficie bronquial y se integran en el ascensor mucociliar o bien
migran al sistema linfático.
Exhalación de aire: en la exhalación, además de eliminar CO2, se pueden eliminar partículas extrañas.
Reflejo de la tos: cuando se inhala polvo en grandes cantidades, se estimulan los receptores de la tos.
Inhalación de medicamentos:
Pueden ocurrir dos cosas:
a) Que el medicamento se retenga en la boca y faringe (si el tamaño de partícula es muy grande) y de ahí, que
sean deglutidos y pasen al tracto gastrointestinal. Si ocurre esto, sería como una administración de fármacos
por vía oral.
b) Que las partículas pasen al pulmón, pudiendo llegar a los bronquios o seguir hasta los alveolos. Si llegan a los
bronquios, una parte de las partículas se va a eliminar con el ascensor mucociliar y la exhalación de aire; y,
otra parte se puede disolver y ejercer el efecto terapéutico local. Si llegan a los alveolos, o bien se eliminan
fundamentalmente por los macrófagos o bien el fármaco se disuelve, se absorbe a través del epitelio, pasa a
la circulación general y puede ejercer un efecto terapéutico a nivel sistémico.
También podría ocurrir que una vez disuelto el fármaco se metabolice en una sustancia inactiva, por lo que
no ejercerá el efecto terapéutico.
Todas estas etapas no son excluyentes, pueden ocurrir a la vez o secuencialmente.
Hoy en día se considera que cada vez que se administra un medicamento por inhalación oral, el 60-90% de las
partículas son deglutidas; y, sólo se consigue que el 10-40% de las partículas se depositen en el pulmón. A veces, esto
es debido al movimiento del ascensor mucociliar.
Por tanto, si se quiere conseguir un efecto local a nivel pulmonar, las partículas tienen que llegar a los bronquios y
ahí disolverse para ejercer su efecto terapéutico. Lo ideal sería que una vez que el fármaco ha ejercido su efecto
terapéutico, se metabolizase por los enzimas pulmonares y desapareciese.
Y, si por administración pulmonar se quiere conseguir un efecto sistémico, es imprescindible que el fármaco llegue a
los alveolos, se disuelva, escape de los macrófagos y se absorba hasta llegar a la circulación general.
Tránsito y depósito de las partículas de aerosol:
Las partículas grandes suelen quedar retenidas en la parte alta de las vías respiratorias porque el flujo de aire
en esa zona es muy rápido y turbulento, y provoca que las partículas impacten contra el epitelio.
Las partículas que son más pequeñas pueden entrar en la zona de los bronquiolos, en los que debido a su
menor diámetro, el aire circula a menor velocidad y las partículas sedimentan por gravedad.
Las partículas que aun son más pequeñas, experimentan movimientos brownianos (al azar, en todas las
direcciones) y se mueven a favor del gradiente de concentración, lo que les permite alcanzar las zonas de los
alveolos.
Una vez que las partículas llegan a la zona correspondiente del pulmón, se disuelven para ejercer un efecto local o
para ser absorbidas a través del epitelio o también se pueden metabolizar.
76
Aunque lleguen a los bronquios o alveolos, las partículas pueden ser eliminadas sin ejercer el efecto terapéutico; y,
los mecanismos que colaboran a esta eliminación son el transporte mucociliar, los macrófagos y la expulsión con el
aire espirado.
3. Factores que afectan a la eficacia del depósito de partículas en el pulmón:
1) Factores de tipo fisiopatológicos/hábitos:
Frecuencia y volumen respiratorio: si se respira muy rápido, el aire es más turbulento y se favorecen la
retención de partículas por impacto y la eliminación de las partículas más pequeñas por exhalación.
Si hay mucho mucus, la eficacia del ascensor mucociliar se incrementa y las partículas se eliminan más
rápidamente.
En el caso de procesos patológicos obstructivos como el asma, el enfisema pulmonar y la bronquitis crónica,
se produce un estrechamiento de las vías respiratorias y un incremento en la secreción de mucus. Esto
provoca que la velocidad de aire a través del pulmón sea mayor y que este flujo sea más turbulento; y, todo
ello, favorece el impacto por inercia de las partículas. Algo similar pasa con los fumadores.
2) Factores dependientes del fármaco:
Lipofilia.
3) Factores tecnológicos (forma farmacéutica y dispositivo):
Tamaño de partícula: si las partículas son esféricas y su densidad es próxima a 1g/cm3, se observa que las
partículas mayores de 10 m son retenidas en las fosas nasales, en la faringe y en la laringe, principalmente
por mecanismos de impacto. Si su tamaño está entre 10-5 m, pueden alcanzar la tráquea, los bronquios y
los bronquiolos terminales; y, en ellos sedimentan por gravedad.
Si el tamaño está comprendido entre 5-2 m, sedimentan por gravedad en los bronquiolos respiratorios.
Si el tamaño es de 2-3 m, llegan por movimientos brownianos hasta los alveolos.
Si son menores de 1m, se expulsan con el aire aspirado.
Por tanto, si se quiere un efecto local el tamaño debe ser de 10-2m. Y, si se quiere un efecto sistémico: 2-3
m.
Flujo de aire:
En la gráfica se ve lo que ocurre cuando el flujo de aire es de 200ml/segundo y cuando se respira muy rápido
(1000ml/segundo).
03-04-2008
Densidad de las partículas: lo ideal es que d=1g/cm3, si no tienen esta densidad, hay que calcular el diámetro
aerodinámico que se determina como el producto del diámetro geométrico por la raíz cuadrada de la
densidad:
Da=Df·√dDe esta manera, es posible conseguir que, partículas mayores de 10 m pero de densidad muy baja,
presenten un diámetro aerodinámico similar al de partículas más pequeñas de densidad 1g/cm3. Así, por
ejemplo, con esta densidad más baja, se consigue que partículas con diámetro 5-30 m tengan un diámetro
aerodinámico de 1’5 m.
77
Tipos de dispositivos de administración de medicamentos por vía pulmonar:
Hay cuatro sistemas fundamentales:
Inhaladores dosificadores presurizados (MDIs): tienen el problema de que es difícil coordinar la presión con
la inhalación. Para evitar este problema se utilizan cámaras espaciadoras.
Inhaladores de polvo seco (DPIs): no están presurizados y la inhalación de las partículas se produce por la
propia inspiración del paciente a través de la boquilla del dispositivo. Su principal problema es que si el flujo
respiratorio es pequeño entra poca dosis en el pulmón. Para solucionar esto se desarrollaron los inhaladores
presurizados accionados por la inspiración.
Inhaladores presurizados accionados por la inspiración (Breath Actuated Inhaler, BAIs): son sistemas
presurizados, pero la activación se produce cuando inspira el paciente por el dispositivo.
Nebulizadores: se utilizan mucho menos: se restringen al hábito hospitalario.
Ventajas de la absorción pulmonar de fármacos:
Elevada superficie alveolar para la absorción (>100 m2).
Elevada permeabilidad (barrera epitelial alveolo-vascular: 0’1-0’5 m, elevada vascularización).
No efecto de primer paso hepático.
Baja actividad proteolítica.
No invasiva.
Todo esto permite una rápida absorción y elevada biodisponibilidad; por lo que se produce la absorción de
macromoléculas terapéuticas (efecto sistémico), pero es una limitación cuando se busca un efecto local.
4. Mecanismos de absorción a través del epitelio alveolar:
Los fármacos lipofílicos de bajo PM atraviesan el epitelio por difusión simple vía transcelular.
Mientras que las moléculas hidrofílicas de PM alto (hasta 40.000 D) pueden atravesar el epitelio alveolar por difusión
simple vía paracelular.
Ejemplo: EXUBERA ®
ADMINISTRACIÓN OCULAR.
Para administrar fármacos por vía ocular para tratar un proceso patológico a nivel del ojo, se puede acudir a tres
aproximaciones diferentes:
Aplicar una forma tópica tipo colirio o sistema semisólido.
Acudir a una inyección subconjuntival.
Acudir a una inyección intraocular.
Si se administra una forma tópica, para el ojo es una sustancia extraña y el ojo cuenta con unos mecanismos de
defensa muy eficaces frente a sustancias extrañas: lagrimeo, parpadeo y una elevada resistencia de la córnea a la
penetración de sustancias extrañas. Esto hace que la eficacia de las forma farmacéuticas de administración tópica
sea bastante baja.
La otra alternativa son las inyecciones: colocar directamente el medicamento en el interior del ojo, utilizando una
aguja. Esto también tiene inconvenientes: rechazo del paciente (grima y dolor) y también, complicaciones que en
algunos casos pueden ser muy graves. Por eso, aunque sean menos eficaces, las formas tópicas son las más
preferidas.
78
Formas tópicas: Colirio suspensión (tamaño de partícula pequeño), Colirio disolución, Colirio emulsión.
Todas ellas tienen el problema de su limitado tiempo de permanencia en contacto con la córnea. Se puede
incrementar este tiempo utilizando sistemas semisólidos tipo pomadas o cremas, que en general, producen una
sensación de visión borrosa cuando se sitúan sobre el campo óptico y de pegajosidad cuando empiezan a secarse.
En general, cuando se administra un fármaco en el ojo, lo que se busca es tratar un proceso patológico local. Para
ello, se administran antiinflamatorios, antiinfecciosos, bloqueantes, parasimpaticomiméticos (para tratar el
galucoma) o lágrimas artificiales (para el síndrome del ojo seco y la queratoconjuntivitis)
1. Limitaciones para conseguir el efecto local (barreras del ojo):
Lagrimeo, parpadeo, elevada resistencia de la córnea a la penetración y a la pérdida por absorción no productiva a
través de la conjuntiva y del conducto nasolacrimal.
2. Características anatomo-fisiológicas.
Cámara anterior: está comprendida entre la córnea y el iris.
Cámara posterior: el líquido que rellena esta zona se llama humor acuoso y es a donde tiene que llegar el
fármaco para conseguir efecto local.
En algunas ocasiones se tiene que conseguir que llegue a la cámara vítrea, donde está un fluido llamado
humor vítreo.
Córnea: ocupa un sexto de la superficie del ojo. Y, esclerótica: ocupa los 5/6 restantes.
Tracto uveal: consta de coroides, cuerpo ciliar e iris.
Retina: es la responsable del proceso de visión.
Conjuntiva: protege la región anterior de la esclerótica.
Humor acuoso: está en el espacio delimitado por la córnea (entre la cámara anterior y la cámara posterior, la
zona entre estas dos cámaras es el iris).
Humor vítreo: en el espacio delimitado por la esclerótica.
Córnea:
La córnea es la zona más accesible del ojo y representa 1/6 de la superficie total. Esta zona es la principal vía de
penetración de los fármacos cuando se aplica una forma de dosificación tópica. El problema es que es muy gruesa.
Capas de la córnea:
Epitelio estratificado.
Estroma: constituido por fibras de colágeno dispersas en un medio acuoso.
Endotelio: es muy fino y está constituido por una monocapa de células basales.
Estructura de la córnea:
Epitelio: muy lipofílico.
Membrana de Bowman: es fina 8-14 m.
Estroma: parte muy gruesa. Representa el 90% del espesor de la córnea y está constituido por láminas de
colágeno dispersas en un medio acuoso. Es muy hidrofílico.
Debajo está la membrana de Descemet, que es una membrana muy fina.
Y, finalmente, está el endotelio, que es muy fino y tiene carácter lipofílico.
Conjuntiva:
79
Está constituida por epitelio estratificado, tiene células de Globet y está muy irrigada.
Sobre la córnea se encuentra el film lacrimal precorneal.
Film lacrimal precorneal o film lipídico:
Es segregado por las glándulas lacrimales y tiene un sistema muy eficaz de drenaje.
En el film existe:
Capa lipídica superficial: evita la evaporación rápida del film.
Capa acuosa.
Capa mucoide: es la que está en contacto con la córnea.
El film es muy importante.
Funciones del film:
Es responsable de la nutrición de la córnea (que no tiene vasos sanguíneos, pero sus células están vivas).
Tiene agua, lípidos y enzimas.
Las células de la córnea cogen el oxígeno directamente de la atmósfera.
Los enzimas con los que cuenta el film precorneal y su rápida renovación protegen al ojo de infecciones y de
partículas extrañas.
Permite que el ojo tenga una superficie óptica con una elevada claridad.
Actúa como lubrificante para el movimiento de los párpados.
El volumen que hay de film precorneal es de tan sólo 7 l; y, el volumen total que cabe en el área precorneal (cuando
están los párpados cerrados) es de 10 l.
Este volumen se renueva a una velocidad de 1’2 ml/min. Por tanto, para que se renueve todo el fluido lacrimal,
tienen que transcurrir (7/1’2=) 5’8 minutos. Por lo que si se pone una sustancia sobre el ojo, al cabo de 5’8 minutos,
como mucho sólo quedará un 37%; y, si se esperan 15 minutos, queda menos de un 5%.
3. Evolución del fármaco instilado en el ojo.
Cuando se instila un fármaco, primero tiene que quedar retenido a nivel de la córnea. Y, después, para que pueda
ejercer el efecto terapéutico tiene que atravesar la córnea y llegar hasta el humor acuoso.
En realidad, cuando se instila un fármaco, como la cantidad de líquido que cabe sobre la superficie corneal es
limitada (30-50 l con los ojos abiertos y 10 l si están cerrados), la mayor parte se pierde porque se escurre por las
mejillas.
Luego, si queda algo sobre el ojo, entra en contacto con el epitelio corneal, tiene que pasar el estroma y el endotelio
para llegar al humor acuoso y ejercer el efecto.
Al igual que entra en contacto con la córnea, el fármaco accede al epitelio conjuntival, que tiene un área mucho
mayor y además, está muy vascularizado; por lo que si el fármaco entra en contacto con este epitelio, se absorbe
mucho más rápido y pasa a la circulación sistémica directamente, donde puede ejercer un efecto no deseado.
Se estima que del total de fármaco que se instila en cada dosis de colirio, menos del 10% es capaz de
alcanzar el humor acuoso.
Una vez que se instila, ocurre un parpadeo que hace que se restablezca el volumen lacrimal normal (10 l). Además,
una vez que está sobre la superficie corneal hay el problema de renovación de fluido corneal.
Además, la mayoría de los colirios inducen la secreción de lágrima, con lo que se diluye la cantidad de fármaco.
80
También, a menor concentración de fármaco, más lento es su paso a través de la córnea.
Por tanto, la cantidad absorbida depende del tiempo de permanencia del fármaco en contacto con la córnea, de la
dinámica de renovación del fluido lacrimal (que conlleva la dilución del fármaco sobre la superficie corneal); y,
también depende de la permeabilidad del epitelio corneal.
Esquema de cómo se produce el sistema de renovación de fluido:
4. Factores que condicionan la penetración ocular de fármacos.
1) Factores dependientes del entorno fisiológico:
Unión del fármaco a proteínas:
En las lágrimas existen entre 0’6-2% de proteínas, que son la albúmina, la globulina y la lisozina principalmente.
La fracción de fármaco que se une a proteínas no atraviesa la córnea. Por lo tanto, los fármacos que son
moderadamente lipofílicos y que tienen una elevada afinidad por las proteínas ven su absorción más dificultada.
Los procesos patológicos que incrementan la concentración de proteínas en el fluido lacrimal pueden hacer que más
fármacos se unan a las proteínas y por lo tanto, que haya menos fármaco disponible para la penetración.
Al revés ocurre si se añade una sustancia que compita con el fármaco por la unión a la proteína.
Metabolización corneal:
Hay principios activos que se metabolizan a nivel de la córnea; si se inactivan, aunque se absorban, no van a ejercer
su efecto terapéutico. No obstante, esta capacidad de metabolización a nivel corneal se ha utilizado para preparar
profármacos que presentan propiedades físico-químicas mejoradas, respecto al fármaco original, en cuanto a la
capacidad para atravesar la córnea; y, que una vez que la atraviese, se metabolice y da lugar a la molécula activa.
2) Factores dependientes del fármaco:
Los factores que más influyen son:
Lipofilia:
La zona del epitelio es muy lipofílica y el estroma es muy hidrofílico. Por lo que para que el fármaco pueda atravesar
por difusión, tiene que tener un coeficiente de reparto intermedio. El óptimo está entre 10 y 100.
Como atraviesa por difusión pasiva, también es mejor que no esté ionizado; y esto depende del pKa del fármaco, del
pH del fluido lacrimal y del pH de la formulación con la que se incorpora.
Además, el pH tiene que ser pequeño para que pueda entrar por difusión.
3) Factores dependientes de la forma farmacéutica:
Primero hay que tener en cuenta el tipo de sistema, que suele ser una forma líquida.81
Hay que tener en cuenta el volumen instilado: como el volumen del film son 7 l y el máximo que puede
contener son 10 l, hay que instilar un volumen lo más pequeño posible. Lo que se recomienda es hacer una
instilación en el saco conjuntival, esperar 10 minutos y repetir la instilación. Si se añaden 2 gotas seguidas en
el ojo, se obtiene peor resultado que si se añade una sola (porque mayor volumen ⇒ se aumentan más los
mecanismos de defensa).
Si la viscosidad de la formulación se incrementa un poco (hasta 25 mPa · segundo), el tiempo de retención en
el área precorneal también se incrementa.
El fluido no puede ser tixotrópico; es decir, al aumentar la cizalla producida por el parpadeo, la viscosidad no
puede bajar; pero tampoco se puede pasar de los 25 mPa por segundo, porque se produciría una elevada
resistencia al parpadeo (dolor e irritación de la superficie corneal).
Para reducir el lacrimeo, la formulación tiene que ser isotónica y de un pH=6’5-8’5; fuera de este intervalo de
pH, se produce dolor.
Siempre hay que seguir las indicaciones del prospecto.
5. Objetivos biofarmacéuticos de la administración tópica ocular.
El fármaco se tiene que retener sobre la superficie del globo ocular.
Si hay una buena retención, aunque la penetración sea pobre, se pueden tratar procesos patológicos que sólo
afecten a la superficie de la córnea.
Si se quiere tratar un proceso patológico interno, hay que provocar la penetración a través de la córnea. Y, siempre
hay que minimizar la absorción sistémica.
Con estos objetivos se está trabajando en el desarrollo de nuevas formas farmacéuticas para la administración de
fármacos pro vía tópica:
Los sistemas de gelificación in situ son colirios que al entrar en contacto con la córnea (debido a cambios de
temperatura o de pH) dan lugar a un incremento de viscosidad.
También se está trabajando en el desarrollo de sistemas de inserción que sean cómodos para los pacientes,
porque en general, colocar una sustancia sólida en el ojo produce que se desencadenen mecanismos para
expulsarlos. Así, hay algunas cremas de colágeno para quemaduras o para el tratamiento del ojo seco.
Lentes de contacto blandas medicadas: que combinen su capacidad para mejorar la visión con su capacidad
para incorporar el fármaco durante un tiempo determinado.
82
15-04-2008
Tema 11.- Distribución de fármacos.
1. Introducción.
Los fármacos una vez que se absorben y alcanzan la circulación general, se dirigen hacia los distintos tejidos a los que
son accesibles esos fármacos hasta que se establece un equilibrio.
Se denomina DISPOSICIÓN a todos los procesos que experimenta un fármaco una vez absorbido; y, son
principalmente la distribución y la eliminación.
La distribución se define como el proceso de transferencia reversible del fármaco desde la sangre a los
distintos espacios extravasculares del organismo; es decir, los órganos, los tejidos y los fluidos corporales.
Para conocer correctamente el proceso de distribución de un fármaco, sería necesario conocer el grado y la
velocidad de acceso del fármaco a todos y cada uno de los órganos y tejidos del cuerpo humano. Esto es inviable en
la práctica, porque para realizar estos ensayos se requeriría el sacrificio del individuo. Entonces, lo que se hace en la
práctica es caracterizar de manera global el proceso de distribución a partir de datos de los niveles plasmáticos o
sanguíneos.
Cuando se administra un fármaco, la zona por la que se distribuye con mayor facilidad son los fluidos biológicos.
En una persona de talla y peso normal, el agua constituye el 60% del peso corporal.
Distribución del agua en el organismo:
Una persona de 70 kg tiene 5 litros de sangre; de éstos, aproximadamente 3L están constituidos por el plasma y 2L
por los componentes celulares.
Los capilares sanguíneos llegan hasta los tejidos y el fármaco puede difundir hacia el espacio extracelular.
Aproximadamente hay 12 litros de agua en el espacio extracelular (= espacio intersticial).
Dentro de las células, en el citoplasma, también hay agua, que constituye 27 litros.
Por tanto si se suman, se obtienen 42 litros de componente acuoso.
Por tanto:
Si el fármaco absorbido se encuentra circulando en sangre y no es capaz de abandonar los capilares
sanguíneos, su volumen de distribución serán 3 litros.
Si el fármaco puede salir de los capilares y distribuirse por el espacio extracelular, sin entrar en las células, su
volumen de distribución serán 15 litros.
Y si el fármaco además de salir de los capilares y distribuirse por el espacio extracelular, puede penetrar en las
células, su volumen de distribución será de 42 litros.
De manera general, casi todos los principios activos son capaces de abandonar los capilares sanguíneos.
Cualquier molécula que tenga un PM menor de 500-600 Da, difunde rápidamente hacia el espacio extracelular. Esto
es así porque los capilares no actúan como verdaderas membranas con la estructura lipídica vista, sino que actúan
como filtros a través de los que las moléculas con PM menor de 500 Da pasan con facilidad.
Una vez en el espacio extracelular, el fármaco podrá entrar en las células si es capaz de atravesar la membrana
celular (tiene que tener una polaridad adecuada, no estar ionizado y PM no muy alto).
83
En general, la permeabilidad de las células de los tejidos es más alta que la permeabilidad de las membranas
biológicas con las que entra en contracto tras su administración.
En el organismo, además, también hay proteínas y otras sustancias a las que se puede unir el principio activo, lo que
modifica su volumen de distribución.
El 40% son las proteínas plasmáticas y tisulares.
El principio activo, cuando está en el torrente circulatorio se puede unir a los componentes de la sangre,
fundamentalmente a las proteínas plasmáticas, para establecer un equilibrio entre el fármaco libre y el fármaco
unido. Sólo el fármaco libre es capaz de abandonar los capilares; y, cuando los abandona, se puede unir a proteínas
que estén en el espacio extracelular o intercelular. Esta distribución transcurre hasta que se alcanza un equilibrio
entre la concentración de fármaco libre en plasma y la concentración de fármaco libre en tejidos.
A través de varios estudios experimentales, se observó que la distribución es diferente en cantidad y en velocidad
según el tejido que se considere. Esto es porque hay una serie de factores que condicionan la extensión y la
velocidad de la distribución; y, estos factores son:
1) Grado de irrigación del tejido: determina la velocidad con la que el principio activo accede a ese órgano.
2) La facilidad que presente el fármaco para atravesar las membranas del tejido.
3) En qué medida se unen a las proteínas plasmáticas.
4) El grado de unión a los componentes tisulares.
2. Velocidad de distribución.
La velocidad con la que accede el fármaco a un tejido puede estar limitada por el flujo sanguíneo tisular (grado de
irrigación o perfusión del tejido) o bien por la capacidad de la molécula para difundir a través de las membranas
celulares y en este caso, se habla de permeabilidad limitada por permeabilidad o difusión.
Si la distribución está limitada por la perfusión, quiere decir que las membranas del tejido no suponen una barrera la
paso del fármaco. Esto son fármacos lipofílicos de PM pequeño.
Si la distribución está limitada por permeabilidad, quiere decir que el paso del fármaco a través de las membranas
biológicas es la etapa limitante del proceso. Estos fármacos son o muy hidrosolubles (polares) o con un PM muy
elevado.
a) Limitación por flujo sanguíneo: Teoría de Ketty.
Son fármacos que atraviesan bien las membranas celulares, y la velocidad con la que acceden a un tejido depende
del grado de irrigación de ese tejido.
Los pulmones son los órganos más irrigados del cuerpo, luego el hígado y después los riñones, el cerebro y el
corazón. Lo que quiere decir que se va a establecer un equilibrio muy rápido entre la sangre y el fármaco en pulmón,
hígado, riñón, cerebro y corazón.
Los órganos menos irrigados son los huesos, la grasa y los músculos. Por tanto, el equilibrio más lento de distribución
será entre la sangre y el músculo esquelético, los huesos y el tejido adiposo (en el caso de que la distribución esté
limitada por perfusión).
Para poder cuantificar la velocidad de distribución y conocer qué factores, además del flujo, condicionan la
distribución, se desarrolló la teoría de Ketty. Según esta teoría, cada órgano o tejido se puede considerar como un
compartimento en el que el fármaco se distribuye de manera homogénea. Por lo que si se tiene un flujo de sangre Q
84
que llega al tejido por una arteria, tendrá en esa arteria una
concentración de fármaco CA. La arteria entra en este tejido que
tiene un volumen VT y en él, se alcanzará una concentración de
fármaco CT. Cuando la sangre abandone por una vena el tejido,
la concentración de fármaco en ese instante será CV.
La velocidad de entrada (= la cantidad de fármaco que entra por unidad de tiempo) será igual al flujo de sangre por
la concentración de fármaco en la arteria que irriga ese tejido; y, la velocidad de salida, ala flujo de sangre por la
concentración de fármaco en la vena:
Velocidad deentrada ¿
Velocidad de salida=Q·CV
Por tanto, la velocidad neta de distribución de fármaco en el tejido será la velocidad con la que entra menos la
velocidad con la que sale:
Velocidad netade distribuciónal tejido=Q·C A−Q·CV=Q· (C A−CV )=dCT
dt
dCT
dt es la variación de la cantidad de fármaco en el tejido por unidad de tiempo; y, es igual a:
dCT
dt= QV T
· (C A−CV )
Esta ecuación nos va a dar una idea de cómo varía la cantidad o concentración de fármaco en el tejido por unidad de
tiempo.
De manera general, la variación de la cantidad de fármaco en un tejido es igual a la velocidad de entrada menos la
velocidad de salida (o velocidad con la que se elimina); suponiendo que en ese tejido u órgano, el fármaco no se
degrada, ni se metaboliza, ni se expulsa al exterior.
16-04-2008
Hay un parámetro que permite relacionar la concentración de fármaco en el tejido con la concentración de fármaco
en el flujo venoso: el coeficiente de reparto tisular (KP):
K P=CT
CV
→CV=CT
K P
Por tanto:
dCT
dt= QV T
· (C A−CV )= QV T
·(CA−CT
KP)= QV T ·K P
· (KP ·CA−CT )
QV T ·K P
es la constante de la velocidad de distribución (KD):
dCT
dt=K D · (KP ·CA−CT )
La constante de velocidad de distribución es directamente proporcional al flujo de sangre que recibe el tejido e
inversamente proporcional al volumen del tejido y al coeficiente de reparto tisular.
Reordenando la ecuación anterior:
85
d CT
KP ·C A−CT
=K D· dt
Si se integra:
CT=K P ·C A · (1−e−KD ·t )
Esta es una ecuación característica de un proceso de primer orden; y, la vida media de distribución es:
tD1 /2=0
'693KD
=0 '693 ·V T · K P
Q=0 '693 ·K P
QV T
¿¿
Q/VT indica los mililitros de sangre que irrigan por minuto cada mililitro de tejido.
Esta ecuación es el resumen de la teoría de Ketty, que dice: “La velocidad de distribución (K D) de un fármaco a un
determinado tejido depende del flujo sanguíneo tisular (Q), del volumen tisular (VT) y de la afinidad del fármaco por
el tejido (KP)”.
Por tanto, el tiempo que se tarda en alcanzar el equilibrio de distribución depende de tres factores:
Cuanto mayor sea el flujo (Q), la constante de velocidad de distribución aumenta; y, por tanto, se tarda
menos en alcanzar el equilibrio.
Cuanto mayor es VT, menor es KD; y, por tanto, más tiempo se tarda en alcanzar el equilibrio.
Cuanto mayor es la afinidad del fármaco por el tejido (KP), menor es KD; y, por tanto, se tarda más tiempo en
alcanzar el equilibrio.
En la primera diapositiva se ve un ejemplo de los niveles de fármaco (con KP=1) que se alcanzan en distintos tejidos:
El riñón está muy irrigado: 4 ml/min/ml de tejido.
Cerebro: 0’5 ml/min/ml.
Grasa: 0’03 ml/min/ml.
Según estos datos, calcula la vida media para cada tejido:
t 12
=0'693 ·K P
QV T
Riñón: t 12
=0'693 ·14
=0'173min ←Esto quiere decir que en 0’713 minutos en el riñón se alcanza el 50% de
fármaco del total que va a alcanzar.
Cerebro: t 12
=0'6930 ' 5
=1' 386min ← En el cerebro, como está menos irrigado, tarda 1’386 minutos para que
la concentración del fármaco sea el 50% del que se va a distribuir en dicho tejido.
Grasa: t 12
=0'6930 ' 03
=23 '1min
En la segunda diapositiva se representa la concentración de fármaco en el tejido frente al tiempo, en una situación
en la que todos los tejidos tienen CA= 1 mg/ml; pero con distinto KP:
Si KP= 1 el equilibrio (momento en el que la concentración en el tejido es igual a la concentración venosa) se
alcanza al cabo de 1 hora.86
Si KP= 2, tarda más en alcanzarse el equilibrio de distribución (2-3 horas).
Si KP=5, el fármaco tiene más afinidad por el tejido; y, al cabo de 5 horas aún no se alcanzó el equilibrio.
Por tanto, cuanto mayor es la afinidad del fármaco por el tejido, más tarda en alcanzarse el equilibrio de distribución
(siempre que la distribución esté limitada por la perfusión).
87
b) Distribución limitada por la permeabilidad del fármaco.
Estos fármacos son muy polares o se encuentran ionizados a pH fisiológico, y por tanto, no atraviesan bien las
membranas biológicas. Los factores que más condicionan el paso de un fármaco a través de la membrana son su
coeficiente de reparto y su grado de ionización. Por tanto, interesa que el coeficiente de reparto esté entre 1-100 y
la fracción no ionizada sea del 100%.
En la siguiente gráfica se representan los niveles de fármaco que se alcanzan en el cerebro, en función del tiempo,
para cinco fármacos diferentes:
El que mejor se distribuye es el Tiopental, luego el Pentobarbital
(su coeficiente de reparto es mucho peor que el del Tipental), el Barbital (atraviesa peor las membranas biológicas),
el ácido salicílico (tiene mejor coeficiente de reparto, pero mucha fracción ionizada, por lo que tardará mucho en
atravesar la membrana) y la Sulfaguanidina.
3. Extensión del proceso de distribución (en qué cantidad se distribuye el fármaco a un tejido determinado).
El fármaco se puede encontrar en el torrente circulatorio en forma libre o unido a las proteínas plasmáticas y a los
elementos formes.
En plasma, hay una gran cantidad de proteínas como la albúmina, la glucoproteína, lipoproteínas y otras proteínas
que son capaces de unir ciertos fármacos de manera específica. Sólo el fármaco libre es capaz de abandonar el
torrente circulatorio por difusión a través de los capilares. Una vez que el fármaco accede al tejido, puede
permanecer libre o unirse a ciertos componentes tisulares.
Todos estos procesos de unión hacen que se establezca un equilibrio del siguiente tipo:
En el que el fármaco libre en plasma se encuentra en equilibrio con el fármaco libre en el tejido.
La concentración de fármaco en plasma, una vez que se alcanza el equilibrio de distribución depende de dos factores
principales: la dosis administrada y la extensión de la distribución a los tejidos.
Cuando se administra un fármaco, la concentración que se alcanza en plasma (CP) es igual al cociente entre la
cantidad administrada y el volumen de distribución:
88
Fármaco pK
a
Fracción no
ionizada
Coeficiente de
reparto
Tiopental 7’6 0’6 3’3
Pentobarbital 8’1 0’8 0’05
Barbital 7’5 0’6 0’002
Ácido salicílico 3 0’004 0’12
Sulfaguanidina >10 1 0’001
CP=AV→V= A
CP
Si V= ACP
≅ 3 litros, indica que el fármaco sólo se distribuye en el plasma.
Si V es ≃ 15 litros, indica que el fármaco se distribuye por plasma y por el espacio intersticial.
Si V ≃ 42 litros, indica que el fármaco se distribuye por plasma, espacio intersticial y por el agua intracelular.
Pero, en la práctica lo más normal es obtener volúmenes de distribución mucho más mayores que éstos.
Así, por ejemplo: la Eritropoyetina tiene V≃4 litros, lo que indica que se distribuye en plasma y un poco en el agua
intersticial; pero, la Rimantidina tiene V> 100 litros, y la Morfina y el Verapamilo tienen V>200 litros.
Esto es porque cuando se hace la determinación de la concentración plasmática, se está midiendo el fármaco libre.
Y, si el fármaco tiene mucha tendencia a unirse a las proteínas plasmáticas o a los componentes tisulares, la
concentración de fármaco libre es mucho más baja que la concentración real de fármaco en el organismo. Por lo que
si baja la concentración plasmática (CP), el volumen aumentará mucho. Por eso, se suele hablar de volumen aparente
de distribución, que es el volumen de plasma en el que tendría que distribuirse el fármaco para dar lugar a esa
concentración plasmática.
Un volumen aparente muy grande quiere decir que el fármaco tiene mucha tendencia a unirse a proteínas
plasmáticas y a componentes tisulares.
Cálculos:
Sabiendo que el volumen de plasma del individuo es VP y el volumen aparente de distribución es V, la cantidad de
fármaco en el organismo es igual a la concentración plasmática por el volumen aparente de distribución:
Cantidad de fármaco enel organismo=CP ·V
Y, en plasma, a la concentración plasmática por el volumen en plasma:
Cantidad de fármaco en plasma=CP ·V P
Por tanto, la fracción de fármaco en plasma es:
Fracción en plasma=CP·V P
CP ·V=V P
V
Y, si V= 20000 litros, quiere decir que en plasma quedó muy poco fármaco en forma libre, y el resto está fuera del
plasma, bien unido a los elementos formes o bien unido a las proteínas plasmáticas.
Fracción fuera del plasma=CP·V−C P·V P
CP ·V=V−V P
V
El volumen de distribución de un fármaco es igual al volumen de plasma más el volumen aparente de distribución en
cada tejido.
17-04-2008
Si en un tejido el fármaco se distribuye así:
A=CP·V P+CT ·V T
Y, teniendo en cuenta que:
89
K P=CT
CP
→CT=K P·CP
Entonces queda:
A=CP·V P+KP ·CP·V T
Si se divide todo por la concentración plasmática:
ACP
=V P+K P ·V T
V=V P+K P·V T
Siendo, V el volumen aparente de distribución.
Teniendo en cuenta la definición de KP y sabiendo que el equilibrio de distribución se alcanza cuando el fármaco libre
en plasma con el fármaco en tejido. Por tanto:
KP=¿
CT
CP
≃f nf nT
¿
Siendo fn la fracción de fármaco no unido en plasma; y, fnT la fracción de fármaco no unido en el tejido.
El fármaco puede estar libre en el plasma, unido a los hematíes o a ciertas proteínas.
Si se diese determinado la concentración plasmática, la concentración hemática y conocer exactamente la
concentración de fármaco no unido, se tendrían tres volúmenes de distribución diferentes para ese fármaco:
Un volumen de distribución se calcula dividiendo la cantidad de fármaco en el organismo (A) entre la
concentración plasmática (Cp):
V= ACP
→ A=V·CP
Otro volumen de distribución sería la cantidad de fármaco en el organismo entre la concentración de fármaco
que está unido a los hematíes (Cb):
V b=ACb
→A=V b·Cb
Y, otro volumen de distribución sería la cantidad de fármaco en el organismo entre la concentración
plasmática de fármaco no unido (Cn):
V n=ACn
→A=V n ·Cn
Como la cantidad de fármaco que hay en el organismo es siempre la misma:
A=V·C=V b ·Cb=V n ·Cn
Y como lo más probable es que C≠Cb≠Cn, entonces: V ≠V b≠V n.
En la diapositiva se ve el porcentaje de fármaco no unido: el Atenolol no se une a proteínas plasmáticas, la Penicilina
G se une en un 50% y el otro 50% no unido; pero, la mayoría de los fármacos se unen más de un 80% a las proteínas
plasmáticas.
Generalmente, la proporción de fármaco unida se incrementa a medida que aumenta la concentración de ciertas
proteínas en la sangre. Por tanto, cualquier proceso patológico que modifique el contenido o la proporción relativa
90
de ciertas proteínas en sangre, puede alterar de una manera muy importante la fracción de fármaco unido y por lo
tanto, alterar su volumen aparente de distribución.
Utilizando la información de la siguiente tabla, calcula el tiempo requerido para que se alcancen en cada tejido
valores correspondientes al 50% de la concentración en equilibrio, sabiendo que la limitación del proceso de
distribución se encuentra en el flujo sanguíneo y que la concentración sanguínea de fármaco se mantiene
constante en el tiempo.
Órgano o tejido Razón de distribución tisular (Kp) Flujo (ml/min/ml tejido) ≡ Q/VT
Hígado
Piel
Riñones
Corazón
Tejido adiposo
6
12
2
120
5
0’8
0’024
4
0’6
0’03
t 12
=0'693 ·K P
QV T
Hígado : t 12
=0'693 ·60 ' 8
=5'2min
Piel : t 12
=0' 693 ·120 ' 024
=346 '5min
Riñones : t 12
=0'693 ·24
=0' 3465min
Corazón : t 12
=0'693 ·1200' 6
=138'6min
Tejido adiposo : t 12
=0'693 ·50 ' 03
=115 '5min
El equilibrio de distribución se alcanza primero en el riñón, segundo hígado, tercero tejido adiposo, cuarto corazón,
quinto piel.
Cuanta más afinidad tenga el fármaco por el tejido (Kp alto), más se va a acumular en él; pero tarda más en alcanzar
el equilibrio de distribución.
El volumen de distribución de la Cloroquina es de 13000 litros:
a) La concentración plasmática cuando la cantidad de fármaco es de 200 mg, será...
b) La cantidad de cloroquina en el organismo cuando la concentración plasmática es de 20 g/l será...
c) El porcentaje de fármaco en el organismo que está fuera del plasma será...
a) V=X0CP
→C p=X0V
C p=200mg13000l
=0 '015mg / l
b) X 0=V·CP
91
X 0=13000 l·20μg / l=260 μg
c) F fuera pla sma=V−V P
V
F fuera plasma=13000−313000
=0' 9997→99 '97%
Por eso el volumen de distribución es tan alto.
Explica por qué la Penicilina se distribuye antes al músculo que tiene un flujo (Q/V T) de 0’025 ml/min/ml tejido,
que al cerebro, que tiene Q/VT=0’5 ml/min/tejido. Mientras que por ejemplo, al Tiopental le sucede lo contrario.
NOTA: la afinidad (KP) de cada fármaco por los tejidos es la misma.
Hay dos condicionantes de la velocidad de distribución: el flujo y la capacidad del fármaco para atravesar las
membranas.
En el caso de la Penicilina, el flujo no es el factor limitante porque si lo fuera, el fármaco llegaría antes al cerebro que
al músculo. El factor limitante es la permeabilidad: la Penicilina es polar, por lo que no atraviesa la BHE.
En el caso del Tiopental, como llega antes al tejido más irrigado, la velocidad de distribución está condicionada por el
flujo.
21-04-2008
Tema 12.- Unión a proteínas plasmáticas y a componentes tisulares.
1. Unión de fármacos a proteínas plasmáticas.
Cuando el fármaco es absorbido y accede al torrente circulatorio, puede permanecer libre o unirse a proteínas
plasmáticas.
Las proteínas que hay en sangre tienen una gran capacidad para fijar sustancias endógenas y exógenas.
Hay más de 60 proteínas en sangre; pero, la proteína más implicada en procesos de distribución es la albúmina:
PM: 65000-69000; concentración: 35-50g/L (60% de las proteínas plasmáticas).
A pH 7’4 está cargada negativamente (PI: 5’5).
Posee lugares de unión para fármacos de carácter ácido y básico.
La segunda proteína en importancia para unir fármacos es la glucoproteína ácida:
PM: 41000-44000; concentración: 0’4-1 g/l.
Naturaleza ácida debido a que tiene restos de ácido siálico.
Une fármacos de carácter básico.
Las lipoproteínas también son importantes, sobre todo cuando se trata de fármacos lipofílicos. Sus uniones son
menos específicas (se unen a fármacos cuando los otros sitios de unión están saturados).
Luego están las globulinas que son capaces de establecer uniones específicas con ciertos fármacos como los
corticosteroiedes.
Y, por último está el fibrinógeno.
Características de la unión de un fármaco a una proteína.
F + P ⇄ FP Equilibrio dinámico (unión reversible)
Esta unión se puede establecer con enlaces de tipo electrostático, van der Waals, dipolos, interacciones hidrofóbicas
o puentes de hidrógeno.
92
En la misma proteína pueden existir varios sitios de unión (la misma proteína puede interaccionar con varios
fármacos al mismo tiempo) y varios tipos de uniones (tipos de enlaces que se pueden formar).
Por ejemplo, la albúmina tiene una alta capacidad para unir fármacos; pero, la constante de afinidad del proceso de
unión suele ser bastante baja. En cambio, la glucoproteína ácida tiene menor capacidad para unir fármacos, pero
los que une los une con alta afinidad.
Siempre que se da un proceso de este tipo: F + P ⇄ FP, puede ocurrir una saturación respecto a la proteína de sus
lugares de unión.
Además, se pueden establecer procesos competitivos del fármaco con otro fármaco o con una sustancia endógena.
Los fármacos se clasifican en tres grupos, según su tendencia a unirse a las proteínas:
a) Grado de unión escasa: menos del 20% de la dosis se encuentra unida a la proteína.
b) Fármacos de grado de unión intermedio: se unen del 20-90%.
c) Fármacos de grado de unión alto: se unen más del 90% a las proteínas plasmáticas.
En la diapositiva se ven fármacos que se une en más de un 70% a las proteínas plasmáticas (A= fármaco que tiene
carácter ácido, B= fármaco que tiene carácter básico, N= fármaco que tiene carácter neutro).
Proteína con dos lugares iguales para unir fármacos:
→ sólo se establece un tipo de unión, pero hay dos sitios de unión.
Proteína con dos tipos de unión y cinco sitios de unión (3 + 2):
Estructura de la albúmina:
Se caracteriza por tener 4 sitios de unión y cada
fármaco interacciona en un sitio determinado:
En el sitio I pueden interaccionar la Warfarina,
Sulfonamidas, Fenitoína, Valproico y Fenilbutazona.
En el sitio II: Diazepam, Penicilinas semisintéticas y
AINEs.
El sitio III es casi exclusivo para el Tamoxifeno.
El sitio IV para la Digitoxina.
Parámetros que caracterizan el proceso de unión.
El proceso de unión a proteínas plasmáticas viene caracterizado por:
Ka= constante de asociación de la unión (o constante de afinidad).
p= tipos de unión.
n= puntos de unión.
fu= fracción de principio activo libre.
93
Métodos de estudio:
Hay distintos métodos de estudio (diálisis en equilibrio, ultrafiltración, ultracentrifugación y microdiálisis), que se
basan en la separación física de dos especies: el fármaco libre y el fármaco unido a proteínas; y, que se pueden
aplicar in vitro e in vivo.
a) Diálisis en equilibrio:
El procedimiento consiste en introducir en un saco (membrana de diálisis) una disolución de suero o plasma que
contenga una proteína plasmática en concreto. Así, se puede cuantificar exactamente cuál es la afinidad de un
fármaco por esa proteína. Y, el saco de diálisis estará en una disolución tampón.
La membrana sólo deja difundir el fármaco libre (el fármaco unido no saldrá). Por tanto, en función del tiempo, se va
cuantificando la concentración de fármaco en la disolución externa al saco de diálisis.
f u=[F ]
[F ]+ [FP ]Si se sabe cuánto fármaco se pone inicialmente en el saco y si se va cuantificando la concentración libre en el medio
externo, aplicando la fórmula es fácil conocer la fracción libre (fu).
La ventaja de esta técnica es que permite trabajar en un entorno con condiciones muy bien controladas
(temperatura controlada, membrana de diálisis comercializadas con un coste establecido).
El inconveniente es que se tarda mucho tiempo en alcanzar el equilibrio, lo que puede ser un problema si el fármaco
se degrada por hidrólisis. Además, el fármaco, a veces, se adsorbe a otros componentes del equipo de diálisis; por lo
que la concentración que se valora de fármaco como fármaco libre será más pequeña que la real.
b) Ultrafiltración:
Se utiliza un cartucho de ultrafiltración en el que se pone una muestra de plasma con el fármaco libre y el fármaco
unido a proteínas plasmáticas sobre la membrana de filtración. Este sistema se somete a una fuerza centrífuga que
provoca que parte del plasma con el fármaco libre sea capaz de atravesar el filtro. Luego, se recoge el filtrado y ahí
se determina la concentración de fármaco libre.
Este sistema se utiliza mucho en la práctica porque es sencillo. El problema es que a medida que progresa la
filtración, se va concentrando sobre el filtro la proteína que no pasa; es decir, se va incrementando la concentración
de proteína en el sistema, lo que puede provocar que el equilibrio F + P ⇄ FP se desplace mucho hacia la derecha
(que se una más fármaco que en condiciones normales). Si esto ocurre, se modifica la constante de afinidad.
Además, también puede ocurrir que el fármaco se adsorba al cartucho de filtración y no se valore todo el fármaco
libre.
c) Ultracentrifugación:
Se coge la muestra, se mete en un tubo de centrífuga, se somete a centrifugación; y, en el sobrenadante queda el
fármaco libre y en el sedimento el fármaco unido a proteínas.
También es un procedimiento sencillo. Y, es útil para fármacos hidrofóbicos en los que la concentración de fármaco
libre suele ser pequeña.
Inconvenientes: el fármaco libre puede precipitar con la proteína. O, si la velocidad y el tiempo de centrifugación son
cortos, pueden permanecer proteínas en el sobrenadante.
d) Microdiálisis:
94
Permite determinar in vivo (en el paciente) directamente la fracción de fármaco libre. Para ello, mediante un
procedimiento quirúrgico se inserta una sonda de manera que quede la parte de la membrana de diálisis dentro del
capilar sanguíneo (para determinar el fármaco libre que no está unido a proteínas plasmáticas) o dentro del espacio
extracelular (para determinar el fármaco no unido a proteínas tisulares). Con el tiempo, se alcanzará un equilibrio
entre el fármaco libre dentro y fuera de la sonda.
La muestra se recoge en un colector.
El problema es que la sonda tiene que estar implantada bastante tiempo en el individuo (incómodo y doloroso); por
eso, no se utiliza mucho. Además, el volumen de líquido que se va recogiendo en el colector suele ser muy pequeño,
lo que implica disponer de una técnica analítica que permita determinar las concentraciones de fármaco en
volúmenes muy pequeños.
Modelos matemáticos:
a) Método de Scatchard (es el más utilizado):
Suponiendo que la proteína sólo tiene un sitio de unión para el fármaco; es decir, estequiometria 1:1.
Se establecerá un equilibrio del siguiente tipo:
Ka=[FP ]
[F ] · [P ]→ [FP ]=Ka· [F ] · [P ]
Se define r como el cociente del número de moles del fármaco unido (concentración molar de la unión fármaco-
proteína) y el número de moles totales de proteína ([P ]+ [FP ]):
r=[FP ]
[P ]+ [FP ]
r=Ka· [F ] · [P ]
[P ]+Ka· [F ] · [P ]=
Ka· [F ]1+Ka· [F ]
Suponiendo una proteína con varios sitios de unión, todos ellos idénticos (p=1); es decir estequiometria n:1
(n= moléculas de fármaco o sitios de unión idénticos; y, 1=proteínas).
r=n·Ka· [F ]1+K a· [F ]
Si se representa r (moléculas de fármaco unidas por mol de proteínas) frente a la concentración de fármaco, se
obtiene una curva que tiende asintóticamente al valor n (moles de fármaco que interaccionan por mol de proteína):
Cuando hay suficiente concentración de fármaco libre, se pueden saturar todos los puntos de unión de proteínas; y,
en ese momento, r=n.
95
Y, cuando r=n/2:
n2=n·Ka· [F ]1+Ka· [F ]
semultiplicanencruz→
n+nKa· [F ]=2· n·Ka· [F ]→n=n·Ka· [F ]→Ka= 1[F ]
Por tanto, cuando r=n/2, la concentración del fármaco es igual a 1/Ka.
Para linealizar:
r=n·Ka· [F ]1+Ka· [F ]
→r+r·Ka· [F ]=n·Ka· [F ]
Dividiendo todo entre la concentración de fármaco:
r+r·Ka·[F ][F ]
=n·Ka· [F ]
[F ]→
r[F]
+r·Ka=n·Ka
Al representa r/[F] frente a r se obtiene la ecuación de una línea recta, cuya pendiente cambiada de signo da el valor
de Ka; y, la ordenada en el origen es n·Ka.
Es más exacto calcular el Ka a partir de la pendiente de todos esos puntos que a partir del trazado curvo, en el que
sólo se utiliza un punto para determinar el Ka. Además, como Ka se conoce a partir de la pendiente, es fácil
determinar n.
Suponiendo que existe más de un tipo de unión, cada uno con su constante de afinidad:
En este caso hay que calcular los moles de fármaco que están unidos al sitio 1 entre el número de sitios 1 + el
número de moles que están unidos al sitio 2 entre el número total de sitios 2 de la proteína +...
En este caso (en el que hay sitios de unión con distinta afinidad), la representación de r/[F] frente a r será una línea
curva. A partir de cada segmento rectilíneo de esta curva, se obtiene la Ka para cada uno de los distintos tipos de
unión.
En el siguiente gráfico, sólo hay dos segmentos rectilíneos:
Caída inicial: permite calcular, a partir de la pendiente
cambiada de signo, Ka1; y la ordenada en el origen es
n1·Ka1.
Pendiente final: la pendiente cambiada de signo es Ka2; y
la ordenada en el origen de la extrapolación es n2·Ka2.
En el caso de las proteínas plasmáticas, es difícil que tengan más
de dos uniones distintas con fármacos.
96
Lo que interesa es saber la concentración de fármaco libre.
Cuando se administran concentraciones terapéuticas de un fármaco, no se suele alcanzar la saturación de la
proteína; es decir, que en el torrente sanguíneo hay pocas moléculas de fármaco respecto a las moléculas de
proteínas. Por tanto, en el equilibrio F + P ⇄ FP, la concentración de proteínas que participan en la unión ([FP]) será
muy inferior a la proteína total; es decir, que la concentración de proteína libre es prácticamente igual a la proteína
total.
Por tanto, si [P] permanece constante, la fracción de fármaco libre (fu) va a permanecer constante (la fu es la
responsable del efecto terapéutico).
Esto es en condiciones terapéuticas; pero si se produce una sobredosificación, va a haber mucho fármaco en el
sistema, lo que va a desplazar el equilibrio hacia la derecha. Y, si se saturan los lugares de unión, puede darse el caso
de que la fracción de fármaco libre se incremente. Esto tiene unas implicaciones terapéuticas muy importantes,
porque sólo el fármaco libre es capaz de abandonar los capilares sanguíneos y distribuirse a los distintos tejidos; y, si
aumenta mucho la fracción de fármaco libre, se puede superar la concentración tóxica en el tejido.
Si la dosis no es muy alta, y no hay riesgo de que se saturen las proteínas, llega con monitorizar la concentración
total de fármaco; pero, si se sospecha que la fracción de fármaco libre puede estar cambiando, es necesario
cuantificar la concentración de fármaco libre en plasma.
Es obligatorio cuantificar la concentración de fármaco libre:
Cuando la fracción de fármaco libre es inferior al 10-30% (cuando el fármaco tiene mucha tendencia a unirse
a proteínas).
Cuando el paciente tiene un proceso fisiológico o patológico en el que se ven alteradas las concentraciones
de proteínas plasmáticas.
Cuando se aplican tratamientos en los que los fármacos compiten por la misma proteína.
Y, cuando se observa que el paciente presenta una respuesta inesperada a una cierta dosis de fármaco.
Principales causas de modificación en la unión FP:
a) Proteína:
Cambió su concentración plasmática.
Sufrió una modificación morfológica-estructural que le impide interaccionar con el fármaco.
Las situaciones en las que pueden variar las proteínas son:
Factores fisiológicos:
Edad: las concentraciones plasmáticas de proteína en ancianos y en recién nacidos son menores a las de un
adulto joven normal; por tanto, la concentración de fármaco libre va a ser mayor (se puede producir
sobredosificación).
Embarazo: en general, a medida que progresa el embarazo, disminuye la concentración de albúmina; y, hacia
el final del embarazo aumenta la glucoproteína ácida.
Factores patológicos:
Insuficiencia renal y/o hepática.
Enfermedades inflamatorias.
97
Tumor maligno o benigno.
Infarto de miocardio.
Quemaduras...
b) Fármaco:
Hay otro fármaco o una sustancia endógena que compite con el fármaco por la unión a la proteína.
98
Interacciones entre fármacos con la misma afinidad por la albúmina:
Los antiinflamatorios no esteroideos interaccionan con la Fenilbutazona, los Salicilatos y la Indometacina.
Los anticoagulantes orales, con la Warfarina.
Los antidiabéticos orales con la Tolbutamida.
Los antiepilépticos, con la Fenitoína y el Valproico.
Si se administran juntos los fármacos de uno de estos grupos, la fracción de fármaco libre de cada uno de ellos se
incrementa.
Consecuencias de la unión fármaco-proteína:
El fármaco libre es el único que es capaz de hacer el efecto farmacológico. Y, el fármaco que está unido a las
proteínas actúa como reservorio, pues el equilibrio F + P ⇄ FP es dinámico; y, a medida que difunde fármaco libre
hacia los tejidos, se va desplazando el equilibrio hasta que se vuelve a alcanzar, lo que hace que haya fármacos que
permanezcan mucho tiempo.
Todo factor que modifique la fracción de fármaco libre va a provocar un cambio en la actividad farmacológica.
Si hay mucho fármaco libre, aunque otras moléculas desplacen el fármaco unido, la concentración de fármaco libre
apenas se afecta; pero, si hay mucho fármaco unido y hay una sustancia competidora que desplace a dicho fármaco,
la concentración de fármaco libre se incrementa mucho (lo que tiene una gran repercusión en el efecto
farmacológico).
Influencia sobre el volumen de distribución:
Si los fármacos se unen mucho a las proteínas plasmáticas, su volumen de distribución es pequeño porque no van a
poder abandonar el torrente circulatorio (se quedarán confinados en los tres litros).
Cuanto mayor es la unión de fármaco-proteína, menor es la fracción de fármaco libre y menor es la velocidad de
distribución.
La unión fármaco-proteína también condiciona el aclaramiento (velocidad con la que se elimina el fármaco del
organismo); hay dos casos:
Fármacos que presentan una elevada razón de extracción: son fármacos que se eliminan muy bien, tanto el
fármaco libre como el unido; y, por lo tanto, no influye la unión del fármaco a la proteína.
Si la razón de extracción es baja (es lo más frecuente), sólo se elimina el fármaco libre; y, por lo tanto, la
velocidad de eliminación depende mucho de la fracción de fármaco libre.
Se puede relacionar la vida media de eliminación con el volumen de distribución.
Fármacos para los que una modificación en la unión a proteínas tiene consecuencias terapéuticas:
Los fármacos que tienen una fuerte unión a proteínas plasmáticas a concentraciones terapéuticas (>90%).
Los fármacos que tienen un pequeño volumen de distribución.
Los fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico.
2. Unión de fármacos a glóbulos rojos.
Los glóbulos rojos representan el 45% del volumen de la sangre y pueden unir compuestos endógenos y exógenos,
bien en la membrana o que penetren dentro del hematíe.
99
En general, se observa una relación lineal entre el cociente de la concentración de fármaco en los hematíes entre la
concentración de fármaco total y la concentración de fármaco libre en plasma:
A mayor concentración de fármaco libre, mayor concentración de
fármaco en el hematíe.
Ejemplo: en el caso de la Ciclosporina, si la concentración de fármaco es
baja, Cb/C=1’5; y, a concentraciones más elevadas, Cb/C es
aproximadamente 1.
Los hematíes también se saturan y a concentraciones muy altas, la
relación Cb/C no sigue aumentando.
Así, hay fármacos que se administran dentro de hematíes (en transfusiones).
3. Unión de fármacos a componentes tisulares.
Una vez que el fármaco libre abandona el torrente circulatorio, llegará al tejido donde se puede unir a componentes
tisulares.
Es muy difícil determinar la unión a los distintos componentes tisulares, pero esta unión debe ser reversible, porque
si no se produce la muerte celular.
100
Componentes tisulares que se unen a distintos fármacos:
Material Fármaco unido
ADN
Melanina
Tejidos calcificados
Mucopolisacáridos
Fracciones celulares
Transcortina
Dihidrofolato reductasa
Agentes antineoplásicos y antimaláricos
Cloroquina, Fenotiazinas (puede ser malo porque producen sensibilización a la luz a nivel
ocular)
Tetraciclinas
Aminas
Sustancias lipofílicas básicas
Corticosteroides
Metotrexato
4. Dependencia del volumen de distribución de la unión a proteínas plasmáticas y a componentes tisulares.
Modelo en el que el fármaco se reparte entre el plasma (VP) y un tejido (VT):
La cantidad total de fármaco en el organismo (X) es igual a la cantidad en plasma más la
cantidad en tejido:
X=X P+XT
V·C=V P ·C+V T ·CT
K P=CT
C→CT=KP ·C⇒V·C=V P·C+V T ·K P·C
V=V P+V T · KP
La fracción de fármaco libre en plasma es igual a la concentración de fármaco libre en plasma entre la concentración
de fármaco total:
fu=CLP
C→C=
CLP
fu
Y, la fracción de fármaco libre en el tejido es igual a la concentración de fármaco libre en el tejido dividido entre la
concentración de fármaco total en el tejido:
fuT=C¿
CT
→CT=C ¿
fuT
En el equilibrio CLT = CLP; y, por tanto se pueden eliminar:
K P=CT
C=C¿ / fuTCLP / fu
→KP=fufuT
Por tanto, el volumen aparente de distribución es igual a:
V=V P+V T ·fufuT
Siendo:
V= volumen aparente de distribución.
VP= volumen de plasma.
101
VT= volumen de tejido.
fu = fracción de fármaco libre en plasma.
fuT = fracción de fármaco libre en tejido.
Por tanto, según la ecuación recuadrada, el volumen de distribución se incrementa a medida que aumenta la
fracción libre en plasma.
22-02-2008
Modelo en el que el fármaco se reparte entre el plasma (VP) y varios tejidos (VT):
La ecuación global del proceso de volumen de distribución es:
V=V P+∑i=1
n
(V Ti ·fuf uTi )
Siendo:
VP= volumen de distribución en plasma.
∑i=1
n
(V Ti ·fufuTi )= sumatorio del volumen de cada tejido por la fracción de fármaco libre en plasma entre la fracción
de fármaco libre en tejido. Conocer esto es prácticamente imposible; por tanto, lo que se suele hacer es sumar el
volumen acuoso de todos los tejidos:
V=V P+V Text ·fufuText
Donde:
VText= volumen extraplasmático al que accede el fármaco (suma de todos los volúmenes tisulares).
fuText= fracción de fármaco libre en el volumen extraplasmático.
El volumen total extraplasmático al que puede acceder un fármaco es de 12 litros para los fármacos que son capaces
de salir del plasma y llegar al espacio intersticial (es decir, para los fármacos muy polares y de PM muy alto, por lo
que no pueden penetrar en las células del tejido); y, será de 39 litros (12+27) para los fármacos que además de salir
del torrente circulatorio y bañar el líquido intersticial, son capaces de penetrar en las células (es decir, para los
fármacos lipofílicos o de PM bajo).
Tema 13.- Distribución de fármacos a zonas especiales del organismo: SNC y placenta.
1. Distribución de fármacos al Sistema Nervioso Central.
El cerebro está rodeado y protegido por un sistema de membranas y fluidos extravasculares que dificultan el acceso
de los fármacos al tejido cerebral. Este complejo sistema incluye tres tipos de barreras que dificultan la distribución
intracerebral:
a) La barrera hemato-encefálica está formada por la pared vascular de los capilares que irrigan el cerebro y está
constituida por células epiteliales distribuidas de forma compacta, sin poros, ni canales acuosos; y, recubiertas
por unas estructuras denominadas astrocitos.
b) La barrera hemato-cefalorraquídea está constituida por la pared vascular de los plexos coroideos. Estos plexos
tienen la función de secretar líquido cefalorraquídeo y son impermeables a las proteínas y presentan una baja
permeabilidad a otras sustancias.
102
c) La barrera cefalorraquídea-cerebral (es menos importante que las anteriores) está constituida por la piamadre
y evita el paso de sustancias desde el LCR hacia el cerebro.
Las sustancias pequeñas no polares o poco polares y que tienen una lipofilia elevada y además no se encuentran
ionizadas en el torrente circulatorio (pH=7’4) son capaces de atravesar estas barreras y de acceder al tejido cerebral.
Dentro de este grupo de sustancias están en general todos los gases, los barbitúricos y fármacos derivados de
sustancias naturales que ejercen su acción a nivel cerebral.
Por el contrario, las moléculas con una polaridad muy alta, o ionizadas en el torrente circulatorio, presentan una
gran dificultad para atravesar estas barreras. De hecho, estas sustancias no son capaces de atravesar la barrera
hematoencefálica, sino que pueden llegar al cerebro de manera retardada, atravesando primero la barrera hemato-
cefalorraquídea y luego la barrera cefalorraquídea-cerebral.
Para la mayoría de fármacos que acceden al SNC, los niveles de fármaco que se alcanzan en el cerebro son más
elevados que en el fluido cefalorraquídeo. Así, por ejemplo, la concentración de Fenitoína en pacientes que sufren
crisis epilépticas es unas 6 veces superior en el cerebro que en el tejido cefalorraquídeo; y, el Propanolol alcanza una
concentración 250 veces más alta en el cerebro que en el líquido cefalorraquídeo.
La presencia de estas barreras dificulta mucho que puedan acceder al cerebro los antimicrobianos y los
antineoplásicos; por lo que para forzar el paso de un fármaco a través de la BHE, sobre todo cuando hay que tratar
un tumor a nivel cerebral, lo que se hace es poner un suero hiperosmótico directamente en la arteria carótida y en
ese suero se mete el antineoplásico. Esta hiperosmolaridad se provoca utilizando una concentración elevada de
Manitol y provoca que se separen un poco las células de las paredes de los vasos y que aumente la permeabilidad a
los fármacos.
La distribución al SNC siempre está limitada por la permeabilidad (nunca por la irrigación del tejido, ya que el
cerebro está muy bien irrigado).
En algunos casos para ciertos fármacos, se describió el transporte mediado por proteínas; y, para ello, pueden
utilizar tres tipos de transporte:
a) Utilizar un transportador natural de nutrientes: así pasan los fármacos que tengan hexosas, aminas,
péptidos... en su estructura, como la Levodopa.
b) Transportadores específicos de bases débiles: anfetamina, lidocaína, cimetidina...
c) Transportadores específicos de ácidos débiles: bencilpenicilina, AZT...
En el momento del nacimiento, la BHE no está completamente formada; por lo tanto, fármacos que en un adulto
normal apenas llegan al SNC, en un bebé sí pueden llegar y pueden provocar problemas de neurotoxicidad.
En las paredes de los capilares que irrigan el SNC hay unos sistemas enzimáticos que actúan como sistema de
protección para degradar sustancias antes de que penetren en el cerebro (por ejemplo, degradan noradrenalina).
2. Distribución de fármacos a través de la barrera placentaria.
La placenta consiste fundamentalmente en tejido fetal implantado en la decidua de la pared uterina materna.
La placenta proviene de la especialización del corión, que es la capa más externa del embrión en desarrollo, y en
gran parte presenta una estructura en vellosidades de elevada área superficial y que está expuesta a los tejidos
maternos.
103
La placenta está irrigada por dos redes vasculares: una fetal y otra materna, que están íntimamente relacionadas
entre sí; de manera que la distancia que tiene que recorrer una sustancia para llegar desde la sangre materna hasta
la sangre fetal, y viceversa, es de tan sólo 2-3 m. Y, el área de intercambio de sustancias es de aproximadamente
12m2 en una placenta madura.
En la especie humana, los capilares del lado materno de la placenta están constituidos por sinusoides que bañan
directamente las vellosidades fetales y que tienen una estructura muy parecida a la del intestino delgado (permiten
el paso de sustancias lipídicas, impiden el paso de sustancias muy polares y controlan el transporte de iones y de
otras sustancias biológicamente importantes).
Los fármacos a través de la barrera placentaria pasan sin dificultades por difusión, por eso las mujeres embarazadas
no pueden tomar casi ningún medicamento.
Siempre que la mujer embarazada tome un medicamento hay que evaluar la toxicidad en el feto.
Aunque tiene la ventaja de que como pasan por difusión, en el caso de detectarse una enfermedad fetal, es posible
tratar al feto administrándole a la madre el fármaco correspondiente. Ejemplo: fetos con toxoplasmosis o con
deficiencias enzimáticas.
La diferencia de pH entre la sangre fetal (pH=7’3) y la sangre materna (pH=7’4) es muy pequeña. Por lo tanto, a
través de esa barrera placentaria pueden pasar fármacos con un grado de lipofilia adecuada, que no se encuentren
ionizados y cuyo PM no sea muy alto.
Si el fármaco está muy unido a las proteínas plasmáticas de la madre, va a ver dificultado su paso a través de la
barrera placentaria (porque sólo difunde el fármaco libre); y, una vez que acceda a la sangre fetal, el fármaco
también puede permanecer libre o unirse a las proteínas plasmáticas fetales.
Fármacos que se unen a las proteínas de sangre fetal y materna: Sulfonamidas, Barbitúricos,
Anticonvulsivantes, Analgésicos narcóticos, Esteroides, Antibióticos, Antihistamínicos H2, Ortopramidas
(metoclopramida).
Clasificación de los fármacos en función de su teratogenicidad (daño que pueden causar en el feto):
Hay cinco categorías:
Clase A: son los más seguros. Se hicieron estudios en mujeres y se comprobó que no hay ningún riesgo para
el feto durante toda la gestación.
Clase B: se hicieron estudios en animales y se comprobó que no existe riesgo; o bien se observó que en
algunas especies animales hay riesgo de toxicidad o malformación fetal, pero en la información de los
estudios con mujeres parece que no existe riesgo para la especie humana.
Clase C: se hicieron estudios con animales y se vio que hay un cierto riesgo para el feto del animal; y, no se
ensayaron en mujeres.
Estos fármacos sólo se deben administrar a una mujer embarazada cuando compense correr un pequeño
riesgo para tratar una enfermedad que está sufriendo el feto o la madre.
Clase D: existen estudios en animales que prueban que son teratógenos.
Sólo se deben administrar cuando esté en riesgo la vida de la madre (el beneficio para la madre compensa el
riesgo para el feto).
104
Clase X: inaceptable. Nunca se debe dar a una mujer embarazada, pues se produciría malformación en el
feto.
Los estudios de teratogenecidad son obligatorios cuando sale un nuevo fármaco al mercado.
105
