Bioaktif Alkaloid Dari Laut: Sebuah Review · PDF fileStreptomyces sp. Artikel ini mencakup bahan aktif alkaloid dari ... Struktur 9 ditentukan oleh analisis ... Oleh karena itu masing-masing

www.nadjeeb.wordpress.com Page 1

Marine Drugs ISSN 1660-3397

www.mdpi.net/marinedrugs/

Bioaktif Alkaloid Dari Laut: Sebuah Review Makoto Kuramoto 1, Hirokazu Arimoto 2, and Daisuke Uemura 2,*

1 Department of Material Science, Integrated Center for Science, Ehime University, Bunkyou-

chou 2-5, Matsuyama 790-8577, Japan

2 Department of Chemistry, Graduate School of Science, Nagoya University, Chikusa, Nagoya

464-8602, Japan

Fax 081-52-7893654, E-mail: [email protected]

Received: 29 October 2003 / Accepted: 31 January 2004 / Published: 25 February 2004

ABSTRAK

Pada penelitian mengenai komponen aktif biologis dari organisme laut di Okinawa,

ditemukan jenis alkaloid baru berupa Pinnatoxin dan Pinnamine yang berasal dari jenis

kerang Pinna muricata. Pinnatoxin memiliki aktifitas pada kanal Ca2+

. Hallichlorida telah

diisoasi dari spons laut Halichondria okadai. Komponen ini menghambat induksi VCAM-1.

Obat-obat yang meghambat VCAM-1 memiliki kegunaan pada pengobatan penyakit arteri

koroner, angina dan penyakit infalmasi nonkardiovaskular. Asam pinnaic yang merupakan

inhibitor cPLA2 juga terdapat pada P. muricata. Suatu hal menarik bahwa rumus struktur

dari asam pinnaic sangat mirip dengan halichlorine. Norzoanthamine hydrochloride, diisolasi

dari koloni zoanthid Zoanthus sp., memiliki kemampuan untuk meningkatkan massa dan

kekuatan tulang pada mencit; hal ini menunjukkan bahwa komponen ini memiliki potensi

sebagai obat osteoporosis. Ircinamine, dimurnikan dari spons laut Ircinia sp., merupakan

thioester reaktif. Aburatubolactams, menghambat anion superosida, yang diisolasi dari

Streptomyces sp. Artikel ini mencakup bahan aktif alkaloid dari laut yang sedang diisolasi

oleh tim peneliti ini.

Kata Kunci: Ca2+ channel, VCAM-1, cPLA2, anti-Osteoporosis, anion superoxide.

http://www.mdpi.net/marinedrugs/


Pendahuluan

Alkaloid adalah senyawa yang mengandung nitrogen yang secara alamiah terdapat

tidak hanya pada tumbuhan tetapi juga pada mikroorganisme, organisme laut, dan hewan.

Walaupun tidak jelas mengapa alkaloid menunjukkan aktivitas biologis yang signifikan,

komponen kimia ini berguna sebagai obat-obatan atau untuk penelitian fisiologis yang baru

dan lebih rumit pada beberapa penyakit yang ditemui di seluruh dunia, pentingnya bioaktif

alkaloid telah meningkatkan potensinya pada aplikasi di kemoterapi. Penerapannya yang

telah berkembang, maka definisi alkaloid telah menjadi kurang dibatasi.

Hasil dan Diskusi

Ca2 +

Channel-Activating pada kerang baracun (Pinnatoxins)

Kerang dari genus Pinna tinggal terutama di perairan dangkal yang beriklim tropis

dan zona India dan Samudra Pasifik [1]. Otot adduktor kerang ini dimakan di Jepang dan

Cina, dan keracunan makanan yang dihasilkan dari proses menelan sering terjadi [2]. Peneliti

Cina telah melaporkan bahwa ekstrak beracun dari P. attenuata yang disebut sebagai

pinnatoxin, adalah Ca2 +

Channel-Activating [2]. Kami melakukan isolasi pinnatoxin A (1),

campuran B dan C (2, 3), dan D (4) dari P. muricata (gambar 1)

Gambar 1. Struktur Pinnatoxin

Struktur dan stereokimia dari pinnatoxins itu diperjelas oleh eksperimen NMR dan

spectrum ion positif ESI MS / MS [3-8]. Pinnatoxins terdiri dari 20 cincin, yaitu, dengan 5,6-

bicyclo, 6,7-azaspiro, and 6,5,6-triketal moieties dalam struktur mereka. Secara khusus, asam

pinnaic karboksilat mengandung anion dan kation atau kation amonium. Baru-baru ini, kelompok

Kishi mencapai total sintesis dari 1 [9]. Penyelidikan ini juga mendukung stereokimia dari 1.

Pinnatoxin A (1) menunjukkan toksisitas akut pada tikus (LD50 2.7 µg/MU (ip)). Itu

menunjukkan bahwa toksisitas dari 2, 3 (LD50 0.99 µg/MU) kekuatannya sama dengan

tetrodotoxin.


Meskipun toksisitas akut dari 4 (LD50 > 10 µg/MU) adalah lebih lemah daripada

yang pinnatoxin lainnya, 4 menunjukkan sititoksisitas yang paling kuat melawan sel line

murine leukemia P388 (IC50 2.5 µg/ml). 2,5 μg / ml). Pteriatoxins A ( 5 ), B, dan C (6, 7:

sebuah campuran 1:1) juga terisolasi dari kerang Okinawa Petria penguin [10]. (LD

Pteriatoxins (5, 6, dan 7) menunjukkan signifikan terhadap tikus toksisitas akut (LD99 100; 8

mg/kg) (gambar 2)

Gambar 2. Struktur Pteriatoxin

Meskipun toksisitas akut dari 4 (LD50 > 10 µg/MU) adalah lebih lemah daripada

yang pinnatoxin lainnya, 4 menunjukkan sititoksisitas yang paling kuat melawan sel line

murine leukemia P388 (IC50 2.5 µg/ml). 2,5 μg / ml). Pteriatoxins A ( 5 ), B, dan C (6, 7:

sebuah campuran 1:1) juga terisolasi dari kerang Okinawa Petria penguin [10]. (LD

Pteriatoxins (5, 6, dan 7) menunjukkan signifikan terhadap tikus toksisitas akut (LD99 100; 8

mg/kg)

Ekstrak dari kelenjar pencernaan dari beberapa Pinna sp., Termasuk P. muricata ,

P.attenuata , P. atropupurea , dan biasanya kerang yang dimakan Atrina pectinata,

semuanya menghasilkan gejala yang sama berupa keracunan pada tikus. Data ini

menunjukkan bahwa kerang Pinna dapat menjadi racun karena ia memakan organisme

beracun seperti dinoflagellates [10].

Menariknya, kerangka dasar pinnatoxins analog dan mereka dapat dikonfigurasi dari

C1 ke C34 dalam satu rantai karbon Organisme laut biasanya menghasilkan super rantai

molekul karbon dengan gugus amino terminal, misalnya, palytoxin. Dalam studi ini, kami

mengusulkan jalur biogenetis Poliketida seperti yang ditunjukkan dalam Gambar. 3


Penghambat VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) Induksi (Halichlorine)

Sebuah studi baru-baru ini menyarankan bahwa molekul adhesi mungkin suatu hari

nanti dapat digunakan secara klinis sebagai antiinflamasi dan bahan immunosuppressive

asalkan ikatan molekulnya dapat dikendalikan [11].

Sebuah model sederhana multitahap adhesi antara Leukocyte dan sel-sel vaskular

ditunjukkan pada Gambar. 4. 4. VCAM-1 [12] adalah terpengaruh selama fase Strong

Adhesion. Obat yang menghambat induksi ekspresi VCAM-1 mungkin berguna untuk

mengobati aterosklerosis, penyakit arteri koroner, angina, dan penyakit radang

noncardiovascular [12]

Gambar 3. Biogenetik Pinnatoxin

Gambar.4. Sebuah Model Adhesi Antara Leukosit dan Sel-Sel Vaskular

Halichlorine (7) diisolasi dari spons laut H. okadai Kadota [13]. Strukturnya telah

dielusidasi analisis MS, IR dan NMR 2D, seperti ditunjukkan pada Gambar. 5 [14,15].

Halichlorine terdiri dari sterically 15-lakton, sebuah cincin azabicyclo [4.4.0] dan sebuah

cincin separoh [5,6]-spiro. Serta sintesis asimetris hasil degradasi oksidatif dari 7,

memungkinkan kita untuk menentukan stereokimia mutlak dari halichlorine [16]. Total

sintesis pertama dari Danishefsky dan rekan kerja [17,18] juga mendukung kesimpulan kami


7. Halichlorine menghambat induksi VCAM-1 di IC50 7 µg/ml. Meskipun VCAM-1 dan

ICAM milik superfamili Immunoglobulin yang sama, halichlorine tidak mempengaruhi

ICAM (IC50 > 100 μg / ml) [10,19]. Hal ini sebagian besar tidak diketahui mengapa hanya

mempengaruhi halichlorine VCAM-1. Dengan demikian, penelitian tambahan akan

diperlukan untuk memperjelas fungsi dan mekanisme aksi dari VCAM-1

Gambar 5. Struktur Haliclorine

Inhibitor cPLA 2 (Asam Pinnaic )

Inhibitor spesifik fosfolipase A (PLA2 )) Telah dianggap sebagai obat yang potensial untuk

peradangan dan pengobatan penyakit lain negara, karena PLA2 terkait dengan langkah awal

dalam berjenjang dari reaksi enzimatik yang mengarah ke generasi mediator peradangan [20-

22]. Produk bahan alam laut seperti manoalide [23] dan luffariellolide [24] telah dilaporkan

mampu menhambat PLA2 [25,26]. Cytosolic 85-kDa phospholipase (cPLA2 ) [27,28]

kekhususan untuk pelepasan asam arakidonat dari membran fosfolipid [29]. Oleh karena itu,

senyawa yang menghambat aktifitas cPLA2 telah ditargetkan sebagai anti-inflammatory

agents. Asam Pinnaic (8, 9) yang diisiolasi dari visera dari P. muricata (Gambar 6) [30].

Struktur 9 ditentukan oleh analisis data spektrum NMR. Asam tauropinnaic (9) memiliki 6-

azaspiro[4.5] unit decana dan separoh taurin. Selanjutnya, struktur dari 8 itu dijelaskan oleh

seorang perbandingan terinci dari EI-MS fragmen puncak dengan puncak-puncak yang

sesuai 9. Sintetis studi stereokimia asam pinnaic (vide infra) tegas ditetapkan bahwa

stereokimia relatif dari asam pinnaic mirip dengan yang dari 7 [31-33]


Gambar 6. Struktur Asam Pinnaic

Asam Pinnaic (8) dan asam tauropinnaic (9) penghambat aktifitas cPLA2 secara

invitro dengan IC50 berurut 0,2 mM dan 0,09 mM. Meskipun aktifitas asam pinnaic secara

moderat menghambat cPLA2 belum dilaporkan. Oleh karena itu, perlu untuk diperjelas

mekanisme aksi dari inhibitor ini. Seperti dijelasakn di atas, asam pinnaic berhubungan erat

dengan halioclorida. Oleh karena itu masing-masing atom karbon telah relative berjumlah

sesuai dengan proses biogenetik ikatan N-C23 (ganbar 7). Ada kemungkinan bahwa senyawa

bioaktif yang dihasilkan oleh mikroorganisme simbiotik.

Gambar 7. Biogenetik Asam Pinnaic dan Haliclorida

Penemuan struktur alkaloid baru ini telah mearik perhatian ahli kimia sintesis untuk

membentuk 14 kelompok peneliti yang mempublikasikan hasil sintesis alkaloid-alkaloid ini.

Kelompok Danishefsky mencapai total sintesis asam pinnaic [31,32] dan halichlorida [17,18]

dalam bentuk asimetris. Sejak diketahui bahwa asam pinnaic merupakan molekul yang

tersusun atas ion zwitter, pengukuran dengan spectrum RMI sangat sensitis. Kami baru-baru

ini melaporkan total rasemik sintetik dari 8 (skema 1) [33] dan secara rinci dibandingkan

dengan spectrum 1H-NMR antara sintetis dan alamiah mendukung revisi dari Danishefsky

pada konfigurasi atom C14.


Skema 1. Sintesis Asam Pinnaic [33]

Sebuah Inhibitor Signifikan dari Osteoporosis (Norzoanthamine)

Osteoporosis disebabkan oleh ketidakseimbangan anatar resporsi tulang dan

pembentukan tulang, yang mengakibatkan hilangnya massa tulang dan patah tulang.

Frekwensi fraktur secara signifikan meningkat pada pasien dengan osteoporosis dan patah

tulang panggul pada pasien lanjut usia dengan osteoporosis adalah masalah yang sangat

serius karena seringa membatasi kualitas hidup mereka.Oleh karena itu, selain untuk

mencegah hilangnya massa tulang, pemeliharaan kekuatan mekanik jaringan tulang yang

sangat penting yang pearlu dipertimbangkan dalam pengembangan obat baru bagi

osteoporosis [34]’

Norzoanthamine (10) [35] dan homolog (11 - 18) [35-38] yang terisolasi dari genus

Zoanthus sp. Zoanthus sp. Stereokimia relatif dari norzoanthamines ditentukan oleh analisis

sinar-X. Selanjutnya, stereokimia dari norzoanthamine mutlak ditentukan oleh tingkat lanjut

versi metode Mosher, seperti ditunjukkan pada Gambar. 8 [39]. IL-6 diketahui untuk

merangsang pembentukan osteoclast, dan penindasan sekresi IL-6 bisa efektif dalam

pencegahan osteoporosis. Norzoanthamine hydrochloride Norzoanthamine dan menghambat

IL-6 induksi pada nilai-nilai dari 13 dan 4,7 µg/ml [39-41 Selanjutnya, norzoanthamine dan

norzoanthamine hydrochloride, baik yang menurunan berat badan dan kekuatan tulang di

ovariectomized tikus, bisa kandidat yang baik sebagai obat antiosteoporosis [34,42]


Gambar 8. Struktur Norzoanthamines

Efek pada tulang hidroklorida norzoanthamine berat badan dan kekuatan sedang diuji

dalam ovariectomized tikus, model binatang osteoporosis pascamenopause [39-41,43].

Norzoanthamine hydrochloride (0.08 mg/kg/day, po) secara signifikan menekan penurunan

berat femoralis ovariectomy tanpa disebabkan oleh kenaikan berat badan rahim (Gambar 9).

Data estrogen menyarankan bahwa modus tindakan hidroklorida norzoanthamine berbeda

dari estrogen [44]. Selanjutnya, kegagalan beban dan menghasilkan energi dari tulang paha

tetap dipertahankan oleh pemberian norzoanthamine hidroklorida pada dosis 0,4 mg / kg /

hari (po) (Gambar 10). Akhirnya ketebalan tulang kortikal diukur dari foto tanah tulang.

Ovariectomy menyebabkan penurunan humeralis trabekula (Gambar 11). Norzoanthamine

hydrochloride ditekan secara signifikan penurunan ini tergantung pada dosis dengan cara

(Gambar 11C, D, E). Pada tikus diperlakukan dengan norzoanthamine hidroklorida,

spongiosa utama tidak meningkat secara signifikan dan morfologi dari metafisis hamper

normal.


Gambar 9. Efek norzoanthamine hydrochloride pada uterus dan berat tulang femoral

Gambar 10. Efek norzoanthamine hydrochloride pada kegagalan muatan & yield energy.

Gambar 11. Efek norzoanthamine hydrochloride pada morfologi humeralis mencit ovariectomi

Berdasarkan rumus molekul mereka, zoanthamines telah dianggap sebagai terpenoid,

namun. Jalur yang biogenetis zoanthamines tetap tidak jelas. Seperti dijelaskan di atas,

organisme laut biasanya menghasilkan karbon super rantai molekul dengan gugus amino


terminal. Di sini, kami mengusulkan jalur biogenetis poliketida untuk zoanthamines, seperti

ditunjukkan pada Gambar. 12.

Gambar 12. Usul biogenesis zoanthamines.

Menariknya, kelompok Nakamura terisolasi zooxathellamine (19, Gambar. 8) dari

simbiosis Symbiodinium dinoflagellata sp. [45]. [45]. Stereokimia mutlak dari 19 adalah sama

dengan norzoanthamine. Kemiripan struktural dari 19 dan zoanthid alkaloid menunjukkan

bahwa zoanthamines mungkin memiliki asal ganggang. Selain itu, sebuah percobaan dengan

memberi makan berlabel, senyawa menyarankan jalur biosintetik dari 19. Jalur ini mirip

dengan yang kita disarankan sebelumnya.

Alkaloid Lain dari Organisme Laut (Pinnamine, Ircinamine)

Seperti dijelaskan di atas, pinnatoxins, adalah Ca 2 +

channel activators yang telah

terisolasi dari kerang Okinawa P. muricata. Dalam kelanjutan dari pekerjaan ini, kita

terisolasi pinnamine (20), yang karakteristik beracun, pada struktur 20 ini diperjelas oleh

analisis rinci dan CD spektrum NMR (Gambar 13) [47-50]. Stereo kimia mutlak dari 20 ini

juga didukung oleh studi sintesis. Pinnamine scara signifikan menunjukkan LD toksisitas

akut terhadap tikus, dengan 0,5 mg /kg.


Inhibitor dari Generasi anion Superoxide dari Mikroorganisme Laut (Aburatubolactams)

Seperti dijelaskan di atas, secara ektrim telah ditemukan struktur senyawa baru pada

organism laut. Namun, praktis penggunaannya sebagai bahan obat sangat terbatas karena nya

sangat rendah secara fisiologis. Oleh karena itu, penelitian ini perlu difokuskan pada

metabolit laut seperti mikroorganisme, yang paling mungkin adalah produsen senyawa aktif

yang sesungguhnya.

Aburatubolactams ( 22 , 23 , 24 ) [54] yang diisolasi dari Streptomyces sp. SCRC-

A20, dalam sebuah studi yang memantau penghambatan generasi anion superoksida [55,56].

Anion superoksida dianggap erat berkaitan dengan peradangan, kanker, dan penuaan [57,58].

Struktur dari senyawa ini terutama ditentukan oleh analisis NMR. Untungnya kristal tunggal

aburatubolactam A diperoleh dari MeOH. Struktur 20 merupakan anggota struktur

macrocyclic dianggap mengandung diena dienone dan amida fungsional. Struktur

aburatubolactams yang lain disimpulkan oleh perbandingan terinci dari spektra NMR dengan

aburatubolactam A (Gambar. 14).

Gambar 13. Struktur pinnamine dan ircinamine.


Gambar 14. Struktur aburatubolactams

Aburatubolactams (22, 23, 24) terhambat akibat TPA anion generasi superoksida oleh

neutrophils manusia (IC50 neutrofil masing-masing 26; 6,3 ; 2,7 μg / ml). Mekanismenya

masih diteliti secara in vivo.

Aburatubolactams, which possess an acyl tetramine structure, are biogenetically

related to Aburatubolactams, yang memiliki struktur asil tetramine, berkaitan dengan

biogenetically ikarugamycin [59] dari actinomycete darat, alteramide A [60] dari bakteri laut,

dan cyrindramine [61] dari spons laut. Hasil ini menunjukkan bahwa mikroorganisme

mungkin benar merupakan produsen kebanyakan metabolit laut.

Kesimpulan

Seperti dijelaskan di atas, bioaktif alkaloid telah diisolasi dari organisme laut.

Strukturnya diperjelas oleh metode analisis spektroskopi dan sintetis. Secara biogenetic

senyawa diusulkan berdasarkan dengan perbandingan analog. Aktifitas biologik

tambambahan sementara diteliti secara in vivo di laboratorium kami.

Berkat pengembangan instrumen analitis dan teknik yang baru, telah banyak senyawa

yang diisolasi dan dijelaskan dari sumber bahan alam selama 30 tahun. Sumber bahan alam

apat menjadi sebab ditemukannya senyawa bioaktif yang baru.


REFERENSI

1. Rosewater, J. The family Pinnidae in the Indo-Pacific. Indo-Pacific Mollusca. 1961, 1,

53/501/632.

2. Zheng, S. Z.; Huang, F. L.; Chen, S. C.; Tan, X. F.; Zuo, J. B.; Peng, J.; Xie, R. W. The

solation and Bioactivities of Pinnatoxin. Zhongguo Haiyang Yaowu (Chinese Journal

of Marine Drugs) 1990, 9, 33-35.

3. Uemura, D.; Chou, T.; Haino, T.; Nagatsu, A.; Fukuzawa, S.; Zheng, S. Z.; Chen, H.

Pinnatoxin A: a Toxic Amphoteric Macrocycle from the Okinawan Bivalve Pinna

muricata. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1155-1156.

4. Chou, T.; Kamo, O.; Uemura, D. Relative Stereochemistry of Pinnatoxin A, A Potent

Shellfish Poison from Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4023-4026.

5. Chou, T.; Haino, T.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Isolation and Structure of Pinnatoxin D, A

New Shellfish Poison from the Okinawan Bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett.

1996, 37, 4027-4030.

6. Takada, N.; Uemura, N.; Suenaga, K.; Chou, T.; Nagatsu, A.; Haino, T.; Yamada, K.;

Uemura, D. Pinnatoxins B and C, the Most Toxic Components in the Pinnatoxin

Series from the Okinawan Bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2001, 42,

3491-3494.

7. Satake, M.; Murata, M.; Yasumoto, T.; Fujita, T.; Naoki, H. Amphidinol, a Polyhydroxy-

Polyene Antifungal Agent with an Unprecedented Structure, from a Marine

Dinoflagellate, Amphidinium klebsii. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9859-9861.

8. Naoki, H.; Murata, M.; Yasumoto, T. Negative FAB Tandem Mass Spectrometry for

Structural Study on Polyether Compounds; Structural Verification of Yessotoxin.

Rapid Commun. Mass Sp. 1993, 7, 179-182.

9. McCauley, J. A.; Nakagawa, K.; Lander, P. A.; Mischke, S. G.; Semones, M. A.; Kishi, Y.

Total Synthesis of Pinnatoxin A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7647-7468.

10. Takada, N.; Uemura, N.; Suenaga, K.; Uemura, D. Structural Determination of

Pteriatoxins A, B and C, Extremely Potent Toxins from the Bivalve Pteria penguin,

Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3495-3497.

11. Kock, A. E.; Halloran, M. M.; Haskell, C. J.; Sah, M. R.; Polverini, P. J. Angiogenesis

Mediated by Soluble forms of E-Selectin and Vascular Cell Adhesion Molecule-1.

Nature 1995, 376, 517-519 and references cited therein.

12. Osborn, L.; Hession, C.; Tizard, R.; Vassallo, C.; Huhovoskyi, S.; Chi-Rosso, G.; Hobb,

R. Direct Expression Cloning of Vascular Cell Adhesion Molecule 1, a Cytokine-

Induced Endothelial Protein that Binds to Lymphocytes. Cell 1988, 59, 1203-1211.

13. Kuramoto, M.; Chou, T.; Yamada, K.; Chiba, T.; Hayashi, Y.; Uemura, D. Halichlorine,

an Inhibitor of VCAM-1 Induction from the Marine Sponge Halichondria okadai

Kadota. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3867-3870.


14. Nikon, A. A Relationship Between Conformation and Infrared Absorption in 1,2-

Halohydrins. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 243-247.

15. Bohlmann, F. Lupinen-Alkaloide, VIII. Zur Konfigurationsbestimmung Von

Chinolizidin-Devivaten. Chem. Ber. 1958, 91, 2157.

16. Arimoto, H.; Hayakawa, I.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Absolute Stereochemistry of

halichlorine; A Potent Inhibitor of VCAM-1 Induction. Tetrahedron. Lett. 1998, 39,

861-862.

17. Trauner, D.; Schwarz, J. B.; Danishefsky, S. J. Total Synthesis of (+)-Halichlorine: An

Inhibitor of VCAM-1 Expression. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3542-3545.

18. Trauner, D.; Danishefsky, S. J. Studies Towards the Total Synthesis of Halichlorine:

Asymmetric Synthesis of the Spiroquinolizidine Subunit. Tetrahedron Lett. 1999, 40,

6513-6516.

19. Boschelli, D. H.; Karmer, J. B.; Khatana, S. S.; Sorenson, R. J.; Connor, D. T.; Ferin, M.

A.; Wright, C. D.; Lesch, M. E.; Imre, K.; Okonkwo, G. C.; Schrie, D. J.; Conroy, M.

C.; Ferguson, E.; Woelle, J.; Saxena, U. Inhibition of E-Selectin-, ICAM-1-, and

VCAM-1- Mediated Cell Adhesion by Benzo[b]thiophene-, Benzofuran-, Indole-,

and Naphthalene-2- carboxamides: Identification of PD 144795 as An

Antiinflammatory Agent. J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614.

20. Dennis, E. A. In The Enzymes; Boyer, P. D., Ed; Academic Press: New York, 1983; p

307.

21. van den Bosch, H. Intracellular Phospholipases A. Biochim. Biophys. Acta 1980, 604,

191-246.

22. Arita, H.; Nakano, T.; Hanasaki, K. Thromboxane A2: Its Generation and Role in Platelet

Activation. Prog. Lipid Res. 1989, 28, 273-301.

23. Scheuer, P. J.; de Silva, E. D. Manoalide, an Antibiotic Sesterterpenoid from the Marine

Sponge Luffariella variabilis (polejaeff). Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1611-1614.

24. Albizati, K. F.; Holman, T.; Faulkner, D. J.; Glaser, K. B.; Jacobs, R. S. Luffariellolide,

an Anti-Infmammatory Sesterterpene from the Marine Sponge Luffariella sp., an

Anti- Infmammatory Sesterterpene from the Marine Sponge Luffariella sp.

Experientia 1987, 43, 949-950.

25. Potts, B. C. M.; Faulkner, D. J.; de Carvalho, M. S.; Jacobs, R. S. Chemical Mechanism

of Inactivation of Bee Venom Phospholipase A2 by the Marine Natural Products

Manoalide, Luffariellolide, and Scalaradial. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5093-5100.

26. Potts, B. C. M.; Faulkner, D. J.; Jacobs, R. S. Phospholipase A2 Inhibitors from Marine

Organisms. J. Nat. Prod. 1992, 55, 1701-17.


27. Kramer, R.M.; Johansen, B.; Hession, C.; Pepinsky, R.B. Structure and Properties of a

Secretable Phospholipase A2 from Human Platelets. Adv. Exp. Med. Biol. 1990, 275,

35-53.

28. Kramer, R. M.; Sharp J. D. Recent Insights into the Structure, Function and Biology of

cPLA2. Agents Actions Suppl. 1995, 46, 65-67.

29. Kim, D. K.; Kudo, I.; Fujimori, Y.; Mizushima, H.; Masuda, M.; Kikuchi, R.; Ikizawa, K;

Inoue, K. Detection and Subcellular Localization of Rabbit Platelet Phospholipase A2

which Preferentially Hydrolyzes an Arachidonoyl Residue. J. Biochem. 1990, 108,

903-906.

30. Chou, T.; Haino, T.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Pinnaic Acid and Tauropinnaic Acid:

Two Novel Fatty Acids Composing a 6-Azaspiro[4.5]decane Unit from the Okinawan

Bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3871-3874.

31. Carson, M. W.; Kim, G.; Hentemann, M. F.; Trauner D.; Danishefsky, S. J. Concise

Stereoselective Routes to Advanced Intermediates Related to Natural and Unnatural

Pinnaic Acid. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4450-4452.

32. Carson, M. W.; Kim, G.; Danishefsky, D. J. Total Synthesis and Proof of Stereochemistry

of Natural and Unnatural Pinnaic Acids: A Remarkable Long-Range Stereochemical

Effect in the Reduction of 17-Oxo Precursors of the Pinnaic Acids. Angew. Chem,

Int. Ed. 2001, 40, 4453-4456.

33. Hayakawa, I.; Arimoto, H.; Uemura, D. Synthesis of (+)-Pinnaic Acid. Heterocycles

2003, 59, 441-444.

34. Ducy, P.; Desbois, C.; Boyce, B.; Pinero, G.; Story, B.; Dunstan, C.; Smith, E.; Bonadio,

J.; Goldstein, S.; Gundberg. C; Bradley, A.; Karsenty, G. Increased Bone Formation

in Osteocalcin-Deficient Mice. Nature 1996, 382, 448-451.

35. Fukuzawa, S.; Hayashi, Y.; Uemura, D.; Nagastu, A.; Yamada, K.; Ijyuin, Y. The

Isolation and Structures of Five New Alkaloids, Norzoanthamine,

Norzoanthaminone, Cyclozoanthamine, Oxyzoanthamine and Epinorzoanthamine.

Heterocycl. Commun. 1995, 1, 207-217.

36. Rao, C. B.; Anjaneyula, A. S. R.; Sarma, N. S.; Venkatateswarlu, Y.; Rosser, R. M.;

Faulkner, D. J.; Chen, M. H. M.; Clardy, J. Zoanthamine; A Novel Alkaloid from a

Marine Zoanthid. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7983-7984.

37. Rao, C. B.; Anjaneyula, A. S. R.; Sarma, N. S.; Venkatateswarlu, Y.; Rosser, R. M.;

Faulkner, D. J.; Chen, M. H. M.; Clardy, J. Alkaloids from a Marine Zoanthid. J.

Org. Chem. 1985, 50, 3757-3760.

38. Rahman, A. U.; Alvi, K. A.; Abbas, S. A.; Choudhary, M. I.; Clardy, J, Zoanthaminone, a

New Alkaloid from a Marine Zoanthid. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6825-6828.


39. Kuramoto, M.; Hayashi, K., Fujitani, Y.; Yamaguchi, K.; Tsuji, T.; Yamada, K.; Ijyuin,

Y.;Uemura, D. Absolute Configuration of Norzoanthamine, a Promising Candidate

for an Osteoporotic Drug. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5683-5686.

40. Kuramoto, M.; Hayashi, K.; Yamaguchi, K.; Yada, M.; Tsuji, T.; Uemura, D. Structure-

ActivityRelationship of Norzoanthamine, Exhibiting Significant Inhibition of

Osteoporosis. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 771-779.

41. Kuramoto, M.; Yamaguchi, K.; Tsuji, T.; Uemura, D. In Drugs from the Sea, Fusetani,

N., Ed.; Karger: Basel, 2000; p 98-106.

42. Turner, C. H.; Burr, D. B. Basic Biomechanical Measurements of Bone: a Tutorial. Bone

1993, 14, 595-608.

43. Yamaguchi, K.; Yada, M.; Tsuji, T.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Suppressive Effect of

Norzoanthamine Hydrochloride on Experimental Osteoporosis in Ovariectomized

Mice. Biol. Pharm. Bull. 1999, 22, 920-924.

44. Kuiper, G. G; Enmark, E.; Pelto-Huikko, M.; Nilsson, S.; Gustafsson, J. A. Cloning of a

Novel Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. USA

1996, 93, 5925-5930.

45. Nakamura, H.; Kawase, Y.; Maruyama, K.; Murai, A. Studies on Polyketide Metabolites

of a Symbiotic Dinoflagellate, Symbidinium sp.: A New C30 Marine Alkaloid,

Zooxanthellamine, a Plausible Precursor for Zoanthid Alkaloids. Bull. Chem. Soc.

Jpn. 1998, 71, 781-787.

46. Takada, N.; Iwatsuki M.; Suenaga, K.; Uemura, D. Pinnamine, an Alkaloidal Marine

Toxin, Isolated from Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6425-6428.

47. Djerassi, C.; Records, R.; Bunnenberg, E.; Mislow, K.; Miscowitz, A. Inherently

Dissymetric Chromophores. Optical Rotatory Dispersion of α,β-Unsaturated Ketones

and Conformational Analysis of Cyclohexenones. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 870-

872.

48. Snatzke, G. Circulardichroismus-VIII: Modifizierung der Octantenregel für, α,β-

Ungesättigte Ketone: Theorie. Tetrahedron 1965, 21, 413-419.

49. Snatzke, G. Circulardichroismus-IX: Modifizierung der Octantenregel für, α,β-

Ungesättigte Ketone: Transoid Enone. Tetrahedron 1965, 21, 421-438.

50. Snatzke, G. Circulardichroismus-X: Modifizierung der Octantenregel für, α,β-

Ungesättigte Ketone: Cisoide Enone, Dienone und Arylketone. Tetrahedron 1965,

21, 439-448.

51. Kigoshi, H.; Hayashi, N.; Uemura, D. Stereoselective Synthesis of Pinnamine, an

Alkaloidal Marine Toxin from Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7469-

7471.


52. Kuramoto, M.; Fujita, T.; Ono, N. Ircinamine, a Novel Cytotoxic Alkaloid from Ircinia

sp. Chem. Lett. 2002, 31, 464-465.

53. Fenteany, G.; Standaert, R.F.; Lane, W. S.; Choi, S.; Corey, E. J.; Schreiber, S. L.

Cloning of a Novel receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary. Science 1995, 268,

726-731.

54. Yamada, K.; Kuramoto, M.; Uemura, D. Aburatubolactams and Zoanthamines, Naturally

Occurring Bioactive Alkaloids. Recent Res. Devel. Pure & Applied Chem. 1999, 3,

245-254.

55. Krochak, H. M.; Vienne, K.; Rutherford, L. E.; Wilkenfeld, C.; Finkelstein, M. C.;

Weissmann, G. Stimulus Response Coupling in the Human Neutrophil. II. Temporal

Analysis of Changes in Cytosolic Calcium and Calcium Efflux. J. Biol. Chem. 1984,

259, 4076-4082.

56. Bae, M. A.; Yamada, K.; Ijyuin, Y.; Tsuji, T.; Yazawa, K.; Tomono, Y.; Uemura, D.

Aburatubolactam A, a Novel Inhibitor of Superoxide Anion Generation from a

MarineMicroorganism. Heterocycl. Commun. 1996, 2, 315-318.

57. Nakano, Y.; Kawaguchi, T.; Sumimoto, J.; Takizawa, T.; Uetsuki, S.; Suenaga, M.; Kido,

M. Novel Inhibitors of Superoxide Anion Generation, OPC-15160 and OPC-15161.

Taxonomy, Fermentation, Isolation, Physico-Chemical Properties, Biological

Characteristics and Structure Determination. J. Antibiot. 1991, 44, 52-58.

58. Badwey, J. A.; Karnovsky, M. L. Active Oxygen Species and the Functions of Phagocytic

Leukocytes. Annu. Rev. Biochem. 1980, 49, 695-726.

59. Ito, S.; Hirata, Y. The Structure of Ikarugamycin, an Acyltetramic Acid Antibiotic

Possessing a Unique as-Hydrindacene Skeleton. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50,

1813-1820.

60. Shigemori, H.; Bae, M.-A.; Yazawa, K.; Sasaki, T.; Kobayashi, J. Alteramide A, a New

Tetracyclic Alkaloid from a Bacterium Alteromonas sp. Associated with the Marine

Sponge Halichondria okadai. J. Org. Chem. 1992, 57, 4317-4320.

61. Kanazawa, S.; Fusetani, N.; Matsunaga, S. Cylindramide: Cytotoxic Tetramic Acid

Lactam from the Marine Sponge Halichondria cylindrata Tanita & Hoshino.

Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1065-1068.

Documents

Bioaktif Alkaloid Dari Laut: Sebuah Review · PDF fileStreptomyces sp. Artikel ini mencakup bahan aktif alkaloid dari ... Struktur 9 ditentukan oleh analisis ... Oleh karena itu masing-masing