ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Глава 1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов и теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой недостаточности в организме человека и животных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.2. Теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой

недостаточности в организме человека и животных. . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.3. Серотониновые циклы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.4. Перечень патологических процессов (нарушений звеньев

серотониновых циклов), которые могут приводить к появлению

в организме животных и человека серотониновой недостаточности . . 14

Глава 2. Генез и диагностика синдрома серотониновой недостаточности у животных и человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

2.1. Генез синдрома серотониновой недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.1.1. Моделирование относительной серотониновой

недостаточности на гладкой мускулатуре животных . . . . . . . . . . . 18

2.1.2. Моделирование дисфункции гладкой мускулатуры

на изолированных отрезках кишок кролика . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.1.3. Влияние свободного гемоглобина и свободного

миоглобина на выход серотонина из тромбоцитов

и на их разрушение (моделирование абсолютной

серотониновой недостаточности вне ЦНС). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.1.4. Моделирование относительной серотониновой

недостаточности в ЦНС (подавление электрической

активности головного мозга антагонистом серотонина

нембуталом и восстановление её серотонином) . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.2. Диагностика серотониновой недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Глава 3. Профилактика и лечение серотониновой недостаточности вне ЦНС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34

3.1. Применение серотонина адипината для профилактики

и лечения серотониновой недостаточности у больных

с функциональной кишечной непроходимостью

и сосудистой недостаточностью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.2. Механизм эндогенной вазомоторики микроциркуляторного русла,

или роль серотонина и его рецепторов в функционировании

гладкой мускулатуры в норме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Синдром серотониновой недостаточности4

Глава 4. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови как проявление серотониновой недостаточности вне ЦНС. . . . . . . . . . . . . . . .43

Глава 5. Клинические проявления синдрома серотониновой недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49

5.1. Нарушение сознания, функциональная кишечная непроходимость

и диссеминированное внутрисосудистое свертывание

крови (ДВС-синдром), возникающие при отравлении

психофармакологическими веществами, как проявление

синдрома серотониновой недостаточности всего организма . . . . . . . . . 49

5.2. Уникальное наблюдение устранения серотониновой

недостаточности серотонина адипинатом у больного,

перенесшего длительную (45-минутную) сердечно-легочную

реанимацию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Глава 6. Уточнение классификации гипоксических состояний на основе клинических проявлений синдрома серотониновой недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55

Глава 7. Роль серотониновой недостаточности в развитии диабетической и возрастной ангиопатии, ишемической болезни сердца, локальных нарушений микроциркуляции в области ран . . . . . . . . . . .60

7.1. Роль серотониновой недостаточности в развитии диабетической

и возрастной ангиопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

7.2. Применение серотонина адипината при ишемической

болезни сердца1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

7.3. Применение серотонина адипината при комплексном

лечении ран . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Глава 8. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых данных о генезе тканевой гипоксии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

Глава 9. Современная теория старения с учетом новых данных о роли серотонина в организме человека и животных. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81

Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89

1 Раздел 7.2 написан совместно А.П. Симоненковым, В.М. Клюжевым, О.Ю. Вру-

блевским

5

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БСЦ – большой серотониновый цикл

ГМ – гладкая мускулатура

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВЛ – искусственная вентиляция лёгких

КПД – коэффициент полезного действия

МСЦ – малый серотониновый цикл

НВ – гемоглобин

ОСЦ – общий серотониновый цикл (всего организма)

ПДР – панкреатодуоденальная резекция

СА – серотонина адипинат

сМг – свободный миоглобин

сНВ – свободный гемоглобин

СР – серотониновые рецепторы

Тр – тромбоциты

ФКН – функциональная кишечная непроходимость

ЦНС – центральная нервная система

ЭА – электрическая активность

ЭВ – эндогенная вазомоторика

ЭМГ – электромиограмма

ЭЭГ – электроэнцефалограмма

ВВЕДЕНИЕ

Наша работа по изучению роли серотонина в организме человека и животных

началась в 1978 г. с разработки нового метода профилактики и лечения после-

операционной функциональной кишечной непроходимости (ФКН). Ранее счита-

лось, что в основе любой ФКН лежит нарушение функции вегетативной нервной

системы. Нашими работами показано, что в основе ФКН лежит серотониновая

недостаточность, возникающая при нарушении взаимодействия серотонина

с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры кишечника и сосудистого

русла. Экзогенное введение серотонина адипината не только нормализует на-

рушенную функцию гладкой мускулатуры кишечника, устраняя клинические

проявления ФКН, но также и улучшает функцию органов и систем, содержащих

серотониновые рецепторы (тромбоциты, нейтрофилы, ЦНС и т. д.).

В 1993 г. (11 февраля) на заседании бюро Отделения клинической медицины

РАМН авторами (А.П. Симоненков и др.) были доложены материалы заявки

на открытие. После их обсуждения было принято Постановление № 14 о при-

знании материалов заявки открытием с названием: «Синдром серотониновой

недостаточности» (диплом на открытие № 276).

Учитывая большую научную и социальную значимость серотонина в ор-

ганизме человека, Постановлением Президиума РАМН за № 25 (08.04.92 г.)

была создана временная межинститутская научная группа, в дальнейшем По-

становлением Президиума РАМН за № 75 (13.09.95 г.) эта группа была реор-

ганизована в Научно-исследовательский центр при институте хирургии им.

А.В. Вишневского РАМН (руководитель НИЦ — д-р мед. наук А.П. Симо-

ненков, ведущий научный консультант — академик РАМН В.Д. Фёдоров).

Результаты наших исследований были доложены 18.12.2003 г. на Специаль-

ной фармакологической комиссии Минздрава России и Гостехкомиссии при

Президенте РФ для внесения новых показаний в инструкцию по применению

серотонина адипината. Инструкция по новым показаниям была утверждена

Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального раз-

вития 24.02.2004 г., и 10.06.2005 г. утверждение было продлено. Новая инструк-

ция по применению серотонина адипината отражает неизвестную ранее важ-

ную функцию серотонина в организме человека.

Изучению роли серотонина в организме полностью или частично посвя-

щены 20 защищенных диссертаций. Результаты совместных многоцентро-

вых исследований опубликованы в более чем 120 печатных работах, включая

методические рекомендации, и по результатам совместной работы получено

14 патентов. На настоящее время серотонина адипинат использован для про-

филактики и лечения серотониновой недостаточности у более чем 5000 боль-

ных по различным показаниям в более чем 20 лечебных учреждениях РФ.

Введение 7

Президент РАМН в своем выступлении в Госдуме РФ (Российские меди-

цинские вести, 1997, №3, с. 29) отметил значимость нашего открытия: «В этом

же институте впервые в мире открыт ранее неизвестный синдром серотонино-

вой недостаточности, профилактика и лечение которого позволяют увеличить

среднюю продолжительность жизни на 20–30 лет. Развитие этого направления

имеет огромное социальное значение, так как способствует значительному

уменьшению инвалидизации больных».

Учитывая приоритетность и научно-практическую значимость полученных

нами результатов, Постановлением Президиума РАМН за № 258 от 28.12.05 г.

серотонина адипинат рекомендовано применять во всех лечебных учрежде-

ниях РФ. Данным постановлением формально завершен процесс разработ-

ки нашей идеи и открытия синдрома серотониновой недостаточности, его

экспериментально-клинического описания, разработки методов его примене-

ния для профилактики и лечения, внесения новых показаний в инструкцию

по применению серотонина адипината. Восстановление производства серото-

нина адипината в ампулах (1%–1,0) в промышленных масштабах позволило

использовать его в клинической практике для профилактики и лечения серо-

тониновой недостаточности при различных хирургических и терапевтических

заболеваниях.

8

ГЛАВА 1

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРОТОНИНА И ЕГО РЕЦЕПТОРОВ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

ПОИСКА ПРОЯВЛЕНИЙ СЕРОТОНИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ

1.1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов

В 1948 г. M. Rapport, A. Green, J. Pagе выделили из сыворотки крови высо-

коактивное вещество, вызывающее сокращение гладких мышц. По источни-

ку его получения и характеру действия на гладкие мышцы авторы назвали это

вещество серотонином (serum+tonus). В течение последующих 3–4 лет было

установлено строение серотонина и показано, что он не отличается от выделен-

ных ранее, но не идентифицированных веществ: тромбоцитина и энтерамина.

В 1951 г. K. Hamlin и соавт. и M. Speeter и соавт. провели синтез серотонина.

В последующем серотонин (5-окситриптамин) был обнаружен практически

у всех видов животных: от древнейшего членистоногого мечехвоста до чело-

века. Результаты многочисленных работ показали, что серотонин вызыва-

ет сокращение гладкой мускулатуры кишечника, сосудов и других органов,

имеющих ее. Данный эффект отмечается как в изолированных органах, так

и в целостном организме животных и человека. В плаценте серотонин вызы-

вает спазм сосудов, лишенных нервных окончаний, т. е. сокращение гладкой

мускулатуры под влиянием серотонина обусловлено его взаимодействием с се-

ротониновыми рецепторами (СР) миоцитов, причем он действует на них, ми-

нуя синапсы вегетативной нервной системы, что и отличает механизм «серо-

тонинового» сокращения от других. Первоначальное название серотониновых

рецепторов — «серотонинореактивные структуры» — сейчас практически не

используется. В настоящее время термином «серотониновые рецепторы» обо-

значают те молекулярные структуры клеток, с которыми серотонин реагирует

первично, включая цепь энзимохимических реакций, приводящих к тем или

иным функциональным изменениям.

На изолированные отрезки артерий серотонин оказывает отчетливо сужи-

вающее действие. Однако при введении серотонина в целостный организм его

влияние на сосудистый тонус вариабельно. При внутривенном введении у че-

ловека и большинства животных обнаружены фазные изменения артериально-

го давления: кратковременное снижение, затем повышение выше исходного,

после чего вновь снижение. Степень выраженности этих изменений зависит

от вида животных, дозы и способа введения препарата, а также от исходного

состояния гемодинамики.

Глава 1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов... 9

В норме у человека на образование серотонина расходуется 1–3% L-трип-

тофана, поступающего с пищей. Серотонин, введенный внутривенно, не про-

ходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому его центральное

и периферическое происхождение и действие рассматривают по отдельности.

От 80 до 95% общего количества серотонина в организме синтезируется и хра-

нится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, и откла-

дывается в запасающие гранулы этих клеток. Из энтерохромаффинных клеток

желудка и кишечника большая часть серотонина адсорбируется тромбоцита-

ми и поступает в кровеносное русло. Еще в первые годы изучения действия

серотонина на организм было выявлено, что при геморрагическом синдроме

количество серотонина в крови уменьшается. Введение же серотонина таким

больным вызывает уменьшение кровоточивости. Серотонин метаболизирует-

ся в плазме крови, в печени и других органах. В связи с этим содержание се-

ротонина в плазме очень невелико. В головном мозге серотонин содержится

в основном в зонах, осуществляющих регуляцию вегетативных функций. Наи-

большее его количество (до 1,96 мкг/г ткани) содержится в области зрительно-

го бугра и подбугорной области. Содержание серотонина в крови (тромбоци-

тах) человека в норме колеблется от 20 до 200 мкг/л. Содержание серотонина в

крови при карциноидном синдроме возрастает до 5200 мкг/л [Меньшиков В.В.

и др. 1972].

В настоящее время известен целый ряд превращений свободного серото-

нина. Наиболее хорошо изучено его превращение в 5-оксииндол-уксусную

кислоту (5-ОИУК) под действием МАО (моноаминоксидазы). Таким путем в

организме у человека метаболизируется 20–52% серотонина, у собак — 25%,

у крыс — 5,5–33%, у кроликов — 1–1,5%, у морских свинок — 0,5–1%. Ге-

моглобин реагирует с группой -ОН серотонина с образованием окрашенного

продукта. Серотонин метаболизируют также цитохром C и цитохромоксида-

за. Церулоплазмин также инактивирует серотонин через -ОН группу. Одним

из промежуточных продуктов обмена серотонина является высокоактивное

биологическое вещество — мелатонин. В процессе обмена серотонина обра-

зуются и другие, пока неизвестные, вещества. Считается общепризнанным,

что период полураспада серотонина в тромбоцитах составляет 33–48 часов,

в желудке — 17 часов, в кишечнике — 11 часов, в ткани мозга — от 2 до 20 ми-

нут [Dagliesh C.E., 1957; Espamer V., 1961; Пидевич И.Н., 1977; Курский М.Д.

и др. 1974; McMurray W.C., 1977, 1980, и др.]. В литературе описано разви-

тие гиперсеротонинемии без увеличения выработки 5-ОИУК [Davis R. et al.,

1961; R. Levine et al., 1963, и др.].

В первые годы изучения серотонина выделяли три типа серотониновых

рецепторов: М-рецепторы (названные так, потому что одним из их антагони-

стов является морфин) — локализованы главным образом в ЦНС; D-рецеп-

торы (антагонист: диэтиламид лизергиновой кислоты) — содержатся в ЦНС

и гладких мышцах; Т-рецепторы — находятся главным образом в окончаниях

афферентных нервов. В последнее время выявлены многочисленные подтипы

серотониновых рецепторов (5-окситриптаминовые, 5-НТ, 5-НТ1, 5-НТ2 ре-

цепторы и т.д.). Наиболее полная их классификация представлена в следующих

монографиях: Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. —

Синдром серотониновой недостаточности10

«Очерки биохимической фармакологии», 1996; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.,

Петров В.И. — «Рецепторы», 1999.

Серотониновые рецепторы являются молекулами-мишенями не только

для серотонина и его агонистов, но и для многих лекарственных препара-

тов — антагонистов серотонина, которые, взаимодействуя с серотониновыми

рецепторами гладкой мускулатуры, тромбоцитов, ЦНС, ослабляют или из-

вращают его действие. Антагонистами серотонина являются психотропные

препараты, адреналин, аминазин, ампициллин, атропин, верапамил, гамма-

аминомасляная кислота, гентамицин, гидрокортизон, дикаин, димедрол, про-

метазин, изопреналин, кетансерин, кокаин, мексамин, морфин, новокаин, гуа-

нетидин, ципрогептадин, совкаин, изониазид и др.

Несмотря на многочисленные работы в различных областях, роль серото-

нина в ЦНС и вне ее до настоящего времени остается не до конца ясной [Лабо-

ри А., 1970; Меньшиков В.В. и др., 1972; Пидевич И.Н., 1977; Раевский К.С.,

1982; Ноздрачев А.Д., 1983; Баркаган З.С., 1988; Бархатова В.П., 1988; Сер-

геев П.В. и др., 1987; 1996; 1999; Катцунг Б.Г., 1998; Машковский М.Д., 1988;

2000; Ormsbee H.S. III, Fondacaro J.D., 1985; Hucho F., 1986; 1990; Сергеев П.В.

и др., 1996, 1999, и др.].

В частности, H.S. Ormsbee III, J.D. Fondacaro в обзоре «Action of Serotonin

on the Gastrointestinal Tract» (1985) отмечали: «Несмотря на многочисленные

попытки использовать серотонин или антагонисты для лечения, до настоя-

щего времени не существует четких показаний или заболеваний желудочно-

кишечного тракта, при котором он мог бы использоваться». Б.Г. Катцунг (1998)

в монографии «Базисная и клиническая фармакология», переведенной с ан-

глийского, в разделе «Клиническая фармакология серотонина» пишет: «Сам

серотонин не применяется в клинической практике».

Отсутствие видимого прогресса в изучении серотонина, на наш взгляд,

объясняется тем, что, несмотря на большое количество работ по серотонину,

в клинической практике известен «карциноидный синдром», сопровождаю-

щийся гиперсеротонинемией, но не описан синдром серотониновой недоста-

точности, без чего, естественно, выяснить роль серотонина в организме чело-

века и животных нельзя. Поэтому для уточнения и получения новых данных

о роли серотонина в организме человека и животных необходимо создать кон-

цепцию о синдроме серотониновой недостаточности.

1.2. Теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой недостаточности в организме человека и животных

В литературе описан патологический процесс, сопровождающийся гипер-

секрецией серотонина и гиперсеротонинемией (карциноидный синдром), но

в то же время не описаны клинические проявления серотониновой недоста-

точности в организме, а также возможность ее возникновения и ее динамика.

Для более объективного понимания места и роли серотонина в организме не-

Глава 1. Краткая характеристика серотонина и его рецепторов... 11

обходимо, кроме анализа и интерпретации имеющихся научных данных, соз-

дание новой гипотезы, объективность которой должна быть подтверждена экс-

периментально и клинически.

1.3. Серотониновые циклы

Для выявления общих закономерностей и лучшего понимания места

и роли серотонина в организме известные ранее данные о серотонине и се-

ротониновых рецепторах в организме мы объединили под общим названием

«серотониновые циклы». Серотонин в норме не проникает через ГЭБ, но его

предшественники, метаболиты и лекарственные препараты — антагонисты

серотонина — легко проникают через него, т.е. гематоэнцефалический барьер

является естественной границей, разделяющий запасы серотонина и серото-

ниновые рецепторы (серотонинореактивные структуры) в организме на две

части: серотонин и СР в ЦНС и серотонин и СР вне ЦНС (рис. 1.1).

Запасы серотонина и СР, находящиеся вне ЦНС, мы назвали «большим се-

ротониновым циклом» (БСЦ), а серотонина, который синтезируется в ЦНС,

и СР ЦНС — «малым серотониновым циклом» (МСЦ); совокупность же со-

держания серотонина и СР в организме мы назвали «общим серотониновым

циклом». Объединение в циклы позволяет более прицельно выделять общие

закономерности взаимодействия серотонина с СР в организме с учетом осо-

бенностей каждого из них.

Рис. 1.1. Серотониновые циклы

Синдром серотониновой недостаточности12

«Большой серотониновый цикл» включает в себя: а) синтез, хранение и вы-

деление серотонина энтерохромаффинными клетками ЖКТ; б) адсорбцию,

хранение, транспортировку и выделение серотонина тромбоцитами; в) взаи-

модействие серотонина с СР гладкой мускулатуры и тромбоцитов и возникно-

вение биологически активных веществ (мелатонин и др.) в результате метабо-

лических превращений серотонина.

«Малый серотониновый цикл» включает в себя: а) синтез, хранение и выде-

ление серотонина клетками ЦНС; б) транспортировку серотонина от места его

синтеза и выделения до серотониновых рецепторов ЦНС; в) взаимодействие

серотонина с серотониновыми рецепторами (структурами) в ЦНС и возник-

новение биологически активных веществ (мелатонин и др.) в результате мета-

болических превращений серотонина.

В ЦНС транспортную функцию вместо тромбоцитов могут играть те или

иные вещества, находящиеся в спинномозговой жидкости. Кроме того, принци-

пиальным отличием является скорость метаболизма серотонина: в ЦНС период

полураспада равен 2–20 мин, в энтерохромаффинных клетках — 11–17 часов,

а в тромбоцитах — 33–48 часов, т. е. в «большом серотониновом цикле» пери-

од полураспада равен 11–48 часов, что в сотни и тысячи раз медленнее, чем

в ЦНС [Пидевич И.П., 1977; Ноздрачев А.Д., 1983; Espamer V., 1961; 1966; Schu-

bert J., Sedvall G., 1972, и др.].

Таким образом, при нарушении проницаемости ГЭБ к нарушению жизнен-

но важных функций организма может привести даже то, как изменяется ско-

рость метаболизма серотонина.

На основании гипотезы о серотониновых циклах мы предположили, что

взаимодействие серотонина с СР, локализованными в ЦНС, имеет как общие,

так и отличительные черты от аналогичного взаимодействия с СР вне ЦНС,

и для объективного понимания роли серотонина в организме животных и че-

ловека эти различия необходимо учитывать.

По всей видимости, синтез и метаболизм серотонина в этих структурах про-

текают одинаково, и принципиально важно, что фармакологические законо-

мерности влияния антагонистов и/или агонистов серотонина на взаимодей-

ствие серотонина с СР, локализованным как в ЦНС, так и вне ее, по-видимому,

одинаковы, т. е., изучая их действие на изолированных отрезках кишок (наи-

более удобная модель для их изучения), выявленные закономерности можно

экстра- и интерполировать также и на ЦНС.

Различными, на наш взгляд, являются закономерности биотранспорта

и чувствительность СР к тем или иным антагонистам и агонистам.

Взаимодействие же серотонина с СР приводит к тому или иному биологиче-

скому ответу в зависимости от их локализации, а также количества серотонина

и его антагонистов [Пидевич И.Н., 1977; Раевский К.С., 1982; Сатоскар Р.С.

и др., 1986; Ноздрачев А.Д., 1983; Чекман И.С. и др., 1987; Сергеев П.В., Ши-

мановский Н.Л., 1987; Vanhoutte P.M., 1985, и др.].

Повышение абсолютных значений содержания серотонина в спинномозго-

вой жидкости может говорить не только о повышенном его количества в ней,

но также о замедлении его метаболизма (период полураспада возрастает до бо-

лее чем 20 мин) и о том, что СР блокированы антагонистами серотонина или

Глава 1. Тканевая принадлежность сосудистого эндотелия 13

его метаболитами, имеющими по сравнению с ним меньшую фармакологиче-

скую активность. В результате как в первом, так и во втором случае нарушает-

ся физиологическое действие серотонина, а следовательно, и функция ЦНС.

При нарушении одного или нескольких звеньев МСЦ в ЦНС может возник-

нуть относительная и абсолютная серотониновая недостаточность, которая бу-

дет в той или иной степени приводить к нарушению функции ЦНС.

При возникновении относительной или абсолютной гипосеротонинемии

(нарушений в одном или нескольких звеньях БСЦ) возможно нарушение вза-

имодействия серотонина с СР гладкой мускулатуры и тромбоцитов, что будет

приводить к нарушению их нормальной (физиологической) функции. Нару-

шение же сократительной способности гладкой мускулатуры одного или не-

скольких органов в конечном итоге должно привести к нарушению гомеостаза

и к смерти организма.

Широко применяемые в клинической практике лекарственные препара-

ты — антагонисты серотонина, особенно анестетики и психотропные препа-

раты, вводимые парентерально или энтерально, вначале будут взаимодействовать

с серотониновыми рецепторами БСЦ (на тромбоцитах и гладкой мускулатуре),

а в последующем, проникая через ГЭБ, с серотониновыми рецепторами ЦНС

(МСЦ), нарушая ее функцию.

По нашему мнению, на основании представления о серотониновых циклах,

наиболее рельефно это взаимодействие, по-видимому, будет проявляться при

отравлении психотропными препаратами — антагонистами серотонина, хоро-

шо проникающими через ГЭБ (анестетики и все др. психотропные препара-

ты). При их взаимодействии с серотониновыми рецепторами ОСЦ (всего ор-

ганизма) и будет проявляться весь спектр патологических процессов: начиная

с нарушения сознания, ФКН и до так называемой токсической коагулопатии

(один из синонимов ДВС-синдрома).

Можно предположить, что при возникновении патологических процессов,

приводящих к возникновению в БСЦ или МСЦ относительной или абсолют-

ной серотониновой недостаточности, процесс, генерализуясь, будет захваты-

вать оба цикла, нарушая взаимодействие серотонина с СР всего организма, что

в конечном итоге должно привести к общей (тотальной) серотониновой недо-

статочности и летальному исходу.

Кроме того, необходимо учитывать, что проницаемость ГЭБ может изме-

няться в ту или иную сторону, чем и объясняется отек головного мозга или

его значительное уменьшение в объеме при введении гипотонических или

гиперосмолярных растворов. При применении ряда лекарственных препара-

тов (психотропных и др.), а также при различных патологических процес-

сах происходит нарушение проницаемости ГЭБ. При этом можно ожидать,

что клиническая картина будет всегда мозаичной как по симптомам, так

и по тяжести их проявлений. Это связано с тем, что резервы, противостоящие

патологическим процессам, приводящим к абсолютной или относительной

серотониновой недостаточности, у разных людей различны; следовательно,

более слабые звенья ОСЦ будут нарушаться раньше, с появлением той или

иной симптоматики.

Синдром серотониновой недостаточности14

1.4. Перечень патологических процессов (нарушений звеньев серотониновых циклов), которые могут приводить к появлению в организме животных и человека серотониновой недостаточности

Как говорилось выше, из литературы известен патологический процесс,

сопровождающийся гиперсекрецией и гиперсеротонинемией (карциноид-

ный синдром), но в то же время фармакологические и клинические прояв-

ления серотониновой недостаточности в организме человека и патологиче-

ские процессы, при которых она возникает, не описаны. Поэтому вначале

необходимо рассмотреть, при каких условиях может возникать серотони-

новая недостаточность (относительная или абсолютная) и какие жизненно

важные функции при этом нарушаются. Общая методика нашего дальнейше-

го исследования заключается в использовании рабочей гипотезы о наличии

в биологических объектах, имеющих ЦНС, «серотониновых циклов», а также

о возможности предсказать (прогнозировать) их наиболее уязвимые участки

(звенья) и затем моделировать тот или иной известный патологический про-

цесс или его часть. Определение роли серотонина при патофизиологических

процессах в биологических объектах требует комплексного подхода, начиная с:

а) синтеза, хранения, выделения энтерохромаффинными клетками ЖКТ;

б) адсорбции, хранения, транспортировки и реакции высвобождения тром-

боцитами; в) взаимодействия серотонина с СР тромбоцитов и гладкой муску-

латуры микрососудов; г) метаболизма серотонина до и после взаимодействия

с серотониновыми рецепторами.

В ЦНС подлежат изучению следующие процессы: а) синтез, хранение, вы-

деление; б) свободное распространение серотонина в ликворе или его транс-

портировка белками и др. веществами; в) взаимодействие серотонина с серо-

тониновыми рецепторами головного мозга; г) метаболические превращения

серотонина до и после взаимодействия с СР. Данные процессы протекают не-

прерывно и с различной скоростью как в ЦНС, так и вне ее, и к нарушению

жизненно важных функций в организме будет, по-видимому, приводить толь-

ко изменение времени метаболизма серотонина, по сути, оказываясь одним

из неизвестных ранее механизмов танатогенеза. Как видно из рис. 1.1, если

нормальный (физиологический) процесс взаимодействия серотонина с СР

в организме будет на различных этапах, начиная с синтеза, хранения, вы-

деления, транспорта и его взаимодействия с СР тромбоцитов, гладкой му-

скулатуры и ЦНС, нарушаться, в конечном счете в организме разовьется

относительная или абсолютная серотониновая недостаточность. Наиболее

вероятно, что возникновение относительной серотониновой недостаточно-

сти в клинической практике будет реализовываться симптомокомплексами,

в основе которых будет лежать нарушение сократительной способности глад-

кой мускулатуры кишечника, микроциркуляторного русла и т. д. (например,

ФКН). Появление же абсолютной серотониновой недостаточности как са-

мостоятельно, так и на фоне относительной серотониновой недостаточно-

сти, по-видимому, должно привести к нарушению метаболизма серотонина

Глава 1. Тканевая принадлежность сосудистого эндотелия 15

в тромбоцитах с их последующим ускоренным разрушением. Кроме того,

по нашим представлениям, клиническая картина, возникающая при отрав-

лении психотропными препаратами — антагонистами серотонина, может

соответствовать проявлениям относительной серотониновой недостаточ-

ности в организме, с нарушением его нормального взаимодействия с СР

гладкой мускулатуры, тромбоцитов и ЦНС. Возникающая при применении

психотропных препаратов, особенно при отравлении ими (передозировке),

относительная серотониновая недостаточность вначале будет приводить

к нарушению сознания, ФКН, а в дальнейшем, с присоединением абсолют-

ной серотониновой недостаточности, — и к токсической коагулопатии (один

из синонимов ДВС-синдрома). Поэтому, исходя из теоретических предпо-

сылок, применение серотонина адипината (лекарственной формы серото-

нина) при отравлении психотропными препаратами должно восстанавливать

моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ и улучшать неврологическую симпто-

матику со стороны ЦНС. Таким образом, не исключено, что, казалось бы,

формально не связанные между собой патологические процессы, известные

как ФКН, ДВС-синдром и симптомокомплекс, возникающий при отравлении

психотропными препаратами, являются составными звеньями общего пато-

логического процесса — серотониновой недостаточности. Исходя из этой ра-

бочей гипотезы, мы составили перечень патологических процессов, которые

вызывают развитие серотониновой недостаточности в организме человека,

с учетом как морфологических, так и функциональных их особенностей.

Данный перечень мы рассматривали как рабочую программу дальнейших ис-

следований роли и места серотонина в организме животных и человека.

Перечень патологических процессов (нарушений звеньев «большого серо-тонинового цикла»), которые могут приводить к возникновению относитель-ной или абсолютной серотониновой недостаточности вне ЦНС:

1. Патологические процессы в желудочно-кишечном тракте, приводящие

к нарушению синтеза, хранения и выделения серотонина энтерохромаффин-

ными клетками.

2. Тромбоцитопении и тромбоцитопатии различного генеза, приводящие

к гипосеротонинемии, вследствие снижения адсорбции, хранения, транспор-

тировки серотонина и его выделения в микроциркуляторное русло.

3. Нарушение нормальной транспортировки, хранения и выделения серо-

тонина нормальными тромбоцитами при адсорбции на них вирусов, бактерий,

токсинов, антител и др. веществ.

4. Патологические процессы, приводящие к появлению в крови веществ,

ускоряющих метаболизм серотонина и нарушающих его взаимодействие с се-

ротониновыми рецепторами тромбоцитов и гладкой мускулатуры.

5. Блокирование СР тромбоцитов и гладкой мускулатуры, а также ускоре-

ние метаболизма серотонина свободными радикалами при радиационном по-

ражении организма.

6. Применение лекарственных препаратов и др. химических веществ — ан-

тагонистов и/или агонистов серотонина, нарушающих взаимодействие серо-

тонина с СР в организме животных и человека, включая отравление психо-

тропными препаратами.

Синдром серотониновой недостаточности16

7. Микротромбоваскулиты различного генеза с преимущественным пора-

жением СР гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла, приводящие

к нарушению взаимодействия СР гладкой мускулатуры с серотонином, а также

к абсолютному или относительному увеличению массы гладкой мускулатуры.

8. Сочетание двух и более патологических факторов, которые в отдельности

были компенсированы, но в совокупности вызывающих относительную и аб-

солютную гипосеротонинемию.

Серотониновая недостаточность в БСЦ будет приводить к нарушению взаи-

модействия серотонина с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры

и тромбоцитов, что клинически должно выражаться нарушением сократитель-

ной способности гладкой мускулатуры кишечника и микроциркуляторного

русла, а также возникновением феномена «потребления тромбоцитов». Таким

образом, серотониновая недостаточность, по нашему мнению, должна клини-

чески проявляться под «маской» ФКН и/или ДВС-синдрома.

Перечень патологических процессов (нарушений звеньев «малого серото-нинового цикла»), которые могут приводить к появлению относительной или абсолютной серотониновой недостаточности в ЦНС:

1. Патологические процессы в ЦНС, приводящие к нарушению синтеза,

хранения и выделения серотонина.

2. Патологические процессы различного генеза, нарушающие транспорти-

ровку серотонина в ликворе и приводящие к серотониновой недостаточности.

3. Патологические процессы, сопровождающиеся появлением в ликворе

экзогенных и/или эндогенных веществ, ускоряющих или замедляющих мета-

болизм серотонина.

4. Применение лекарственных препаратов и др. химических веществ — ан-

тагонистов и/или агонистов серотонина, блокирующих взаимодействие серо-

тонина с серотониновыми рецепторами в ЦНС, включая отравление (передо-

зировку) этими препаратами.

5. Сочетание двух и более патологических факторов, которые в отдельности

были компенсированы, но в совокупности приводящих к появлению в ЦНС

относительной и абсолютной гипосеротонинемии.

Нарушенное сознание (нарушение функции ЦНС), возникающее после

применения психотропных препаратов вследствие нарушения взаимодействия

серотонина с серотониновыми рецепторами ЦНС, привлекает внимание кли-

ницистов в первую очередь. Хотя после применения психотропных препара-

тов, если их вводили не интракраниально, по-видимому, вначале нарушается

взаимодействие серотонина с СР тромбоцитов и гладкой мускулатуры, а толь-

ко потом, после проникновения через ГЭБ, его взаимодействие с серотонино-

выми рецепторами в ЦНС.

Поэтому на основании вышеизложенного мы предположили, что клини-

ческая картина, возникающая при отравлении психотропными препаратами,

фактически отражает развитие серотониновой недостаточности в ЦНС, кото-

рая вначале оказывается относительной, в дальнейшем же — в той или иной

степени абсолютной.

При этом необходимо учитывать, что СР находятся как в ЦНС, так и вне

её, и нарушение одного или нескольких звеньев БСЦ приводит к нарушению

Глава 1. Тканевая принадлежность сосудистого эндотелия 17

в МСЦ, и наоборот, если первичное нарушение произошло в МСЦ, то оно рас-

пространяется и на БСЦ. Распространение же и суммация этих нарушений

проявляются во всем «общем серотониновом цикле», т.е. клинической карти-

ной серотониновой недостаточности различной выраженности.

Клинические проявления синдрома серотониновой недостаточности мо-

гут реализовываться в виде нарушений функции ЦНС (нарушение сознания),

ФКН и ДВС-синдрома, тогда как мозаичность и тяжесть клинической карти-

ны будут зависеть, в частности, от способности того или иного психотропно-

го препарата как проникать через ГЭБ, так и связываться с СР тромбоцитов

и гладкой мускулатуры.

Данный подход, с использованием представления о «серотониновых ци-

клах», должен помочь нам в МОДЕЛИРОВАНИИ патологических процес-

сов или их компонентов, приводящих в организме животных и человека к от-

носительной или абсолютной серотониновой недостаточности. Кроме того,

с учетом представления о целостности организма, данный методологический

подход позволит нам предположить, что существуют вещества, которые уско-

ряют метаболизм серотонина вне ЦНС до уровня, максимально возможного

и характерного для ЦНС. Данное предположение является теоретической

предпосылкой для экспериментального поиска этих веществ и выяснения их

роли в танатогенезе.