Behaviorální a kognitivní změny vs kanabis ve vztahu

ke schizofrenii

MUDr. Tomáš PáleníčekPsychiatrické centrum Praha, PGS student 3.LFUK

Kanabis (marihuana)

Tři základní druhy - Konopí indické (Cannabis indica Lam), K. seté(C. sativa L.), K. rumištní (plevelné)(C. ruderalis Janisch.)

Čeleď konopovitých (Cannabaceae) (vedle konopí patří pouze chmel (Humulus))

Cannabis sativa, C.indica, C. ruderalis

Složení pryskyřice

• Složení pryskyřice• kanabinoidy (více něž 60 látek)

• alkaloidy (choline, trigonellin, piperidine, betaine, proline, hordenine, cannabisativine)

• flavonoidy a aromatické oleje (eugenol, guaiacol, humulenes, sesquiterpenes, caryophylles and limonenes)

• kanabinoidy = psychoaktivní látky (pouze některé)• Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)

• Delta-8-tetrahydrocannabinol (Δ8-THC)

• 11-hydroxy- Δ9-THC – aktivní metabolit vzniká v játrech

• cannabinol (CBN)

• cannabidiol (CBD) – sedativní, antiepileptické, antidystonické, antiemetické, protizánětlivé a ANTIPSYCHOTICKÉ úč., antagonizuje úč. Δ9-THC

• cannabichromen (CBC), cannabigerol (CBG) a tetrahydrocannabivarin (Δ9-THCV)

• V rostlině 95% z látek obsaženo v inaktivní formě karboxylových kyselin, aktivními se stávají ažběhem sušení, skladování nebo extrakce

Složení pryskyřice

Aktivní jsou trans izomery, méněaktivní nebo inaktivní cis izomery

Marihuana vs Hašiš

obsah Δ9-THC• běžná marihuana – 0,5 – 8%, běžně 6 – 8%• skunk, super skunk, AK47, white widow… - až 20%• hašiš (marocký, afgánský, nepálský) – 2 - 20%

obsah Δ9-THC a CBD v rostlině

Běžná marihuana

Δ9-THC CBD

Marihuana vs Hašiš

obsah Δ9-THC• běžná marihuana – 0,5 – 8%, běžně 6 – 8%• skunk, super skunk, AK47, white widow… - až 20%• hašiš (marocký, afgánský, nepálský) – 2 - 20%

obsah Δ9-THC a CBD v rostlině

skunk, super skunk…

Δ9-THC

CBD

Kanabinoidní systém

•• PPůůvodnvodněě ppřředstava edstava žže THC interaguje s plasmatickou membre THC interaguje s plasmatickou membráánou a nou a stimuluje nebo inhibuje s stimuluje nebo inhibuje s mebrmebráánounou--asociovanasociovanéé proteiny a alteruje proteiny a alteruje fyzický stav iontových kanfyzický stav iontových kanáállůů ((HillardHillard etet alal. 1985, Martin 1986). 1985, Martin 1986)

•• PoslPoslééze bylo zjize bylo zjiššttěěno, no, žže THC inhibuje tvorbu e THC inhibuje tvorbu cAMPcAMP, efekt který , efekt který byl byl blokovblokováán n pertusitoxinempertusitoxinem (PTX), co(PTX), cožž potvrdilo potvrdilo žže se jedne se jednáá o efekt o efekt zprostzprostřředkovaný edkovaný GiGi/o proteiny /o proteiny ((HowlettHowlett etet alal. 1986). 1986)

•• Objev specifických CB receptorObjev specifických CB receptorůů pro THCpro THC (W. Devane et al. 1988)

•• CB1 receptor byl poprvCB1 receptor byl poprvéé naklonovnaklonováánn v roce 1990 v roce 1990 ((MatsudaMatsuda etet alal. 1990). 1990), v , v roce 1995 byl izolovroce 1995 byl izolováán CB1A receptor n CB1A receptor ((ShireShire etet alal 1995)1995)

•• CB2 receptor byl CB2 receptor byl naklonovnaklonováánn v roce 1993 v roce 1993 ((MunroMunro etet alal. 1993). 1993)

•• v souv souččasnasnéé dobdoběě se pse přředpokledpoklááddáá žže je ne je něěkolik dalkolik dalšíších CB receptorch CB receptorůů

•• CB1 receptory jsou hlavnCB1 receptory jsou hlavněě v CNS, CB2 spv CNS, CB2 spíšíše periferne periferněě (hlavn(hlavněě imunitnimunitníísystsystéém)m)

Kanabinoidní receptory

Kanabinoidní receptory

Autoradiography of 10 nM 3H-CP55,940 binding in sagittal (a) and horizontal (b) sectionsselected to show overall distribution of cannabinoid receptors but especially the patternsof dense distribution in the outflow nuclei of the basal ganglia.

Herkenham, M., Lynn, A. B., Johnson, M. R., Melvin, L. S., de Costa, B. R., and Rice, K. C. Characterization and localization of cannabinoidreceptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J. Neuroscience, 11: 563-583, 1991.

Kanabinoidní receptory

Uptake of [18F]MK-9470 in human brain. (A) Baseline images (120– 180 min after tracer injection, day 1 ofsubject 1) show the regional distribution of tracer binding was consistent with labeling CB1R and with rhesusmonkey images. Color scale corresponds to SUV units. (B) Tissue TACs (symbols) and [18F]MK-9470 plasma curve (solid line). ○, putamen; □, occipital cortex; ◊, cerebellum; ∆, thalamus; and x, white matter

H. Donald Burns et al. [18F]MK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor. PNAS 2007; vol. 104 (23); 9800-5

CB1 receptory

•• CB receptory patCB receptory patřříí do spoledo společčnnéé rodiny s rodiny s rhodopsinemrhodopsinem

•• KKóódovdováány genem CNR1ny genem CNR1

•• V souV souččasnosti identifikovasnosti identifikovááno nno něěkolik polymorfismkolik polymorfismůů•• OpakovOpakováánníí sekvence AAT v sekvence AAT v mikrosatelitumikrosatelitu na 3na 3´́ ppřřililééhajhajííccíí oblastioblasti•• SNP 1359 G/A na SNP 1359 G/A na kodonukodonu 453, d453, dáále SNP 843G/C a zle SNP 843G/C a záámměěna aminokyseliny L352Sna aminokyseliny L352S

•• lokalizovlokalizováány pny přředevedevšíším m presynaptickypresynapticky

•• zejmzejmééna na zakonna na zakonččeneníích GABA, ch GABA, cholecystokinincholecystokinin, , dynorfindynorfin a substance a substance P P exprimujexprimujííccííchch neuronechneuronech

•• mméénněě jijižž na glutamna glutamáátergntergníích, ch, acetylcholinergnacetylcholinergnííchch a a dopaminergndopaminergnííchch

CB1 receptory

•• CB1 receptory CB1 receptory interagujinteragujíí zejmzejmééna s na s GiGi/o (nov/o (nověěji vji vššak i s ak i s GsGsproteiny)proteiny)

•• rrůůznznéé ligandyligandy vedou k aktivaci rvedou k aktivaci růůzných Gzných G--proteinproteinůů

•• NegativnNegativněě spojeny s spojeny s cAMPcAMP ((GiGi/o proteiny) /o proteiny) –– ppřředevedevšíším im inhibinhibiččnnííreceptory receptory –– vedou k vedou k hyperpolarizacihyperpolarizaci

•• PozitivnPozitivněě spspřřaažženyeny s MAP (s MAP (mitogenmitogen activatedactivated protein) protein) kinkináázouzou•• MAP MAP kinkináázovzováá signalizasignalizaččnníí drdrááha reguluje mnoho bunha reguluje mnoho buněčěčných funkcných funkcíí jako je jako je

bunbuněčěčný rný růůst, transformace nebo st, transformace nebo apoptapoptóózaza•• aktivace aktivace ččasných genasných genůů kroxkrox--24 nebo C24 nebo C--fosfos

•• PPřříímo modulujmo modulujíí funkci iontových kanfunkci iontových kanáállůů pro Ca2+ a K+pro Ca2+ a K+•• presynaptickpresynaptickéé ovlivnovlivněěnníí výdeje výdeje neurotransmiterneurotransmiterůů•• regulace syntregulace syntéézy endogennzy endogenníích ch kanabinoidkanabinoidůů

CB2 receptory

•• CB2 receptory takCB2 receptory takéé modulujmodulujíí aktivitu aktivitu adenyladenyláátcykltcykláázyzy a MAP a MAP kinkináázyzy, zejm, zejmééna interakcna interakcíí s s GiGi/o proteiny/o proteiny•• CB2 receptory na rozdCB2 receptory na rozdííl od CB1 nemodulujl od CB1 nemodulujíí funkci iontových funkci iontových kankanáállůů•• CB2 receptory hlavnCB2 receptory hlavněě inhibujinhibujíí tvorbu tvorbu cAMPcAMP a a neinteragujneinteragujíí s s GsGsproteinyproteiny•• CB2 receptory jsou hlavnCB2 receptory jsou hlavněě na buna buňňkkáách imunitnch imunitníího systho systéému, vmu, vččetnetněěmikrogliemikroglie

Endokanabinoidní systém

• 1992 isolace 1. endogenního ligandu:• ANANDAMID ((anandaananda = bla= blažženostenost)

( W. Devane a L. Hanuš, Jeruzalem, Hebrew University )

• 1993 isolace 2 dalších endokanabinoidů etanolamidů:• 2-arachydonoylethanloamide (2-AG)• palmitoylethanolamide (PEA)

• další endokanabinoidy:• noladin ether, virodhamine, N-arachidonoyldoapmine (NADA),

docosatetraenylethanolamide (DEA)

Mechanismus účinku kanabinoidů

synaptickáštěrbina

Presynaptickézakončení

postsynaptickýneuron

GPRC

FAAHAT CB1

Gs/i

AC

Golf

ANADAMID

AA + etanolamid

PKA / MAPK buněčná ODPOVĚĎ

NMDA

NAT PLD

cAMPATP

K+

Ca2+

Gs/i

AC

Golf

CB1

NMDA

ANADAMID

Glu, GABA, DA, ACh

Glu

cAMPATP

K+

Ca2+

PK

NT

NT

NT

NT

Ca2+cAMP NAPE

PE

+transportér pro anadamid (AT) N-acetyltransferáza (NAT) Fosoflipáza D (PLD)

s G-proteinem spojený receptor (GPRC)

Amidohydroláza mastných kk. (FAAH)

Rodríguez de Fonseca F, et al.The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol. 2005 Jan-Feb;40(1):2-14.

Po užití kouřením (nebo i.v.)

• THC v plazmě během sekund, peak během 3-10 min• Biologická dostupnost THC okolo 10-30% (může být ale vyšší)• Maximum účinků za 20-30 min, odezní obvykle do 4 hod

Po perorálním užití

• Absorbce je pomalá, peak THC v plazmě za 60-120 min, někdy i za 4-6 hod• Biologická dostupnost závisí na formě – v tucích až 95%• Izomerizace Δ9-THC na Δ8-THC díky kyselému pH v žaludku• First pass efekt v játrech – 11-hydroxy-Δ9-THC• Nástup účinků za 30-90 min, maximum mezi 2-4 hod, ústup do 6 hod

Akutní účinky

Akutní účinky

Psychické

• lehká euforie, relaxace, a příjemná nálada• nezastavitelný smích a hovornost• změny percepce

• Distorze vnímání času – čas se „vleče“

• Intenzifikace normálních senzorických podnětů – jídlo, koukání na televizi, poslouchání hudby

• je zhoršena krátkodobá paměť, pozornost, motorické dovednosti, reakční čas !!!! Řízení motorových vozidel !!!!

• anxieta a panická reakce• Psychotické poruchy (toxická psychóza)

Akutní účinky

Somatické

• výrazné sucho v ústech• nastříknutí spojivek• jemný pocit chladu• výrazná chuť k jídlu a hlad• nárůst srdečního výdeje o 20% a efekt trvá až po 3 hodiny, palpitace• TK je vyšší v sedě, klesá naopak ve stoje (ortostatická hypotenze)• Akutní toxicita je velmi nízká

Chronické účinky

• Kouř je prokázaně mutagenní a susp. karcinogení• Chronická bronchitida (aditivní účinky tabáku)

• Kognitivní poruchy• krátkodobá paměť, setrvalá pozornost, organizace a integrace komplexních informací

• přetrvává týdny až měsíce po vysazení (méně výrazné než např. u alkoholiků)

• Amotivační syndrom• = zhoršení kognitivních fcí, snížená motivace, zhoršenápozornost

• Rozvoj tolerance k účinkům• Při dlouhodobém užívání se může rozvinout závislost

• stačí 11-21 dní 180 mg THC p.o. aby se projevil odvykací stav

• odvykací stav – několik hodin až 7 dní, úzkost, podrážděnost, třes rukou, pocení, svalová slabost

Schizofrenie

• heterogenní psychotické onemocnění

• nejasná etiologie - neurovývojová hypotéza (prenatální, perinatálnítrauma, infekce, genetický background)

• dodnes neexistuje kauzální léčba

• 1 – 1,5% v populaci

• MKN-10 rozlišuje SCH• F20.0 Paranoidní• F20.1 Hebefrenní• F20.2 Katatonní• F20.3 Nediferencovanou• F20.4 Postschizofrenní depresi• F20.5 Reziduální schizofrenie• F20.6 Simplexní schizofrenie• F20.8 Jiná schizofrenie• F20.9 Schizofrenie nespecifikovaná

Schizofrenie - hypotézy

Dopaminergní(stimulanty - amfetamin, kokain)

Serotonergní(halucinogeny - LSD,

Psilocybin, 2C-B)

Glutamátergní(disociativní anestetika -PCP, Ketamin, MK-801)

Schizofrenie - symptomy

Pozitivní příznaky(bludy, halucinace,

desorg. myšlení, katatonie)

Kognitivní příznaky(pozornost, paměť,

výkonné funkce - abstrakce)

Sociální a pracovní dysfunkce(zaměstnání, interpersonální vztahy,

péče o sebe)

Negativní příznaky(afektivní oploštělost,Abulie, alogie, apatie)

Poruchy nálady(deprese, beznaděj,

anhedonie, suicidialita)

převzato od J Švestka 2000

Kanabis a psychóza

• Kanabis moduluje hladiny dopaminu v určitých oblastech mozku a tak indukuje nebo moduluje psychotické symptomy a psychózu

• Vysoké dávky kanabisu mohou vyvolat zmatenost, halucinace, bludy, anxietu, agitaci a změny emotivity podobné schizofrenii

• Kognitivní deficit u uživatelů je do určité míry podobný schizofrenikům

• Užívání kanabisu může zhoršit průběh a prognózu psychotického onemocnění

• Užívání kanabisu shizofreniky zvyšuje frekvenci relapsu psychotického onem.

• Užívání kanabisu je častěji asociováno se schyzotypální poruchou osobnosti, přičemž příčiny nejsou známy

• Užívání kanabisu může vést také k rozvoji jiných psychiatrických diagnóz, např. depresi a může vést ke ztrátě energie a kognitivním poruchám

Kanabis a kognitivní funkce

• Během akutní intoxikace je zhoršena krátkodobá paměť, pozornost, schopnost učit se, reakční čas a motorické funkce (u naivních i u uživatelů)

• Postižena retence v paměti během intoxikace ale ne před intoxikací

• Při krátkodobém užívání reverzibilní vliv na pozornost, schopnost vykonávat psychomotorické úkony a na krátkodobou paměť

• Míra postižení roste s dobou a množstvím užívaného kanabisu

• U dlouhodobých uživatelů mohou perzistovat potíže i několik týdnů-měsíců

• Amotivační syndrom u dlouhodobých uživatelů - zhoršení kognitivních fcí, snížená motivace, zhoršená pozornost

• Veškerá postižení i u dlouhodobých uživatelů pravděpodobně do značnémíry reverzibilní

Kanbinoidní systém u schizofreniků

Postmortem studie prokazují znožení CB1 receptorů ve

• Dorsolaterálním prefrontálním kortexu(Dean B et al. Neuroscience. 2001;103(1):9-15.)

• Předním cingulu(Zavitsanou K et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004 Mar;28(2):355-60.)

• = Oblasti silně asociované se schizofrenií – prefrontální kortex zejména s negativními smyptomy

↑ koncentrace anandamidu v CSF schizofreniků(Giuffrida A. et al. Neuropsychopharmacology. 2004 Nov;29(11):2108-14.)

• Zvýšená aktivita endokanabinoidního systému ???

Asociace hebefrenní schizofrenie s polymorfismem genu CNR1• 9x opakování sekvence AAT n 3´konci oproti 17x opakování

(Ujike H, et al. Mol Psychiatry. 2002;7(5):515-8)

Užívání Kanabisu a schizofrenie

• Edinburská studie – pravidelné užívání kanabisu vedlo k 6x vyššímu riziku rozvoje psychózy u vysoce rizikové populace (Miller P, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2001 Jul;36(7):338-42.)

• Užívání kanabisu před 18 rokem života 2,4x zvyšuje riziko rozvoje schizofrenie o 15 let později

• Stejná studie asociuje těžké užívání s 6x vyšším rizikem incidence SCH onem. (Andréasson S, et al. Lancet. 1987 Dec 26;2(8574):1483-6.)

• V review 5-ti studií vyšlo riziko SCh onem. 2x vyšší u uživatelů (Arseneault L, et al. Br J Psychiatry. 2004 Feb;184:110-7)

• Data z dunedinské cohorty ukazují že užívání kanabisu mezi 15 a 18 rokem významně zvyšuje riziko diagnozy schizofreniformní poruchy u 26-ti letých(Arseneault L, et al. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1212-3)

• Ve 4-leté prospektivní studii bylo zjištěno riziko rozvoje psychózy u 6,2% a u dvojnásobku v případě výskytu osobnostních predispozic (Henquet C, et al. BMJ. 2005 Jan 1;330(7481):11)

• Studie na ze Stockholmu 49% kanabisem indukovaných psychóz později rediagnostikováno jako SCH (Allebeck P, et al. Acta Psychiatr Scand. 1993 Jul;88(1):21-4. )

• 50% uživatelů kanabisu u kterých byla diagnostikována psychotická porucha po 1 roce rediagnostikováno jako neafektivní psychóza (Caton CL, et al. Br J Psychiatry. 2007 ;190:105-11.)

Užívání Kanabisu a schizofrenie

• Edinburská studie – pravidelné užívání kanabisu vedlo k 6x vyššímu riziku rozvoje psychózy u vysoce rizikové populace (Miller P, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2001 Jul;36(7):338-42.)

• Užívání kanabisu před 18 rokem života 2,4x zvyšuje riziko rozvoje schizofrenie o 15 let později

• Stejná studie asociuje těžké užívání s 6x vyšším rizikem incidence SCH onem. (Andréasson S, et al. Lancet. 1987 Dec 26;2(8574):1483-6.)

• V review 5-ti studií vyšlo riziko SCh onem. 2x vyšší u uživatelů (Arseneault L, et al. Br J Psychiatry. 2004 Feb;184:110-7)

• Data z dunedinské cohorty ukazují že užívání kanabisu mezi 15 a 18 rokem významně zvyšuje riziko diagnozy schizofreniformní poruchy u 26-ti letých(Arseneault L, et al. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1212-3)

• Ve 4-leté prospektivní studii bylo zjištěno riziko rozvoje psychózy u 6,2% a u dvojnásobku v případě výskytu osobnostních predispozic (Henquet C, et al. BMJ. 2005 Jan 1;330(7481):11)

• Studie na ze Stockholmu 49% kanabisem indukovaných psychóz později rediagnostikováno jako SCH (Allebeck P, et al. Acta Psychiatr Scand. 1993 Jul;88(1):21-4. )

• 50% uživatelů kanabisu u kterých byla diagnostikována psychotická porucha po 1 roce rediagnostikováno jako neafektivní psychóza (Caton CL, et al. Br J Psychiatry. 2007 ;190:105-11.)

Kanabis a schizofrenie - shrnutí

• Intoxikace kanabinoidy je podobná pozitivním, negativním a kognitivním sympt. SCH

• Kanabis může indukovat akutní psychózu (toxickou psychózu)

• Kanabis může indukovat akutní psychotickou epizodu u vulnerabilních jedinců

• Kanabis zhoršuje průběh SCH onem. a adherenci k léčbě

• Nálezy zvýšení CB1 receptorů a anandamidu u SCH

• !!!! Užívání kanabisu během dospívání významně zvyšuje riziko vzniku SCH onem !!!!

Děkuji za pozornost