Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
BỘ GIAacuteO DỤC amp ĐAgraveO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HAgrave NỘI
NGUYỄN HỮU TRƢỜNG
NGHIEcircN CỨU MỐI TƢƠNG QUAN
GIỮA MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH
VỚI MỘT SỐ TỰ KHAacuteNG THỂ
TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
Chuyecircn ngagravenh Dị ứng vagrave Miễn dịch
Matilde số 62720109
TOacuteM TẮT LUẬN AacuteN TIẾN SĨ Y HỌC
HAgrave NỘI - 2017
Cocircng trigravenh được hoagraven thagravenh tại
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HAgrave NỘI
Người hướng dẫn khoa học
PGSTS TRẦN THUacuteY HẠNH
Phản biện 1 PGSTS Nguyễn Văn Đoagraven
Phản biện 2 PGSTS Đặng Văn Em
Phản biện 3 PGSTS Trịnh Mạnh Hugraveng
Luận văn sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận aacuten Tiến sỹ Y học
cấp trường tổ chức tại trường Đại học Y Hagrave Nội vagraveo
hồi giờ ngagravey thaacuteng năm
Luận văn coacute thể được tigravem thấy tại
- Thư viện Quốc gia
- Thư viện Thocircng tin y học trung ương
- Thư viện trường Đại học Y Hagrave Nội
- Thư viện bệnh viện Bạch Mai
DANH MỤC CAacuteC BAgraveI BAacuteO ĐAtilde ĐƯỢC COcircNG BỐ
LIEcircN QUAN ĐẾN ĐỀ TAgraveI
1 Nguyễn Hữu Trường (2014) Nghiecircn cứu mối liecircn quan
giữa nồng độ C3 C4 huyết tương với một số đặc điểm
lacircm sagraveng cận lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh ở
bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Quacircn sự
số 302 tr 26 - 30
2 Nguyễn Hữu Trường (2014) Tương quan giữa nồng độ
khaacuteng thể khaacuteng dsDNA với mức độ hoạt động của bệnh
lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Thực hagravenh số 10
(937) tr 2 - 5
3 Nguyễn Hữu Trường (2015) Liecircn quan giữa khaacuteng thể
khaacuteng C1q với caacutec yếu tố bổ thể C3 C4 vagrave biểu hiện lacircm
sagraveng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Lacircm
sagraveng số 90 tr 54- 61
4 Nguyễn Hữu Trường (2015) Khaacuteng thể khaacuteng
nucleosome ở bệnh nhacircn Lupus ban đỏ hệ thống vagrave mối
liecircn quan với mức độ hoạt động của bệnh Tạp chiacute Y học
Việt Nam tập 427 số 1 (2) tr 9 - 14
5 Nguyễn Quang Tugraveng Nguyễn Hữu Trường (2015)
Nghiecircn cứu mối liecircn quan giữa tigravenh trạng giảm tiểu cầu
với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh
Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Việt Nam tập 427
số 1 (2) tr 50 - 55
1
CAacuteC CHỮ VIẾT TẮT
ACR American College of Rheumatology (Hội Khớp học Mỹ)
AUC Area under the ROC curve (Diện tiacutech dưới đường cong ROC)
CLS cận lacircm sagraveng
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
KT khaacuteng thể
KTKN khaacuteng thể khaacuteng nhacircn
LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống
Nucl nucleosome
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
MỞ ĐẦU
1 Tiacutenh cấp thiết của đề tagravei
Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) lagrave một trong những bệnh tự
miễn dịch hệ thống thường gặp nhất với độ lưu hagravenh ước tiacutenh
khoảng 20 - 150 ca 100000 dacircn riecircng ở phụ nữ lagrave khoảng 164 - 406
ca 100000 dacircn Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của caacutec tế bagraveo
lympho B vagrave T tự phản ứng chịu traacutech nhiệm sản xuất ra hagraveng loạt
tự khaacuteng thể bệnh lyacute nhằm vagraveo caacutec khaacuteng nguyecircn điacutech ở trong nhacircn
bagraveo tương magraveng tế bagraveo huyết tương hoặc caacutec protein nền Cho đến
nay đatilde coacute gần 180 loại tự khaacuteng thể liecircn quan đến LBĐHT được xaacutec
định trong đoacute nhiều loại được chứng minh coacute vai trograve rất quan trọng
đối với sự higravenh thagravenh vagrave tiến triển của bệnh lagrave yếu tố khởi phaacutet phản
ứng viecircm tự miễn dẫn đến tổn thương caacutec hệ cơ quan Trecircn lacircm
sagraveng nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde thể hiện khaacute rotilde vai trograve trong chẩn
đoaacuten đaacutenh giaacute mức độ hoạt động vagrave tiecircn lượng đối với LBĐHT Sự
xuất hiện của caacutec tự khaacuteng thể đồng thời với caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng
gợi yacute sẽ hỗ trợ rất nhiều cho việc chẩn đoaacuten xaacutec định bệnh Becircn cạnh
4 loại tự khaacuteng thể kinh điển đatilde được đưa vagraveo caacutec tiecircu chuẩn phacircn
loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ (ACR-1997) vagrave Nhoacutem Hợp taacutec
Quốc tế về LBĐHT (SLICC- 2012) một số tự khaacuteng thể mới như
2
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng C1q hellip cũng đều cho thấy độ
nhạy vagrave độ đặc hiệu khaacute cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave caacutec tổn
thương nội tạng của bệnh Becircn cạnh đoacute một số loại khaacuteng thể đatilde
được chứng minh coacute mối liecircn quan khaacute rotilde rệt với mức độ hoạt động
của bệnh vagrave một số tổn thương nội tạng của LBĐHT như caacutec khaacuteng
thể khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome khaacuteng C1qhellip Sự xuất hiện
vagrave biến đổi nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể nagravey phản aacutenh khaacute tốt sự
dao động hoạt tiacutenh vagrave coacute thể giuacutep dự baacuteo trước caacutec đợt cấp của bệnh
Do đoacute nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde được sử dụng rộng ratildei trong thực
hagravenh lacircm sagraveng như những cocircng cụ giuacutep hỗ trợ việc đaacutenh giaacute vagrave theo
dotildei mức độ hoạt động của LBĐHT một caacutech nhanh choacuteng vagrave tiện lợi
Việc coacute được những hiểu biết đầy đủ hơn về đặc điểm của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT coacute thể giuacutep caacutec thagravey thuốc coacute thecircm
những cocircng cụ coacute tiacutenh khả thi vagrave đủ độ tin cậy để chẩn đoaacuten đaacutenh
giaacute vagrave theo dotildei mức độ hoạt động của bệnh Vigrave lyacute do nagravey tocirci quyết
định lựa chọn đề tagravei ldquoNghiecircn cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt
động của bệnh với một số tự khaacuteng thể trong lupus ban đỏ hệ thốngrdquo
nhằm caacutec mục tiecircu sau
1 Xaacutec định tỷ lệ dương tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten bệnh
lupus ban đỏ hệ thống của caacutec tự khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA
khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome
2 Khảo saacutet mối liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể nagravey với một số
biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ
thống
2 Những đoacuteng goacutep mới của đề tagravei
Đacircy lagrave cocircng trigravenh đầu tiecircn trong nước nghiecircn cứu giaacute trị chẩn
đoaacuten LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus của caacutec khaacuteng thể mới lagrave
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng C1q coacute so saacutenh với hai loại
3
khaacuteng thể cổ điển lagrave khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng
dsDNA nhằm tigravem kiếm những cocircng cụ tối ưu cho việc chẩn đoaacuten
bệnh Kết quả thu được của nghiecircn cứu đatilde cho thấy giaacute trị rất tốt của
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave độ đặc
hiệu cao của khaacuteng thể khaacuteng C1q với tổn thương thận lupus
Đacircy cũng lagrave nghiecircn cứu theo dotildei dọc đầu tiecircn ở Việt Nam đaacutenh
giaacute mối liecircn quan giữa sự dương tiacutenh vagrave nồng độ của KTKN khaacuteng
dsDNA khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome với mức độ hoạt động của
bệnh LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus Kết quả thu được của nghiecircn
cứu đatilde cho thấy KT khaacuteng nucleosome coacute liecircn quan với mức độ hoạt
động của bệnh chặt chẽ hơn vagrave giaacute trị dự baacuteo đợt cấp bệnh tốt hơn so
với KT khaacuteng dsDNA Khaacuteng thể khaacuteng C1q cũng coacute mối liecircn quan
với sự xuất hiện vagrave mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus chặt
chẽ hơn so với KT khaacuteng dsDNA
3 Bố cục của luận aacuten
Luận aacuten gồm 144 trang gồm Đặt vấn đề (2 trang) tổng quan
tagravei liệu (42 trang) đối tượng vagrave phương phaacutep nghiecircn cứu (17 trang)
kết quả nghiecircn cứu (30 trang) bagraven luận (50 trang) kết luận (2 trang)
vagrave kiến nghị (1 trang)
Toagraven bộ luận aacuten coacute 48 bảng 15 higravenh sơ đồ vagrave biểu đồ
Tagravei liệu tham khảo bao gồm 191 tagravei liệu (9 tiếng Việt vagrave 182
tiếng Anh)
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TAgraveI LIỆU
11 Vagravei neacutet về cơ chế điều hogravea vagrave tiacutenh chất sinh bệnh học của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Caacutec tế bagraveo B tự phản ứng bị hoạt hoacutea khi gặp caacutec tự khaacuteng
nguyecircn đặc hiệu với sự coacute mặt của caacutec tế bagraveo T hỗ trợ Sau đoacute
chuacuteng trải qua quaacute trigravenh chuyển đổi isotype siecircu đột biến dạng cơ
4
thể vagrave chọn lọc dograveng để tạo ra caacutec tế bagraveo B hiệu ứng coacute chức năng
giải phoacuteng caacutec tự khaacuteng thể IgG vagraveo hệ tuần hoagraven Caacutec khaacuteng thể
nagravey tạo thagravenh PHMD dư thừa tiacutech tụ vagrave gacircy tổn thương viecircm tại caacutec
cơ quan
12 Tổng quan chẩn đoaacuten vagrave đaacutenh giaacute độ hoạt động của LBĐHT
121 Chẩn đoaacuten LBĐHT
Lupus ban đỏ hệ thống coacute biểu hiện lacircm sagraveng rất đa dạng nhưng
phần lớn caacutec biểu hiện lagrave khocircng đặc hiệu gacircy khoacute khăn cho việc chẩn
đoaacuten Hiện chưa coacute caacutec cocircng cụ dagravenh riecircng cho chẩn đoaacuten LBĐHT
necircn caacutec bộ tiecircu chuẩn phacircn loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm
1997 (ACR 1997) vagrave Tổ chức Hợp taacutec Quốc tế về LBĐHT năm 2012
(SLICC 2012) thường được sử dụng trecircn lacircm sagraveng cho mục điacutech nagravey
122 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của LBĐHT khocircng coacute yếu tố
chỉ điểm đơn lẻ coacute thể đaacutenh giaacute chiacutenh xaacutec mức độ hoạt động của
bệnh Chưa coacute cocircng cụ đaacutenh giaacute vagrave đo lường mức độ hoạt động của
LBĐHT nagraveo được cho lagrave tối ưu để aacutep dụng trong thực tiễn
13 Yacute nghĩa lacircm sagraveng của một số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
131 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh coacute độ
nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh rất cao với LBĐHT nhưng độ đặc
hiệu thấp do coacute thể gặp trong nhiều bệnh khaacutec Khaacuteng thể nagravey coacute
mối liecircn quan khocircng rotilde rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT
132 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng dsDNA coacute độ đặc hiệu cao
(95-100) vagrave lagrave một trong caacutec tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten LBĐHT tuy
nhiecircn độ nhạy khocircng cao vigrave noacute thường chỉ dương tiacutenh tạm thời
Khaacuteng thể nagravey coacute mối tương quan thuận khaacute rotilde với mức độ hoạt
động của bệnh KT khaacuteng dsDNA coacute độ nhạy khaacute cao trong chẩn
đoaacuten phacircn biệt giữa LBĐHT ổn định vagrave hoạt động nhưng khocircng
hằng định giữa caacutec nghiecircn cứu Theo dotildei định kỳ khaacuteng thể nagravey ở
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
Cocircng trigravenh được hoagraven thagravenh tại
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HAgrave NỘI
Người hướng dẫn khoa học
PGSTS TRẦN THUacuteY HẠNH
Phản biện 1 PGSTS Nguyễn Văn Đoagraven
Phản biện 2 PGSTS Đặng Văn Em
Phản biện 3 PGSTS Trịnh Mạnh Hugraveng
Luận văn sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận aacuten Tiến sỹ Y học
cấp trường tổ chức tại trường Đại học Y Hagrave Nội vagraveo
hồi giờ ngagravey thaacuteng năm
Luận văn coacute thể được tigravem thấy tại
- Thư viện Quốc gia
- Thư viện Thocircng tin y học trung ương
- Thư viện trường Đại học Y Hagrave Nội
- Thư viện bệnh viện Bạch Mai
DANH MỤC CAacuteC BAgraveI BAacuteO ĐAtilde ĐƯỢC COcircNG BỐ
LIEcircN QUAN ĐẾN ĐỀ TAgraveI
1 Nguyễn Hữu Trường (2014) Nghiecircn cứu mối liecircn quan
giữa nồng độ C3 C4 huyết tương với một số đặc điểm
lacircm sagraveng cận lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh ở
bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Quacircn sự
số 302 tr 26 - 30
2 Nguyễn Hữu Trường (2014) Tương quan giữa nồng độ
khaacuteng thể khaacuteng dsDNA với mức độ hoạt động của bệnh
lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Thực hagravenh số 10
(937) tr 2 - 5
3 Nguyễn Hữu Trường (2015) Liecircn quan giữa khaacuteng thể
khaacuteng C1q với caacutec yếu tố bổ thể C3 C4 vagrave biểu hiện lacircm
sagraveng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Lacircm
sagraveng số 90 tr 54- 61
4 Nguyễn Hữu Trường (2015) Khaacuteng thể khaacuteng
nucleosome ở bệnh nhacircn Lupus ban đỏ hệ thống vagrave mối
liecircn quan với mức độ hoạt động của bệnh Tạp chiacute Y học
Việt Nam tập 427 số 1 (2) tr 9 - 14
5 Nguyễn Quang Tugraveng Nguyễn Hữu Trường (2015)
Nghiecircn cứu mối liecircn quan giữa tigravenh trạng giảm tiểu cầu
với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh
Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Việt Nam tập 427
số 1 (2) tr 50 - 55
1
CAacuteC CHỮ VIẾT TẮT
ACR American College of Rheumatology (Hội Khớp học Mỹ)
AUC Area under the ROC curve (Diện tiacutech dưới đường cong ROC)
CLS cận lacircm sagraveng
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
KT khaacuteng thể
KTKN khaacuteng thể khaacuteng nhacircn
LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống
Nucl nucleosome
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
MỞ ĐẦU
1 Tiacutenh cấp thiết của đề tagravei
Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) lagrave một trong những bệnh tự
miễn dịch hệ thống thường gặp nhất với độ lưu hagravenh ước tiacutenh
khoảng 20 - 150 ca 100000 dacircn riecircng ở phụ nữ lagrave khoảng 164 - 406
ca 100000 dacircn Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của caacutec tế bagraveo
lympho B vagrave T tự phản ứng chịu traacutech nhiệm sản xuất ra hagraveng loạt
tự khaacuteng thể bệnh lyacute nhằm vagraveo caacutec khaacuteng nguyecircn điacutech ở trong nhacircn
bagraveo tương magraveng tế bagraveo huyết tương hoặc caacutec protein nền Cho đến
nay đatilde coacute gần 180 loại tự khaacuteng thể liecircn quan đến LBĐHT được xaacutec
định trong đoacute nhiều loại được chứng minh coacute vai trograve rất quan trọng
đối với sự higravenh thagravenh vagrave tiến triển của bệnh lagrave yếu tố khởi phaacutet phản
ứng viecircm tự miễn dẫn đến tổn thương caacutec hệ cơ quan Trecircn lacircm
sagraveng nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde thể hiện khaacute rotilde vai trograve trong chẩn
đoaacuten đaacutenh giaacute mức độ hoạt động vagrave tiecircn lượng đối với LBĐHT Sự
xuất hiện của caacutec tự khaacuteng thể đồng thời với caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng
gợi yacute sẽ hỗ trợ rất nhiều cho việc chẩn đoaacuten xaacutec định bệnh Becircn cạnh
4 loại tự khaacuteng thể kinh điển đatilde được đưa vagraveo caacutec tiecircu chuẩn phacircn
loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ (ACR-1997) vagrave Nhoacutem Hợp taacutec
Quốc tế về LBĐHT (SLICC- 2012) một số tự khaacuteng thể mới như
2
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng C1q hellip cũng đều cho thấy độ
nhạy vagrave độ đặc hiệu khaacute cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave caacutec tổn
thương nội tạng của bệnh Becircn cạnh đoacute một số loại khaacuteng thể đatilde
được chứng minh coacute mối liecircn quan khaacute rotilde rệt với mức độ hoạt động
của bệnh vagrave một số tổn thương nội tạng của LBĐHT như caacutec khaacuteng
thể khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome khaacuteng C1qhellip Sự xuất hiện
vagrave biến đổi nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể nagravey phản aacutenh khaacute tốt sự
dao động hoạt tiacutenh vagrave coacute thể giuacutep dự baacuteo trước caacutec đợt cấp của bệnh
Do đoacute nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde được sử dụng rộng ratildei trong thực
hagravenh lacircm sagraveng như những cocircng cụ giuacutep hỗ trợ việc đaacutenh giaacute vagrave theo
dotildei mức độ hoạt động của LBĐHT một caacutech nhanh choacuteng vagrave tiện lợi
Việc coacute được những hiểu biết đầy đủ hơn về đặc điểm của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT coacute thể giuacutep caacutec thagravey thuốc coacute thecircm
những cocircng cụ coacute tiacutenh khả thi vagrave đủ độ tin cậy để chẩn đoaacuten đaacutenh
giaacute vagrave theo dotildei mức độ hoạt động của bệnh Vigrave lyacute do nagravey tocirci quyết
định lựa chọn đề tagravei ldquoNghiecircn cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt
động của bệnh với một số tự khaacuteng thể trong lupus ban đỏ hệ thốngrdquo
nhằm caacutec mục tiecircu sau
1 Xaacutec định tỷ lệ dương tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten bệnh
lupus ban đỏ hệ thống của caacutec tự khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA
khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome
2 Khảo saacutet mối liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể nagravey với một số
biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ
thống
2 Những đoacuteng goacutep mới của đề tagravei
Đacircy lagrave cocircng trigravenh đầu tiecircn trong nước nghiecircn cứu giaacute trị chẩn
đoaacuten LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus của caacutec khaacuteng thể mới lagrave
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng C1q coacute so saacutenh với hai loại
3
khaacuteng thể cổ điển lagrave khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng
dsDNA nhằm tigravem kiếm những cocircng cụ tối ưu cho việc chẩn đoaacuten
bệnh Kết quả thu được của nghiecircn cứu đatilde cho thấy giaacute trị rất tốt của
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave độ đặc
hiệu cao của khaacuteng thể khaacuteng C1q với tổn thương thận lupus
Đacircy cũng lagrave nghiecircn cứu theo dotildei dọc đầu tiecircn ở Việt Nam đaacutenh
giaacute mối liecircn quan giữa sự dương tiacutenh vagrave nồng độ của KTKN khaacuteng
dsDNA khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome với mức độ hoạt động của
bệnh LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus Kết quả thu được của nghiecircn
cứu đatilde cho thấy KT khaacuteng nucleosome coacute liecircn quan với mức độ hoạt
động của bệnh chặt chẽ hơn vagrave giaacute trị dự baacuteo đợt cấp bệnh tốt hơn so
với KT khaacuteng dsDNA Khaacuteng thể khaacuteng C1q cũng coacute mối liecircn quan
với sự xuất hiện vagrave mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus chặt
chẽ hơn so với KT khaacuteng dsDNA
3 Bố cục của luận aacuten
Luận aacuten gồm 144 trang gồm Đặt vấn đề (2 trang) tổng quan
tagravei liệu (42 trang) đối tượng vagrave phương phaacutep nghiecircn cứu (17 trang)
kết quả nghiecircn cứu (30 trang) bagraven luận (50 trang) kết luận (2 trang)
vagrave kiến nghị (1 trang)
Toagraven bộ luận aacuten coacute 48 bảng 15 higravenh sơ đồ vagrave biểu đồ
Tagravei liệu tham khảo bao gồm 191 tagravei liệu (9 tiếng Việt vagrave 182
tiếng Anh)
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TAgraveI LIỆU
11 Vagravei neacutet về cơ chế điều hogravea vagrave tiacutenh chất sinh bệnh học của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Caacutec tế bagraveo B tự phản ứng bị hoạt hoacutea khi gặp caacutec tự khaacuteng
nguyecircn đặc hiệu với sự coacute mặt của caacutec tế bagraveo T hỗ trợ Sau đoacute
chuacuteng trải qua quaacute trigravenh chuyển đổi isotype siecircu đột biến dạng cơ
4
thể vagrave chọn lọc dograveng để tạo ra caacutec tế bagraveo B hiệu ứng coacute chức năng
giải phoacuteng caacutec tự khaacuteng thể IgG vagraveo hệ tuần hoagraven Caacutec khaacuteng thể
nagravey tạo thagravenh PHMD dư thừa tiacutech tụ vagrave gacircy tổn thương viecircm tại caacutec
cơ quan
12 Tổng quan chẩn đoaacuten vagrave đaacutenh giaacute độ hoạt động của LBĐHT
121 Chẩn đoaacuten LBĐHT
Lupus ban đỏ hệ thống coacute biểu hiện lacircm sagraveng rất đa dạng nhưng
phần lớn caacutec biểu hiện lagrave khocircng đặc hiệu gacircy khoacute khăn cho việc chẩn
đoaacuten Hiện chưa coacute caacutec cocircng cụ dagravenh riecircng cho chẩn đoaacuten LBĐHT
necircn caacutec bộ tiecircu chuẩn phacircn loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm
1997 (ACR 1997) vagrave Tổ chức Hợp taacutec Quốc tế về LBĐHT năm 2012
(SLICC 2012) thường được sử dụng trecircn lacircm sagraveng cho mục điacutech nagravey
122 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của LBĐHT khocircng coacute yếu tố
chỉ điểm đơn lẻ coacute thể đaacutenh giaacute chiacutenh xaacutec mức độ hoạt động của
bệnh Chưa coacute cocircng cụ đaacutenh giaacute vagrave đo lường mức độ hoạt động của
LBĐHT nagraveo được cho lagrave tối ưu để aacutep dụng trong thực tiễn
13 Yacute nghĩa lacircm sagraveng của một số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
131 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh coacute độ
nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh rất cao với LBĐHT nhưng độ đặc
hiệu thấp do coacute thể gặp trong nhiều bệnh khaacutec Khaacuteng thể nagravey coacute
mối liecircn quan khocircng rotilde rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT
132 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng dsDNA coacute độ đặc hiệu cao
(95-100) vagrave lagrave một trong caacutec tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten LBĐHT tuy
nhiecircn độ nhạy khocircng cao vigrave noacute thường chỉ dương tiacutenh tạm thời
Khaacuteng thể nagravey coacute mối tương quan thuận khaacute rotilde với mức độ hoạt
động của bệnh KT khaacuteng dsDNA coacute độ nhạy khaacute cao trong chẩn
đoaacuten phacircn biệt giữa LBĐHT ổn định vagrave hoạt động nhưng khocircng
hằng định giữa caacutec nghiecircn cứu Theo dotildei định kỳ khaacuteng thể nagravey ở
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
DANH MỤC CAacuteC BAgraveI BAacuteO ĐAtilde ĐƯỢC COcircNG BỐ
LIEcircN QUAN ĐẾN ĐỀ TAgraveI
1 Nguyễn Hữu Trường (2014) Nghiecircn cứu mối liecircn quan
giữa nồng độ C3 C4 huyết tương với một số đặc điểm
lacircm sagraveng cận lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh ở
bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Quacircn sự
số 302 tr 26 - 30
2 Nguyễn Hữu Trường (2014) Tương quan giữa nồng độ
khaacuteng thể khaacuteng dsDNA với mức độ hoạt động của bệnh
lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Thực hagravenh số 10
(937) tr 2 - 5
3 Nguyễn Hữu Trường (2015) Liecircn quan giữa khaacuteng thể
khaacuteng C1q với caacutec yếu tố bổ thể C3 C4 vagrave biểu hiện lacircm
sagraveng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Lacircm
sagraveng số 90 tr 54- 61
4 Nguyễn Hữu Trường (2015) Khaacuteng thể khaacuteng
nucleosome ở bệnh nhacircn Lupus ban đỏ hệ thống vagrave mối
liecircn quan với mức độ hoạt động của bệnh Tạp chiacute Y học
Việt Nam tập 427 số 1 (2) tr 9 - 14
5 Nguyễn Quang Tugraveng Nguyễn Hữu Trường (2015)
Nghiecircn cứu mối liecircn quan giữa tigravenh trạng giảm tiểu cầu
với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh
Lupus ban đỏ hệ thống Tạp chiacute Y học Việt Nam tập 427
số 1 (2) tr 50 - 55
1
CAacuteC CHỮ VIẾT TẮT
ACR American College of Rheumatology (Hội Khớp học Mỹ)
AUC Area under the ROC curve (Diện tiacutech dưới đường cong ROC)
CLS cận lacircm sagraveng
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
KT khaacuteng thể
KTKN khaacuteng thể khaacuteng nhacircn
LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống
Nucl nucleosome
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
MỞ ĐẦU
1 Tiacutenh cấp thiết của đề tagravei
Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) lagrave một trong những bệnh tự
miễn dịch hệ thống thường gặp nhất với độ lưu hagravenh ước tiacutenh
khoảng 20 - 150 ca 100000 dacircn riecircng ở phụ nữ lagrave khoảng 164 - 406
ca 100000 dacircn Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của caacutec tế bagraveo
lympho B vagrave T tự phản ứng chịu traacutech nhiệm sản xuất ra hagraveng loạt
tự khaacuteng thể bệnh lyacute nhằm vagraveo caacutec khaacuteng nguyecircn điacutech ở trong nhacircn
bagraveo tương magraveng tế bagraveo huyết tương hoặc caacutec protein nền Cho đến
nay đatilde coacute gần 180 loại tự khaacuteng thể liecircn quan đến LBĐHT được xaacutec
định trong đoacute nhiều loại được chứng minh coacute vai trograve rất quan trọng
đối với sự higravenh thagravenh vagrave tiến triển của bệnh lagrave yếu tố khởi phaacutet phản
ứng viecircm tự miễn dẫn đến tổn thương caacutec hệ cơ quan Trecircn lacircm
sagraveng nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde thể hiện khaacute rotilde vai trograve trong chẩn
đoaacuten đaacutenh giaacute mức độ hoạt động vagrave tiecircn lượng đối với LBĐHT Sự
xuất hiện của caacutec tự khaacuteng thể đồng thời với caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng
gợi yacute sẽ hỗ trợ rất nhiều cho việc chẩn đoaacuten xaacutec định bệnh Becircn cạnh
4 loại tự khaacuteng thể kinh điển đatilde được đưa vagraveo caacutec tiecircu chuẩn phacircn
loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ (ACR-1997) vagrave Nhoacutem Hợp taacutec
Quốc tế về LBĐHT (SLICC- 2012) một số tự khaacuteng thể mới như
2
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng C1q hellip cũng đều cho thấy độ
nhạy vagrave độ đặc hiệu khaacute cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave caacutec tổn
thương nội tạng của bệnh Becircn cạnh đoacute một số loại khaacuteng thể đatilde
được chứng minh coacute mối liecircn quan khaacute rotilde rệt với mức độ hoạt động
của bệnh vagrave một số tổn thương nội tạng của LBĐHT như caacutec khaacuteng
thể khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome khaacuteng C1qhellip Sự xuất hiện
vagrave biến đổi nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể nagravey phản aacutenh khaacute tốt sự
dao động hoạt tiacutenh vagrave coacute thể giuacutep dự baacuteo trước caacutec đợt cấp của bệnh
Do đoacute nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde được sử dụng rộng ratildei trong thực
hagravenh lacircm sagraveng như những cocircng cụ giuacutep hỗ trợ việc đaacutenh giaacute vagrave theo
dotildei mức độ hoạt động của LBĐHT một caacutech nhanh choacuteng vagrave tiện lợi
Việc coacute được những hiểu biết đầy đủ hơn về đặc điểm của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT coacute thể giuacutep caacutec thagravey thuốc coacute thecircm
những cocircng cụ coacute tiacutenh khả thi vagrave đủ độ tin cậy để chẩn đoaacuten đaacutenh
giaacute vagrave theo dotildei mức độ hoạt động của bệnh Vigrave lyacute do nagravey tocirci quyết
định lựa chọn đề tagravei ldquoNghiecircn cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt
động của bệnh với một số tự khaacuteng thể trong lupus ban đỏ hệ thốngrdquo
nhằm caacutec mục tiecircu sau
1 Xaacutec định tỷ lệ dương tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten bệnh
lupus ban đỏ hệ thống của caacutec tự khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA
khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome
2 Khảo saacutet mối liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể nagravey với một số
biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ
thống
2 Những đoacuteng goacutep mới của đề tagravei
Đacircy lagrave cocircng trigravenh đầu tiecircn trong nước nghiecircn cứu giaacute trị chẩn
đoaacuten LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus của caacutec khaacuteng thể mới lagrave
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng C1q coacute so saacutenh với hai loại
3
khaacuteng thể cổ điển lagrave khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng
dsDNA nhằm tigravem kiếm những cocircng cụ tối ưu cho việc chẩn đoaacuten
bệnh Kết quả thu được của nghiecircn cứu đatilde cho thấy giaacute trị rất tốt của
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave độ đặc
hiệu cao của khaacuteng thể khaacuteng C1q với tổn thương thận lupus
Đacircy cũng lagrave nghiecircn cứu theo dotildei dọc đầu tiecircn ở Việt Nam đaacutenh
giaacute mối liecircn quan giữa sự dương tiacutenh vagrave nồng độ của KTKN khaacuteng
dsDNA khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome với mức độ hoạt động của
bệnh LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus Kết quả thu được của nghiecircn
cứu đatilde cho thấy KT khaacuteng nucleosome coacute liecircn quan với mức độ hoạt
động của bệnh chặt chẽ hơn vagrave giaacute trị dự baacuteo đợt cấp bệnh tốt hơn so
với KT khaacuteng dsDNA Khaacuteng thể khaacuteng C1q cũng coacute mối liecircn quan
với sự xuất hiện vagrave mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus chặt
chẽ hơn so với KT khaacuteng dsDNA
3 Bố cục của luận aacuten
Luận aacuten gồm 144 trang gồm Đặt vấn đề (2 trang) tổng quan
tagravei liệu (42 trang) đối tượng vagrave phương phaacutep nghiecircn cứu (17 trang)
kết quả nghiecircn cứu (30 trang) bagraven luận (50 trang) kết luận (2 trang)
vagrave kiến nghị (1 trang)
Toagraven bộ luận aacuten coacute 48 bảng 15 higravenh sơ đồ vagrave biểu đồ
Tagravei liệu tham khảo bao gồm 191 tagravei liệu (9 tiếng Việt vagrave 182
tiếng Anh)
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TAgraveI LIỆU
11 Vagravei neacutet về cơ chế điều hogravea vagrave tiacutenh chất sinh bệnh học của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Caacutec tế bagraveo B tự phản ứng bị hoạt hoacutea khi gặp caacutec tự khaacuteng
nguyecircn đặc hiệu với sự coacute mặt của caacutec tế bagraveo T hỗ trợ Sau đoacute
chuacuteng trải qua quaacute trigravenh chuyển đổi isotype siecircu đột biến dạng cơ
4
thể vagrave chọn lọc dograveng để tạo ra caacutec tế bagraveo B hiệu ứng coacute chức năng
giải phoacuteng caacutec tự khaacuteng thể IgG vagraveo hệ tuần hoagraven Caacutec khaacuteng thể
nagravey tạo thagravenh PHMD dư thừa tiacutech tụ vagrave gacircy tổn thương viecircm tại caacutec
cơ quan
12 Tổng quan chẩn đoaacuten vagrave đaacutenh giaacute độ hoạt động của LBĐHT
121 Chẩn đoaacuten LBĐHT
Lupus ban đỏ hệ thống coacute biểu hiện lacircm sagraveng rất đa dạng nhưng
phần lớn caacutec biểu hiện lagrave khocircng đặc hiệu gacircy khoacute khăn cho việc chẩn
đoaacuten Hiện chưa coacute caacutec cocircng cụ dagravenh riecircng cho chẩn đoaacuten LBĐHT
necircn caacutec bộ tiecircu chuẩn phacircn loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm
1997 (ACR 1997) vagrave Tổ chức Hợp taacutec Quốc tế về LBĐHT năm 2012
(SLICC 2012) thường được sử dụng trecircn lacircm sagraveng cho mục điacutech nagravey
122 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của LBĐHT khocircng coacute yếu tố
chỉ điểm đơn lẻ coacute thể đaacutenh giaacute chiacutenh xaacutec mức độ hoạt động của
bệnh Chưa coacute cocircng cụ đaacutenh giaacute vagrave đo lường mức độ hoạt động của
LBĐHT nagraveo được cho lagrave tối ưu để aacutep dụng trong thực tiễn
13 Yacute nghĩa lacircm sagraveng của một số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
131 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh coacute độ
nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh rất cao với LBĐHT nhưng độ đặc
hiệu thấp do coacute thể gặp trong nhiều bệnh khaacutec Khaacuteng thể nagravey coacute
mối liecircn quan khocircng rotilde rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT
132 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng dsDNA coacute độ đặc hiệu cao
(95-100) vagrave lagrave một trong caacutec tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten LBĐHT tuy
nhiecircn độ nhạy khocircng cao vigrave noacute thường chỉ dương tiacutenh tạm thời
Khaacuteng thể nagravey coacute mối tương quan thuận khaacute rotilde với mức độ hoạt
động của bệnh KT khaacuteng dsDNA coacute độ nhạy khaacute cao trong chẩn
đoaacuten phacircn biệt giữa LBĐHT ổn định vagrave hoạt động nhưng khocircng
hằng định giữa caacutec nghiecircn cứu Theo dotildei định kỳ khaacuteng thể nagravey ở
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
1
CAacuteC CHỮ VIẾT TẮT
ACR American College of Rheumatology (Hội Khớp học Mỹ)
AUC Area under the ROC curve (Diện tiacutech dưới đường cong ROC)
CLS cận lacircm sagraveng
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
KT khaacuteng thể
KTKN khaacuteng thể khaacuteng nhacircn
LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống
Nucl nucleosome
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
MỞ ĐẦU
1 Tiacutenh cấp thiết của đề tagravei
Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) lagrave một trong những bệnh tự
miễn dịch hệ thống thường gặp nhất với độ lưu hagravenh ước tiacutenh
khoảng 20 - 150 ca 100000 dacircn riecircng ở phụ nữ lagrave khoảng 164 - 406
ca 100000 dacircn Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của caacutec tế bagraveo
lympho B vagrave T tự phản ứng chịu traacutech nhiệm sản xuất ra hagraveng loạt
tự khaacuteng thể bệnh lyacute nhằm vagraveo caacutec khaacuteng nguyecircn điacutech ở trong nhacircn
bagraveo tương magraveng tế bagraveo huyết tương hoặc caacutec protein nền Cho đến
nay đatilde coacute gần 180 loại tự khaacuteng thể liecircn quan đến LBĐHT được xaacutec
định trong đoacute nhiều loại được chứng minh coacute vai trograve rất quan trọng
đối với sự higravenh thagravenh vagrave tiến triển của bệnh lagrave yếu tố khởi phaacutet phản
ứng viecircm tự miễn dẫn đến tổn thương caacutec hệ cơ quan Trecircn lacircm
sagraveng nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde thể hiện khaacute rotilde vai trograve trong chẩn
đoaacuten đaacutenh giaacute mức độ hoạt động vagrave tiecircn lượng đối với LBĐHT Sự
xuất hiện của caacutec tự khaacuteng thể đồng thời với caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng
gợi yacute sẽ hỗ trợ rất nhiều cho việc chẩn đoaacuten xaacutec định bệnh Becircn cạnh
4 loại tự khaacuteng thể kinh điển đatilde được đưa vagraveo caacutec tiecircu chuẩn phacircn
loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ (ACR-1997) vagrave Nhoacutem Hợp taacutec
Quốc tế về LBĐHT (SLICC- 2012) một số tự khaacuteng thể mới như
2
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng C1q hellip cũng đều cho thấy độ
nhạy vagrave độ đặc hiệu khaacute cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave caacutec tổn
thương nội tạng của bệnh Becircn cạnh đoacute một số loại khaacuteng thể đatilde
được chứng minh coacute mối liecircn quan khaacute rotilde rệt với mức độ hoạt động
của bệnh vagrave một số tổn thương nội tạng của LBĐHT như caacutec khaacuteng
thể khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome khaacuteng C1qhellip Sự xuất hiện
vagrave biến đổi nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể nagravey phản aacutenh khaacute tốt sự
dao động hoạt tiacutenh vagrave coacute thể giuacutep dự baacuteo trước caacutec đợt cấp của bệnh
Do đoacute nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde được sử dụng rộng ratildei trong thực
hagravenh lacircm sagraveng như những cocircng cụ giuacutep hỗ trợ việc đaacutenh giaacute vagrave theo
dotildei mức độ hoạt động của LBĐHT một caacutech nhanh choacuteng vagrave tiện lợi
Việc coacute được những hiểu biết đầy đủ hơn về đặc điểm của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT coacute thể giuacutep caacutec thagravey thuốc coacute thecircm
những cocircng cụ coacute tiacutenh khả thi vagrave đủ độ tin cậy để chẩn đoaacuten đaacutenh
giaacute vagrave theo dotildei mức độ hoạt động của bệnh Vigrave lyacute do nagravey tocirci quyết
định lựa chọn đề tagravei ldquoNghiecircn cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt
động của bệnh với một số tự khaacuteng thể trong lupus ban đỏ hệ thốngrdquo
nhằm caacutec mục tiecircu sau
1 Xaacutec định tỷ lệ dương tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten bệnh
lupus ban đỏ hệ thống của caacutec tự khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA
khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome
2 Khảo saacutet mối liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể nagravey với một số
biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ
thống
2 Những đoacuteng goacutep mới của đề tagravei
Đacircy lagrave cocircng trigravenh đầu tiecircn trong nước nghiecircn cứu giaacute trị chẩn
đoaacuten LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus của caacutec khaacuteng thể mới lagrave
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng C1q coacute so saacutenh với hai loại
3
khaacuteng thể cổ điển lagrave khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng
dsDNA nhằm tigravem kiếm những cocircng cụ tối ưu cho việc chẩn đoaacuten
bệnh Kết quả thu được của nghiecircn cứu đatilde cho thấy giaacute trị rất tốt của
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave độ đặc
hiệu cao của khaacuteng thể khaacuteng C1q với tổn thương thận lupus
Đacircy cũng lagrave nghiecircn cứu theo dotildei dọc đầu tiecircn ở Việt Nam đaacutenh
giaacute mối liecircn quan giữa sự dương tiacutenh vagrave nồng độ của KTKN khaacuteng
dsDNA khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome với mức độ hoạt động của
bệnh LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus Kết quả thu được của nghiecircn
cứu đatilde cho thấy KT khaacuteng nucleosome coacute liecircn quan với mức độ hoạt
động của bệnh chặt chẽ hơn vagrave giaacute trị dự baacuteo đợt cấp bệnh tốt hơn so
với KT khaacuteng dsDNA Khaacuteng thể khaacuteng C1q cũng coacute mối liecircn quan
với sự xuất hiện vagrave mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus chặt
chẽ hơn so với KT khaacuteng dsDNA
3 Bố cục của luận aacuten
Luận aacuten gồm 144 trang gồm Đặt vấn đề (2 trang) tổng quan
tagravei liệu (42 trang) đối tượng vagrave phương phaacutep nghiecircn cứu (17 trang)
kết quả nghiecircn cứu (30 trang) bagraven luận (50 trang) kết luận (2 trang)
vagrave kiến nghị (1 trang)
Toagraven bộ luận aacuten coacute 48 bảng 15 higravenh sơ đồ vagrave biểu đồ
Tagravei liệu tham khảo bao gồm 191 tagravei liệu (9 tiếng Việt vagrave 182
tiếng Anh)
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TAgraveI LIỆU
11 Vagravei neacutet về cơ chế điều hogravea vagrave tiacutenh chất sinh bệnh học của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Caacutec tế bagraveo B tự phản ứng bị hoạt hoacutea khi gặp caacutec tự khaacuteng
nguyecircn đặc hiệu với sự coacute mặt của caacutec tế bagraveo T hỗ trợ Sau đoacute
chuacuteng trải qua quaacute trigravenh chuyển đổi isotype siecircu đột biến dạng cơ
4
thể vagrave chọn lọc dograveng để tạo ra caacutec tế bagraveo B hiệu ứng coacute chức năng
giải phoacuteng caacutec tự khaacuteng thể IgG vagraveo hệ tuần hoagraven Caacutec khaacuteng thể
nagravey tạo thagravenh PHMD dư thừa tiacutech tụ vagrave gacircy tổn thương viecircm tại caacutec
cơ quan
12 Tổng quan chẩn đoaacuten vagrave đaacutenh giaacute độ hoạt động của LBĐHT
121 Chẩn đoaacuten LBĐHT
Lupus ban đỏ hệ thống coacute biểu hiện lacircm sagraveng rất đa dạng nhưng
phần lớn caacutec biểu hiện lagrave khocircng đặc hiệu gacircy khoacute khăn cho việc chẩn
đoaacuten Hiện chưa coacute caacutec cocircng cụ dagravenh riecircng cho chẩn đoaacuten LBĐHT
necircn caacutec bộ tiecircu chuẩn phacircn loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm
1997 (ACR 1997) vagrave Tổ chức Hợp taacutec Quốc tế về LBĐHT năm 2012
(SLICC 2012) thường được sử dụng trecircn lacircm sagraveng cho mục điacutech nagravey
122 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của LBĐHT khocircng coacute yếu tố
chỉ điểm đơn lẻ coacute thể đaacutenh giaacute chiacutenh xaacutec mức độ hoạt động của
bệnh Chưa coacute cocircng cụ đaacutenh giaacute vagrave đo lường mức độ hoạt động của
LBĐHT nagraveo được cho lagrave tối ưu để aacutep dụng trong thực tiễn
13 Yacute nghĩa lacircm sagraveng của một số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
131 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh coacute độ
nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh rất cao với LBĐHT nhưng độ đặc
hiệu thấp do coacute thể gặp trong nhiều bệnh khaacutec Khaacuteng thể nagravey coacute
mối liecircn quan khocircng rotilde rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT
132 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng dsDNA coacute độ đặc hiệu cao
(95-100) vagrave lagrave một trong caacutec tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten LBĐHT tuy
nhiecircn độ nhạy khocircng cao vigrave noacute thường chỉ dương tiacutenh tạm thời
Khaacuteng thể nagravey coacute mối tương quan thuận khaacute rotilde với mức độ hoạt
động của bệnh KT khaacuteng dsDNA coacute độ nhạy khaacute cao trong chẩn
đoaacuten phacircn biệt giữa LBĐHT ổn định vagrave hoạt động nhưng khocircng
hằng định giữa caacutec nghiecircn cứu Theo dotildei định kỳ khaacuteng thể nagravey ở
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
2
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng C1q hellip cũng đều cho thấy độ
nhạy vagrave độ đặc hiệu khaacute cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave caacutec tổn
thương nội tạng của bệnh Becircn cạnh đoacute một số loại khaacuteng thể đatilde
được chứng minh coacute mối liecircn quan khaacute rotilde rệt với mức độ hoạt động
của bệnh vagrave một số tổn thương nội tạng của LBĐHT như caacutec khaacuteng
thể khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome khaacuteng C1qhellip Sự xuất hiện
vagrave biến đổi nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể nagravey phản aacutenh khaacute tốt sự
dao động hoạt tiacutenh vagrave coacute thể giuacutep dự baacuteo trước caacutec đợt cấp của bệnh
Do đoacute nhiều loại tự khaacuteng thể đatilde được sử dụng rộng ratildei trong thực
hagravenh lacircm sagraveng như những cocircng cụ giuacutep hỗ trợ việc đaacutenh giaacute vagrave theo
dotildei mức độ hoạt động của LBĐHT một caacutech nhanh choacuteng vagrave tiện lợi
Việc coacute được những hiểu biết đầy đủ hơn về đặc điểm của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT coacute thể giuacutep caacutec thagravey thuốc coacute thecircm
những cocircng cụ coacute tiacutenh khả thi vagrave đủ độ tin cậy để chẩn đoaacuten đaacutenh
giaacute vagrave theo dotildei mức độ hoạt động của bệnh Vigrave lyacute do nagravey tocirci quyết
định lựa chọn đề tagravei ldquoNghiecircn cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt
động của bệnh với một số tự khaacuteng thể trong lupus ban đỏ hệ thốngrdquo
nhằm caacutec mục tiecircu sau
1 Xaacutec định tỷ lệ dương tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten bệnh
lupus ban đỏ hệ thống của caacutec tự khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA
khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome
2 Khảo saacutet mối liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể nagravey với một số
biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ
thống
2 Những đoacuteng goacutep mới của đề tagravei
Đacircy lagrave cocircng trigravenh đầu tiecircn trong nước nghiecircn cứu giaacute trị chẩn
đoaacuten LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus của caacutec khaacuteng thể mới lagrave
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng C1q coacute so saacutenh với hai loại
3
khaacuteng thể cổ điển lagrave khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng
dsDNA nhằm tigravem kiếm những cocircng cụ tối ưu cho việc chẩn đoaacuten
bệnh Kết quả thu được của nghiecircn cứu đatilde cho thấy giaacute trị rất tốt của
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave độ đặc
hiệu cao của khaacuteng thể khaacuteng C1q với tổn thương thận lupus
Đacircy cũng lagrave nghiecircn cứu theo dotildei dọc đầu tiecircn ở Việt Nam đaacutenh
giaacute mối liecircn quan giữa sự dương tiacutenh vagrave nồng độ của KTKN khaacuteng
dsDNA khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome với mức độ hoạt động của
bệnh LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus Kết quả thu được của nghiecircn
cứu đatilde cho thấy KT khaacuteng nucleosome coacute liecircn quan với mức độ hoạt
động của bệnh chặt chẽ hơn vagrave giaacute trị dự baacuteo đợt cấp bệnh tốt hơn so
với KT khaacuteng dsDNA Khaacuteng thể khaacuteng C1q cũng coacute mối liecircn quan
với sự xuất hiện vagrave mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus chặt
chẽ hơn so với KT khaacuteng dsDNA
3 Bố cục của luận aacuten
Luận aacuten gồm 144 trang gồm Đặt vấn đề (2 trang) tổng quan
tagravei liệu (42 trang) đối tượng vagrave phương phaacutep nghiecircn cứu (17 trang)
kết quả nghiecircn cứu (30 trang) bagraven luận (50 trang) kết luận (2 trang)
vagrave kiến nghị (1 trang)
Toagraven bộ luận aacuten coacute 48 bảng 15 higravenh sơ đồ vagrave biểu đồ
Tagravei liệu tham khảo bao gồm 191 tagravei liệu (9 tiếng Việt vagrave 182
tiếng Anh)
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TAgraveI LIỆU
11 Vagravei neacutet về cơ chế điều hogravea vagrave tiacutenh chất sinh bệnh học của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Caacutec tế bagraveo B tự phản ứng bị hoạt hoacutea khi gặp caacutec tự khaacuteng
nguyecircn đặc hiệu với sự coacute mặt của caacutec tế bagraveo T hỗ trợ Sau đoacute
chuacuteng trải qua quaacute trigravenh chuyển đổi isotype siecircu đột biến dạng cơ
4
thể vagrave chọn lọc dograveng để tạo ra caacutec tế bagraveo B hiệu ứng coacute chức năng
giải phoacuteng caacutec tự khaacuteng thể IgG vagraveo hệ tuần hoagraven Caacutec khaacuteng thể
nagravey tạo thagravenh PHMD dư thừa tiacutech tụ vagrave gacircy tổn thương viecircm tại caacutec
cơ quan
12 Tổng quan chẩn đoaacuten vagrave đaacutenh giaacute độ hoạt động của LBĐHT
121 Chẩn đoaacuten LBĐHT
Lupus ban đỏ hệ thống coacute biểu hiện lacircm sagraveng rất đa dạng nhưng
phần lớn caacutec biểu hiện lagrave khocircng đặc hiệu gacircy khoacute khăn cho việc chẩn
đoaacuten Hiện chưa coacute caacutec cocircng cụ dagravenh riecircng cho chẩn đoaacuten LBĐHT
necircn caacutec bộ tiecircu chuẩn phacircn loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm
1997 (ACR 1997) vagrave Tổ chức Hợp taacutec Quốc tế về LBĐHT năm 2012
(SLICC 2012) thường được sử dụng trecircn lacircm sagraveng cho mục điacutech nagravey
122 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của LBĐHT khocircng coacute yếu tố
chỉ điểm đơn lẻ coacute thể đaacutenh giaacute chiacutenh xaacutec mức độ hoạt động của
bệnh Chưa coacute cocircng cụ đaacutenh giaacute vagrave đo lường mức độ hoạt động của
LBĐHT nagraveo được cho lagrave tối ưu để aacutep dụng trong thực tiễn
13 Yacute nghĩa lacircm sagraveng của một số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
131 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh coacute độ
nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh rất cao với LBĐHT nhưng độ đặc
hiệu thấp do coacute thể gặp trong nhiều bệnh khaacutec Khaacuteng thể nagravey coacute
mối liecircn quan khocircng rotilde rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT
132 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng dsDNA coacute độ đặc hiệu cao
(95-100) vagrave lagrave một trong caacutec tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten LBĐHT tuy
nhiecircn độ nhạy khocircng cao vigrave noacute thường chỉ dương tiacutenh tạm thời
Khaacuteng thể nagravey coacute mối tương quan thuận khaacute rotilde với mức độ hoạt
động của bệnh KT khaacuteng dsDNA coacute độ nhạy khaacute cao trong chẩn
đoaacuten phacircn biệt giữa LBĐHT ổn định vagrave hoạt động nhưng khocircng
hằng định giữa caacutec nghiecircn cứu Theo dotildei định kỳ khaacuteng thể nagravey ở
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
3
khaacuteng thể cổ điển lagrave khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng
dsDNA nhằm tigravem kiếm những cocircng cụ tối ưu cho việc chẩn đoaacuten
bệnh Kết quả thu được của nghiecircn cứu đatilde cho thấy giaacute trị rất tốt của
khaacuteng thể khaacuteng nucleosome trong chẩn đoaacuten LBĐHT vagrave độ đặc
hiệu cao của khaacuteng thể khaacuteng C1q với tổn thương thận lupus
Đacircy cũng lagrave nghiecircn cứu theo dotildei dọc đầu tiecircn ở Việt Nam đaacutenh
giaacute mối liecircn quan giữa sự dương tiacutenh vagrave nồng độ của KTKN khaacuteng
dsDNA khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome với mức độ hoạt động của
bệnh LBĐHT vagrave tổn thương thận lupus Kết quả thu được của nghiecircn
cứu đatilde cho thấy KT khaacuteng nucleosome coacute liecircn quan với mức độ hoạt
động của bệnh chặt chẽ hơn vagrave giaacute trị dự baacuteo đợt cấp bệnh tốt hơn so
với KT khaacuteng dsDNA Khaacuteng thể khaacuteng C1q cũng coacute mối liecircn quan
với sự xuất hiện vagrave mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus chặt
chẽ hơn so với KT khaacuteng dsDNA
3 Bố cục của luận aacuten
Luận aacuten gồm 144 trang gồm Đặt vấn đề (2 trang) tổng quan
tagravei liệu (42 trang) đối tượng vagrave phương phaacutep nghiecircn cứu (17 trang)
kết quả nghiecircn cứu (30 trang) bagraven luận (50 trang) kết luận (2 trang)
vagrave kiến nghị (1 trang)
Toagraven bộ luận aacuten coacute 48 bảng 15 higravenh sơ đồ vagrave biểu đồ
Tagravei liệu tham khảo bao gồm 191 tagravei liệu (9 tiếng Việt vagrave 182
tiếng Anh)
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TAgraveI LIỆU
11 Vagravei neacutet về cơ chế điều hogravea vagrave tiacutenh chất sinh bệnh học của caacutec
tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Caacutec tế bagraveo B tự phản ứng bị hoạt hoacutea khi gặp caacutec tự khaacuteng
nguyecircn đặc hiệu với sự coacute mặt của caacutec tế bagraveo T hỗ trợ Sau đoacute
chuacuteng trải qua quaacute trigravenh chuyển đổi isotype siecircu đột biến dạng cơ
4
thể vagrave chọn lọc dograveng để tạo ra caacutec tế bagraveo B hiệu ứng coacute chức năng
giải phoacuteng caacutec tự khaacuteng thể IgG vagraveo hệ tuần hoagraven Caacutec khaacuteng thể
nagravey tạo thagravenh PHMD dư thừa tiacutech tụ vagrave gacircy tổn thương viecircm tại caacutec
cơ quan
12 Tổng quan chẩn đoaacuten vagrave đaacutenh giaacute độ hoạt động của LBĐHT
121 Chẩn đoaacuten LBĐHT
Lupus ban đỏ hệ thống coacute biểu hiện lacircm sagraveng rất đa dạng nhưng
phần lớn caacutec biểu hiện lagrave khocircng đặc hiệu gacircy khoacute khăn cho việc chẩn
đoaacuten Hiện chưa coacute caacutec cocircng cụ dagravenh riecircng cho chẩn đoaacuten LBĐHT
necircn caacutec bộ tiecircu chuẩn phacircn loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm
1997 (ACR 1997) vagrave Tổ chức Hợp taacutec Quốc tế về LBĐHT năm 2012
(SLICC 2012) thường được sử dụng trecircn lacircm sagraveng cho mục điacutech nagravey
122 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của LBĐHT khocircng coacute yếu tố
chỉ điểm đơn lẻ coacute thể đaacutenh giaacute chiacutenh xaacutec mức độ hoạt động của
bệnh Chưa coacute cocircng cụ đaacutenh giaacute vagrave đo lường mức độ hoạt động của
LBĐHT nagraveo được cho lagrave tối ưu để aacutep dụng trong thực tiễn
13 Yacute nghĩa lacircm sagraveng của một số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
131 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh coacute độ
nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh rất cao với LBĐHT nhưng độ đặc
hiệu thấp do coacute thể gặp trong nhiều bệnh khaacutec Khaacuteng thể nagravey coacute
mối liecircn quan khocircng rotilde rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT
132 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng dsDNA coacute độ đặc hiệu cao
(95-100) vagrave lagrave một trong caacutec tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten LBĐHT tuy
nhiecircn độ nhạy khocircng cao vigrave noacute thường chỉ dương tiacutenh tạm thời
Khaacuteng thể nagravey coacute mối tương quan thuận khaacute rotilde với mức độ hoạt
động của bệnh KT khaacuteng dsDNA coacute độ nhạy khaacute cao trong chẩn
đoaacuten phacircn biệt giữa LBĐHT ổn định vagrave hoạt động nhưng khocircng
hằng định giữa caacutec nghiecircn cứu Theo dotildei định kỳ khaacuteng thể nagravey ở
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
4
thể vagrave chọn lọc dograveng để tạo ra caacutec tế bagraveo B hiệu ứng coacute chức năng
giải phoacuteng caacutec tự khaacuteng thể IgG vagraveo hệ tuần hoagraven Caacutec khaacuteng thể
nagravey tạo thagravenh PHMD dư thừa tiacutech tụ vagrave gacircy tổn thương viecircm tại caacutec
cơ quan
12 Tổng quan chẩn đoaacuten vagrave đaacutenh giaacute độ hoạt động của LBĐHT
121 Chẩn đoaacuten LBĐHT
Lupus ban đỏ hệ thống coacute biểu hiện lacircm sagraveng rất đa dạng nhưng
phần lớn caacutec biểu hiện lagrave khocircng đặc hiệu gacircy khoacute khăn cho việc chẩn
đoaacuten Hiện chưa coacute caacutec cocircng cụ dagravenh riecircng cho chẩn đoaacuten LBĐHT
necircn caacutec bộ tiecircu chuẩn phacircn loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm
1997 (ACR 1997) vagrave Tổ chức Hợp taacutec Quốc tế về LBĐHT năm 2012
(SLICC 2012) thường được sử dụng trecircn lacircm sagraveng cho mục điacutech nagravey
122 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của LBĐHT khocircng coacute yếu tố
chỉ điểm đơn lẻ coacute thể đaacutenh giaacute chiacutenh xaacutec mức độ hoạt động của
bệnh Chưa coacute cocircng cụ đaacutenh giaacute vagrave đo lường mức độ hoạt động của
LBĐHT nagraveo được cho lagrave tối ưu để aacutep dụng trong thực tiễn
13 Yacute nghĩa lacircm sagraveng của một số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
131 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh coacute độ
nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh rất cao với LBĐHT nhưng độ đặc
hiệu thấp do coacute thể gặp trong nhiều bệnh khaacutec Khaacuteng thể nagravey coacute
mối liecircn quan khocircng rotilde rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT
132 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng dsDNA coacute độ đặc hiệu cao
(95-100) vagrave lagrave một trong caacutec tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten LBĐHT tuy
nhiecircn độ nhạy khocircng cao vigrave noacute thường chỉ dương tiacutenh tạm thời
Khaacuteng thể nagravey coacute mối tương quan thuận khaacute rotilde với mức độ hoạt
động của bệnh KT khaacuteng dsDNA coacute độ nhạy khaacute cao trong chẩn
đoaacuten phacircn biệt giữa LBĐHT ổn định vagrave hoạt động nhưng khocircng
hằng định giữa caacutec nghiecircn cứu Theo dotildei định kỳ khaacuteng thể nagravey ở
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
5
bệnh nhacircn LBĐHT cho thấy sự biến đổi nồng độ của noacute coacute liecircn
quan rotilde rệt với sự xuất hiện caacutec đợt cấp của bệnh sau đoacute
133 Khaacuteng thể khaacuteng C1q được tigravem thấy trong LBĐHT vagrave nhiều
bệnh lyacute khaacutec như magravey đay viecircm mạch giảm bổ thể phugrave mạch di
truyền viecircm khớp dạng thấp hellip Khaacuteng thể nagravey coacute độ nhạy vagrave độ đặc
hiệu khocircng cao trong chẩn đoaacuten LBĐHT nhưng lagrave một trong những
khaacuteng thể coacute liecircn quan rotilde rệt nhất với tổn thương thận lupus Nồng
độ của KT khaacuteng C1q coacute mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt
động của LBĐHT đặc biệt lagrave với tổn thương thận Khaacuteng thể nagravey coacute
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh vagrave độ đặc hiệu khaacute cao với đợt cấp thận lupus
134 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ
nhạy dao động trong khoảng 50-90 vagrave độ đặc hiệu lagrave 90-99 trong
chẩn đoaacuten LBĐHT Caacutec nghiecircn cứu so saacutenh đối đầu giữa khaacuteng thể
nagravey vagrave KT khaacuteng dsDNA cho thấy KT khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu
tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rotilde rệt Ngoagravei ra nồng độ KT
khaacuteng Nucl cũng coacute mối tương quan chặt chẽ với caacutec chỉ số đaacutenh giaacute
mức độ hoạt động của bệnh vagrave tổn thương thận lupus
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VAgrave PHƢƠNG PHAacuteP
21 Đối tƣợng nghiecircn cứu
211 Nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT
Bao gồm 128 bệnh nhacircn được chẩn đoaacuten lupus ban đỏ hệ
thống theo tiecircu chuẩn SLICC 2012 theo dotildei vagrave điều trị tại Trung tacircm
Dị ứng ndash Miễn dịch Lacircm sagraveng vagrave Phograveng Quản lyacute bệnh lupus ban đỏ
hệ thống Khoa Khaacutem bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ thaacuteng 032014
đến thaacuteng 022016
Tiecircu chuẩn loại trừ phụ nữ coacute thai bệnh nhacircn coacute mắc kegravem
caacutec bệnh nội khoa nặng như tiểu đường suy tim suy chức năng gan
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
6
bệnh nhacircn bị mắc giang mai hoặc HIVAIDS bệnh nhacircn coacute mắc
kegravem caacutec bệnh tự miễn khaacutec bệnh nhacircn khocircng đồng yacute tham gia
nghiecircn cứu
212 Nhoacutem chứng
Nhoacutem chứng bệnh bao gồm 39 người mắc caacutec bệnh tự
miễn dịch khaacutec LBĐHT được chẩn đoaacuten xaacutec định vagrave điều trị tại
Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai vagrave phograveng
khaacutem chuyecircn khoa Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng khoa Khaacutem Bệnh
BV Bạch Mai từ 22016 đến 4 2016
Khocircng phacircn biệt tuổi giới nghề nghiệp trigravenh độ học vấn
nơi cư truacute
Khocircng bị suy tế bagraveo gan hoặc hoặc nhiễm HIVAIDS
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
Nhoacutem chứng khỏe mạnh 30 người khỏe mạnh coacute độ tuổi
vagrave phacircn bố giới tiacutenh tương đồng với nhoacutem bệnh nhacircn nghiecircn cứu
Khocircng coacute tiền sử mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn khocircng coacute người
thacircn thuộc caacutec thế hệ thứ nhất vagrave thứ 2 mắc caacutec bệnh lyacute tự miễn dịch
Khocircng phacircn biệt nghề nghiệp trigravenh độ học vấn nơi cư truacute
Chấp nhận tham gia nghiecircn cứu
22 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu
221 Phƣơng phaacutep nghiecircn cứu Mocirc tả cắt ngang + theo dotildei dọc
222 Chọn mẫu
Mẫu nghiecircn cứu được lấy theo phương phaacutep chọn mẫu thuận
tiện Caacutec đối tượng được lựa chọn theo trigravenh tự thời gian khocircng
phacircn biệt tuổi taacutec giới tiacutenh mức độ hoạt động vagrave hủy hoại vĩnh viễn
223 Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiecircn cứu mocirc tả cắt ngang được tiacutenh dựa theo cocircng
thức dugraveng để ước tiacutenh một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
7
trong đoacute n lagrave cỡ mẫu tối thiểu lagrave mức yacute nghĩa thống kecirc tương ứng
với khoảng tin cậy 95 = 005 Z1-2 lagrave Z score tương ứng với
mức yacute nghĩa thống kecirc mong muốn với = 005 thigrave Z1-2 = 196 p lagrave
tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng nucleosome ở bệnh nhacircn LBĐHT (p
= 0909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chiacute Y học Thagravenh phố Hồ Chiacute
Minh 2013 tập 17 phụ bản 1 tr 294-300) q = 1 - p = 0091 d lagrave độ
chiacutenh xaacutec tuyệt đối mong muốn chọn d = 005 Từ đoacute tiacutenh được n =
1271 Nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute cỡ mẫu lagrave 128 bệnh nhacircn
224 Caacutec bƣớc tiến hagravenh nghiecircn cứu
2241 Nhoacutem bệnh nhacircn lupus ban đỏ hệ thống
Lựa chọn vagraveo danh saacutech nghiecircn cứu vagrave gắn matilde bệnh aacuten
Lần khaacutem 1 khaacutem lacircm sagraveng khai thaacutec tiền sử xeacutet nghiệm
CLS thocircng thường (định lượng urecirc creatinin glucose AST ALT
albumin cholesterol triglyceride C3 vagrave C4 bổ thể trong huyết thanh
tế bagraveo niệu trụ niệu định lượng protein niệu 24 giờhellip) định lượng
khaacuteng thể khaacuteng nhacircn khaacuteng dsDNA khaacuteng nucleosome vagrave khaacuteng
C1q phacircn tiacutech caacutec nhoacutem triệu chứng bệnh đaacutenh giaacute điểm SELENA-
SLEDAI mức độ hoạt động của bệnh sự xuất hiện đợt cấp của
bệnh Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008 đợt cấp thận lupus
Theo dotildei định kỳ caacutec bệnh nhacircn được thăm khaacutem định kỳ
hagraveng thaacuteng hoặc ngay khi coacute caacutec dấu hiệu bất thường Quaacute trigravenh
nghiecircn cứu kết thuacutec khi bệnh nhacircn được theo dotildei đủ 12 thaacuteng hoặc
khi được phaacutet hiện coacute thai hoặc bị mất theo dotildei Caacutec bước thăm
khaacutem gồm khaacutem lacircm sagraveng xeacutet nghiệm CLS thocircng thường đaacutenh giaacute
caacutec triệu chứng bệnh sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT điểm SLICC
thận sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus Định lượng khaacuteng thể
trong caacutec lần khaacutem coacute ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
8
caacutec lần khaacutem được thực hiện trong vograveng 2 thaacuteng sau khi người bệnh
ra đatilde khỏi đợt cấp vagrave lần khaacutem cuối cugraveng Đaacutenh giaacute điểm SLEDAI
vagrave mức độ hoạt động bệnh ở caacutec lần khaacutem coacute xeacutet nghiệm khaacuteng thể
2242 Nhoacutem chứng 2 nhoacutem chứng được tiến hagravenh xeacutet nghiệm 4
loại khaacuteng thể tương tự nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT ở lần khaacutem 1
225 Địa điểm vagrave phƣơng phaacutep tiến hagravenh caacutec xeacutet nghiệm CLS
2251 Caacutec xeacutet nghiệm cận lacircm sagraveng thocircng thường được thực hiện
tại caacutec khoa phograveng tương ứng của Bệnh viện Bạch Mai
2252 Xeacutet nghiệm caacutec tự khaacuteng thể
a Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) vagrave khaacuteng dsDNA được định lượng
bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey baacuten tự động Imarkreg của Hatildeng BIO-
RAD (kit của Hatildeng DRG) Địa điểm thực hiện phograveng xeacutet nghiệm
miễn dịch Trung tacircm Dị ứng - Miễn dịch Lacircm sagraveng BV Bạch Mai
b Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng nucleosome được phaacutet hiện vagrave
định lượng bằng kỹ thuật ELISA trecircn maacutey tự động Alegriareg của
Hatildeng Orgentec (Đức) sử dụng kit của Hatildeng Orgentec Địa điểm
thực hiện tại Khoa Xeacutet nghiệm BV Đại học Y Hagrave Nội
226 Caacutec tiecircu chuẩn đaacutenh giaacute đƣợc sử dụng trong nghiecircn cứu
2261 Đaacutenh giaacute caacutec biểu hiện của bệnh LBĐHT dựa theo caacutec
tiecircu chuẩn lacircm sagraveng của SLICC 2012
2262 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của bệnh dựa theo tiecircu chuẩn
đaacutenh giaacute của cocircng cụ SELENA-SLEDAI
2263 Đaacutenh giaacute đợt cấp của LBĐHT Dựa vagraveo định nghĩa sử dụng
trong nghiecircn cứu SELENA
2264 Đaacutenh giaacute mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus
dựa vagraveo chỉ số hoạt động thận của SLICC năm 2008
2265 Đaacutenh giaacute đợt cấp tổn thương thận lupus dựa theo tiecircu
chuẩn của EULAR năm 2009
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
9
227 Sai số vagrave caacutech khắc phục sai số khắc phục caacutec sai số bằng
caacutech khai thaacutec kỹ triệu chứng lacircm sagraveng tiền sử kiểm tra vagrave đaacutenh giaacute
lại caacutec chỉ số hoạt động bệnh lagravem sạch số liệu trước khi xử lyacute
228 Xử lyacute số liệu Caacutec số liệu nghiecircn cứu được xử lyacute bằng phần
mềm toaacuten thống kecirc MEDCALC 140
229 Đạo đức của nghiecircn cứu
Nghiecircn cứu được tiến hagravenh tại caacutec cơ sở y tế coacute uy tiacuten với sự
đồng yacute của latildenh đạo caacutec đơn vị Đacircy lagrave nghiecircn cứu mocirc tả khocircng coacute
can thiệp tất cả caacutec đối tượng nghiecircn cứu đều tự nguyện tham gia
Caacutec số liệu thu được chỉ phục vụ cho mục điacutech nghiecircn cứu vagrave chăm
soacutec sức khỏe người bệnh khocircng phục vụ cho caacutec mục điacutech khaacutec
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIEcircN CỨU
31 Đặc điểm chung của caacutec đối tƣợng nghiecircn cứu
Bảng 31 Đặc điểm về tuổi vagrave giới
Nhoacutem nghiecircn cứu n Tuổi (X ) Tỷ lệ nữ nam
Nhoacutem LBĐHT 128 311 946 1322
Nhoacutem chứng bệnh 39 4305 17 333
Nhoacutem chứng khỏe 30 3163 1357 14
p 000036
04
0011
074
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng bệnh
Nhoacutem LBĐHT so với nhoacutem chứng khỏe
Tuổi trung bigravenh của nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lagrave 311 946
thấp hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 000036) nhưng khocircng khaacutec
biệt so với nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 04) Tỷ lệ nữnam ở nhoacutem
LBĐHT lagrave 1322 tương đương nhoacutem chứng khỏe mạnh (p = 074)
nhưng cao hơn so với nhoacutem chứng bệnh (p = 0011)
Bảng 32 Phacircn bố theo nhoacutem tuổi của nhoacutem LBĐHT
Nhoacutem tuổi 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Tổng
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
10
n 1 67 52 7 1 128
Tỷ lệ 08 523 406 55 08 100
Caacutec bệnh nhacircn phần lớn gặp trong nhoacutem tuổi 20 ndash 30 (437)
vagrave 31 ndash 40 (336) thấp nhất lagrave ở nhoacutem gt 50 tuổi (47) Phacircn bố
caacutec nhoacutem tuổi khocircng coacute sự khaacutec biệt giữa 2 giới với p = 051
Bảng 33 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo thời gian mắc bệnh
Khoảng thời
gian (năm) Số lƣợng Tỷ lệ ()
Thời gian
trung bigravenh
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
TỔNG SỐ 128 100 517 37
Thời gian mắc bệnh của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT gặp nhiều
nhất trong khoảng 2 ndash 5 năm (516) vagrave 6 ndash 10 năm (25) Thời
gian mắc bệnh trung bigravenh lagrave 517 37 (năm)
Bảng 34 Phacircn bố bệnh nhacircn LBĐHT theo tuổi khởi phaacutet bệnh
Nhoacutem tuổi Số lƣợng Tỷ lệ () Tuổi trung bigravenh
15 14 109 1271 23
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
TỔNG SỐ 128 100 2593 974
Phần lớn bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh ở độ tuổi 16 ndash 25 (43) vagrave
26 ndash 35 (281) Số bệnh nhacircn khởi phaacutet bệnh sau 45 tuổi chỉ chiếm
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
11
39 Tuổi phaacutet bệnh trung bigravenh của caacutec bệnh nhacircn lagrave 2593 974
Tiền sử mắc LBĐHT của người thacircn 6128 bệnh nhacircn
LBĐHT coacute người thacircn trong gia đigravenh (cha mẹ anh chị em ruột)
cugraveng mắc LBĐHT chiếm tỷ lệ 469
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
12
Bảng 35 Một số biểu hiện lacircm sagraveng ở thời điểm đầu nghiecircn cứu
Tỷ lệ gặp cao nhất lagrave caacutec biểu hiện giảm bổ thể (622) rụng
toacutec (531) vagrave tổn thương thận (453) Iacutet gặp nhất lagrave caacutec biểu hiện
viecircm thanh mạc tan maacuteu (23) vagrave tổn thương thần kinh (31)
Bảng 36 Mức độ hoạt động của LBĐHT
TT Mức độ hoạt động Số lƣợng Tỷ lệ ()
1 Ổn định 15 117
2 Hoạt động nhẹ 57 445
3 Hoạt động trung bigravenh 37 289
4 Hoạt động mạnh 19 148
5 Đợt cấp LBĐHT 51 398
6 Điểm SLEDAI (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Điểm SLICC thận (X ) 312 42 (0 - 15)
TT Tiecircu chuẩn n Tỷ lệ ()
1 Caacutec tổn thương da lupus cấp baacuten cấp 49 383
2 Caacutec tổn thương da lupus mạn tiacutenh 21 164
3 Loeacutet niecircm mạc 9 7
4 Rụng toacutec 68 531
5 Biểu hiện khớp 45 352
6 Viecircm thanh mạc 3 23
7 Tổn thương thận 58 453
8 Tổn thương thần kinh 4 31
9 Thiếu maacuteu tan maacuteu 3 23
10 Giảm bạch cầu 42 328
11 Giảm tiểu cầu 5 39
12 Giảm bổ thể 79 622
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
13
Ở thời điểm khởi đầu nghiecircn cứu phần lớn bệnh nhacircn coacute bệnh
hoạt động ở mức độ nhẹ vagrave trung bigravenh (lần lượt chiếm 445 vagrave
289) Điểm SLEDAI dao động khaacute lớn trong khoảng 0 ndash 41
(trung bigravenh lagrave 661 62) Tỷ lệ bệnh nhacircn coacute đợt cấp LBĐHT lagrave
398 Điểm SLICC thận lupus trung bigravenh lagrave 312 42
32 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của
caacutec tự khaacuteng thể
Bảng 37 Tỷ lệ dương tiacutenh của tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Nhoacutem chứng
bệnh
(n = 39)
Nhoacutem chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN 859 5385 67 3333
Khaacuteng dsDNA 641 256 67 435
Khaacuteng Nucl 813 256 0 145
Khaacuteng C1q 25 0 0 0
Tỷ lệ dương tiacutenh của caacutec khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh nhacircn
LBĐHT theo thứ tự KTKN (859) gt khaacuteng Nucl (813) gt khaacuteng
dsDNA (641) gt khaacuteng C1q (25) tất cả đều cao hơn rotilde rệt so
với caacutec nhoacutem chứng với p lt 0005
Bảng 38 Nồng độ trung bigravenh của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể
Nhoacutem
LBĐHT
(n = 128)
Chứng
bệnh
(n = 39)
Chứng
khỏe
(n = 30)
Nhoacutem
chứng
(n = 69)
KTKN (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Khaacuteng dsDNA (IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
Khaacuteng Nucl (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Khaacuteng C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
14
Nồng độ trung bigravenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 945 1385 (IUml) vagrave 3221 6034
(IUml) đều cao hơn caacutec nhoacutem chứng với p lt 00001
Bảng 39 Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 8594 6667 8271 7187
Khaacuteng dsDNA 6406 9565 9647 5863
Khaacuteng Nucl 8125 9855 9905 7391
Khaacuteng C1q 25 100 100 4182
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute độ đặc hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương
tiacutenh với LBĐHT tương đương KT khaacuteng dsDNA nhưng độ nhạy vagrave
giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh đều cao hơn Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh cao nhất trong 4 khaacuteng thể trong
khi đoacute KTKN coacute độ nhạy cao nhất nhưng độ đặc hiệu lagrave thấp nhất
Bảng 310 Giaacute trị chẩn đoaacuten của caacutec khaacuteng thể qua đường cong ROC
Khaacuteng thể (AUC) KTKN
(0716)
Khaacuteng
dsDNA
(089)
Khaacuteng
C1q
(0676)
Khaacuteng
Nucl
(0911)
KTKN (0716) p=00001 p=044 plt0001
Khaacuteng dsDNA (089) p=00001 plt0001 p=044
Khaacuteng C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
Khaacuteng Nucl (0911) plt0001 p=044 plt0001
Caacutec khaacuteng thể khaacuteng Nucl khaacuteng dsDNA KTKN vagrave khaacuteng
C1q lần lượt coacute giaacute trị rất tốt tốt khaacute tốt vagrave iacutet giaacute trị trong chẩn đoaacuten
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
15
LBĐHT Diện tiacutech dưới đường cong ROC (AUC) của caacutec KT khaacuteng
Nucl vagrave khaacuteng dsDNA đều cao hơn coacute yacute nghĩa thống kecirc so với
KTKN vagrave khaacuteng C1q
33 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Bảng 311 Liecircn quan giữa KTKN với caacutec biểu hiện của LBĐHT
Nhoacutem triệu
chứng
KTKN KT khaacuteng
dsDNA
KT khaacuteng
C1q
KT khaacuteng
Nucl
OR p OR p OR p OR p
Tổn thương da
lupus cấp baacuten
cấp
311 007 258 00056 082 055 238 008
Tổn thương da
lupus mạn tiacutenh 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Loeacutet niecircm mạc 057 04 055 026 121 074 291 031
Rụng toacutec 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Biểu hiện khớp 166 025 118 055 142 021 179 017
Viecircm thanh mạc 106 097 129 083 12 088 143 081
Tổn thương
thận 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Tổn thương
thần kinh 088 091 025 01 039 039 025 008
Tan maacuteu 044 048 064 066 026 037 168 066
Giảm BC 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Giảm TC 149 071 3 016 446 002 204 05
Giảm bổ thể 1006 lt00001 327 lt00001 372 lt00001 1611 lt0001
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
16
liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn
quan với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp tổn thương
da lupus mạn tiacutenh giảm BC vagrave giảm bổ thể Khaacuteng thể khaacuteng C1q
dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện rụng
toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan
với caacutec biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Bảng 312 Liecircn quan giữa caacutec tự khaacuteng thể ở bệnh nhacircn LBĐHT
Khaacuteng thể Tỷ lệ (+) OR p
KTKN (+)
Khaacuteng dsDNA 6932 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3227 393 0012
Khaacuteng Nucl 8924 1089 lt00001
Khaacuteng dsDNA
(+)
KTKN 9943 8135 lt00001
Khaacuteng C1q 3714 274 00005
Khaacuteng Nucl 9543 1144 lt00001
Khaacuteng C1q (+)
Khaacuteng dsDNA 7647 274 00005
KTKN 9529 393 0012
Khaacuteng Nucl 9412 43 0003
Khaacuteng Nucl (+)
KTKN 9333 1089 lt00001
Khaacuteng C1q 3333 43 0003
Khaacuteng dsDNA 6958 1144 lt00001
Sự dương tiacutenh của caacutec tự khaacuteng thể đều coacute mối liecircn quan thuận
coacute yacute nghĩa thống kecirc với nhau (p lt 005) trong đoacute mối liecircn quan rotilde
rệt nhất lagrave giữa 3 khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng Nucl vagrave KTKN
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
17
Bảng 313 Liecircn quan giữa tự khaacuteng thể với độ hoạt động của bệnh
Khaacuteng thể
Mức độ hoạt động của LBĐHT p
Mạnh
(n = 36) (I)
Trung bigravenh
(n = 67)(II)
Nhẹổn
(n = 185)(III) I vagrave II II vagrave III
KTKN 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Khaacuteng
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Khaacuteng
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
Khaacuteng
Nucl
100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt0000
1
So với nhoacutem bệnh hoạt động trung bigravenh tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh cao hơn rotilde rệt với p =
00025 Nồng độ trung bigravenh của khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave KT
khaacuteng Nucl ở nhoacutem bệnh hoạt động mạnh đều cao hơn rotilde rệt Tỷ lệ
(+) vagrave nồng độ trung bigravenh của 4 khaacuteng thể ở nhoacutem bệnh hoạt động
trung bigravenh đều cao hơn so với nhoacutem bệnh hoạt động nhẹ ổn định
Bảng 314 Tương quan giữa nồng độ khaacuteng thể với điểm SLEDAI vagrave
điểm SLICC thận
Khaacuteng thể SLEDAI SLICC thận
r p r p
KTKN 0306 lt00001 0143 lt0013
Khaacuteng dsDNA 056 lt00001 0216 00002
Khaacuteng C1q 0433 lt00001 0399 lt00001
Khaacuteng Nucl 0648 lt00001 0348 00082
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
18
Nồng độ KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA tương quan thuận
chặt chẽ nhất với điểm SLEDAI (p lt 0001) Nồng độ KT khaacuteng
C1q tương quan chặt chẽ nhất với điểm SLICC thận (r = 0399)
Bảng 315 Thay đổi nồng độ caacutec khaacuteng thể sau đợt cấp
Khaacuteng thể Tỷ lệ
giảm
Khaacutec biệt
trung bigravenh
Test t
gheacutep cặp p
KTKN (OD) 625 -034 -143 016
Khaacuteng dsDNA (IUml) 6458 -19949 -1793 008
Khaacuteng C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
Khaacuteng Nucl (IUml) 8333 -47509 -39 00003
Với 48 đợt cấp được theo dotildei nồng độ trung bigravenh của caacutec KT
khaacuteng C1q (p = 0037) vagrave khaacuteng Nucl (p = 00003) sau đợt cấp giảm
coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Bảng 316 Giaacute trị dự đoaacuten đợt cấp LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể Độ nhạy Độ đặc
hiệu
Giaacute trị dự
baacuteo (+)
Giaacute trị dự
baacuteo (-)
KTKN 9759 6714 3227 9459
Khaacuteng dsDNA 759 4537 36 823
Khaacuteng C1q 5783 8195 5647 8276
Khaacuteng Nucl 9759 2244 3375 9583
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng C1q 4819 878 6154 8072
Khaacuteng dsDNA + Khaacuteng Nucl 759 4927 3772 8347
Khaacuteng Nucl + Khaacuteng C1q 5783 8439 60 8317
Trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT KTKN vagrave khaacuteng Nucl đều coacute
độ nhạy cao vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm tiacutenh cao gt 94 nhưng độ đặc hiệu
khaacute thấp Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu cao nhất (8195)
đặc biệt khi dương tiacutenh đồng thời với KT khaacuteng dsDNA (878)
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
19
Chƣơng 4 BAgraveN LUẬN
41 Đặc điểm của caacutec bệnh nhacircn LBĐHT
411 Phacircn bố về tuổi vagrave giới tỷ lệ bệnh nhacircn nữ chiếm tới
9297 với tuổi trung bigravenh lagrave 311 946 trong đoacute phần lớn thuộc
nhoacutem tuổi từ 16 ndash 45 (929) Kết quả nagravey hoagraven toagraven phugrave hợp với
những kết quả nghiecircn cứu trước đacircy cho thấy đặc điểm dịch tễ học
cơ bản của LBĐHT lagrave thường xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
412 Về tuổi khởi phaacutet bệnh phần lớn bệnh nhacircn LBĐHT
khởi phaacutet bệnh trong giai đoạn 15 - 45 tuổi (852) tuổi khởi phaacutet
bệnh trung bigravenh lagrave 2593 974 Khaacute nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học
trecircn qui mocirc lớn cho thấy LBĐHT thường coacute xu hướng khởi phaacutet ở
nữ giới trong nhoacutem tuổi từ 15 - 45 giai đoạn coacute sự hoạt động mạnh
mẽ nhất của caacutec tuyến nội tiết hướng sinh dục nữ
413 Tiền sử gia đigravenh coacute ngƣời mắc LBĐHT 469 số
bệnh nhacircn LBĐHT coacute iacutet nhất một người thacircn trong gia đigravenh cugraveng
mắc bệnh Nhiều nghiecircn cứu dịch tễ học đatilde cho thấy tỷ lệ mắc
LBĐHT ở những người thacircn của người bệnh thường cao gấp khoảng
10 - 20 lần so với tỷ lệ mắc chung trong cộng đồng (4 - 12) cho
thấy vai trograve của yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của LBĐHT
414 Caacutec biểu hiện của LBĐHT Caacutec biểu hiện bệnh gặp
nhiều nhất lagrave rụng toacutec - 531 tổn thương thận - 453 tổn thương
da lupus cấp baacuten cấp - 383 giảm bạch cầu - 382 vagrave giảm bổ
thể - 622 Những kết quả nagravey khaacute tương đồng với nghiecircn cứu của
nhiều taacutec giả trong vagrave ngoagravei nước tuy nhiecircn tỷ lệ viecircm thanh mạc
tổn thương thần kinh vagrave giảm tiểu cầu gặp khaacute thấp nguyecircn nhacircn coacute
thể do sự khaacutec nhau trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu vagrave sự
khaacutec biệt về đặc điểm lacircm sagraveng của LBĐHT giữa caacutec chủng tộc
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
20
42 Về tỷ lệ dƣơng tiacutenh vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự
khaacuteng thể
421 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN)
Về tỷ lệ dương tiacutenh 859 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute KTKN
dương tiacutenh ở lần khaacutem 1 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ
dương tiacutenh của KTKN ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute sự dao động khaacute lớn
trong khoảng 60 ndash 100 nguyecircn nhacircn coacute thể lagrave do sự khaacutec biệt
trong caacutech lựa chọn đối tượng nghiecircn cứu thiết kế nghiecircn cứu kỹ
thuật xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể sự
đảo chiều huyết thanh của KTKN
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ nhạy vagrave giaacute trị dự baacuteo acircm
tiacutenh của KTKN lần lượt lagrave 8594 vagrave 7231 khaacute thấp so với caacutec
kết quả nghiecircn cứu trước đacircy nguyecircn nhacircn coacute thể do nhoacutem bệnh
nhacircn nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci coacute tỷ lệ KTKN acircm tiacutenh khaacute cao
(141) sự khaacutec biệt về caacutech thức lựa chọn vagrave đặc điểm của nhoacutem
chứng Độ đặc hiệu của KTKN với LBĐHT lagrave khaacute thấp (4615)
khi sử dụng nhoacutem chứng mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec nguyecircn nhacircn lagrave
do KTKN coacute thể xuất hiện trong nhiều bệnh lyacute tự miễn khaacutec
422 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA
Về tỷ lệ dương tiacutenh bệnh nhacircn LBĐHT 641 số bệnh nhacircn
LBĐHT trong nghiecircn cứu coacute KT khaacuteng dsDNA dương tiacutenh nằm
trong dải biến thiecircn 37 - 85 của caacutec kết quả nghiecircn cứu trước đacircy
Caacutec yếu tố coacute ảnh hưởng rotilde rệt nhất đến tỷ lệ nagravey lagrave mức độ hoạt
động vagrave tổn thương nội tạng của caacutec đối tượng nghiecircn cứu kỹ thuật
xeacutet nghiệm vagrave điểm cắt đaacutenh giaacute dương tiacutenh của khaacuteng thể
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT độ đặc hiệu của KT khaacuteng
dsDNA trong chẩn đoaacuten LBĐHT ở nghiecircn cứu nagravey lagrave 9333 khi sử
dụng nhoacutem chứng khỏe mạnh vagrave 9744 khi sử dụng nhoacutem chứng
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
21
mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec tức lagrave hoagraven toagraven phugrave hợp với caacutec kết quả
nghiecircn cứu trước đacircy (95 ndash 100) Traacutei với độ đặc hiệu độ nhạy của
KT khaacuteng dsDNA với LBĐHT thường khocircng cao vagrave coacute khoảng dao
động khaacute lớn (13 - 86) Nguyecircn nhacircn coacute thể do tiacutenh chất dao động
thường xuyecircn của khaacuteng thể nagravey trong quaacute trigravenh diễn biến bệnh vagrave
độ nhạy khaacutec nhau của caacutec kỹ thuật xeacutet nghiệm miễn dịch
423 Khaacuteng thể khaacuteng C1q
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q ở bệnh nhacircn LBĐHT dao động trong khoảng 15 ndash
63 theo caacutec nghiecircn cứu trước đacircy kết quả của chuacuteng tocirci lagrave 25 ở
lần khaacutem 1 Trong 3 nghiecircn cứu coacute cỡ mẫu lớn nhất của Julkunen H
(2012) Mok CC (2010) vagrave Orbai AM (2015) tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng C1q đều tương đối thấp vagrave iacutet coacute sự khaacutec biệt
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT KT khaacuteng C1q coacute giaacute trị keacutem
nhất trong chẩn đoaacuten vagrave phacircn loại LBĐHT với diện tiacutech dưới đường
cong ROC lagrave 0676 vagrave độ nhạy chỉ lagrave 25 Tỷ lệ dương tiacutenh thấp vagrave
dao động thường xuyecircn ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute thể lagrave nguyecircn nhacircn
chiacutenh lagravem giảm độ nhạy của khaacuteng thể nagravey trong chẩn đoaacuten bệnh
424 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome (KT khaacuteng Nucl )
Về tỷ lệ dương tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT Tỷ lệ dương tiacutenh của
KT khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT trong nghiecircn cứu của chuacuteng tocirci
lagrave 813 Trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy tỷ lệ nagravey coacute khoảng dao
động rộng từ 45 đến 100 nguyecircn nhacircn lagrave do sự khaacutec biệt của caacutec
đối tượng nghiecircn cứu về chủng tộc vagrave mức độ hoạt động bệnh
Về giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT nhiều nghiecircn cứu đatilde cho thấy độ
đặc hiệu rất cao của KT khaacuteng Nucl với LBĐHT (90 ndash 100) tương
đồng với kết quả thu được của chuacuteng tocirci lagrave 987 Nguyecircn nhacircn coacute
thể do nucleosome lagrave tự khaacuteng nguyecircn coacute vai trograve quan trọng trong cơ
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
22
chế bệnh sinh của LBĐHT Độ nhạy của KT khaacuteng Nucl với
LBĐHT trong nghiecircn cứu nagravey lagrave 8125 cao hơn so với KT khaacuteng
dsDNA (6406)
43 Về liecircn quan giữa caacutec khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
431 Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn (KTKN) KTKN dương tiacutenh (ge 12
OD) ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với sự xuất
hiện của giảm bổ thể vagrave caacutec tự khaacuteng thể khaacutec Mối liecircn quan giữa
khaacuteng thể nagravey với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave mức độ hoạt động của
LBĐHT trong caacutec nghiecircn cứu trước đacircy lagrave khocircng rotilde rệt do thiếu
những bằng chứng đaacuteng tin cậy
432 Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan coacute yacute nghĩa thống kecirc với caacutec biểu
hiện tổn thương da lupus cấp baacuten cấp hoặc mạn tiacutenh giảm bạch cầu
vagrave giảm bổ thể nhưng khocircng liecircn quan với tổn thương thận lupus
Nồng độ vagrave tỷ lệ dương tiacutenh của KT khaacuteng dsDNA ở nhoacutem bệnh
nhacircn trong đợt cấp đều cao hơn so với nhoacutem ngoagravei đợt cấp tuy nhiecircn
khaacuteng thể nagravey coacute liecircn quan khocircng hằng định với cả hoạt tiacutenh chung
của LBĐHT vagrave tổn thương thận đặc biệt lagrave với đợt cấp của bệnh
433 Khaacuteng thể khaacuteng C1q khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh ở
bệnh nhacircn LBĐHT liecircn quan rotilde rệt với sự xuất hiện của tổn thương
thận vagrave giảm bổ thể Độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey trong dự baacuteo tổn
thương thận lupus cao hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại vagrave nồng độ của noacute
tương quan nghịch khaacute chặt với cả bổ thể C3 vagrave C4 (p lt 00001) Tỷ
lệ vagrave nồng độ trung bigravenh của KT khaacuteng C1q đều coacute xu hướng tăng
dần theo mức độ hoạt động của bệnh Tương quan giữa nồng độ KT
khaacuteng C1q với điểm SLICC thận vagrave độ đặc hiệu của khaacuteng thể nagravey
trong dự baacuteo đợt cấp thận lupus cũng tốt hơn caacutec khaacuteng thể cograven lại
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
23
434 Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương
tiacutenh ở bệnh nhacircn LBĐHT coacute liecircn quan với caacutec biểu hiện tổn thương
da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận giảm BC vagrave giảm bổ thể Độ
nhạy trong dự baacuteo tổn thương thận lupus của KT khaacuteng Nucl cao
hơn so với caacutec khaacuteng thể cograven lại Tương quan với nồng độ bổ thể vagrave
điểm SLEDAI của khaacuteng thể nagravey cũng chặt chẽ hơn caacutec khaacuteng thể
cograven lại
KẾT LUẬN
Qua nghiecircn cứu 128 bệnh nhacircn LBĐHT với nhoacutem chứng gồm
39 người mắc caacutec bệnh tự miễn khaacutec vagrave 30 người khỏe mạnh chuacuteng
tocirci xin đưa ra một số kết luận sau
1 Tỷ lệ dƣơng tiacutenh nồng độ vagrave giaacute trị chẩn đoaacuten của một
số tự khaacuteng thể trong LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ của caacutec tự khaacuteng thể
Tỷ lệ dương tiacutenh của KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng C1q vagrave
khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 855 641 25 vagrave
813 tất cả đều cao hơn rotilde rệt so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh ở 587 số bệnh nhacircn LBĐHT coacute
KT khaacuteng dsDNA acircm tiacutenh
Nồng độ trung bigravenh của caacutec KTKN khaacuteng dsDNA khaacuteng
C1q vagrave khaacuteng Nucl ở bệnh nhacircn LBĐHT lần lượt lagrave 218 098
(OD) 1794 4817 (IUml) 3221 6034 (IUml) vagrave 945 1385
(IUml) tất cả đều cao hơn so với nhoacutem chứng với p lt 00001
Giaacute trị chẩn đoaacuten LBĐHT của caacutec tự khaacuteng thể
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn coacute độ nhạy cao (8594) nhưng độ đặc
hiệu thấp (6667) với LBĐHT Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc
hiệu vagrave giaacute trị dự baacuteo dương tiacutenh 100 với LBĐHT nhưng độ nhạy
rất thấp (25)
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
24
Caacutec KT khaacuteng Nucl vagrave khaacuteng dsDNA cugraveng coacute độ đặc hiệu
rất cao với LBĐHT (lần lượt 9855 vagrave 9565) nhưng KT khaacuteng
Nucl coacute độ nhạy cao hơn rotilde rệt (8125 so với 6406)
Qua phacircn tiacutech đường cong ROC KT khaacuteng Nucl coacute giaacute trị tốt
nhất trong chẩn đoaacuten LBĐHT (AUC = 0912)
2 Mối liecircn quan của caacutec tự khaacuteng thể với biểu hiện lacircm sagraveng vagrave
mức độ hoạt động của LBĐHT
Mối liecircn quan với caacutec biểu hiện lacircm sagraveng vagrave cận lacircm sagraveng
của LBĐHT
Khaacuteng thể khaacuteng nhacircn dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng dsDNA dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa
thống kecirc với biểu hiện tổn thương da giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng C1q dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với caacutec biểu hiện rụng toacutec tổn thương thận giảm bạch cầu giảm
tiểu cầu vagrave giảm bổ thể
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl dương tiacutenh liecircn quan coacute yacute nghĩa thống
kecirc với biểu hiện tổn thương da lupus mạn tiacutenh tổn thương thận
giảm bạch cầu vagrave giảm bổ thể
Nồng độ caacutec khaacuteng thể đều coacute tương quan thuận với nhau
chặt chẽ nhất lagrave giữa khaacuteng thể khaacuteng dsDNA vagrave khaacuteng nucleosome
(r = 053 p lt 00001)
Mối liecircn quan với mức độ hoạt động của LBĐHT
Tỷ lệ dương tiacutenh vagrave nồng độ trung bigravenh của caacutec khaacuteng thể ở
nhoacutem bệnh hoạt động đều cao hơn ở nhoacutem bệnh ổn định (p lt 002)
ở nhoacutem coacute đợt cấp cũng đều cao hơn nhoacutem ngoagravei đợt cấp (p lt 001)
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
25
Khaacuteng thể khaacuteng Nucl coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLEDAI (r = 0648) vagrave giaacute trị tốt nhất trong dự baacuteo đợt cấp LBĐHT
(AUC = 0828)
Nồng độ của caacutec khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng Nucl sau đợt
cấp LBĐHT đều giảm coacute yacute nghĩa thống kecirc so với trong đợt cấp
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute tương quan chặt chẽ nhất với điểm
SLICC hoạt tiacutenh thận (r = 0399) vagrave độ đặc hiệu cao nhất trong dự
baacuteo đợt cấp thận lupus (8069) Khaacuteng thể khaacuteng C1q vagrave khaacuteng
dsDNA cugraveng dương tiacutenh coacute độ đặc hiệu trong dự baacuteo đợt cấp thận
lupus lagrave 867
KIẾN NGHỊ
Khaacuteng thể khaacuteng nucleosome coacute độ nhạy vagrave độ đặc hiệu cao
trong chẩn đoaacuten LBĐHT do đoacute cần được phaacutet hiện vagrave đo lường ở
caacutec bệnh nhacircn coacute dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute LBĐHT nhưng chưa đủ
tiecircu chuẩn chẩn đoaacuten bệnh Becircn cạnh đoacute khaacuteng thể nagravey cograven coacute mối
liecircn quan khaacute chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT necircn cũng
cần được theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị hoặc ngay khi coacute
caacutec dấu hiệu lacircm sagraveng gợi yacute sự thay đổi mức độ hoạt động của bệnh
để coacute thể phaacutet hiện sớm caacutec đợt cấp LBĐHT vagrave điều trị kịp thời
Khaacuteng thể khaacuteng C1q coacute độ đặc hiệu khaacute cao với tổn thương
thận lupus do đoacute cần được xeacutet nghiệm trong caacutec trường hợp nghi
ngờ coacute tổn thương nagravey trecircn lacircm sagraveng Khaacuteng C1q cũng necircn được
theo dotildei định kỳ trong quaacute trigravenh điều trị viecircm cầu thận lupus nhằm
dự baacuteo sớm caacutec đợt cấp thận lupus
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
NGUYEN HUU TRUONG
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN
DISEASE ACTIVITY WITH SOME AUTOANTIBODIES
IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Subject Allergy and Immunology
Code 62720109
Summary of Thesis of Philosophy Doctor in Medicine
HANOI - 2017
MINISTRY OF
EDUCATION amp TRAINING
MINISTRY OF
HEALTH
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
Research completed in
HANOI MEDICAL UNIVERSITY
Scientific supervisors
Assoc Prof PhD Tran Thuy Hanh
Scientific reviewer 1 Assoc Prof PhD Nguyen Van Doan
Scientific reviewer 2 Assoc Prof PhD Dang Van Em
Scientific reviewer 3 Assoc Prof PhD Trinh Manh Hung
The thesis will be defended in front of The Council for
Philosophy Doctor in Medicine at Hanoi Medical University
Athelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2017
The thesis can be founf at
The National Library
Central Medical Information Library
Hanoi Medical University Library
Bachmai Hospital Library
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
LIST OF PUBLISHED PAPERS RELATIVE TO THIS
DISSERTATION
1 Nguyen Huu Truong (2014) Study the relationship
between plasma C3 and C4 levels with some clinical
subclinical manifestations and disease activity in patients
with systemic lupus erythematosus Journal of Military
Medicine 302 26 - 30
2 Nguyen Huu Truong (2014) Correlation between anti-
dsDNA antibody concentration and activity level of
systemic lupus erythematosus Journal of Practical
Medicine 10 (937) 2 - 5
3 Nguyen Huu Truong (2015) Relationship between anti-
C1q antibody with complement factors C3 C4 and
clinical manifestations of systemic lupus erythematosus
Journal of Clinical Medicine 90 54- 61
4 Nguyen Huu Truong (2015) Antinucleosome antibodies
in systemic lupus erythematosus patients and their
association with disease activity Vietnamese Medical
Journal 427 1 (2) 9 - 14
5 Nguyen Quang Tung Nguyen Huu Truong (2015) Study
on the relationship between thrombocytopenia with
clinical manifestations and disease activity of systemic
lupus erythematosus Vietnamese Medical Journal 427 1
(2) 50 - 55
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
1
ABBREVIATIONS
ACR American College of Rheumatology
ANA Antinuclear antibody
Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA
AnuA Antinucleosome antibodies
AUC Area under the ROC curve
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
NPV Negative Predictive Value
PPV Positive Predictive Value
SLE Systemic Lupus Erythematosus
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics
INTRODUCTION
1 Urgency of topics
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is one of the most
common systemic autoimmune diseases with an estimated
prevalence in the range of 20 to 150 cases per 100000 population in
women it is around 164 to 406 cases per 100000 population Which
is approximately three times more than four decades ago
SLE is characterized by the presence of self-responsive B and
T lymphocytes responsible for the production of a series of
pathological autoantibodies that target the target antigens in the
nucleus cytoplasm cellular membrane basal protein or plasma It
was first discovered in the 1950s so far there have been nearly 180
autoantibodies related to the disease identified of which many have
been shown to play a important role for the formation and
progression of the disease triggers autoimmune inflammation and
leading to organ damage In addition the practical implications of
many autoantibodies in SLE are well established in clinical settings
particularly in the role of diagnosis assessment of activity and
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
2
prognosis The presence of autoantibodies along with the clinical
manifestations suggesting SLE will greatly assist in the diagnosis of
the disease In addition to the four classical autoantibodies that have
been included in the SLE classification criteria of American College
of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE International
Collaboration Group (SLICC-2012) several new autoantibodies such
as antinucleosome anti-C1q antibodies also showed high
sensitivity and specificity in the diagnosis of SLE and organ damage
In addition some antibodies have been shown to be significantly
associated with disease activity and some SLE organ damage such as
anti-dsDNA antinucleosome anti-C1q antibodies and so on The
presences and fluctuations of these autoantibodies reflect well the
variations in disease activity and predict the flares Hence many
autoantibodies have been extensively used in clinical practice as
tools that supporting the rapid and convenient assessment and
monitoring of SLE activity
Having a better understanding of the characteristics of
autoantibodies in SLE can help clinicians have more feasible and
reliable tools for diagnosing evaluating and monitoring disease
activity For this reason I decided to select the topic Study of the
relationship between disease activity with some autoantibodies in
systemic lupus erythematosus for the following purposes
1 Define the incidence concentration and diagnostic value for
systemic lupus erythematosus of antinuclear antibody anti-dsDNA
anti-C1q and antinucleosome antibodies
2 Survey the relationship between these autoantibodies with
some clinical manifestations and disease activity of systemic lupus
erythematosus
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
3
2 New contributions of the thesis
This is the first study in Vietnam to study the diagnostic value
of SLE and lupus nephropathy of new antibodies namely
antinucleosome and anti-C1q antibody in comparison with classical
antinuclear antibodies and anti-dsDNA antibodies in search of
optimal tools for diagnosis The results of this study have shown the
very good value of antinucleosome antibodies in the diagnosis of
SLE and the high specificity of anti-C1q antibodies to lupus
nephropathy
This is also the first longitudinal study in Vietnam to evaluate
the association between the incidences and concentrations of anti-
nuclear antibodies anti-dsDNA anti-C1q and antinucleosome
antibodies to SLE activity and lupus nephropathy The results of the
study have shown that antinucleosome antibodies are stronger
associated with disease activity and a better prognosis value than
anti-dsDNA antibodies Anti-C1q antibodies are also more closely
related to the presence and activity of lupus nephropathy than those
of anti-dsDNA antibodies
3 Layout of the thesis
144 page thesis include Introduction (2 pages) Chapter 1-
Overview (42 pages) Chapter 2 - Objects and Methods (17 pages)
Chapter 3 - Results (30 pages) Chapter 4 - Discussions (50 pages)
Chapter 5 - Conclusions (2 pages) and Recommendations (1 page)
The thesis has 48 tables 12 charts and figures and 191 references
(including 09 Vietnamese documents and 182 English documents)
Chapter 1 OVERVIEW
11 A brief description of the mechanism of regulation and
pathophysiology of autoantibodies in SLE
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
4
Self-reactive B-cells are activated when they encounter
specific self-antigens with the presence of T-helper cells They then
undergo an isotype transformation process super mutation and
clonal selection to generate effector B-cell that release IgG
antibodies into the circulattion These antibodies form excess of
immune complexes which accumulate and cause inflammatory
reactions at the organs
12 Overview of diagnosis and evaluation of SLE activity
121 Diagnosis of SLE
Systemic lupus erythematosus has a wide variety of clinical
manifestations but the majority of manifestations are not specific
making many difficulties for diagnosis There are no specific tools
available for SLE diagnosis so the SLE classification criteria of
American College of Rheumatology (ACR-1997) and the SLE
International Collaboration Group (SLICC-2012) are usually used in
clinical for this purpose
122 Evaluation of the level of activity of SLE there is not a
single indicator that can accurately measure the level of disease
activity None of indices which have been proposed to evaluate and
measure SLE activity is considered to be optimal for use in practice
13 Clinical implications of some autoantibodies in SLE
131 Antinuclear antibody (ANA)
ANA positive has a very high sensitivity and NPV for SLE
but low specificity because it can be found in other diseases This
antibody has an unclear association with the activity of SLE
132 Anti-dsDNA antibodies
Anti-dsDNA antibodies are highly specific to SLE (95-100)
and are one of the diagnostic criteria however its sensitivity is not
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
5
high because it is usually temporarily positive These antibodies are
thought to be positively correlated with the disease activity assessed
by various indices Anti-dsDNA antibodies are quite sensitive in the
differential diagnosis of stable and unstable SLE but in only some
studies Periodical monitoring of these antibodies in SLE patients
showed that its fluctuations was significantly associated with the
occurrence of subsequent flares
133 Anti-C1q antibody
Anti-C1q antibody is found in SLE and many other diseases
such as hypocomplementemic urticarial vasculitis hereditary
angioedema rheumatoid arthritis This antibody has low sensitivity
and specificity in SLE diagnosis but it is one of the antibodies most
significantly associated with lupus nephropathy The concentration
of anti-C1q antibody is strongly correlated with the level of SLE
activity especially with renal injuries This antibody has a high
negative predictive value and specificity with lupus nephritis
134 Antinucleosome antibody (AnuA)
Antinucleosome antibody has a sensitivity range of 50-90
and a specificity of 90-99 for SLE diagnosis The studies
comparing between this antibody with anti-dsDNA antibodies show
that antinucleosome antibody has similar specificity but its
sensitivity is significantly higher In addition antinucleosome
antibody are also closely correlated with indices measuring the
activity of SLE and lupus nephropathy
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
6
CHAPTER 2 SUBJECTS AND METHODS
21 Study subjects
211 SLE patient group
Include 128 patients who were diagnosed with systemic
lupus erythematosus according to SLICC 2012 criteria monitored
and treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and
Systemic Lupus Erythematosus Clinics of the Outpatient
Department ndash Bach Mai Hospital from Mar 2014 to Feb 2016
Exclusion criteria pregnant women patients with severe
medical conditions such as diabetes heart failure liver failure
patients with syphilis or HIV AIDS patients with other
autoimmune diseases patients refuse to participate in the study
212 Control group
Autoimmune disease control group includes 39 people
suffering from autoimmune diseases other SLE was diagnosed and
treated at the Allergy amp Clinical Immunology Center and Allergy amp
Clinical Immunology Clinics of of the Outpatient Department - Bach
Mai Hospital from Feb 2016 to Apr 2016
Irrespect of age gender occupation education level and
place of residence
Do not have hepatocellular insufficiency or HIV AIDS
infection
Accept to participate in the study
Healthy control group 30 healthy individuals with age and
sex distribution are similar to the SLE patient group
Do not have any autoimmune diseases no the first and
second degree relatives have autoimmune diseases
Regardless of age gender occupation education level
and place of residence
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
7
Accept to participate in the study
22 Methods
221 Methods of study prospective cross-sectional
descriptive 222 Sample selection Samples were selected by
convenient sampling The objects are selected in chronological
order irrespective of age sex level of activity and damage
223 Sample size
Sample size calculated according to the formula
n is the minimum sample size is a statistically significant level
corresponding to a 95 confidence interval = 005 Z1-2 is the Z
score corresponding to the desired statistical significance level
where = 005 Z1-2 = 196 p is the positive rate of antinucleosome
antibody in SLE patients (choose p = 0909 according to Dang Thu
Huong - Ho Chi Minh City Journal of Medicine Vol17 Appendix 1
pp 294-300) q = 1 - p = 0091 d is the absolute precision desired
choose d = 005 From there calculate n = 1271 Our study has a
sample size of 128 patients
224 Steps to conduct
2241 SLE patients group After being selected for the study and
coding list patients will undergo the following research steps
Examination 1st evaluation of clinical manifestations and
disease history regular laboratory evaluation (determination of urea
creatinine dextrose AST ALT albumin cholesterol triglyceride
C3 and C4 serum concentrations urinary sediment 24-hour urine
protein levels) quantification of antinuclear antibody anti-dsDNA
antinucleosome and anti-C1q antibodies analysis of SLICC 2012
clinical criteria assessment of SELENA-SLEDAI score disease
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
8
activity levels the occurrence of flares SLICC 2008 Renal Activity
Index
Periodical follow-up Patients are examined on a monthly
basis or as soon as the patients has abnormal symptoms The study
was terminated when patients were followed for 12 months or when
they were found to be pregnant or lost follow-up Steps of
examination include clinical examination regular laboratory
assessment analysis of SLICC 2012 clinical criteria the occurrence
of SLE flares or lupus renal flares SLICC 2008 Renal Activity Index
Antibodies were measured in the visits with new recorded flare or
visits were conducted within 2 months after the patient had left the
flare or the last visit Evaluation of SLEDAI score and level of
disease activity at visits in which the antibodies were measured
2242 Control groups Two control groups were tested for four
antibodies similar to the SLE patient group at visit 1
225 Places and methods of conducting laboratory evaluations
2251 Regular subclinical tests are performed at the corresponding
departments of Bach Mai Hospital
2252 Tests of antibodies
a Antinuclear and anti-dsDNA antibodies were measured by the
ELISA technique on the semi-autonomated machine Imarkreg from
BIO-RAD (DRG kit) Place of performance Immuno-laboratory of
Allergy amp Clinical Immunology Center of Bach Mai Hospital
b Antinucleosome and anti-C1q antibodies were detected and
quantified by ELISA technique on Orgentecs Alegriareg automated
machine using Orgentecs kit Place of performance Department of
Laboratories of Hanoi Medical University Hospital
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
9
226 Evaluation criteria used in the study
2261 Evaluate the manifestations of SLE based on the SLICC
2012 clinical criteria
2262 Evaluate the levels of disease activity based on the
SELENA-SLEDAI score
2263 Evaluate the occurrence of SLE flares based on the
definition used in the SELENA study
2264 Evaluate the levels of renal activity based on the SLICC
2008 Renal Activity Index
2265 Evaluate the occurrence of lupus renal flares based on
EULAR definition in 2009
227 Errors and methods to fix the error Correction of errors by
careful clinical examination disease history examination and re-
evaluation of disease activity clean data before processing
228 Data processing The data were processed by MEDCALC
140 statistical software
229 Ethics Research Research is conducted in prestigious
medical centers with the consent of the leaders of the units This is
descriptive study no intervention based on the willingness of the
participate The data are collected for research and patient care
purposes only and not for other purposes
CHAPTER 3 RESULTS
31 General characteristics of the studied subjects
Table 31 Age and sex characteristics
Nhoacutem nghiecircn cứu n Age (X ) FM ratio
SLE 128 311 946 1322
Autoimmune control 39 4305 17 333
Healthy control 30 3163 1357 14
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
10
p 000036
04
0011
074
SLE vs Autoimmune control
SLE vs Healthy control
The mean age of the SLE patients was 311 946 lower than
the autoimmune controls (p = 000036) but not significantly
different from the healthy controls (p = 04) The males females
ratio in the SLE group were 1322 which was equivalent to the
healthy controls (p = 074) but higher than the autoimmune control
group (p = 0011)
Table 32 Distribution of patients according to age group
Age group 15 16 - 30 31 - 45 46 - 60 gt 60 Total
n 1 67 52 7 1 128
08 523 406 55 08 100
Patients were mostly found in the age group of 20-30 (437)
and 31-40 (336) the lowest among those aged gt 50 years (47)
Both groups were homogenous related to age (p = 051)
Table 33 Distribution of patients according to SLE duration
Duration (year) n X
1 16 125 1
2 - 5 66 516 333 109
6 - 10 32 250 763 143
gt 10 14 109 13 18
Total 128 100 517 37
The majority of SLE patients has disease duration in about 2-5
years (516) and 6-10 years (25) Average disease duration in the
SLE group was 517 37 (years)
Table 34 Distribution of patients according to age of SLE onset
Age of onset group n X
15 14 109 1271 23
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
11
16 - 25 55 430 2035 276
26 - 35 36 281 2994 278
36 - 45 18 141 3772 44
gt 45 5 39 53 367
Total 128 100 2593 974
The majority of patients develop SLE at age of 16-25 years
(43) and 26-35 years (281) The percentage of patients who
develop the disease after age of 45 is only 39 The average age of
SLE onset was 2593 974
Family history of SLE 6 SLE patients (469) have relatives
(parents siblings) with SLE
The highest frequency of SLE manifestations at the beginning
of the study was for low complement (622) alopecia (531) and
nephropathy (453) The least common manifestations was
serositis hemolysis (23) and neurologic disorder (31)
Table 35 SLE manifestations at the beginning of the study
TT Manifestations n
1 Acute cutaneous lupus 49 383
2 Chronic cutaneous lupus 21 164
3 Oral ulcerations 9 7
4 Nonscarring alopecia 68 531
5 Synovitis involving two or more joints 45 352
6 Serositis 3 23
7 Renal disorder 58 453
8 Neurologic disorder 4 31
9 Hemolytic anemia 3 23
10 Leukopenia or lymphopenia 42 328
11 Thrombocytopenia 5 39
12 Hypocomplementemia 79 622
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
12
Table 36 Levels of SLE activity
Disease activity n
1 Inactive 15 117
2 Mild active 57 445
3 Moderate active 37 289
4 High active 19 148
5 SLE flare-up 51 398
6 SLEDAI score (X ) 661 62 (0 - 41)
7 Renal SLICC score (X ) 312 42 (0 - 15)
At the beginning of the study the majority of patients had
mild to moderate activity of disease (445 and 289
respectively) SLEDAI scores range from 0 to 41 (661 62) 51
patients (398) had SLE flares The average of SLICC Renal
Activity score was 312 42
32 Prevalance concentration and diagnostic utility of
autoantibodies
Table 37 The prevalance of autoantibody
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA 859 5385 67 3333
Anti-dsDNA 641 256 67 435
AnuA 813 256 0 145
Anti-C1q 25 0 0 0
The prevalence of antibodies in the SLE group in descending
order was for ANA 859 AnuA 813 anti-dsDNA 641 and
anti-C1q 25 All of them were significantly higher than control
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
13
groups (p lt 0005)
Table 38 Average concentration of autoantibodies
Antibody SLE
(n = 128)
Autoimmune
control
(n = 39)
Healthy
control
(n = 30)
Control
(n = 69)
ANA (OD) 218 098 192 139 048 036 129 128
Anti-dsDNA(IUml) 1794 4817 251 244 177 358 219 299
AnuA (IUml) 3221 6034 993 62 779 439 9 558
Anti-C1q (IUml) 945 1385 391 22 252 092 33 189
The average concentrations of ANA anti-dsDNA anti-C1q
and AnuA in the SLE patients were 218 098 (OD) 1794 4817
(IUml) 3221 6034 (IUml) and 945 1385 (IUml)
respectively All were higher than control subjects (p lt 00001)
Table 39 Diagnostic utility of antibodies in SLE
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 8594 6667 8271 7187
Anti-dsDNA 6406 9565 9647 5863
AnuA 8125 9855 9905 7391
Anti-C1q 25 100 100 4182
Compared to anti-dsDNA antibodies AnuA has an equivalent
specificity and positive predictive value for SLE but higher
sensitivity and negative predictive value The anti-C1q antibody has
the highest specificity and positive predictive value while ANA has
the highest sensitivity for SLE but itrsquos specificity is the lowest
Table 310 ROC Curve Analysis for the diagnostic utility of antibodies
Antibody (AUC) ANA Anti- Anti-C1q AnuA
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
14
(0716) dsDNA(089) (0676) (0911)
ANA (0716) p=00001 p=044 plt0001
Anti-dsDNA(089) p=00001 plt0001 p=044
Anti-C1q (0676) p=044 plt0001 plt0001
AnuA (0911) plt0001 p=044 plt0001
Antinucleosome anti-dsDNA ANA and anti-C1q antibodies
has very good good medium and little value in SLE diagnosis
respectively The area under the ROC curve (AUC) of the AnuA and
anti-dsDNA antibodies were significantly higher than ANA and
anti-C1q antibodies
33 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
Table 311 Relationship between antibodies with the manifestations of SLE
Manifestation ANA Anti-dsDNA Anti-C1q AnuA
OR p OR p OR p OR p
Acute cutaneous
lupus 311 007 258 00056 082 055 238 008
Chronic
cutaneous lupus 325 0057 245 00073 172 0076 457 00137
Oral ulcerations 057 04 055 026 121 074 291 031
Alopecia 246 0016 1004 099 233 00016 16 014
Synovitis 166 025 118 055 142 021 179 017
Serositis 106 097 129 083 12 088 143 081
Renal disorder 126 051 116 054 441 lt00001 442 00001
Neurologic
disorder 088 091 025 01 039 039 025 008
Hemolytic anemia 044 048 064 066 026 037 168 066
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
15
Leukopenia 774 00057 377 lt00001 2 0012 664 0002
Thrombocytopenia 149 071 3 016 446 002 204 05
Low complement 1006 lt0001 327 lt0001 372 lt0001 1611 lt0001
Positive ANA in SLE patients are associated with alopecia
leukopenia and low complement The positive anti-dsDNA
antibody in SLE patients is associated with acutesubacute or
chronic cutaneous lupus leukopenia and low complement Positive
anti-C1q antibody in SLE patients is associated with alopecia
nephropathy leukopenia thrombocytopenia and low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE is associated with chronic
lupus erythematosu cutaneous lupus nephropathy leukopenia and
low complement
Table 312 Relationship between autoantibodies in SLE patients
Antibody Prevalence OR p
ANA (+)
Anti-dsDNA 6932 8135 lt00001
Anti-C1q 3227 393 0012
AnuA 8924 1089 lt00001
Anti-
dsDNA(+)
ANA 9943 8135 lt00001
Anti-C1q 3714 274 00005
AnuA 9543 1144 lt00001
Anti-C1q (+)
Anti-dsDNA 7647 274 00005
ANA 9529 393 0012
AnuA 9412 43 0003
AnuA (+)
ANA 9333 1089 lt00001
Anti-C1q 3333 43 0003
Anti-dsDNA 6958 1144 lt00001
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
16
The positivity of autoantibodies was significantly related
to each other (p lt 005) in which the relations between anti-
dsDNA antibodies AnuA and ANA are most closed
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
17
Table 313 Relationship between autoantibodies with SLE activity
Antibody
Level of disease activity p
High
(n = 36) (I)
Moderate
(n = 67)(II)
Mildinactive
(n = 185)(III) I amp II II amp III
ANA 9722 9701 8162 058
0004
OD 278 153 274 122 213 121 078
lt0001
Anti-
dsDNA
8611 7015 5243 0119 0018
IUml 4023 1431 1543 1458 90938567 00012 000008
Anti-
C1q
7222 3881 1784 00025 0001
IUml 2708 2828 1614 2251 757 1134 0034 000017
AnuA 100 100 7405 lt0001
IUml 1014 9108 53576574 11891802 00019 lt00001
Compared to the group of patients with moderate activity the
prevalence of anti-C1q antibody in high activity group was
significantly higher (p = 00025) The average concentration of anti-
dsDNA anti-C1q antibodies and AnuA in high activity group of
patients were also significantly higher The prevalence and mean
concentration of the 4 antibodies in the moderate activity group were
higher than that of the mild activity inactivity group
Table 314 Correlation between concentration of antibodies and
SLEDAI and SLICC Renal Activity score
Antibody SLEDAI SLICC Renal Activity
r p r p
ANA 0306 lt 00001 0143 lt 0013
Anti-dsDNA 056 lt 00001 0216 00002
Anti-C1q 0433 lt 00001 0399 lt 00001
AnuA 0648 lt 00001 0348 00082
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
18
Concentration of anti-dsDNA antibodies and AnuA were most
closely correlated with SLEDAI score (p lt 0001) while
concentration of anti-C1q antibody was most closely correlated with
SLICC renal activity score (r = 0399)
Table 315 Change the concentration of antibodies after the flares
Antibody Decreased
level ()
Change of
mean
Paired t-
test p
ANA (OD) 625 -034 -143 016
Anti-dsDNA(IUml) 6458 -19949 -1793 008
Anti-C1q (IUml) 625 -635 -214 0037
AnuA (IUml) 8333 -47509 -39 00003
With 48 monitored flares the mean concentrations of anti-C1q
(p = 0037) and AnuA (p = 00003) were significantly reduced after
the flares
Table 316 The predicted utility for SLE flares of autoantibodies
Antibody Sensitivity Specificity PPV NPV
ANA 9759 6714 3227 9459
Anti-dsDNA 759 4537 36 823
Anti-C1q 5783 8195 5647 8276
AnuA 9759 2244 3375 9583
Anti-dsDNA+ Anti-C1q 4819 878 6154 8072
Anti-dsDNA+ AnuA 759 4927 3772 8347
AnuA + Anti-C1q 5783 8439 60 8317
ANA and AnuA have high sensitivity and NPV (gt 94) but
their specificity are very low for prediction of SLE flares The anti-
C1q antibody has the highest specificity (8195) especially when
it is co-positive with anti-dsDNA antibodies (878)
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
19
CHAPTER 4 DISCUSSION
41 General characteristics of SLE patients
411 Distribution of patients according to age and sex
There were 118 (9297) women in SLE patient group with an
average age of 311 946 of which the majority of patient were
aged 16-45 (929) These results are similar to previous researched
results suggesting that the primary epidemiological characteristics of
SLE are more likely to occur in women of childbearing age
412 Age of SLE onset
The majority of patients develop SLE at age of 15 - 45 (852)
average age of disease onset is 2593 974 Many epidemiological
studies have shown that SLE is more likely to develop in women of
15-45 age group the period with the highest activity of female sex
hormones
413 Family history of SLE
Six SLE patients (469) have at least one relative with SLE
Many epidemiological studies have shown that the prevalence of
SLE in relatives of SLE patients is usually 10 to 20 times higher than
that of the general population (4-12) suggesting the role of genetic
factor in the pathogenesis of SLE
414 SLE manifestations
The most common SLE manifestations are hair loss - 531
nephropathy - 453 acutesubacute cutaneous lupus - 383
leukopenia - 382 and low complement - 622 These results are
quite consistent with those of other authors however the prevalence
of serositis neurologic disorders and thrombocytopenia are relatively
low which may be due to differences in the choices of samples and
differences in SLE clinical characteristics across races
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
20
42 Prevalence and SLE diagnostic utility of autoantibodies
421 Antinuclear antibody (ANA)
Prevalence in SLE patients 859 of SLE patients had
positive ANA at the first visit In previous studies the prevalence of
ANA in SLE patients ranged from 60 - 100 The cause of this wide
oscillation may be due to differences in the choice of samples study
design testing techniques and positive cut points for antibody the
seroconversion of ANA
SLE diagnostic utility The sensitivity and negative predictive
value of ANA were 8594 and 7231 respectively which is quite
low compared to the previous study results The cause of this
difference may be due to the high proportion of SLE patients with
negative ANA in this study (141) the differences in the choice of
controls and characteristics of these subjects The specificity of ANA
for diagnosis of SLE is quite low (4615) when SLE cases were
compared with other autoimmune diseases which is due to the fact
that ANA may be found in many other autoimmune diseases
422 Anti-dsDNA antibodies
Prevalence in SLE patients 641 of SLE patients in this
study have positive anti-dsDNA antibodies which agrees with the
previous study results (37-85) The most significant factors
influencing this value were the level of disease activity and organ
damage of studied subjects the testing technique and the cut-off
point for the antibody evaluation
SLE diagnostic utility The specificity of anti-dsDNA
antibodies in SLE diagnosis when SLE cases were compared with
healthy controls and other autoimmune diseases was 9333 and
9744 respectively These values are quitely similar to previous
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
21
research results (95 - 100) Contrary to the specificity the
sensitivity of anti-dsDNA antibodies to SLE is generally not high
and widely variable (13-86) The frequent fluctuation of this
antibody in the course of disease and the different sensitivity of
immunoassay techniques may be the cause of this variations
423 Anti-C1q antibody
Prevalence in SLE patients The prevalence of anti-C1q
antibody in SLE patients widely ranged from 15 to 63 in the
previous studies our results were 25 at the first visit In 3 large
sample size studies of Julkunen H (2012) Mok CC (2010) and Orbai
AM (2015) the prevalence of anti-C1q antibody in SLE patients
were relatively low with little differences
SLE diagnostic utility The anti-C1q antibody has the worst
value in SLE diagnosis with an area under the ROC curve of 0676
and a sensitivity of 25 The low prevalence and frequent
fluctuations of anti-C1q antibody in SLE patients may be the main
cause of decreased sensitivity of this antibody in disease diagnosis
424 Antinucleosome antibodies (AnuA )
Prevalence in SLE patients The prevalence of AnuA in SLE
patients in this study was 813 In previous studies this value
widely ranged from 45 to 100 which was due to the differences
in race and levels of disease activity of studied subjects
SLE diagnostic utility Many studies have shown high
specificity (90-100) of AnuA in SLE diagnosis which agrees to
our results (987) The possible cause of this high specificity is that
nucleosome is a self-antigen with an important role in the
pathogenesis of SLE The sensitivity of AnuA to SLE in this study
was 8125 higher than that of anti-dsDNA antibodies (6406)
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
22
43 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
431 Antinuclear antibody (ANA)
The positive ANA (ge 12 OD) in SLE patients was
significantly related to the occurrence of low complement and other
autoantibodies The association between this antibody with the
clinical manifestations and activity of SLE in previous studies is
unclear due to the lack of reliable evidences
432 Anti-dsDNA antibodies
The positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is
significantly associated with acutesubacute cutaneous lupus
leukopenia and low complement but not with lupus nephritis The
serum levels and prevalence of anti-dsDNA antibodies in the flares
are higher than those in the stable periods of disease however this
antibody is not constantly related to both SLE and lupus nephritis
activity especially with flares of disease
433 Anti-C1q antibody
The positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
associated with the occurrence of nephropathy and low complement
The specificity of this antibody in predicting lupus nephropathy is
higher than that of the remaining antibodies and its concentration is
closely inversely correlated with both C3 and C4 complement
concentrations (p lt 00001) The prevalence and mean concentration
of anti-C1q antibody tends to increase with the level of disease
activity The correlation between anti-C1q antibody concentration
with SLICC renal activity score and the specificity of this antibody
in predicting lupus nephropathy are also better than the remaining
antibodies
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
23
434 Anti-nucleosome antibody (AnuA)
The positive AnuA in SLE patients is associated with chronic
cutaneous lupus nephropathy leukopenia and low complement
Sensitivity in predicting lupus nephropathy of AnuA is higher than
that of remaining antibodies The correlation with C3 C4
complement concentrations and SLEDAI score of this antibody is
also closer than the remaining antibodies
CHAPTER 5 CONCLUSION
The study on 128 systemic lupus erythematosus (SLE) patients
and a control group of 39 patients with other autoimmune diseases
and 30 healthy people we would like to draw some conclusions
1 Prevalence concentration and diagnostic utility of some
antibodies in SLE
Prevalence and concentration of antibodies
The prevalence of antinuclear anti-dsDNA anti-C1q and
antinucleosome antibody in SLE patients are 855 641 25
and 813 respectively All are significantly higher than the control
subjects (p lt00001) Antinucleosome antibody is positive in 587
of SLE patients with negative anti-dsDNA antibodies
The average concentration of antinuclear anti-dsDNA anti-
C1q and antinucleosome antibody in SLE patients are 218 098
(OD) 1794 4817 (IU ml) 3221 6034 (IU ml) and 945
1385 (IU ml) respectively All are higher than the control subjects
with p lt 00001
SLE diagnostic utility of antibodies
Antinuclear antibodies have a high sensitivity (8594) but
low specificity (6667) with SLE Anti-C1q antibodies have a high
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
24
specificity and positive predictive value (100) with SLE but itrsquos
sensitivity is very low (25)
The antinucleosome and anti-dsDNA antibodies have high
specificity with SLE (9855 and 9565 respectively) but the
sensitivity of antinucleosome antibody is significantly higher
(8125 vs 6406)
Antinucleosome antibody has the best utility in SLE diagnosis
(AUC = 0912) in ROC curve analysis
2 Relationship between autoantibodies with clinical
characteristics and activity of SLE
The relations to SLE manifestations
Positive antinuclear antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia leukopenia and low complement
Positive anti-dsDNA antibody in SLE patients is significantly
related to cutaneous lupus leukopenia and low complement
Positive anti-C1q antibody in SLE patients is significantly
related to alopecia nephropathy leukopenia thrombocytopenia and
low complement
Positive antinucleosome antibody in SLE patients is
significantly related to chronic cutaneous lupus nephropathy
leukopenia and low complement
The concentration of antibodies are positively correlated each
other The correlation between antinucleosome and anti-dsDNA
antibody is strongest (r = 053 p lt 00001)
The relation to SLE activity
The prevalence and average levels of antibodies in the active
disease group are higher in the inactive disease group (p lt002) The
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment
25
prevalence and average levels of antibodies in flares are also
significantly higher than in inactive disease periods (p lt 001)
Concentration of antinucleosome antibody is strongest
correlated with SLEDAI score (r = 0648) and best in predicting of
SLE exacerbations (AUC = 0828)
The concentration of anti-C1q and antinucleosome antibodies
are significantly decreased after SLE exacerbations
Concentration of anti-C1q antibody is strongest correlated
with SLICC renal activity score (r = 0399) and highest specificity in
predicting of renal flares (8069) The specificity in predicting
renal flares is 867 when anti-C1q and anti-dsDNA antibodies are
positive together
RECOMMENDATIONS
Antinucleosome antibody has high sensitivity and specificity
in SLE diagnosis therefore it should be tested and measured in
patients with suspected manifestations of SLE but lack of criteria for
diagnosis In addition this antibody is closely related to the level of
activity of SLE so it should also be periodically monitored or tested
as soon as the patients has clinical signs suggesting a change of the
disease activity to early detect and manage SLE flares
Anti-C1q antibody has a high specificity for lupus
nephropathy so it should be tested in cases of suspected clinical
manifestations This antibody should also be periodically monitored
during lupus nephritis treatment