b-bloqueantes: indicaciones, contraindicaciones y …aeeh.es/wp-content/uploads/2015/11/albillos-barcelona.pdfAgustín Albillos Hospital Universitario Ramón y Cajal Universidad de

Agustín Albillos

Hospital Universitario Ramón y Cajal

Universidad de Alcalá, Ciberehd

Madrid, Spain

“b-bloqueantes: indicaciones,

contraindicaciones y riesgos

en los pacientes con cirrosis”

RJ Groszmann et al. N Engl J Med 2005

100

80

60

40

20

0

Meses

% sin varices

p = ns

20 0 60 40 80 100

Timolol (n=108)

Placebo (n=105)

Más efectos adversos

(18% vs. 6%)

Los b-bloqueantes no previenen el

desarrollo de varices esofágicas en la cirrosis compensada

Supervivencia Predictores independientes de muerte

meses Hazard ratio

151 pacientes con cirrosis y ascitis refractaria

T Sersté et al. Hepatology 2010

Los beta-bloqueantes aumentan la mortalidad en

pacientes con cirrosis y ascitis refractaria

• No traslocación bacteriana

• No ↑ actividad sistema

nervioso simpático

• Reserva cardiaca

compensadora intacta

bB = supervivencia bB ↑ supervivencia: ↓ hemorragia variceal

↓ translocación bacteriana

bB ↓ supervivencia: ↓ reserva cardiaca compensadora

(→ ↓ perfusión tisular → SHR)

Reserva cardiaca

Ven

tan

a a

bie

rta

Ven

tan

a c

erra

da

Mortalidad

Cirrosis

precoz

Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes)

Cirrosis terminal (ascitis refractaria)

Traslocación

bacteriana intestinal

Actividad sistemas renina-

aldosterona y nervioso simpático

Hipótesis de la ventana: b-bloqueantes mejoran la supervivencia

sólo durante un periodo de la cirrosis A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012

• ↑ riesgo traslocación bacteriana

• ↑ actividad sistema nervioso simpático

• Reserva cardiaca compensadora intacta:

presión arterial y perfusión tisular

protegidas


• Estimulación máxima del sistema

nervioso simpático

• Daño en la reserva cardiaca

compensadora



nervioso simpático






(→ incapacidad de ↑ gasto cardiaco en

estrés → ↓ perfusión tisular)

Reserva cardiaca

Ven

tan

a a

bie

rta

Ven

tan

a c

erra

da

Mortalidad

Cirrosis

precoz

Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes) Cirrosis terminal

(ascitis refractaria)


aldosterona y nervioso

simpático

• ↑ traslocación bacteriana


• reserva cardiaca compensadora intacta:

presión arterial y perfusión tisular

protegidas

• ↑ traslocación bacteriana

• Estimulación máxima del sistema nervioso

simpático

• Daño en la reserva cardiaca compensadora



Traslocación


Mecanismos del efecto beneficioso de los

b-bloqueantes en la cirrosis

Consecuencia: ↓ hemorragia y

mortalidad por hemorragia

• ↓ presión portal (por ↓ flujo sanguíneo esplácnico secundario a

vasoconstricción esplácnica y ↓ gasto cardíaco)

• ↓ flujo y presión variceal (por ↓ flujo sanguíneos esplácnico y

porto-colateral)

Consecuencia: ↓ PBE y

mortalidad no relacionada con hemorragia

• ↓ traslocación bacteriana/PBE,

↓ estado inflamatorio (por mejoría de la integridad de la barrera

intestinal)

Efectos hemodinámicos Efectos no hemodinámicos

b-bloqueantes

Gasto

cardíaco

↓ Flujo → ↓ presión

porto-colaterales (varices)

Vasoconstricción

(resistencia arteriolar)

esplácnica

Vasoconstricción

colaterales porto-

sistémicas (varices)

Mecanismo de acción del efecto hemodinámico

de los b-bloqueantes en la cirrosis

Flujo sanguíneo

esplácnico

Presión portal

(GPVH)

bloqueo b-1 bloqueo b-2

El efecto beneficioso de los b-bloqueantes en la presión y en el

flujo variceal es mayor que su efecto reductor de la presión portal

GPVH Presión

variceal

Flujo vena

ázigos

F Feu et al. Hepatology 1993

Mecanismos del efecto beneficioso de los

b-bloqueantes en la cirrosis

Consecuencia: ↓ hemorragia y

mortalidad por hemorragia

• ↓ presión portal (por ↓ flujo sanguíneo esplácnico secundario a

vasoconstricción esplácnica y ↓ gasto cardíaco)

• ↓ flujo y presión variceal (por ↓ flujo sanguíneos esplácnico y

porto-colateral)

Consecuencia: ↓ PBE y

mortalidad no relacionada con hemorragia

• ↓ traslocación bacteriana/PBE,

↓ estado inflamatorio (por mejoría de la integridad de la barrera

intestinal)

Efectos hemodinámicos Efectos no hemodinámicos

Tránsito

intestinal

%

Cen

tro g

eom

étri

co

M Pérez-Páramo et al. Hepatology 2000

Sobrecrecimiento

bacteriano intestinal

Placebo Propranolol Placebo Propranolol

p<0.01 p<0.01

%

Traslocación

bacteriana a GLM

Placebo Propranolol

p<0.01

Propranolol acelera el tránsito intestinal y reduce el

sobrecrecimiento y la traslocación bacteriana en ratas con cirrosis

M Senzolo et al. Liver Int 2009

Meta-análisis de 3 RCTs y 3 estudios retrospectivos

644 pacientes

Favorece

propranolol

Favorece

control

0.42 (0.26-0.70)

0.41 (0.27-0.54)

↓ Riesgo

12% (IC 5.5-18)

Los b-bloqueantes protegen de la

PBE en la cirrosis

Modificado de U Thalheimer et al. Gastroenterology 2007

Efecto de b-bloqueantes Respondores No-respondedores

GPVH ↓ to >20% or <12 mmHg Sí No

↓ flujo sanguíneo vena ázigos Sí Sí

↓ presión variceal Sí Sí

↓ infección bacteriana Sí Sí

El efecto beneficioso de los b-bloqueantes

es superior a su efecto reductor de la presión portal Mecanismos fisiopatológicos

%

Untreated

controls

55-67%

↓ HVPG

<12 mmHg

13-16% 12-21%

16%

Median f-up 23.5 months

↓ HVPG

> 20%,

>12mmHg

↓ HVPG

> 20% or

< 12mmHg

Hemodynamic responders

Variceal rebleeding rate according to the

chronic HVPG response to b-blockers (Meta-analysis of 8 trials evaluating the hemodynamic response)

Lower variceal rebleeding rate in HVPG non-responders than in untreated controls

A Albillos et al. Am J Gastroenterol 2007

Hemodynamic

non-responders

37-55%

J Bosch et al. Lancet 2003

G D’Amico et al. Gastroenterology 2006

Rebleeding in non-responders 46%

31% → 22%

63% → 39% 20% → 13%

Propranolol en la prevención de la hemorragia en la cirrosis (Cheng et al, WJG 2003)

Hemorragia Muert

e Profilaxis primaria Profilaxis primaria

Profilaxis secundaria Profilaxis secundaria 31% → 20%

0

10

20

30

40

50

%

ControlControl

Hepatic functionHepatic function

GoodGood BadBad

p=0.001p=0.001 p=0.001p=0.001

BBBB ControlControl BBBB0

10

20

30

40

50

%ControlControl

AscitesAscites

PresentPresentAbsentAbsent

p=0.001p=0.001 p=0.001p=0.001

BBBB ControlControl BBBB0

10

20

30

40

50

%

ControlControl BBBB

GlobalGlobal

p=0.002p=0.002

b-bloqueantes en la profilaxis primaria

de la hemorragia variceal

Meta-análisis de datos individuales

589 pacientes, 4 ensayos

Seguimiento medio, 2 años

Global Función hepática Ascitis

Control bB Control Control Control Control bB bB bB bB

Buena Mala Presencia Ausencia

T Poynard et al. NEJM 1991

%

40

30

20

10 0

%

40

30

20

10 0

%

40

30

20

10 0

.1 .2 .5 2 5

Westaby (1986)

Jensen (1990)

Bertoni (1990)

Lundell (1990)

Gerunda (1990)

Kanazawa (1991)

Vinel (1992)

Avgerinos (1993)

Lo (1993)

Acharya (1993)

Villanueva (1994)

Vickers (1994)

Elsayed (1996)

Benedeto-Stojanov (2000)

Lo (2000)

Sollano (2001)

De la Peña (2005)

Jha (2007)

1

Global 0.68 (0.52-0.89)

Terapia combinada frente a

terapia endoscópica

R González, R Bañares & A Albillos. Ann Intern Med 2008

A favor de

terapia combinada

A favor de

terapia endoscópica

.1 .2 .5 2

O'Connor (1989)

Ink (1992)

Signorelli (1996)

Lo (2005)

García-Pagán (2006)

Global 0.71 (0.59-0.86)

1

A favor de

terapia combinada

A favor de

terapia farmacológica

Terapia combinada frente a

terapia farmacológica

25% 37%

Esc

lero

tera

pia

L

iga

du

ra

19% 28%

Superioridad del tratamiento combinado con

ligadura y b-bloqueantes en la prevención del resangrado Meta-análisis de 18 estudios

Autor, año Número

pacientes Fármacos

Seguimiento

(meses)

bB vs. EVL + bB

Ahmad, 2009 120 bB±ISMN 9.5/8.4

Garcia-Pagán, 2009 158 bB+ISMN 15.3/14.4

Lo, 2009 120 bB+ISMN 23/22

398

EVL vs. EVL + bB

Lo, 2000 121 bB+sucralfato 22/21

De la Peña, 2005 79 bB 17/15

Ahmad, 2009 80 bB±ISMN 9/8

Kumar, 2009 141 bB+ISMN 15/15

421

Abdel-Rahim, 2000:

abstract, no informa de resangrado .

Villanueva, 2001:

objetivo: tratamiento guiado por GPVH

vs. EVL+ BB

Ensayos incluidos Ensayos excluidos

Lo, 2001:

objetivo: incidencia de GHP, no informe

mortalidad .

Sollano, 2001:

abstract

Meta-análisis de datos individuale de Baveno en la prevención del resangrado por cualquier causa y mortalidad

Odds ratio

CI 95%

1

Child A

n=82 (44/38)

Favorece

combinación

Favorece

monoterapia

0 0.5 2 4

0.83 (0.55-1.26)

Child B-C

n=316 (174/142)

Global

n=398

P = 0.04

P = 0.9

P = 0.38

MOR heterogeneity= 1.4

Interaction= 0.006

Child A

n=105 (51/54)

0.43 (0.27-0.67)

Child B-C

n=316 (156/160)

Global

n=421

P = 0.04

P = 0.002

P = <0.001

MOR heterogeneity=1.2

Interaction= 0.3

EVL +

bB

EVL

50 Global

25

0

%

33%

17%

EVL

Child A

21%

5%

EVL

Child B-C

37%

21%

bB +

LEB

bB

50 Global

25

0

40%

37%

bB

Child A

48%

bB +

LEB

26%

bB

Child B-C

38%

bB +

LEB

39%

EVL +

bB

EVL +

bB

bB vs. LEB+ bB

LEB vs. LEB + bB

Studies: Ahmad09,

GPagan09, Lo09

Studies: Lo00, Peña05,

Ahmad09, Kumar09

Prevención del resangrado: Resangrado por cualquier causa

Relevancia del beta-bloqueante

1

Child A

n=82 (44/38)

Favorece

combinación

Favorece

monoterapia

0 0.5 2 4

1.09 (0.67-1.78)

Child B-C

n=316 (174/142)

Global

n=398

P = 0.14

P = 0.31

P = 0.71


Interaction= NS

Child A

n=105 (51/54)

0.46 (0.25-0.85)

Child B-C

n=316 (156/160)

Global

n=421

P = 0.9

P = 0.009

P = 0.013


Interaction= 0.3

30 Global

15

0

%

16%

8%

Child A

4% 4%

Child B-C

20%

10%

Odds ratio

CI 95%

bB +

LEB

bB

Global

20% 22%

bB

Child A

16%

bB +

LEB

5%

bB

Child B-C

21%

bB +

LEB

26%

30

15

0

%

LEB+

bB

LEB EVL EVL LEB+

bB

LEB+

bB

Estudios: Ahmad09,

GPagan09, Lo09

Estudios: Lo00, Peña05,

Ahmad09, Kumar09

bB vs. LEB + bB

LEB vs. LEB + bB

Prevención del resangrado: Mortalidad

Relevancia del beta-bloqueante

Beta-bloqueantes en cirrosis

Recomendaciones de la Conferencia de Consenso de Baveno VI

Prevención del resangrado (modificadas de Baveno V)

• Terapia de primera línea es la combinación de ligadura y

beta-bloqueantes (1a;A)

• No usar ligadura como monoterapia, excepto si

contraindicación/intolerancia beta-bloqueantes (1a;A)

• Usar beta-bloqueantes en pacientes que no pueden o no quieren tratarse con

ligadura (1a;A)

• Carvedilol no recomendado por no haberse testado en la prevención del

resangrado .

Profilaxis primaria (modificadas de Baveno V)

• Los beta-bloqueantes y el carvedilol son terapias de primera elección

• Carvedilol es más eficaz que los beta-bloqueantes reduciendo el GPVH,

pero no se ha comparado específicamente con los beta-bloqueantes



nervioso simpático








Reserva cardiaca

Ven

tan

a a

bie

rta

Ven

tan

a c

erra

da

Mortalidad

Cirrosis

precoz Cirrosis descompensada

(varices medianas-grandes)


Traslocación







presión arterial y perfusión tisular protegidas



simpático






nervioso simpático








Reserva cardiaca

Ven

tan

a a

bie

rta

Ven

tan

a c

erra

da

Mortalidad

Cirrosis

precoz Cirrosis descompensada

(varices medianas-grandes)


Traslocación










simpático




GPVH 6-10 mmHg

GPVH >10 mmHg GPVH >10 mmHg

GPVH >10 mmHg

0

-20

-15

% de cambio

GPVH <10 mmHg

Menor efecto reductor del propranolol en el gradiente de presión

venosa hepática en pacientes sin hipertensión portal significativa (GPVH <10 mmHg)

0

-3

-1.5

mmHg de cambio

P<0.01

P<0.01

Grupo

GPVH

<10

(n = 50)

Grupo

GPVH ≥10

sin varices

(n = 79)

Grupo

GPVH ≥10

con varices

pequeñas

(n = 114)

Presión arterial

media (mmHg) 94 ± 12 97 ± 12 96 ± 12

Índice cardiaco

(L/min.m2) 2.8 ± 0.5 3.1 ± 0.8* 3.4 ± 1.0*

Resistencia vascular

sistémica (dyn.s.cm-5) 1475 ± 358 1508 ± 451 1248 ± 395 #

C Villanueva et al. Hepatology 2015

RJ Groszmann et al. N Engl J Med 2005

100

80

60

40

20

0

Meses

% sin varices

p = ns

20 0 60 40 80 100

Timolol (n=108)

Placebo (n=105)

Más efectos adversos

(18% vs. 6%)

Los b-bloqueantes no previenen el

desarrollo de varices esofágicas en la cirrosis compensada



nervioso simpático






(→ ↓ perfusión tisular → SHR)

Reserva cardiaca

Ven

tan

a a

bie

rta

Ven

tan

a c

erra

da

Mortalidad

Cirrosis

precoz

Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes)









• Estimulación máxima del sistema

nervioso simpático

• Daño en la reserva cardiaca

compensadora



Traslocación


Índice cardiaco Presión arterial media

sup

erv

iven

cia

meses meses

sup

erv

iven

cia

El índice cardiaco bajo predice el desarrollo de síndrome

hepatorrenal y muerte en pacientes con cirrosis con ascitis

A Krag et al. Gut 2010

Supervivencia Predictores independientes de muerte

meses Hazard ratio

151 pacientes con cirrosis y ascitis refractaria

T Sersté et al. Hepatology 2010

Los b-bloqueantes aumentan la mortalidad en

pacientes con cirrosis y ascitis refractaria

Serste

Hepatology

2010

Mandorfer

Gastro

2014

Robbins

Hepatology

2014

Leithead

Gut

2014

Kimer

Scand J

Gastro

2015

Bossen

J Hepatol

2015

BB No

BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB

No

BB

Pacientes 77 74 245 362 36 78 159 163 23 38 562 636

Población Ascitis

refractaria

Ascitis ±

PBE

Ascitis resistente

a diuréticos

Ascitis en lista

espera TH

Ascitis

refractaria

(>1 paracent/a)

3 RCT

Satavaptán

en ascitis

Ascitis

refractaria (%) 100 100 ? ? 35 37 100 100 46 53

Varices (%) 100 4 90 62 100 54 ? 95 46 ? ?

Hemorragia

previa (%) ? ? 18 15 69 32 40 25 ? ? 30 13

Muerte (%) 82 46

Ascitis

38

50 25 19 22 29 65 68 24 27

Después PBE

53

34

Conclusión Nocivos

Beneficiosos

en ascitis Neutra

Beneficiosos,

incluso en ascitis

refractaria

Neutra Neutra Nocivos en

PBE

Efecto de los b-bloqueantes en la cirrosis con ascitis

A Albillos et al. Hepatology 2015

M Mandorfer et al. Gastroenterology 2014

Los b-bloqueantes aumentan el riesgo de síndrome hepatorenal y muerte

en pacientes con cirrosis y peritonitis bacteriana espontánea

Efecto de los bB en la supervivencia

según estatus de PBE

↓mortalidad 25% ↑mortalidad 58%

Influencia de los bB en SHR y AKI 90 d

después del episodio de PBE

Efecto de los bB en la presión arterial después de la

primera paracentesis o el primer episodio de PBE

Serste

Hepatology

2010

Mandorfer

Gastro

2014

Robbins

Hepatology

2014

Leithead

Gut

2014

Kimer

Scand J

Gastro

2015

Bossen

J Hepatol

2015

BB No


No

BB

Pacientes 77 74 245 362 36 78 159 163 23 38 562 636

Población Ascitis

refractaria

Ascitis ±

PBE

Ascitis resistente

a diuréticos

Ascitis en

lista espera TH

Ascitis

refractaria

(>1 paracent/a)

3 RCT

Satavaptán

en ascitis

Ascitis

refractaria (%) 100 100 ? ? 35 37 100 100 46 53

Varices (%) 100 4 90 62 100 54 ? 95 46 ? ?

Hemorragia

previa (%) ? ? 18 15 69 32 40 25 ? ? 30 13

Muerte (%) 82 46

Ascitis

38

50 25 19 22 29 65 68 24 27

Después PBE

53

34

Conclusión Nocivos

Beneficiosos

en ascitis Neutra

Beneficiosos,

incluso en

ascitis refractaria


PBE



Incidencia acumulada de muerte en pacientes con ascitis en lista de

trasplante hepático subdivididos por el fármaco b-bloqueante

Propranolol

No BB

Carvedilol

Leithead et al. Gut 2014

Serste

Hepatology

2010

Mandorfer

Gastro

2014

Robbins

Hepatology

2014

Leithead

Gut

2014

Kimer

Scand J

Gastro

2015

Bossen

J Hepatol

2015

BB No


No

BB

Pacientes 77 74 245 362 36 78 159 163 23 38 562 636

Población Ascitis

refractaria

Ascitis ±

PBE

Ascitis resistente

a diuréticos

Ascitis en lista

espera TH

Ascitis

refractaria

(>1 paracent/a)

3 RCT

Satavaptán

en ascitis

Ascitis

refractaria (%) 100 100 ? ? 35 37 100 100 46 53

Varices (%) 100 4 90 62 100 54 ? 95 46 ? ?

Hemorragia

previa (%) ? ? 18 15 69 32 40 25 ? ? 30 13

Muerte (%) 82 46

Ascitis

38

50 25 19 22 29 65 68 24 27

Después PBE

53

34

Conclusión Nocivos

Beneficiosos

en ascitis Neutra

Beneficiosos,

incluso en ascitis

refractaria


PBE



Included studies:

• Serste, Hepatology 2010

• Mandorfer, Gastroenterology 2014

• Bernardi and Vitale, observaciones no publicadas

Evolución de los pacientes con ascitis tratados con b-bloqueantes:

Baveno meta-análisis de datos inviduales

0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y50

20

40

60

80

100

Follow-up [Years]

Perc

en

t su

rviv

al

Transplant-free survivalOverall cohort (n=797)

no NSBB

NSBB

log-rank P= 0.152

0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y50

20

40

60

80

100

Follow-up [Years]

Perc

en

t su

rviv

al

Overall Cohort (Ascites including RA)and High-Risk Varices (n=310)

no NSBB

NSBB

log-rank P= 0.836

0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y50

20

40

60

80

100

Follow-up [Years]

Perc

en

t su

rviv

al

Overall Cohort (Ascites including RA)and Previous Variceal Bleeding (n=116)

no NSBB

NSBB

log-rank P= 0.623

0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y50

20

40

60

80

100

Follow-up [Years]

Perc

en

t su

rviv

al

Transplant-free survivalRefractory Ascites (n=374)

no NSBB

NSBB

log-rank P<0.001



0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y50

20

40

60

80

100

Follow-up [Years]

Perc

en

t su

rviv

al

Transplant-free survival ascites cohortSerum Sodium <130 mmol/L

no NSBB

NSBB

log-rank P=0.039

0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y50

20

40

60

80

100

Follow Up [Years]

Tra

nsp

lan

t-fr

ee S

urv

ival

Ascites and SAP <90 mmHg

NSBB

no NSBB

log-rank P=0.007



b-bloqueantes en la cirrosis Recomendaciones de la Conferencia de Consenso de Baveno VI

Prevención del resangrado (modificadas de Baveno V) .

• Usar los b-bloqueantes con cuidado en pacientes con cirrosis y ascitis

refractaria, con control estrecho de la presión arterial y el sodio y la

creatinina séricas (2b;B) .

• Hasta disponer de ensayos aleatorizados, suspender/reducir la dosis

de b-bloqueantes en pacientes con ascitis refractaria (ascitis?) que

desarrollen (5;D):

- presión arterial sistólica <90 mmHg

- daño renal agudo (AKI)

- hiponatremia (<130 mEq/l)

Prevención del resangrado (modificadas de Baveno V) .

• Si se identifica un precipitante de estos eventos, reiniciar los

beta-bloqueantes una vez que los parámetros se hayan normalizado (5;D)

• Re-titular al reiniciar comenzando por la dosis más baja (5;D) .

• Cuidado con los fármacos que causen hipotensión arterial

(nitratos, carvedilol)

Evidencia escasa para recomendar carvedilol en la prevención

del resangrado

b-bloqueantes en la cirrosis Recomendaciones de la Conferencia de Consenso de Baveno VI

Mensajes finales

• Los bB mejoran la supervivencia en la cirrosis por mecanismos

hemodinámicos (hemorragia) y no hemodinámicos (PBE), por lo que su

beneficio se extiende más allá la reducción de la presión portal (GPVH)

• El efecto de los bB para reducir la presión portal en la cirrosis requiere

del desarrollo de hipertensión portal significativa (GPVH >10 mmHg) y

de circulación hiperdinámica

• La combinación de bB y ligadura es el estándar de tratamiento para

prevenir el resangrado. No es aconsejable prescindir de los bB y la

monoterapia con ligadura es un tratamiento subóptimo

• Usar los bB con precaución en pacientes con ascitis y disfunción

circulatoria (hipotensión, hiponatremia, insuficiencia renal)

• No usar carvedilol en pacientes con ascitis o en la prevención

del resangrado

Documents

b-bloqueantes: indicaciones, contraindicaciones y …aeeh.es/wp-content/uploads/2015/11/albillos-barcelona.pdfAgustín Albillos Hospital Universitario Ramón y Cajal Universidad de