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Cuaderno de farmacología Virtual

DEFINICIÓN DE FARMACOLOGIA

Ciencia biológica dedicada al estudio unificado de las propiedades y acciones de los fármacos en los organismos vivos y sus interacciones.

La farmacología es una ciencia en interacción.

Fármaco.- Su significado primitivo se refería a un purgante o purificante, actualmente definimos FARMACO como cualquier sustancia activa no alimenticia, natural, vegetal, animal, semisintética, sintética que interactúa con organismos vivos para modificar un proceso o respuesta biología atreves de interacciones moleculares y así producir una respuesta a la que denominamos efecto farmacológico.

Principio activo.- Toda materia o sustancia cualquiera que sea su origen con propiedades biológicas, capaz de generar una respuesta y que es susceptible de aplicación terapéutica y por lo tanto puede ser constitutiva de un medicamento.

Medicamento.- Proviene de la raíz latina medicamentum que significa medicina, en la actualidad se refiere a formas FARMACEUTICAS compuestas de principios activos y excipientes formulados de acuerdo a la reglamentación legal que garantiza la calidad estabilidad y uso adecuado en el diagnostico, tratamiento, prevención de enfermedades de signo y síntomas patológicos o que es capaz de modificar ritmos biológicos ejerciendo una acción FARMACOLOGICA, INMUNOLOGICA O METABOLICA.

Toxico.- Agente físico o químico que en ciertas circunstancias de exposición puede causar efectos deletéreos (letales) a los organismos vivos.

Droga.- En español DROGA SE REFIERE a cualquier sustancia de abuso con efectos en el SNC y produce placer, puede desarrollar tolerancia y dependencia física. También son conocidas como sustancias psicoactivas, pscotrópicas enervantes, estufacientes.

Receptor.- Es el sitio de UNIÓN de un fármaco desde el cual ejerce su ACCION SELECTIVA.

Las moléculas de un fármaco deben unirse a uno más componentes específicos para producir una respuesta farmacológica.

Estos sitios de unión son macromoleculares específicos situados en la superficie membrana y en el interior de las células.

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Los receptores tienen 2 funciones específicas

-Ser el sitio de unión de ligados endógenos

-Activar un sistema efector para propagar un mensaje

El primero en identificar un sitio de unión a un fármaco fue PAUL ELRICH y la denomino SUSTANCIA RECEPTIVA, esto fue base de experimentos, en los que al usar colorante ciertas partes de la célula bacteriana se teñían.

En 1905 Langley descubrió que ciertas moléculas del fármaco deberían unirse a componentes específicos para producir una RESPUESTA, dicha RESPUESTA la observo al experimentar con nicotina y su interacción con la placa neuromuscular.

En 1929 Clark estudia de manera cuantitativa las interacciones FARMACO RECEPTOR.

El término “receptor” se acepto ampliamente hasta mitades del siglo XX.

AGONISTA Y ANTAGONISTA

AGONISTA

Es un ligando que se une al receptor. Tiene afinidad, si produce un efecto. Si tiene eficacia.

En sangre los fármacos se unen principalmente a albumina (ácidos débiles).

La fracción libre del fármaco es el responsable a la acción farmacológica. El fármaco se libera y se elimina.

ANTAGONISTA.

Son ligandos que se unen al receptor, tienen afinidad pero no producen un efecto o inhibe respuestas del antagonista, es decir NO TIENEN EFICACIA.

FARMACOCINÉTICA

Es lo que el organismo le hace al fármaco. Estudia desde el punto de vista dinámico y cuantitativo factores y procesos que determinan la evolución temporal de la concentración plasmática de un fármaco.

Comprende el proceso de LADME

Liberación

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Absorción Metabolismo o biotransformación. Distribución y Eliminación de un fármaco.

Farmacodinamia

Lo que el fármaco le hace al organismo. Estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos. Sobre órganos, aparatos y sistemas del organismo humano y su mecanismo de acción bioquímico y molecular.

Farmacometría

Raíz griega Pharmacon (medicamento) metro (medida)

Estudia la relación entre la dosis administrada y el análisis y cuantificación de los efectos obtenidos desde el punto de vista experimental y clínico.

Farmacoterapéutica.

Raíz griega Therapeiae (curación o remedio) Estudio el uso de fármacos para evitar y tratar enfermedades, modificar efectos fisiológicos basándose en el tratamiento racional.

Toxicología

Ciencia que estudia los venenos producidos por sustancias o productos químicos causan efectos adversos en los seres vivos.

Se ocupa de los efectos perjudiciales de los fármacos y de sustancias químicas responsables de intoxicaciones domesticas, ambientales o industriales.

Absorción de Fármacos

LADME = Liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Vía oral = 1.- La persona tiene que estar consciente.

2.- Irrita la mucosa

3.- Su metabolismo es irregular (lo metabolizo antes de que haga un efecto).

4.- Contraindicaciones en pacientes con vomito.

Venopunción= introducir el catéter por vía intravenosa

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EVC= Evento vasculocerebral

Penicilina= Vía intramuscular (por que via oral las enzimas la degrada)

Insulina= Vía subcutánea

Paciente diabético = polifagia, poliuria, polidipsia.

Diagnostico diferencial= No hay tratamiento sin diagnostico y para llegar a este hay que ir primero al tratamiento diferencial.

Nitroglicerina= Vía sublingual efecto rápido (muy tópica)

HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA

Nació como ciencia a mediados del siglo 19 en un sentido amplio estudia las propiedades fisicoquímicas e interacciones de los fármacos con los organismos

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vivos. Es la ciencia responsable del desarrollo de fármacos e investiga su mecanismo de acción, vía de administración y farmacocinética. Tambien se encarga de aspectos químicos, toxicológicos, genéticos, epidemiológicos, económicos entre otras.

EDAD ANTIGUA

Desde la antigüedad la humanidad ha usado sustancias naturales para: atenuar el sufrimiento, el dolor e intentar la curación de las enfermedades.

El hombre primitivo manejo la terapéutica intuitiva por razones humanitarias y de supervivencia. Bajo esta visión se atribuía a las enfermedades a seres invisibles o dioses, de esta manera, el tratamiento que se otorgaba a dichas enfermedades era atreves de ceremonias, ritos, oraciones o formulaciones mágicas.

Existen documentos relacionados con la elaboración de estos productos:

Egipto

En Egipto se escribió el papiro de Ebers que trata del año 1550 a.C

En este se en listan y describen la preparación y administración de poco más de 700 remedios utilizados durante esta época.

Durante este periodo la terapéutica se aplicaba a través de la medicina por signaturas, esta consistía en que ciertas partes de plantas y animales servían para curar el órgano afectado del cuerpo humano, así las flores servían para curar las partes superiores del cuerpo, mientras que los tallos estaban orientados al tronco, y las ramas pequeñas a las partes superiores

Grecia

Fue una de las civilizaciones antiguas que mas aporto a la farmacología y a la medicina, esta nación contribuyo con el documento la historia de las plantas escrito por Teofrasto de Efeso sobre propiedades medicinales de las plantas.

Otra obra griega fue la materia medica considerada la primera farmacopea antigua escrita por Pedacio de Dioscórides en la que se retomo la obra de Teofrasto, se ordeno por componentes y se describieron más de 600 plantas y mil medicamentos utilizados en este periodo obra que se utilizo por varios años.

Gracias a la escuela Hipocrática la medicina alcanzo un desarrollo admirable , Hipócrates es considerado el padre de la medicina y formulo la teoría de los 4 humores que la enfermedad era causa de el desequilibrio de estos, por tanto la

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terapéutica se baso en recuperar el equilibrio con aire fresco, respiración sana, hidroterapia masajes y el huso pequeño de sustancias

Es durante esta época donde apareció la palabra Phármakon que se traduce como fármaco, veneno, calmante o remedio este término apareció en las obras clásicas la Ilíada y la Odisea escritas por Homero, probablemente constituye el origen de la farmacología.

Después de la conquista de Grecia por Roma la medicina es considerada una actividad poco digna.

Claudio Galeno (medico griego) realizó extractos de plantas con los que preparaba mezclas complicadas, estos preparados se denominaron: Preparaciones galénicas y fueron las primeras formas farmacéuticas.

La Theriake triaca (forma galénica que contenía 60 ingredientes), la forma de cómo prepararla fue traducida a varios idiomas y propuso el concepto de polifarmacia que prevaleció hasta el renacimiento

EDAD MEDIA

Durante la edad media el mundo considero a la enfermedad como sinónimo de pecado y se sentaron las bases del nacimiento de hospitales.

Durante esta época la información medica se desarrollo principalmente en los monasterios.

En este periodo ocurre un estancamiento técnico y científico que perduro por varios siglos.

Una contribución importante en este periodo la desarrollo Avicena (MEDICO PERSA), escribió el llamado Canon de Médicina se estructura de 5 libros que contenían el conocimiento medico que se tenie en ese momento. El primer libro consagra las actividades de la fisiología y anatomía del cuerpo humano, la salud y la terapéutica en general.

El segundo llamado la materia medica y la farmacología simple.

El tercero Patología expuesta por órganos y sitemas

El cuarto tratado de la fiebre signos y síntomas,cirugía menor, tumores, heridas y fracturas.

El quinto “la farmacopea “

Edad Moderna

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La caída del imperio Romano marco el fin de la edad media y con ello vino el resurgimiento de Europa y el descubrimiento y conquista de América.

Herbolaria mexicana

En el territorio mexicano se estableció la nueva España y se mantuvo conquistada durante varios siglos durante este tiempo se escribió el códice de la Cruz- Badiano libro de las hierbas medicinales de los indios, este fue escrito en nahuat en 15552 por el Tlatelolca Martín de la Cruz y posteriormente fue traducido al latin por Juan Badiano.

Francisco Hernandez como protomédico del rey Felipe de España escribió 2 libros sobre plantas medicinales.

RENACIMIENTO

Esta época tubo grande avances en el campo de farmacología

Paracelso

Autor de diferentes farmacopeas. Relaciono la propiedad curativa como algo inherente a cada fármaco.

Y estableció que todas las sustancias son susceptibles de ser veneno dependiendo de la cantidad y el tiempo de uso.

William Withering

Utilizo la digitalis purpuria o dedalera y lo relaciono con los beneficios del tratamiento de la hidropesía.

SIGLO XIX

En 1806 Friedrick Serturner aisló la morfina y el opio el cual fue el primer principio activo de un vegetal, con ello se sitúa la metodología básica para el aislamiento de numerosas alcaloides.

Francoise Magendie

Fisiólogo francés, estudió la fisiología de la cardiaca y nerviosa. Describió las funciones de la médula espinal en anterior y posterior. También estudio el efecto convulsionante de la estricnina.

Cuestiono las fuerzas vitales de Paracelso y sostuvo que la acción terapéutica de las drogas naturales depende de las sustancias químicas que contiene y debe ser

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posible obtenerlas en su estado puro. Describió la preparación de varios fármacos y elaboro un formulario de sustancias puras se le confiere la paternidad de la Farmacología.

Claude Bernard

Fisiólogo Francés se considera el padre de la farmacología experimental. Demostró que los medicamentos poseen principios activos responsables de efectos específicos y que son consecuencia de reacciones químicas controlables.

Estudio los sitios de acción de diversas sustancias:

Curare

Atropina

Nicotina

con riguroso método científico.

La farmacología siguio su independencia como una nueva rama de las ciencias biológicas al formarse e instituto de farmacología experimental a mediados de siglo XIX, el fundador Rudolf Buchheim ofrece el tratado de farmacología experimental en 1856 donde expone los medicamentos sus analogías clínicas y famacodinamicas.

Oswald Schimiedeberg

Estudió el metabolismo del cloroformo, la muscarina y la nicotina, así como sus efectos sobre el corazón y la Innervación vágal.

También realizo trabajos sobre la cafeína y cuerpos purínicos y su acción sobre el músculo ESTRIADO.

También realizo estudios con Narcóticos y Digitálicos, Cento bases para conocer la relación entre la composición química y fármaco. Propuso que esta interacción era responsable de la efectividad de un fármaco.

Formulo dos conceptos

1.- la acción molecular entre el fármaco y los componentes idóneos de la molécula donde actúa.

2.- Atribución de un CARÁCTER ESTRUCTURAL molecular a la ACTIVIDD farmacológica de una SUSTANCIA QUÍMICA.

SIGLO XX

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Jhon Jacob Abel

Fundó la revista “Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”

Realizo aportes importantes en el campo de la ENDOCRINOLOGÍA

Aisló la ADRENALINA en 1898

Purifico y cristalizo la INSULINA.

1905 Newport Langley

Formulo el concepto de receptor como MOLÉCULA ENDÓGENA que INTERACCIONA con los mediadores químicos

Estudio el ANTAGONISMO que produce la ATROPINA en los efectos de la PILOCARPINA en el MÚSCULO LISO.

Descubrió que la NICOTINA a bajas dosis estimula los GANGLIOS AUTÓNOMOS Y LA UNIÓN NEUROMUSCULAR.

Llego a la conclusión que los fármacos actúan sobre una SUSTANCIA RECEPTORA. El concepto de receptor posteriormente sería aceptado y desarrollado por farmacólogo como Alfred Josep Clark y otros.

PAUL EHRLICH

Médico alemán

La TOXICIDAD de algunas sustancias podía ser aprovechada para proteger frente a INFECCIONES.

Dedico gran parte de su vida a buscar lo que denomino “LA BALA MÁGICA” molécula colorante tóxica que se uniera de manera específica a los agentes productores de enfermedades y los destruyera. Estas balas mágicas debían ser electivas a los organismos productores de enfermedad pero inofensivas para las personas o animales superiores basándose y estableciendo lo que se denomina hoy en día TOXICIDAD SELECTIVA.

En 1905 aisló el Treponema PALLIDUM

En 1909 descubre que el Salvarsán es efectivo contra la sífilis

Acuñe el termino Quimioterapia por lo cual es nombrado el PADRE de la misma.

Alfred Joseph Clark

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Fundador de la farmacología molecular

Estudió el EFECTO DEL TIEMPO Y CONCENTRACIÓN de los FÁRMACOS.

Earl Sutherland

Farmacólogo y fisiólogo

Aisló el AMPc y estableció su relación con procesos METABÓLICOS. Incluidos el mecanismo de acción de hormonas a nivel celular.

Rodbell y Gilman

Realizaron estudios con la proteína G

Premio Nobel por sus trabajos sobre la proteína G y su interacción con el GTP para iniciar la cascada de señalización en el interior de la célula.

Descubrieron que la proteína G son un INTERMEDIARIO VITAL entre la activación de receptores de la membrana plasmática y las acciones en la célula.

LINEA DEL TIEMPO

Papiro de Ebers 1550 a.C

Se enlistan más de 700 remedios y se describe su preparación y administración de los mismos

Teofrasto de Efeso 327- 287 a.C Grecia

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Autor de origen griego de la obra “historia de las plantas”, en la que se recopilan los conocimientos de la época sobre propiedades medicinales de las plantas.

Pedacio de Discórides 57-90 d.C Grecia

Autor de la obra “materia médica” en el que se retoma la obra de Teofrasto la ordena por componentes, en el se describen 600 plantas y más de 1000 medicamentos.

Hipócrates 460- 377 a.C Grecia

Propone como terapéutica, aire fresco, buena alimentación, reposo y uso relativamente pequeño de fármacos para restablecer el equilibrio entre los cuatro humores.

Clauido Galeno 129- 199 d.C Roma

Crea preparaciones que son consideradas las primeras formas farmacéuticas, una de sus famosas mezclas era l Theriake, tiraca o teriaca

Avicena 908-1037 Persia

Compendio estructurado de los conocimientos médicos existentes de la época contenido en 5 libros.

Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim (mejor conocido como Paracelso)1493-1541 Suiza/ Austria

Autor de numerosas farmacopeas, ve la propiedad curativa como algo inherente a cada fármaco, y establece que todas las sustancias son susceptibles de ser venenos dependiendo de las dosis.

William Withering 1785 Suiza/ Austria

Descubre la digital y la usa para el tratamiento de la hidropesía.

Martín de la Cruz 1552 Nueva España

Autor de “Libellus de medicinalibus indorum herbis” libro de las hierbas medicinales de los indios.

Francisco Hernández 1515 – 1578 Nueva España

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Protomédico del rey Felipe de España, escribió dos volúmenes, sobre plantas medicinales de la Nueva España.

Friedrich SertÜrner 1806 Alemania

Aisló la morfina del opio; el cuál fue el primer principio activo aislado como fuente vegetal.

Francoise Magendiae 1783-1855 Francia

Sostiene que la acción tóxica y terapéutica de las drogas naturales depende de las sustancias químicas que contiene y debe ser posible obtenerlas en su estado puro. Identificó la acción proconvulsivante de la estricnina en la médula espinal y elaboró un formulario de sustancias puras.

Claude Bernard 1813- 1878 Francia

Demostró que los medicamentos poseen principios activos responsables de los efectos específicos ,y que estos son consecuencia de reacciones químicas racionalmente controlables. Localizo los sitios y modos de acción de fármacos, comprobó lo anterior con su estudio del curare que actúa sobre la unión neuromuscular por ello es considerado padre de la fisiología y farmacología experimental.

Rudolf Buchheim 1820-1879 Alemania

En 1845 obtuvo su doctorado en la Universidad de Leipzig, y pronto se conviertió en profesor de la Unicersidad de Dorpat, donde creó el primer Instituto de Farmacología. Fué poinero en su trabajo farmacológico experimental, haciendo estudios empíricos de medicina dentro de las ciencias exactas. Introdujo los bioensayos a la farmacología y creó una metodología para determinar tanto la cantidad como los aspectos médicos de las sustancias químicas.

Oswald Schimiedeberg 1838-1921 Alemania

Primer gran maestro de la farmacología sentó las bases para conocer con rigurosidad la relación existente entre la composición química de un fármaco y su acción en el organismo. Además estudio el metabolismo del cloroformo, la muscarina, la nicotina y su acción sobre el corazón.

John Jacob Abel 1857-1938 Estados Unidos

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Fundador y editor de Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Aisló la adrenalina producida por las glándulas suprarrenales y purificó y cristalizó la insulina.

Newport Langley 1905 Reino Unido

Establece el concepto de receptor como la molécula endógena que interacciona con los mediadores químicos. Estudio el antagonismo que produce la atropina en los efectos contráctiles de la pilocarpina (músculo liso).

Paul Ehrlich 1854-1915 Polonia

Inauguró la era de la quimioterapia, pensaba que la toxicidad de algunas sustancias podría ser aprovechada atendiendo a una dosis correcta ya a su selectividad para proteger frente a infecciones; concibe la idea de usar compuestos químicos de síntesis como “balas mágicas” con toxicidad selectiva. Descubre el salvarsán que es efectivo contra la sífilis. Acuña el término “quimioterapia”.

Alfred Joseph Clark 1885-1941 Reino Unido

Fundador de la farmacología molecular; Estudió varios aspectos con respecto al efecto, tiempo de concentración de los fármacos y estableció muchas ideas actuales del significado y acción de los fármacos.

Earl Sutherland 1956 Estados Unidos

Farmacológo y fisiólogo, junto con Theodore W. Rall aisló el AMPc y estableció la relación de dicha molécula en varios procesos metabólicos incluidos el mecanismo de acción de hormonas a nivel celular.

Rodbell y Gilman 1994 Estados Unidos

Obtuvieron el premio Nobel por sus trabajos sobre la proteína G, y su interacción con el GTP para iniciar la cascada de señalización en el interior de la célula.

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3.- DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

INTRODUCCIÓN

Durante los últimos años, la FDA ha autorizado alrededor de 240 nuevos fármacos y productos biológicos para uso terapéutico, los cuales han permitido combatir enfermedades que antes no se podían tratar.

El desarrollo de nuevos fármacos es difícil y tiene un costo elevado, ya que de cada 10000 compuestos que se consideran prometederos, menos de 10 alcanza la etapa de realización de ensayos clínicos y solo 2 reciben la autorización. Además, el coste promedio para el desarrollo de un nuevo fármaco es de aproximadamente 800 millones de dólares. Pero una vez logrado salir al mercado un nuevo medicamento, este puede alcanzar ventas anuales de hasta 12000 millones de dólares.

El descubrimiento de un fármaco abarca desde la detección de una diana terapéutica hasta la selección de una única molécula donde se realizaran pruebas en humanos.

El desarrollo de fármacos, comprende desde los estudios preclínicos, hasta la autorización por parte de las autoridades correspondientes y su vigilancia una vez que se encuentra comercializado.

DESCUBRIMIENTO DE UN FÁRMACO

Es el proceso por medio del cual se realizan pruebas de cribado, para encontrar moléculas con propiedades terapéuticas.

El cribado consiste en llevar a cabo ensayos apropiados para la enfermedad, con un número elevado de compuestos, los que superan el cribado, se denominan Hits, los cuales se tienen que caracterizar, una vez caracterizados, si continúan

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mostrando actividad, se considera un prototipo o cabeza de serie, al final se convierte en un fármaco comercializable.

Existen 2 estrategias para el desarrollo de un nuevo fármaco.

a) Método basado en la moléculab) Método basado en la diana

Diseño basado en la molécula

Se realizaba al encontrar productos naturales que tiene una acción sobre ciertos procesos celulares, la mayoría de las veces se descubrieron de manera casual como por ejemplo la penicilina, la morfina. la estreptocinasa y la ciclosforina. Sus ventajas son que existe una mayor oportunidad que tenga acción biológica también es más fácil ocupar un producto natural como punto de partida y al final conseguir un producto semisintético

Otra estrategia basada en la molécula consiste en utilizar el ligando natural de un receptor como punto. El agonista puede servir como esqueleto donde se pueden hacer modificaciones químicas para modificar la afinidad con que el compuesto se une a su receptor sus efectos fisiológicos su distribución su metabolismo o cualquier otro aspecto farmacocinética

Diseño basado en la DIANA

Se inicia con la propuesta que cierta proteína o vía desempeña una función decisiva en la patogenia de un proceso biológico y que la alteración de su actividad podría ser eficaz contra la enfermedad, desde este punto de vista surgen preguntas como ¿puede encontrarse un fármaco con el efecto deseado en el objetivo terapéutico? ¿La modulación de la proteína estudiada afecta en la enfermedad? O bien ¿el proyecto es viable desde el punto de vista económico? Los esfuerzos para crear un nuevo fármaco debe guiarse con las respuestas de las últimas dos preguntas.

La posibilidad de que una molécula modifique un sitio o función consiste en el grado de afinidad y selectividad del compuesto en su sitio de acción además de la accesibilidad del mismo a este sitio.

Los objetivos extracelulares son fáciles blancos de acceso y son blancos fáciles para fármacos constituidos por macromoléculas otro aspecto importante es saber si el sitio de unión a sido valido o si se trata d un sistema complejo con diversos puntos de regulación que pueden llevar a una molécula en particular a su fracaso terapéutico, las nuevas técnicas de biología molecular ofrecen herramientas novedosas y poderosas para la validación de posibles objetivos farmacológicos al

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grado que los modelos sistemas biológicos se comportan como humanos lo primero hay que saber si es viable desde el punto de vista económico ya que es sumamente costoso y una vez que se ha decidido estudiar los efectos de una molécula es necesario hacerlo en seres vivos esta investigación tiene dos fases la primera es la preclínica la cual consiste en investigar con animales y la segunda se denomina fase clínica la cual se hace en humanos.

INVESTIGACION PRECLINICA

Es el punto en el cual se pasa de la caracterización de una molécula con potencial terapéutico a su desarrollo como fármaco estos estudios son realizados para fundamentar los estudios clínicos.

La fase preclínica inicial comprende la fabricación, la formulación y envasado de cantidades suficientes para su uso en estudios de toxicidad y farmacocinética en animales que permiten intuir las condiciones de inocuidad para la administración del fármaco en seres humanos. También se utilizan sus resultados para la preparación de las solicitudes y documentos reglamentarios para las autoridades reguladoras.las pruebas de toxicidad general se realizan en dos especies animales por tiempo determinado evaluando su grado de carcinogénesis genotoxicidad y toxicidad reproductiva, comúnmente se utilizan un roedor y un no roedor, por ejemplo un conejo.

En estados Unidos el patrocinador debe hacer una solicitud de elaboración de un nuevo fármaco “IND” por sus siglas en ingles, para obtener los permisos para su uso en seres humanos en etapa de prueba, la solicitud de IND describe los aspectos farmacológicos, toxicológicos, químicos y de fabricación del fármaco en seres humanos la FDA tiene 30 días para aceptar o rechazar la solicitud.

INVESTIGACION CLINICA

Los ensayos clínicos controlados proporcionan la base jurídica y científica de la evaluación y autorización de la venta de nuevos medicamentos.

Desde su descubrimiento hasta su comercialización se pueden llegar a gastar de 500 a 2 mil millones de dólares incluidos el desarrollo clínico y preclínico, la presentación de solicitudes y los costos de autorización. La fase de desarrollo

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clínico de un fármaco suele durar de 7 a 8 años además solo 1 de cada 10 fármacos con los que se realizan estudios clínicos acaba recibiendo la autorización reglamentaria y es comercializado.

Los estudios clínicos controlados son realizados en seres humanos dirigidos a obtener información con respecto a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinamicas de un fármaco potencial. Debe demostrarse que la eficacia tiene un marco adecuado de seguridad establecida para que se apruebe la comercialización del medicamento, también se hace énfasis en 7 requerimientos éticos que deben establecerse antes de iniciar un estudio clínica, las cuales incluyen :

1.- utilidad social

2.-Validez científica

3.-Justicia

4.-Selección Objetiva de los sujetos

5.- Consentimiento informado

6.-Razon favorable de riesgo beneficio

7.- Aprobación y vigilancia por comité revisor independiente.

Los estudios de farmacología clínica tienen cuatro fases

Las primeras tres se desarrollaron para establecer seguridad y eficacia, mientras que los estudios de fase cuatro se diseñaron para estudios despues de la comercialización del medicamento

ESTUDIOS FASE I

Se realizan en dos sub-fases:

Su función es determinar la seguridad, toxicidad y tolerabilidad del fármaco en sujetos sanos, además permite identificar los principales efectos adversos.

Estudios de sub-fase 1a

Se llevan a cabo estudios de dosis única

Estudios de sub-fase 1b

Se llevan a cabo estudios con dosis repetidas, las dosis se van escalonando desde una dosis pequeña con efecto leve en aumentos progresivos.

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Otro objetivo de estos estudios es determinar la propiedades farmacocinéticas y faramacodinamicas, como la dosis máxima tolerada, la toxicidad limitante de la dosis y la absorción , distribución , metabolismo y excreción del fármaco para la realización de estos estudios se incluyen entre 20 y 100 sujetos voluntarios sanos.

ESTUDIOS DE FASE II

Se relazan en pacientes que tengan la enfermedad para la cual está destinado el fármaco en desarrollo sus principales objetivos son la obtención de los primeros datos sobre la eficacia del fármaco como tratamiento de una determinada enfermedad, pueden detectarse efectos adversos poco frecuentes, se evalúan reacciones dosis respuesta y pautas de dosificación imprescindibles para establecer la dosis optima y la frecuencia de su administración se realizan en condiciones de ciego o doble ciego y comparan el fármaco con un placebo o un tratamiento existente, además dan la pauta para saber cuántos pacientes se necesitan para el estudio de fase III

ESTUDIOS DE FASE III

Incluyen a cientos o miles de pacientes se llevan a cabo en múltiples sitios de investigación, razón por la cual se les conoce como estudios multicentricos en estos estudios se evalúan criterios clínicos directos e indirectos en relación con el medicamento. Los criterios de valoración clínica incluyen: aumento en la supervivencia, mejoría en el estado funcional o de la auto percepción de salud. Los criterios indirectos de valoración pueden incluir parámetros de laboratorio como la cifras de glucosa o colesterol

ESTUDIOS DE FASE IV

Son estudios posteriores a la comercialización, también se le denomina faramacovigilancia, su fin es observar los efectos a largo plazo y aportar más información sobre seguridad y eficacia, en estos participan miles de pacientes que están llevando un tratamiento con el fármaco en estudio por lo cual se pueden observar los eventos adversos que hasta el momento de fase III no se conocían así como sus interacciones medicamentosas, estos estudios pueden durar toda la vida comercial del fármaco.

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ACTIVIDAD

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VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Oral con deglución.-

Se refiere a la deglución de un fármaco con absorción en la mucosa gastrointestinal, es la vía de administración más frecuentemente administrada y más usada POR SER PRACTICA, cómoda, indolora y permite la autoadministración, no requiere procedimientos asépticos y se puede DETENER su ABSORCIÓN o redistribución si es necesario al presentar efectos adversos, entre las desventajas se encuentra que es necesario la COOPERACIÓN del paciente para deglutir. Necesita estar CONSCIENTE, ser capaz de DEGLUTIR, NO presentar VÓMITO o tener ALTERACIONES que imposibiliten la deglución. Además el CONTENIDO y TRÁNSITO gastrointestinal AFECTAN LA ABSORCIÓN DEL fármaco. El FÁRMACO administrado por esta vía SUFRE efecto de PRIMER PASO. Esta vía de administración NO ES ÚTIL cuando se requiere EFECTO terapéutico RÁPIDO.

Sublingual. -

Se refiere al depósito del medicamento DEBAJO de la LENGUA hasta su completa disolución para que el fármaco se ABSORVA por las venas SUBLINGUALES ingresando al sistema venoso sistémico que lo llevara a la VCS al corazón y a la hasta alcanzar la CIRCULACIÓN SISTÉMICA. Evitando el efecto de PRIMER PASO.

Para poder usar esta vía es necesaria la COOPERACIÓN del paciente y que pueda mantener el medicamento debajo de la lengua, por ello NO es ADECUADA en pacientes de PEDIATRIA, pacientes INCONSCIENTES o con VÓMITO.

Es frecuentemente usada en angina de pecho, crisis hipertensiva y crisis de angustia en las que se requiere “EFECTO terapéutico RÁPIDO”

Rectal.-

Se refiere al depósito del medicamento en la ampolla rectal hasta su completa disolución para su absorción por la mucosa rectal, para ingresar a las venas hemorroidales. Una parte de las hemorroidales DRENAN a la VENA CAVA INFERIROR y otra porción a la PORTA que conduce al HÍGADO. En donde se llevara a cabo efecto de primer paso, esta vía de administración se puede usar en pacientes INCONSCIENTES y en PEDIATRÍA. No se puede administrar en pacientes con ANOMALIAS MORFOLÓGICAS EN EL RECTO, DIARREA u OCLUSIÓN intestinal. Presenta absorción LENTA, incompleta e IRREGULAR.

INTRAVENOSA.-

Se administra el medicamento DIRECTO al TORRENTE sanguíneo por una VENA. Se OMITE el proceso de ABSORCIÓN y el efecto terapéutico es RÁPIDO.

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El fármaco no hay efecto de primer paso, permite ajuste preciso de la DOSIS.

Sin embargo, es un procedimiento DOLOROSO, se necesita personal CAPACITADO y realizar un procedimiento ASÉPTICO para poder contar con esta vía. Además en caso de presentar EFECTOS ADVERSOS es imposible retirar el fármaco de la circulación sanguínea. Existe el riesgo de inducir TROMBOFLRBITIS y HEMORRAGIAS en pacientes con COAGULOPATÍAS.

INTRAMUSCULAR. – Deposito del fármaco en las capas MUSCULARES profundas por medio de INYECCIÓN GENERALMENTE EN LA REGIÓN GLUTEA, la ABSORCIÓN es más RÁPIDA YCOMPLETA que por la vía oral, por ello los EFECTOS terapéuticos se observan de manera más RÁPIDA que en la vía oral. El medicamento no sufre efecto de primer paso y se pueden administrar sustancias oleosas o irritantes. Entre los inconvenientes es que se necesita de PERSONAL calificado para la administración, que existe el riesgo de DAÑO a ESTRUCTURAS adyacentes como el NERVIO CIATICO en la región glútea, además de quebrantar la integridad de un tejido predispone a INFECCIÓN. También el riesgo de que sea dolorosa afecta el apego del paciente al tratamiento, No es adecuado su uso en pacientes con COAGULOPATIAS o en pacientes de estado de choque. En pacientes obesos el tejido adiposo puede impedir que se alcance a la capa muscular durante la inyección.

SUBCUTÁNEA.-Por medio de inyección se deposita el medicamento en el tejido celular subcutáneo, los fármacos administrados por esta vía forman pequeños depósitos a partir de los cuales se absorbe el fármaco de manera lenta y sostenida para lograr un efecto prolongado.

En esta vía se evita el efecto de primer paso, se pueden auto-administrar o usar en pacientes inconscientes. Al requerir una inyección es necesario tener el entrenamiento adecuado y realizar el procedimiento con técnica aséptica por la irrupción de la integridad de los tejidos.

INTRADÉRMICA.- Esta vía de administración se deposita el medicamento en la dermis mediante inyección (entre la epidermis y el tejido subcutáneo) esta vía es utilizada para obtener efectos sistémicos como en vacunas, y tener efectos locales en caso de pruebas de sensibilidad y alergia. La absorción del fármaco por esta vía es lenta debido a que es un tejido poco vascular izado .Es necesario entrenamiento para la administración y técnica aséptica.

TRANSDERMICA.- El medicamento se deposita sobre la piel para su posterior difusión desde el estrato córneo hasta la dermis y después a la circulación sistémica. Para esta vía de administración se ocupa la forma farmacéutica de parche o emplasto, esta vía de administración es indolora, práctica, cómoda y permite la autoadministración.

Se obtiene n efecto rápido y sostenido debido a que el fármaco se libera de manera lenta y prolongada. Y no sufre efecto de primer paso ni degradación gástrica, se puede interrumpir la absorción del fármaco al retirar el parche en caso de reacciones adversas.

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LAS DESVENTAJAS.- es que en la actualidad existen pocos fármacos en forma farmacéutica de parche. Llega a producir irritación local, y NO SE debe usar en pacientes con afecciones cutáneas o en sitios donde la piel este dañada.

INHALACIÓN.- El fármaco alcanza las vías aéreas mediante aspiración, se absorbe por la mucosa alveolar lo que favorece efectos rápidos. Se peden obtener efectos SISTEMICOS en el caso de anestésicos generales y efectos LOCALES en fármacos para tratamientos del asma como los broncodilatadores. En caso de los anestésicos se requiere equipo especializado y personal calificado para la administración. En caso de buscar efectos locales se puede auto administrar el medicamento con dispositivos con el previo entrenamiento del pacientes para el uso correcto de los dispositivos.

Esta vía tanto para efectos sistémicos como locales no es útil en pacientes inconscientes

VIA TOPICA.- Depósito del medicamento sobre piel y mucosas para generar un efecto local

Cutánea.- Aplicación directa del medicamento sobre la piel para producir un efecto terapéutico local. Permite la autoadministración es cómoda y practica. El efecto terapéutico es rápido pero poco duradero, esta vía es utilizada en tratamientos dermatológicos, analgésicos, antiinflamatorios y antisépticos.

Nasal.- La aplicación del medicamento a través de las fosas nasales ara su absorción por la mucosa nasal y venas capilares de la submucosa. Se pueden usar para obtener efectos locales como descongestivos nasales, en alergias e infecciones nasales. También se ha usado para efectos sistémicos en la administración de hormonas.Esta vía es indolora, práctica y permite la autoadministración, el efecto terapéutico es de corta duración y no hay control satisfactorio sobre la dosis administrada.No es una vía adecuada para ser usada en pacientes inconscientes o con patologías como pólipos o rinitis.

Ocular.- Es la aplicación del medicamento sobre la mucosa conjuntival y es frecuentemente usada en tratamientos oftalmológicos como tratamiento de glaucoma, infecciones oculares, congestión ocular. Permite la autoadministración (con entrenamiento necesario), es cómoda y practica. Sin embargo no hay control satisfactorio sobre la dosis administrada.

Vaginal.-El medicamento se introduce en la cavidad vaginal y se absorbe en la mucosa de la vagina, es utilizada en ginecobstetria para el tratamiento de infecciones, aplicación de antiinflamatorios y anticonceptivos. Su absorción es errática y es necesario entrenar al paciente para la correcta autoadministración del medicamento.

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FORMAS FARMACÉUTCAS

INTRODUCCION

Para ejercer el efecto terapéutico, un fármaco debe encontrarse en: concentración adecuada, durante el tiempo necesario en su sitio de acción farmacológica, para ello es indispensable la vía de administración de una sustancia activa, en una formulación farmacéutica determinada.

Las vías de administración y la forma farmacéutica están íntimamente ligadas.

La forma farmacéutica se diseña tomando en cuenta las características de la vía de administración que se usaran para dicho fármaco. En función de las necesidades clínicas.

La forma farmacéutica es el producto final del proceso de fabricación de un medicamento. La forma farmacéutica está constituida por: el o los principios activos y el excipiente o vehículo. Estos últimos están formados por sustancias que le confieren al fármaco: forma, estabilidad y solubilidad (que facilitan la absorción de la sustancia activa para ejercer su efecto terapéutico).

Se puede definir la vía de administración como la ruta de entrada del fármaco al organismo, las diversas vías de administración tienen características que permiten su uso en diferentes situaciones clínicas y pacientes específicos. Por ello es que se 3evaluan ventajas y desventajas de cada una de ellas.

La clasificación tradicional de las vías de administración las divide en: entérales y parenterales.

Las vías entérales son aquellas en las que el fármaco se absorbe en tubo digestivo.

Las parenterales son aquellas en las que el fármaco se administra por una vía diferente a la del tubo digestivo.

Esta clasificación es simplista y se presta a cierta confusión (como en la anestesia en el dentista)

Otra forma de clasificar es de acuerdo con la intención terapéutica, es decir cuando se busca que le fármaco tenga un efecto sistémico o sólo tenga un efecto local. Algunas vías de administración pueden clasificarse como mixtas en estos casos tienen efectos sistémicos y efectos locales. Lo más importante es reconocer la vía de administración y forma farmacéutica idónea para cada paciente.

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Algunas formas farmacéuticas

Forma farmacéutica Descripción Forma de uso

AerosolSistema coloidal constituido por una fase líquida o sólida, dispersa en una fase gaseosa, envasada bajo presión que libera el o los principios activos por activación de un sistema de válvulas

Su uso puede ser TÓPICO: nasal o bucal Y PO INHALACIÓN.

AMPOLLETAS.

Pequeños recipientes de vidrio, cilíndricos de paredes delgadas con una plana y otra alargada en forma de llama, cerrada herméticamente mediante calentamiento. Algunas tienen en el cuello un anillo que facilita la apertura mediante presión. Su contenido pueden ser soluciones, suspensiones o polvos liofilizados estériles con la sustancia activa.

Generalmente son usados para una sola administración, su uso es inyectable y también puede ser oral con deglución.

CAPSULA Pequeño receptáculo cuerpo hueco, moldeado en gelatina que puede ser de textura blanda o dura , dentro del cual se dosifican (encuentran) los principios activos y aditivos en forma solida como en mezcla de polvos o en micro gránulos y en forma líquida.

Las capsulas duras están constituidos por dos secciones que se unen posteriormente a su dosificación y se pueden volver a abrir con facilidad.

Las capsulas blandas están constituidas por una sola sección y son selladas después de su dosificación, estas no se abren después de ser selladas. Se fabrican en

Su uso es oral con deglución y vaginal.

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varios tamaños y formas, tanto las capsulas duras como las blandas pueden ser de liberación controlada.

CREMA Preparación liquida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos necesarios para tener una emulsión, generalmente de aceite en agua comúnmente con un contenido de agua de más del 20 %

Su uso es tópico.

COLIRIO Solución que contiene el o los principios activos y aditivos, aplicable únicamente a la conjuntiva ocular. Debe ser totalmente clara libre de partículas, estéril, isotónica y con un pH neutro o cercano a la neutralidad.

Su uso es tópico /oftálmico

EMULSIÓN Sistema heterogéneo, generalmente constituido de dos líquidos no miscibles entre sí. En que la fase dispersa está constituida por pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son no miscibles. La fase dispersa se conoce también como fase INTERNA, y el medio de dispersión se conoce como fase EXTERNA o continua.Existen emulsiones del tipo agua/aceito o aceite/ agua y se pueden presentar como semisólidos o líquidos. El o los principio activos o aditivos pueden estar en cualquiera de las dos fases

Su uso es :Oral con degluciónInyectableTópico/ cutánea

Enema Preparación liquida administrada por vía rectal.Se obtiene un efecto local o general

Su uso es rectal

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Frasco , ámpula o vial Recipiente de cristal de forma cilíndrica y de paredes gruesas que tiene una base, un cuerpo, un cuello y una boca de 13 a 20 ml de diámetro, cerradas herméticamente con un casquillo de aluminio con protección y lengüeta. Su volumen es de 2 a 50 ml.Su contenido puedes ser soluciones, suspensiones o polvos liofilizados con la sustancia activa.Contiene una o varias dosis y deben manejarse con técnicas asépticas.

Se administran por vía parenteral.

Su uso es inyectable

IMPLANTE Presentación sólida y estéril, de implantación subcutánea que libera el fármaco por un periodo de tiempo prolongado

Su uso es subcutáneo

GRAGEA Tableta cubierta con una capa de azúcar, chocolate, barniz o colorante, el propósito de esta es evitar el sabor desagradable y protege de la humedad, aire y jugos gástricos.Cuando la capa es resistente a estos últimos y protege a la mucosa del tracto digestivo se llama entérica.

Su uso es oral con deglución.

INYECTABLE Preparación estéril administrada por inyección en el cuerpo humano

Su uso es:IntravenosoIntramuscularSubcutáneaIntradérmica

ÓVULO Presentación sólida a temperatura ambiente, de forma ovoide o cónica. Se disuelve a temperatura corporal

Su uso es:Tópico / vaginal

PARCHE Preparaciones farmacéuticas flexibles de tamaño variable.Contiene uno o varios fármacos.Se aplican sobre la piel

Su uso es :Transdermica

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intacta para liberar y difundir los fármacos a la circulación general después de atravesar la barrera cutánea

SOLUCIÓN Preparado liquido, claro y homogéneo.Obtenido por disolución de el o los fármacos y excipientes disueltos en agua u otro disolvente y que se utiliza interne o externamente. Las soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser estériles y libres de partículas

Su uso es:

Oral con degluciónInyectableOcular, cutánea, recta, otica y nasal.

SUPOSITORIO Preparado solido a temperatura ambiente de forma cónica, cilíndrica o de bala.Se disuelve a temperatura corporalSe introduce por el recto.

Su uso es rectal

SUSPENSION Sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen los principios activos y aditivos.Una de las fases la continua o la externa es generalmente liquido y la otra está constituida de sólidos que son los principios activos e insolubles pero dispersables en la fase externa

Su uso es:

Oral con degluciónInyectableEnemaTópico/oftálmica

TABLETAS O COMPRIMIDOS

Forma solida que contiene el principio activo y el excipiente. Se obtiene por compresión.Podemos encontrar de LIBERACION RETARDADA.- Se retrasa la liberación del fármaco.LIBERACION PROLONGADA.- liberación más lenta por un tiempo determinado.Efervescente.- intervienen

Su uso es:

Oral con degluciónSublingualVaginal.

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sustancias de carácter acido y carbonatos o bicarbonatos capaces de reaccionar rápido en presencia de agua desprendiendo dióxido de carbono, están destinados a disolverse en agua antes de su administración, MASTICABLE condición que se aplica a las tabletas preparadas al masticarlas para deglutirlas.

POMADA Preparación de consistencia blanda.Tiene una base generalmente de hidrocarburos. Se adhiere en la piel y mucosas. La base puede ser hidrosoluble o liposoluble con un máximo de 20% de agua.

Su uso es tópico

Cutáneo yOftálmica

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TRASLOCACIÓN DE FÁRMACOS

Introducción:

Todos los procesos de absorción, distribución y eliminación requieren el paso de las moléculas del fármaco a través de membranas biológicas, formadas por una doble capa de lípidos en la que se encuentran intercaladas proteínas.

Tradicionalmente se acepta que los fármacos atraviesan las membranas biológicas a través de difusión pasiva dependiendo principalmente de la concentración. Actualmente se sabe que el trasporte está mediado por proteínas transportadoras.

MEMBRANA CELULAR

Componentes estructurales de la membrana celular:

Se constituye por forfolipidos, colesterol y glucolipidos. Los fosfolipidos forman una doble capa. Interaccionan con el citoplasma y el medio extracelular a través de grupo polares. Esto facilita su interacción con el medio acuoso.

Las proteínas transmembranales son responsables de la mayoría de las funciones de la membrana y pueden atravesarla por completo.

TRANSPORTE PASIVO

No utiliza energía. Va a favor del gradiente de concentración (de mayor concentración a menor concentración).

Se pueden dividir en difusión pasiva, difusión facilitada y filtración.

DIFUSIÓN PASIVA

Transporte a través de la bicapa lipídica a favor de un gradiente de concentración sin la ayuda de ningún trasportador.

Es el mecanismo de trasporte más habitual.

El trasporte depende del gradiente de concentración, el tamaño de la molécula, y la liposolubilidad, a su vez tiene relación directa con la cantidad de moléculas no ionizadas ya que estas son mas liposolubles que las ionizadas.

DIFUSIÓN FACILITADA

Se realiza a favor de un gradiente de concentración. Interviene una proteína de membrana. Su selectividad depende de tamaño de la molécula y el diámetro del poro

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FILTRACIÓN

Sucede en las hendiduras intercelulares en la pared de los capilares sanguíneos donde los fármacos pasan del intersticio a los capilares, de los capilares al intersticio o de los capilares al túbulo proximal renal . la velocidad depende del tamaño de las hendiduras y de las moléculas, del gradiente de concentración y de las presiones hidrostáticas y osmóticas.

TRANSPORTE ACTIVO

Requiere el uso de energía.

Va en contra de un gradiente de concentración (a menor a mayor concentración) y produce un potencial electroquímico. Se divide en: PRIMARIO O SECUNDARIO.

TRANSPORTE ACTIVO PRIMARIO:

Requiere de la hidrólisis de ATP utiliza proteínas de membrana que poseen actividad ATPasa.

Favorecen el flujo de solutos

TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO:

La energía para el transporte de un soluto (S1) en contra de su gradiente de concentración se favorece por el transporte de otro soluto (S2) el cual va a favor de su gradiente de concentración. Esto quiere decir que el transporte del soluto dos almacena un potencial electroquímico generado en el transporte activo primario es la energía que se usa para transportar S1.

El transporte activo secundario puede dividirse en:

Simporte: Solutos van en la misma dirección

Antiporte: Cuando los solutos van en dirección contraria.

ENDOCITOSOS Y EXOCITOSIS

Son otro tipo de transporte especialmente para el trasporte de macromoléculas,

Endocitosis.- Se forma una invaginación que engloba las macromoléculas del exterior de la membrana.

Las invaginaciones son liberadas en el interior de la célula y forman vesículas en el interior de ella.

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Exocitosis.- en esta las vesículas intracelulares se unen a la membrana celular. Se fusionan a ella y liberan el contenido al exterior de la célula.

FACTORES QUE INLUYEN EN EL MECANISMO DE TRANSPORTE

El transporte de fármacos es condicionado principalmente por dos factores:

a) Las características fisicoquímicas de las sustancias (tamaño molecular, gradiente de concentración de solutos, grado de solubilidad el pH y la ionización de fármacos)

b) Tipo de transporte utilizados

GRADO DE SOLUBILIDAD / COEFICIENTE DE PARTICIÓN

Se refiere a la proporción de un soluto que de disuelve en grasa o agua y tiene relevancia en el transporte de fármacos.

Los más liposolubles tienen mayor facilidad de atravesar las membranas.

IONIZACIÓN Y pH

Ionización.- Una gran cantidad de fármacos son ácidos o bases débiles por lo tanto pueden formar una compuestos ionizados o con carga lo que les impide atravesar la membrana plasmática y no ionizados o sin carga que les permite atravesar con facilidad. El grado de ionización de un fármaco esta dado por la disociación de protones y esto lo determina el pH del medio.

La ecuación de HENDERSON-HASSELBACH permite conocer la distribución de las formas ionizadas y no ionizadas de un acido débil o una base débil a un determinado pH.

Se define valor de pKa como el valor del logaritmo inverso del pH al cual una sustancia tiene las formas ionizadas y no ionizadas en concentraciones exactamente iguales.

Esto quiere decir que una sustancia con un pka de 3.5 al encontrarse en un medio con un pH de 3.5 tendrá exactamente el mismo número de moléculas ionizadas y moléculas no ionizadas.

pH=pka + log ([A-]/ [AH])

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pH=3.5 + log ([A-]/ [AH])

3.5=3.5 + log ([A-]/ [AH])

[A-]= [AH]

Es decir, al aplicar la ecuación de HANDRSON- HASSELBACH al fenómeno que sucede cuando el ácido acetíl salicílico, fármaco con un pka igual a 3.5: está en contacto con el estomago, que tiene un pH de 2. Se obtiene que por cada molécula ionizada hay 31 no ionizadas, lo que quiere decir que aun Ph de se favorece su transporte. Esta sustancia con pka de 3.5 al ser transportada al plasma donde el Ph es de 7.4 habra mayor proporción de moléculas ionizadas y por lo tanto no podrá ser transportada de vuelta y quedara atrapada en este compartimento.

BARRERAS BIOLOGICAS

Las características de las barreras biológicas también determinan la absorción de los fármacos y depende de las capas de células que de los tejidos por ejemplo el epitelio del tracto gastrointestinal está formado por una sola capa, mientras que la piel tiene múltiples capas.

SISTEMA LADME

INTRODUCCIÓN

Un fármaco ejerce su efecto terapéutico a condición de alcanzar las condiciones adecuadas en el sitio de acción durante el tiempo necesario. Para que estos tres principios ocurran se llevan a cabo los siguientes procesos:

LIBERACIÓN de la sustancia activa de la forma farmacéutica, ABSORCIÓN del fármaco a través de membranas DISTRIBUCIÓN de él a los diferentes compartimentos del organismo, BIOTRANSFORMACIÓN principalmente por el hígado y finalmente la EXCRECION del fármaco o de sus metabolitos del organismo.

A pesar que el sistema LADME se concibe como una serie de procesos que se aplica a todos los fármacos es importante reconocer que estos procesos son dependientes de la vía de administración y la forma farmacéutica empleada. Un ejemplo de esto , es la vía de administración TÓPICA no lleva a cabo los procesos de absorción, distribución y biotransformación, sin embargo, ejerce efecto terapéutico.

En la mayoría de los casos los procesos del sistema LADME en algún momento ocurren de forma simultánea, siempre con preponderancia de uno en relación a

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otro. Sin embargo para efectos didácticos los analizaremos de manera individual y progresiva.

LIBERACIÓN

Las características de liberación del fármaco están dadas principalmente por la forma farmacéutica y la vía de administración del fármaco. Esto es particularmente importante para las formas farmacéuticas administradas por la vía enteral y en estado sólido. La interacción entre las características del tubo digestivo y la forma farmacéutica determinan la separación del principio activo de esta última y la absorción del fármaco al torrente sanguíneo.

ABSORCIÓN

Es el paso del fármaco de su sitio de administración hasta la circulación sistémica

Conocer las características del proceso de absorción de un fármaco tiene implicaciones clínicas, porque nos permite seleccionar la vía de administración adecuada y la forma de las condiciones clínicas del paciente y sus comorbilidades.

La absorción comprende LA LIBERACION del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución y los mecanismos de transporte.

La absorción de un fármaco depende de las características del sitio de absorción y de las características del fármaco.

En la vía de administración intravenosa no ocurre el fenómeno de la absorción e ingresa a la circulación el 100% del fármaco administrado.

Entre las características del sitio de absorción se encuentra la permeabilidad de la membrana, superficie de absorción, el pH del medio e irrigación regional.

Dentro de las características del fármaco se considera la forma farmacéutica y las cualidades fisicoquímicas. Las cualidades fisicoquímicas incluyen el tamaño de la molécula, el pka, la liposolubilidad, la concentración del fármaco y el grado de ionización en función del pH.

Es importante señalar que la absorción de un fármaco depende, además, del tiempo que se encuentre en contacto con la superficie de absorción.

TEMA: FARMACOCINETICA CLINICA: Modelos y parámetros farmacocineticos I

Introducción

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El sistema LADME, incluye los procesos que determinan el cambio de la concentración de los fármacos en el plasma, tejidos y excretas. Estos procesos carecen de relevancia en la clínica, si no es posible conocer datos cuantitativos de la intensidad con que sucede cada uno de ellos.

La farmacocinética estudia la velocidad en que estos procesos se llevan a cabo y de esta manera determina la concentración de un fármaco o sus metanolitos dentro del organismo. Para el estudio de la farmacocinética se han desarrollado, a través de diferentes modelos, formulas matemáticas que permiten calcular y predecir dicha velocidad.

Al resultado que se obtiene de estas ecuaciones se le denomina parámetros farmacocineticos y están relacionados con los procesos del sistema LADME.

En la mayoría de los fármacos que tiene procesos de absorción o son administrados por vía intravenosa. La concentración en la circulación sistémica estará relacionada con la cantidad que se encuentra en su sitio de acción, se establece que existe una relación entre la concentración del fármaco y el efecto que produce, esta relación tiene aplicaciones clínicas en el manejo terapéutico de los pacientes, sin embargo pocos no tienen relación clara entre la concentración plasmática y el efecto producido. En otros casos la medición de algunos fármacos no es práctica y la cuantificación rutinaria de las concentraciones no se realiza como parte del manejo.

La farmacocinética clínica provee un marco de referencia para conocer, entender, analizar, interpretar y aplicar las mediciones de la concentración plasmática de un fármaco. Por lo tanto los parámetros farmacocineticos son una herramienta fundamental dentro de la practica clínica que favorece la optimización de la terapéutica de acuerdo a las condiciones clínicas de cada paciente, permite ajustar las concentraciones plasmáticas deseadas de un fármaco al modificar la dosis y el intervalo de administración. Todo esto para garantizar efectos terapéuticos adecuados y evitar en medida de lo posible efectos tóxicos

Los parámetros farmacocineticos son la representación cuantitativa de la intensidad de los procesos del sistema LADME .estos están calculados a partir de diferentes modelos farmacológicos basados en el orden de los procesos que posee el fármaco. El modelo compartimental que se considere, si se trata de la administración única o crónica de un fármaco y la vía de administración, estos últimos determinan el comportamiento de cada uno de los parámetros farmacocineticos según el modelo, por lo tanto conocer las características y diferencias entre cada uno de los modelos es primordial para el adecuado entendimiento de los parámetros farmacocineticos.

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Por otra parte el concepto de biodisponibilidad se refiere a la cantidad y a la velocidad con la cual un fármaco es capaz de alcanzar la circulación sistémica, está determinada por la absorción del fármaco y la eliminación del fármaco antes de alcanzar la circulación sistémica también conocida como eliminación pre sistémica.

Excepto la vía intravenosa los fármacos se absorben de manera incompleta. En la vía de administración oral los fármacos son absorbidos a la circulación regional que finalmente drenará a la vena porta para alcanzar el hígado. Donde el farmao tendrá por primera vez con el sistema microsomal hepático y sufrirá biotransformación, este fenómeno se denomina efecto de primer paso, posteriormente es llevado a los pulmones, después llega al atrio y ventrículo izquierdo para alcanzar la circulación sistémica.

Además de la vía de administración y la forma farmacéutica la absorción de un fármaco puede ser modificada por factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos.

Dentro de los factores fisiológicos se encuentran la modificación del PH que sucede en el ayuno, la redistribución del flujo sanguíneo durante el ejercicio y el reposo, la motilidad intestinal e ingesta de alimentos junto con los fármacos.

Condiciones patológicas como el vomito, la diarrea, enfermedades que alteran la motilidad intestinal, el vaciado gástrico o el área de superficie de absorción alteran la absorción de los fármacos administrados por vía oral.

Algunos médicos administran fármacos sin considerar la funcionalidad de la ruta de administración elegida. Este error conduce a una absorción deficiente del fármaco y por tanto modifica las concentraciones plasmáticas.

DISTRIBUCIÓN

Una vez en el torrente sanguíneo sistémico, el fármaco se distribuye al espacio intersticial e intracelular. Mediante este proceso el fármaco alcanza el sitio de acción terapéutica. Al mismo tiempo, el fármaco llega a los órganos en que será biotransformado y eliminado del organismo. En condiciones regulares es gracias al proceso de distribución que el fármaco adquiere o no las concentraciones terapéuticas necesarias en tejidos y órganos.

Es importante conocer las características de distribución de los fármacos porque permite elegir aquellos que alcanzaran las concentraciones adecuadas en los sitios de acción terapéutico. por otra parte, permite identificar fármacos que tienden a almacenarse en algunos tejidos como la grasa o que puedan atravesar la barrera placentaria y representar riesgo potencial de teratogénos o efectos no deseados en el producto.

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En el torrente sanguíneo un fármaco puede ser transportado en tres formas:

Disuelto libre en el plasma, Fijo a las proteínas plasmáticas, unido a as células sanguíneas.

Las proteínas plasmáticas son un importante medio de trasporte de fármacos dentro de la circulación sanguínea, de ellas la de mayor importancia es la albúmina que transporta principalmente fármacos ácidos.

Otra proteína transportadora es la P-glicoproteína acida que fija fármacos básicos.

La unión es reversible y saturable.

En el equilibrio siempre habrá una porción de fármaco unido y otra de fármaco libre.

Es importante conocer la cantidad de fármaco que se une a proteínas, ya que el fármaco libre es la fracción de fármaco total que ejerce efecto terapéutico.

La distribución a los tejidos se favorece principalmente por el gradiente de concentración y características del fármaco, su unión a proteínas plasmáticas, el flujo sanguíneo del órgano, la luz capilar y las características del endotelio vascular.

Se modifica en ciertas situaciones patológicas.

En la inflamación del endotelio vascular sufre modificaciones que hacen que sea más permeable, lo que permite mayor difusión del fármaco hacia el tejido inflamado.

Ciertos fármacos pueden acumularse en los tejidos, esto es especialmente relevante para los fármacos liposolubles.

En estos el tejido graso sirve como reservorio

Las células del endotelio de la barrera hamatoencefalica están íntimamente unidas sin dejar espacios intercelulares, existen zonas occludens que cierran por completo el espacio intercelular.

Tienen una membrana basal gruesa alrededor del endotelio que reviste todo el capilar, los pericitos y los astrocitos forman una capa discontinua alrededor del endotelio. Estas características dificultad el paso de los fármacos al sistema nervioso central y depende principalmente del paso de fármacos a través de las células y no entre las células.

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La velocidad de paso por difusión pasiva depende críticamente de la liposolubilidad y por tanto del grado de ionización.

Los fármacos atraviesan la barrera placentaria por difusión pasiva y su velocidad de paso depende del gradiente de concentración, liposolubilidad, grado de ionización y el ph de la sangre materna y fetal.

La distribución de un fármaco se modifica por fenómenos que alteran el volumen de líquidos dentro del organismo. Por ejemplo la deshidratación, el edema, la obesidad, la insuficiencia cardiaca y acidosis

La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas modifica la distribución de este , por tal razón estados de hipoalbuminemia o hiperbuminemia, o en la hiperbilirrubinemia, hiprazoemia o por interacciones medicamentosas influyen importantemente en la concentración plasmática del fármaco libre y por lo tanto en su distribución.

BIOTRANSFORMACION DE FÁRMACOS

Comprende los procesos enzimáticos que sufre un fármaco dentro del organismo y hace diferencia con el metabolismo que son los cambios que sufren los lípidos, carbohidratos y proteínas.

La maquinaria enzimática para el proceso de biotransformación de fármacos es la misma que se usa en los procesos metabólicos normales.

Una vez que los fármacos se encuentran en el organismo, la mayoría de ellos sufren biotransformación parcial o total. Este proceso modifica la actividad del fármaco y favorece su eliminación.

Las enzimas que realizan esta función se encuentran principalmente en el hígado.

Otros órganos también son capaces de metabolizar fármacos.

Una pequeña proporción de fármacos no son metabolizados y se eliminan del organismo sin modificación estructural.

Los fármacos tienen cierto grado de liposolubilidad lo que no permite su eliminación, ya que al ser filtrados en el glomérulo se reabsorben en el túbulo renal.

Uno de los principios de la biotransformación de fármacos es formar sustancias más polares, estas son menos lipofílicas, es decir, se reabsorben en menor cantidad y por tanto son eliminados más fácilmente.

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La biotransformación se lleva a cabo a través de reacciones que ocurren en dos fases.

En las reacciones de FASE 1 (no sintéticas), comprenden OXIDACIONES, REDUCCIONES E HIDRÓLISIS. Estas pueden dar lugar a CUATRO FENOMENOS DIFERENTES:

1) LOS FÁRMACOS SON INACTIVADOS2) SE FORMAN PRODUCTOS CON MENOR ACTIVIDAD.3) UN FÁRMACO ADMINISTRADO DE MANERA INACTIVA SE

TRANSFORMA EN UNO ACTIVO, A ESTE TIPO DE SUSTANCIAS SE LES CONOCE COMO PROFÁRMACOS.

4) TRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS EN METABOLITOS TOXICO.

Estas reacciones se llevan a cabo por enzimas como la familia del citocromo P450, epóxidohidrolasa, monoaminoxidasa.

La acción de estas permite la formación de grupos funcionales en las moléculas de los fármacos que los convierte en sustratos para las reacciones enzimáticas de fase II sintéticas o de conjugación.

Las reacciones de fase II forman moléculas hidrosolubles y de mayor peso molecular, lo cual facilita si eliminación.

Las enzimas que participan en estas reacciones incluyen metiltransferasa, glutationtrasferasas, glucuroniltransferasa, acetiltrasferasas.

Realizan procesos de conjugación con acido glucorónico, sulfatos, acetilos, metilos, etc.

La biotransformación juega un papel fundamental en la inactivación y eliminación de fármacos y tóxicos.

EXCRECIÓN

Es un proceso que se lleva acabo principalmente en los riñones.

Sin embargo también participan otro órganos como los pulmones que eliminan fármacos en estado gaseoso, el hígado a través de la secreción biliar, el intestino por la glucoproteína P, Y LA ELIMINACION EN SECRECIONES COMO SUDOR, LECHE, LÁGRIMAS, SEMEN, ETC.

La excreción renal comprende tres diferentes procesos:

La filtración glomerular,

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la secreción tubular activa y

la reabsorción tubular pasiva.

Cambios en la función renal alteran estos procesos.

La cantidad de fármaco filtrado depende principalmente de la tasa de filtración glomerular y del grado de unión a proteínas ya que solo el fármaco libre en el plasma es filtrado.

La secreción tubular activa se lleva a cabo en el túbulo contorneado proximal y es mediada por la glucoproteina P y la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos tipo 2 (PARMF-2)

Esta reabsorción depende del pka del fármaco y del pH del medio

Los fármacos ácidos en orina acida se ionizan menos, se reabsorben más fácil y por lo tanto se eliminan más lento.

En orina alcalina se ionizan más y su eliminación es mas rápida.

Por otra parte fármacos de naturaleza básica en orina ácida se eliminan más rápido y en orina alcalina más lento.

La acidificación o alcalinización de la orina es de utilidad para promover la eliminación de fármacos.

Eliminación de substancias de naturaleza básica o acida en diversas intoxicaciones.

La eliminación biliar y fecal depende de la presencia de transportadores que se ubican en membrana canalicular del hepatocito que secretan activamente los fármacos y son transportados juntos con la bilis y al intestino delgado.

Durante su trayecto, en el intestino delgado, los fármacos pueden sufrir hidrólisis enzimática por la microflora intestinal y ser reabsorbidos.

La circulación enterohepática influye en la eliminación de fármacos y puede prolongar el tiempo que tardan los fármacos en eliminarse.

La excreción de fármacos en el sudor, saliva y lágrimas es muy pequeña, sin embargo, en algunas situaciones clínicas toma relevancia.

La eliminación de fármacos en la leche materna toma importancia por el riesgo de producir efectos indeseados en el lactante.

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La eliminación, por tanto, juega un papel fundamental para reducir la concentración del fármaco en la sangre y evitar su acumulación en el organismo por ende efectos tóxicos.

TEMA: FARMACOLOGIA CUANTITATIVA

Es la rama de la farmacología que establece la relación entre las dosis administradas de un fármaco y la magnitud de los efectos que producen.

Su representación grafica se conoce como “curva dosis-respuesta” que puede ser cuantal o gradual

1. Curva dosis respuesta cuantal

La representación grafica de esta curva muestra la relación entre la frecuencia de las respuestas de todo o nada y las dosis administradas de un mismo fármaco.

La respuesta se mide por el número de entidades biológicas que muestran el efecto deseado, para realizar este tipo de curva se requiere una muestra adecuada de sujetos distribuidos en grupos que recibirán diferentes dosis del fármaco en estudio.

La CDRC mide el porcentaje de individuos de cada grupo que muestra el efecto estudiado.

La CDRC mide el porcentaje de individuos de cada grupo que muestra el efecto estudiado. La muestra puede estar formada por sujetos integro como ratones o bien, por entidades biológicas definidas que se usan como modelos de estudio para cierta actividad biológica, por ejemplo órganos aislados, cultivos celulares, receptores recombinantes etc.

Bajo este criterio tanto los animales como las entidades biológicas pueden responder o no a un tratamiento dado y por lo tanto, el grado de respuesta está dado por la proporción de entidades que presentan el efecto deseado a una dosis determinada.

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Este tipo de CDRC, se realiza durante el desarrollo preclínico de nuevos fármacos. Un ejemplo de ello es el caso de investigaciones toxicológicas en la que se busca determinar la dosis letal de un fármaco.

En este caso la respuesta que se quiere producir es la muerte de la entidad biológica; para ello se administran dosis crecientes del mismo fármaco a diferentes grupos de entidades biológicas y se cuantifica en cada grupo cuántas murieron.

La CDRC en ocasiones se realiza en seres humanos con el fin de estudiar el efecto terapéutico de un nuevo fármaco. En este sentido se mide la proporción de individuos que presentan el efecto deseado.

La CDRC se construye colocando en el eje de las ordenadas la frecuencia del efecto en estudio que presentan los individuos de los diferentes grupos. Y en el eje de las abscisas se anota el logaritmo de las dosis crecientes del fármaco.

Si las unidades biológicas constituyen los grupos de sujetos, la respuesta al fármaco en estudio variará según las características intrínsecas determinadas fenotípicas y genéticamente en cada sujeto.

Entre ellas se encuentran: el número de receptores, los polimorfismos de enzimas, la capacidad de absorción o excreción del fármaco.

Todo esto en su conjunto determina la variabilidad biológica de cada sujeto y en consecuencia, la frecuencia de respuestas mostrada en cada grupo tratado con diferentes dosis del mismo fármaco será variable.

Esto permite comparar la frecuencia de respuestas de grupos y clasificar a los sujetos en hiposusceptibles, normosusceptibles, hipersusceptibles.

La susceptibilidad de un fármaco en la población tiene una distribución normal, es decir la mayoría de los individuos normosusceptibles el 68 % de la población, presentara un efecto semejante. Los individuos hiposusceptibles podrían o no, presentar efectos farmacológicos terapéuticos o tóxicos a la misma dosis que producen el efecto en la mayoría de los individuos, por lo contrario los individuos hipersusceptibles a dosis menores de fármaco, generaran repuestas biológicas o efectos toxicológicos en comparación de los normosusceptibles.

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La curva dosis repuesta cuantal permite conocer la dosis mínima para producir un efecto determinado que se conoce como dosis umbral y también calcular la dosis en la cual el 50 % de la población presenta el efecto deseado o dosis efectiva 50. De esta manera la dosis efectiva 50 establece la dosis a la que la mitad de la muestra presenta la respuesta deseada, cuando se conocen las pendientes de la CDRC permiten establecer índices terapéuticos y márgenes de seguridad.

Otras características que influyen en la respuesta del individuo al fármaco son: la edad, el peso, el género, el estado nutricional, así como también , la situación fisiológica o fisiopatológica.

En cuanto a la edad; sabemos que la proporción de agua total en el cuerpo es diferente en las etapas de la vida. En los niños la proporción de agua total es mayor que en los adultos, lo que modifica el volumen de distribución de los fármacos. En el neonato la inmadurez del sistema de metabolismo afecta la respuesta a los fármacos.

En el adulto mayor la capacidad metabólica y de excreción se ve afectada, modificando la farmacocinética de los medicamentos que repercute en la frecuencia de respuestas observadas en los grupos tratados.

Varios factores modifican cuantitativamente la respuesta farmacológica, como ocurre con el género, el embarazo, la lactancia, el porcentaje de grasa corporal, la biotransformación de los fármacos.

Todo ello determina la variabilidad en la susceptibilidad que muestran los diferentes grupos étnicos a los efectos de los fármacos.

El estado nutricional también influye sobre el efecto farmacológico ya que la cantidad de masa magra y tejido adiposo que el individuo posee, puede modificar la concentración de albúmina o proteínas plasmáticas y en consecuencia, varía la respuesta debido a cambios de la fracción del fármaco libre, que a su vez modifica la distribución del mismo.

Los procesos fisiológicos están sometidos a cambios rítmicos de diferente frecuencia que influyen y modifican las respuestas farmacológicas.

La rama que estudia la relación de estas respuestas con los ritmos biológicos se denomina cronofarmacología.

Los estados patológicos afectan en gran medida los procesos farmacocineticos y por ende, las respuestas de cada individuo al fármaco son variables.

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Este fenómeno en grandes poblaciones se observan diferencias en la frecuencia de respuestas a los fármacos, entre los diferentes grupos étnicos campo de estudio de la farmacoepidemiologia.

La exposición repetida del individuo a un fármaco, puede generar progresiva reducción del efecto farmacológico que se llama tolerancia. Esto obliga a utilizar dosis mayores para alcanzar el mismo efecto.

Cuando esto sucede con una reducida frecuencia de administración, como ocurre con la anfetamina, dos a tres dosis en un lapso menor de una hora, se le llama taquifilaxia.

La coadministración de fármacos puede causar interacciones farmacodinamicas y/o farmacocinéticas.

De tal forma que puede generar competencia por el receptor, la unión a proteínas plasmáticas, aumento o disminución del metabolismo y cambio en el pH del medio.

Estas interacciones modifican la respuesta del organismo al fármaco que repercute en la frecuencia de individuos con la respuesta estudiada.

Los términos normosusceptible, hiposusceptible o hipersusceptible se refieren a diferencias cuantitativas de respuesta al fármaco.

Existen además respuestas cualitativamente anormales, Entre ellas destacan las reacciones de hipersensibilidad alérgica e idiosincrasia. Esta última ocurre en el 5 % de las reacciones adversas, denominadas: reacción tipo B.

2. CURVA DOSIS-RESPUESTA GRADUAL

Esta grafica muestra la relación que existe entre las dosis crecientes administradas de un fármaco y la intensidad de la respuesta producida.

La CDRG relaciona la dosis con la intensidad de la respuesta producida, el eje de las abscisas muestra la dosis crecientes del fármaco, mientras que en las ordenadas la magnitud del efecto.

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Cuando se grafica la dosis de manera aritmética se obtiene una curva hiperbólica,

Mientras que cuando se grafica el logaritmo de la dosis se obtiene una curva sigmoidea.

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Esta última facilita el análisis matemático de la relación dosis respuesta.

La CDRG generalmente se realiza en preparaciones in vitro y en ella se puede determinar:

1. Concentración umbral2. La concentración efectiva media DE503. La pendiente de la curva4. La respuesta máxima EMAX

Concentración umbral

La concentración necesaria de fármaco para producir la respuesta mínima detectable.

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La concentración efectiva media DE50

Es la concentración de fármaco necesaria para producir el 50% del Emax

La pendiente de la curva

Expresa la relación proporcional entre la concentración y la respuesta

La respuesta máxima EMAX

La mayor respuesta producida en el sistema biológico por una determinado disi del fármaco es la respuesta máxima producida.

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Estos indicadores de susceptibilidad son utilices para establecer la eficacia y la potencia de nuevos fármacos que se comparan con la curva dosis respuesta gradual obtenida del fármaco de referencia.

La potencia se calcula conociendo la DE50, cuanto más desplazada a la izquierda este la CDRG del nuevo fármaco menor será la DE50 y en consecuencia más potente será el fármaco.

Por otra parte la eficacia o eficacia intrínseca de un fármaco está determinada por la magnitud de la respuesta, un fármaco con mayor eficacia tendrá un Emax mayor y su curva será más alta en comparación de la curva dosis respuesta gradual de un fármaco con menor eficacia.

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La pendiente de una curva nos indica la variabilidad individual y puede ser un parámetro de utilidad clínica ya que entre más vertical este la curva indicara que cambios pequeños en la dosis se traducirán en grandes variaciones en su efecto.

Los fármacos interactúan con el organismo a través de moléculas especificas denominadas blancos farmacológicos.

Una gran cantidad de fármacos ejercen su efecto al unirse a macromoléculas presentes en las células llamadas receptores. Debido a ello una gran proporción de CDRG construida en fármacos agonistas y antagonistas se infiere que existe una interacción entre las moléculas del fármaco y sus receptores.

El tipo de unión de un fármaco a su receptor se clasifican como reversible y no reversible, las uniones reversibles son fuerzas de unión débiles representadas por los enlaces iónicos, los puentes de hidrogeno y las fuerzas de van der Waals.

Estas uniones son generalmente establecidas por fármacos agonistas y antagonistas competitivos.

Las uniones de tipo irreversible son de alta energía e incluye los enlaces covalentes y los enlaces covalentes coordinados. Pocos fármacos como el

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acido acetil salicílico establecen este tipo de uniones con su sitio de acción establecen este tipo de uniones con su sitio de acción.

Según la teoría ocupacional se asume que la magnitud de la respuesta es proporcional al número de receptores ocupados por el fármaco. Sin embargo, algunos fármacos no requieren de ocupar de todos los receptores para alcanzar el Emax.

Cuando una dosis produce una respuesta máxima, la magnitud de ella no aumentara al aumentar la dosis. En algunos fármacos la administración de dosis mayores produce una caída de la Emax alcanzada por el mismo fármaco.

En la interacción entre el fármaco y receptor la capacidad del fármaco o ligando para unirse al receptor se denomina afinidad.

Un fármaco agonista tiene afinidad por uno o más receptores.

Su interacción desencadena cambios conformacionales que inician una cascada de eventos metabólicos responsables de las respuestas biológicas.

La capacidad del fármaco de producir un efecto o respuesta biológica se denomina eficacia intrínseca.

Un agonista es una molécula con la capacidad de unirse al receptor y producir una respuesta específica, es decir tiene afinidad y eficacia.

Los agonistas completos tienen la propiedad de producir una respuesta máxima al ocupar solo una fracción de los receptores, mientras que los agonistas parciales no producen un estimulo máximo a pesar de unirse a todos los receptores desocupados. Es decir tienen menor eficacia intrínseca.

AGONISTA INVERSO

Los agonistas inversos inhiben la actividad constitutiva del receptor y producen un efecto contrario al ligando endógeno, este efecto se denomina eficacia negativa, este fenómeno se explica con la teoría alosterica la cual propone que el receptor al menos se encuentra en dos formas conformacionales activa e inactiva. De esta manera un agonista inverso tiene afinidad y eficacia por el receptor y disminuye la forma activa del receptor esto produce un efecto contrario al efecto del ligando endógeno.

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A un ligando que tiene afinidad pero no eficacia se le denomina antagonista , el antagonista se une al receptor pero no modifica la cascada de transducción y en consecuencia no se observara respuesta alguna.

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Los efectos de algunos antagonistas se deben a un agonismo inverso, si el fármaco es un antagonista competitivo establecerá competencia con el ligando endógeno por el receptor y su unión débil será superada al aumentar la dosis del agonista el cual producirá la misma magnitud del efecto pero con mayor dosis. La CDRG del agonista se desplaza a la derecha cuando existe un antagonista competitivo. En contraste si el fármaco antagonista se une al receptor con enlaces de alta energía como os enlaces covalentes el fármaco agonista endógeno no supera esta unión a pesar de dosis elevadas administradas es decir no recuperara la recuperara la respuesta máxima alcanzada en ausencia del antagonista.

TEMA: BLANCOS FARMACOLOGICOS

Los fármacos se unen a sitios específicos para modificar funciones y producir los efectos farmacológicos que los caracterizan. Estos sitios son denominados blancos farmacológicos y actualmente la IUPHAR los divide en siete principales grupos:

1. RECEPTORES DE 7 PASOS TRANSMEMBRANALES O RECEPTORES METABOTRÓPICOS

2. CANALES OPERADOS POR LIGANDO O RECEPTORES IONOTRÓPICOS.

3. RECEPTORES CATALÍTICOS4. RECEPTORES INTRACELULARES5. CANALES IONICOS6. TRANPORTADORES7. ENZIMAS

Los canales iónicos, los transportadores y las enzimas participan en diferentes procesos biológicos. Estas proteínas presentan sitios específicos para la unión de fármacos que modifican su actividad para producir efectos farmacológicos.

Una importante diferencia entre estos blancos farmacológicos y los receptores es que solamente los receptores son regulados por ligandos endógenos como hormonas, neurotransmisores o autacoides. Es decir los receptores son elementos de detección de señales químicas de sistemas de comunicación de los organismos superiores. Es importante distinguir las características de cada grupo de blancos farmacológicos en base a su estructura. Los receptores también se clasifican de acuerdo a criterios operacionales y criterios transduccionales.

Por ejemplo: la acetilcolina tiene dos tipos de receptores: ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos se conocen como receptores nicotínicos tiene dos subtipos: el NM que se localiza en el musculo estriado y el NG que se localiza en ganglios. A su vez los receptores metabotrópicos son

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activados por muscarina, por lo que también se conocen como muscarínicos que a su vez se dividen en 5 subtipos (de M1 a M5).

En el corazón se localiza el receptor M2 que esta acoplado a proteínas Gi y producen un efecto cronotrópico negativo.

En los bronquios se localiza el receptor M3 que está acoplado a proteínas Gq.

Los fármacos se unen a diferentes receptores.

Su selectividad está determinada por la estructura y secuencia de aminoácidos de cada subtipo.

La selectividad de un fármaco o ligando endógeno hacia un subtipo o tipo de receptor es relativa a su concentración, es decir a bajas concentraciones, el fármaco se unirá con mayor selectividad a un determinado subtipo de receptor. Si su concentración aumenta, las moléculas del fármaco ocuparan otros subtipos e incluso otros tipos de receptor.

La unión del fármaco a distintos tipos de receptores por aumento de su concentración da lugar a efectos colaterales.

La diversidad del receptor permiten que un mismo neurotransmisor produzca diferentes funciones en distintos órganos.

El bromuro de ipratropio es un antagonista que se unen al receptor M3 en el musculo liso de los bronquios, lo que produce un efecto broncodilatador que es útil en el tratamiento del asma.

La butilhioscina es un antagonista del receptor M3.

En el músculo liso del tracto gastrointestinal disminuye el movimiento peristáltico.

Útil en el manejo de algunos tipos de dolor abdominal como cólicos.

Históricamente en la farmacología se utilizo la palabra receptor para designar a cualquier sitio al que se unirán los fármacos.

Con el avance de la ciencia fue posible determinar la estructura y caracterizar las propiedades farmacológicas de cada uno de los blancos farmacológicos.

RECEPTORES ACOPPLADOS A PROTEINAS G

Proteínas Gs /estimuladoras

Los receptores metabotrópicos son proteínas que atraviesan 7 veces la membrana y que pueden acoplarse a las proteínas G para transducir mensajes extracelulares

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al interior de la célula. Las proteínas G también conocidas como GTP-asas están formadas por tres subunidades que en su forma inactiva están unidas a una molécula de GDP.

El ligando o primer mensajero es una señal química como una hormona o un neurotransmisor que tiene la capacidad de unirse a la región extracelular del receptor, esta unión produce un cambio conformacional en toda la proteína principalmente en la tercera orquilla de la región citoplasmática, lo que permite el acople de las proteínas G al receptor.

En el caso de las proteínas (Gs o estimulation) la subunidad alfa “s” intercambia una molécula de GDP por una molécula de GTP, se separa del dimero beta-gama y estimula la actividad del adenilato ciclasa, el ATP es una molécula que tiene 3 grupos fosfatos, el adenilato ciclasa rompe el enlace gama permitiendo la formación de un nuevo enlace entre el grupo fosfato y el grupo hidroxilo de la azúcar ciclisando la molécula esta enzima de membrana cataliza la reacción de ATP a AMP cíclico, El AMPc es un segundo mensajero que se forma en el citoplasma como resultado de la traducción de señal del primer mensajero, esta molecula se une a las regiones reguladoras de la proteína cinasa a también conocida como cinasa dependiente de AMPc, esta unión libera a las unidades catalíticas que fosforilan sustratos específicos y producen respuestas biológicas.

PROTEINAS Gi / INHIBITORIAS

Los receptores metabotrópicos son proteínas que atraviesan 7 veces la membrana y que pueden acoplarse a las proteínas G para transducir mensajes extracelulares al interior de la célula. Las proteínas G también conocidas como GTP-asas están formadas por tres subunidades que en su forma inactiva están unidas a una molécula de GDP.

El ligando o primer mensajero es una señal química como una hormona o un neurotransmisor que tiene la capacidad de unirse a la región extracelular del receptor, esta unión produce un cambio conformacional en toda la proteína principalmente en la tercera orquilla de la región citoplasmática, lo que permite el acople de las proteínas G al receptor. El acomple permite el intercambio de una molecula de GDP por otra de GTP.

En el caso de las proteínas inhibitorias o GI la subunidad alfa i se separa del dimero beta gama e inhibe la actividad del adenilato cicliasa lo que resulta en la inhibición de la cascada de AMPc, además la subunidad beta gamma se une y abre canales de potasio tambien conocidos como rectificadores entrantes, la salidad de potasio de la celula estabiliza la polarización de la membrana y disminuye la posibilidad de despolarización.

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PROTEINA Gq

Los receptores metabotrópicos son proteínas que atraviesan 7 veces la membrana y que pueden acoplarse a las proteínas G para transducir mensajes extracelulares al interior de la célula. Las proteínas G también conocidas como GTP-asas están formadas por tres subunidades que en su forma inactiva están unidas a una molécula de GDP.

El ligando o primer mensajero es una señal química como una hormona o un neurotransmisor que tiene la capacidad de unirse a la región extracelular del receptor, esta unión produce un cambio conformacional en toda la proteína principalmente en la tercera orquilla de la región citoplasmática, lo que permite el acople de las proteínas G al receptor. El acomple permite el intercambio de una molecula de GDP por otra de GTP.

En el caso de las proteínas Gq la subunidad alfa q se separa del dimero beta gama y activa la fosfolipasa c beta, esta enzima hidroliza un enlace ester del forfatidilinositol bisfosfato (PIP2) lo q produce dos mensajeros como resultado de la producción de señal del primer mensajero. El Diacil Glicerol es una molecula liposoluble que permanece en la membrana plasmática, en cambio el inositol 1,4,5-trifosfato(IP3) es un segundo mensajero que viaje en el citoplasma y se une a sus receptores que se localizan en la membrana del RE. La unión de IP3 con su receptor permite la salida de calcio al citoplasma lo que produce un segundo mensajero citoplasmático.(el incremento de calcio citoplasmico produce la contracción de varios músculos lisos así como otras respuestas biológicas.

RECEPTORES CATALITICOS

Importante sitio de unión para ligandos endógenos como insulina, factores de crecimiento, interleucinas e inteferones.

Glucoporoteinas transmembranales que poseen tres dominios:

Dominio extracelular: se encuentra el sitio de unión al ligando

Dominio hidrofobico: Atraviesa la membrana, estructura alfa-hélice

Dominio intracelular

Se clasifican con actividad intrínseca y sin actividad intrínseca (al ser activados funcionan como sitios de unión para enzimas citosolicas como hialunosidasa o jan. Los de actividad intrínseca Tienen en su dominio intracelular regiones catalíticas.

Receptores con actividad intrínseca se clasifican en subgrupos :

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1. Serin treonincinasa

2. ciclasa de guanilo

3. histidil cinasa

4.tirosin fosfatasa

5. tirosin cinasa

Receptores de Tirosin cinasa envían señales que participan en la proliferación celular, diferenciación, migración y cambios metabolicos.

Los receptores tirosin cinasas están constituidos por proteínas transmembranales que al activarse por la unión de ligando traducen las señales del medio extracelular al interior de la celula. Este proceso se lleva a cabo por la fosforilacion del receptor y proteínas citoplasmáticas que forman parte de la cascada de señalización

La mayoría de los receptores tirosin cinasas existen como una única cadena de polipeptidos y son monomericos en ausencia de ligando.

Cuando el ligando se une al receptor se induce la dimerizacion de receptor no covalentemente, este cambio en la estructura del receptor permite que los dominios con actividad tirosin cinasa de cada uno de los monómeros se relacione entre si y permita la autofosforilación en los dominios citoplasmáticos del receptor, Esta autofosforilacion se produce por la transferencia de fosfato gamma del ATP al grupo hidroxilo de la tirosina en las proteínas sustrato.

Autofosforilación produce un aumento en la actividad catalítica y la creación del sitio de unión de reclutamiento de proteínas que constituye la cascada de señalización. Dentro de estas se encuentra Grbd, la cual posee un dominio Srs o Sh2 que les permite establecer contactos con residuos fosforilados de tirosina en la porción citoplasmática del receptor.

Además Grbd tiene un dominio Sh3 que media la unión de una proteína adaptadora Sos, esta ultima permite la unión de la proteína Ras al complejo Mapk2 y permite la activación de RAF que desencadena la proliferación, diferenciación celular, inhibición de apoptosis, control de migración y metabolismo.

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-Receptores intracelulares: son factores de transcripción inducibles por ligando.

En la región amino terminal se localizan los dominios ab que le confieren espeficidad al receptor . El dominio C es el dominio de unión de DNA ya que se encuentran dos estructuras de dedos de zinc que permiten la unión del receptor con el DNA . El dominio D tiene una función de bisagra que permite el cambio conformacional del receptor .El dominio E se localiza en la región del caroxilo terminal y es el sitio de unión a hormona, aquí también se unen las proteínas del choque térmico y ocurre la dimerización de receptores .

En el citoplasma los receptores se encuentran en su forma inactiva unidos a proteínas de choque térmico, cuando hormonas lipofilicas como las esteroides atraviesan la membrana plasmática se unen a los receptores y producen un cambio conformacional que desplaza a las proteínas de choque térmico y produce la dimerización de los receptores. Los dimeros de los receptores se traslocan al nucleo donde se unen a secuencias del DNA conocidas como elementos de respuesta al receptor hormonal, también se conocen como promotores distales ya que se encuentran a grandes distancias de los promotores basales del gen.

El promotor basal es una región regulatoria que se localiza junto a la región constitutiva del gen donde se encuentra el sitio de inicio de transcripción, el promotor basal tiene una secuencia conocida como CAJA TATA que es una señal para reclutamiento de los factores generales de transcripción y de la polimerasa II. En los genes inducibles la ctividad general del complejo de transcripción puede ser regulada positivamente o negativamente a través de otras proteínas localizadas en regiones distales, la formación de horquillas del DNA entre promotores distales y proximales permite el reclutamiento de coactivadores ( proteínas que modifican la actividad del complejo general de transcripción).

-Canales iónicos activados por voltaje:

Son proteínas transmembranales de estructura cuaternaria que forman un poro que atraviesa la membrana y permite el paso selectivo de iones a favor del gradiente electroquímico. A través de difusión facilitada que no requiere energía.

Los canales dependientes de voltaje tienen cuatro dominios transmembranales que a su vez están formados por seis segmentos transmembranales S1-S6. El cuarto segmento transmembranal funciona como sensor de voltaje del canal ya que tiene aminoácidos de carga positiva que propician la apertura del canal cuando cambia el potencial de membrana. El quinto y sexto se localizan propiamente en el interior del canal y entre ellos existe una invaginación que se denomina segmento P el cual le confiere selectividad al canal por medio de un Ion

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en específico. En la región aminoTerminal del canal se encuentra un dominio conocido como segmento de in activación que determina el estado abierto, cerrado e inactivo del canal a diferentes potenciales de membrana.

Los canales de Na dependientes de voltaje son los responsables de liberar procesos de excitabilidad celular como la actividad de marcapasos cardiaco o la conducción de impulsos neuronales. El canal se encuentra en estado de reposo o cerrado cuando la membrana tiene un potencial de – 70 mv dependiendo del tipo celular. Este estado conformación al es susceptible a abrirse en respuesta a un potencial de acción.

Cuando el potencial de acción de membrana es mayor a – 20 mv los aminoácidos del sensor de voltaje producen un cambio conformacional que abre el canal y permite el paso de iones a favor del gradiente de concentración. Final mente después de la apertura el segmento de inactivación bloquea el canal desde el lado citoplasmáticos y no permite el paso de iones aun en presencia de cambios de potencial en la membrana, el estado inactivo del canal es el responsable del estado refractario neuronal y permite que la membrana se pueda repolarizar. Tras la repolarizacion de membrana el estado inactivo del poro cambia a estado de reposo y los tres estados del canal provocan la unidireccionalidad de la transmisión eléctrica.

Lidocaina un anestésico local y la quinidina un antiarrítmico cardiaco actúan bloqueando desde el citoplasma el estado activado del canal impidiendo la entrada de Na Y los fármacos como la carbamazepina bloquean desde su parte extracelular, prolongando el estado inactivo.

-Canal ionico controlado por ligando nicotínico:

Receptor nicotínico: En una celula polarizada el potencial de membrana es de – 70 mv, el receptor colinérgico nicotínico es ionotropico formado por cinco proteínas que conforman una estructura de canal en el eje central.

La unión de dos moléculas de acetilcolina al receptor, produce la apertura del canal y la entrada de iones de Na a la celula, esto origina una despolarización de la memebrana que puede producir diferentes efectos biológicos.

La acetilcolinestesterasa son enzimas que hidrolizan a la acetilcolina en acetato y colina, en consecuencia el receptor se cierra nuevamente y puede formar un potencial de membrana.

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-Canal ionico controlado por ligando gaba:

Receptor gabaergico: En una celula polarizada el potencial de membrana es de -70 mv, el receptor gabaergico-a es ionotropico y esta formado por cinco proteínas que conforman un canal en el ejecentral. La unión de una molecula de gaba al receptor produce la apertura del canal y la entrada de iones Cl- a la celula, esto origina una hiperpolarizacion de la membrana que resulta un efecto inhibitorio (90 mv) para la celula ya que incrementa el umbral para la despolarización.

En otras subunidades proteicas que conforman al receptor gabaergico existen sitios de unión para benzodiacepinas, barbiturcos y neuroesteroides y alcohol, estas moléculas incrementan la afinidad de gaba por el receptor y tienen acciones inhibitorias en el SNC.

-Enzimas:

Son Proteínas que catalizan distintas reacciones químicas entre sustratos del organismo y su modificaron farmacológica tiene aplicaciones terapéuticas.

Existen diferentes tipos de inhibición:

-Inhibición reversible competitiva: El fármaco va a ser un análogo estructural del sustrato y compite con el por acceso al sitio activo de la enzima

-Inhibición reversible no competitiva: Resultado del efecto alosterico de un fármaco, se une a un sitio diferente al sitio activo de la enzima, la unión del inhibidor con el sitio alosterico cambia la conformación de la proteína de modo que la afinidad del sustrato por el sitio activo se reduce

-Inhibición irreversible: Fármaco forma enlaces covalentes estables con el sitio activo de la enzima y produce alteraciones en la estructura tridimensional del sitio activo e inhibe su acción, el efecto persiste hasta la síntesis de novo de la enzima en el organismo.

-Activación enzimático: Existen fármacos que al unirse a las enzimas incrementan actividad intrínseca de las proteínas, óxido nítrico actúa sobre la enzima guanilato ciclasa y aumenta la síntesis de GMP c y esto activa la cinasa de GMP c que regula la actividad de fosfodiesterasa que realiza la fosforilación de la cadena ligera de miosina. Finalmente esta reacción conduce a al vasodilatación, el fármaco es útil en el tratamiento de angina de pecho.

-Transportadores:

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-Enzimas:

TEMA: ORGANIZACIÓN ANATOMICA DEL SISTEMA NERVIOSA AUTONOMO

INTRODUCCIÓN

El SNA conduce impulsos desde el SNC hacia órganos efectores mediante neuronas eferentes. La primera neurona se conoce como neurona preganglionar cuyo soma esta en el SNC. Las fibras preganglionares salen del tallo cerebral o de la medula espinal y establecen sinapsis en los ganglios que son un conjunto de cuerpos neurales que se ubican en el SNP.

Los ganglios son sitios de revelo entre neurona preganglionar y una segunda neurona posganglionar cuyo cuerpo celular también está en el ganglio.

No esta mielinizada y termina en los órganos efectores como musculo liso viceral, cardiaco y glándulas exocrinas.

El sistema NA se divide en simpático y parasimpático, en el sistema simpatico, las neuronas preganglionares se localizan en las astas laterales de la medula espinal de la región toraco- lumbar

Hacen sinapsis en dos cadenas de ganglios semejantes a dos cordones que corren paralelos al trayecto del canal medular. Los axones de las neuronas posganglionares se extienden desde los ganglios hasta las glándulas y las vísceras. Las fibras preganglionares son más cortas que las fibras posganglionares.

Los ganglios simpáticos, al igual que la medula suprarrenal, reciben fibras preganglionares simpáticas de la medula espinal. La respuesta a la estimulación preganglionar esta mediada por la acetilcolina.

En el sistema parasimpático las fibras preganglionares tiene su origen en las regiones craneales, mesencefálica, protuberancia y bulbar, y en la medula espinal a nivel sacro. Y hacen sinapsis en los ganglios cercanos y adosados a los órganos efectores.

Las fibras preganglionares son más largas que las posganglionares. La respuesta de las fibras preganglionares al igual que las posganglionares parasimpáticas esta mediada por acetilcolina.

FISIOLOGIA

Ambos sistemas se mantiene en forma continua con cierto nivel de actividad para mantener el tono de los lechos vasculares, la división simpática del SNA ajusta su

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actividad a diferentes situaciones que producen tensión, traumatismo, miedo, hipoglucemia, frio o ejercicio.

La estimulación autónoma del SNC produce la activación del sistema simpático subsecuente a ello se produce aumento de la frecuencia y contractilidad cardiaca, aumento de la presión arterial, midriasis, broncodilatación, relajación del músculo detrusor de la vejiga, contracción de esfínteres relajación del útero, disminución de la motilidad intestinal, secreción espesa y viscosa de la saliva.

Los cambios que ocurren durante las situaciones de apremio se han llamado respuestas de lucha o de huida.

Estas reacciones se desencadenan por activación simpática directa de los órganos efectores y estimulación de la medula suprarrenal con liberación de catecolaminas.

El sistema parasimpático es indispensable para las funciones orgánicas como la digestión de los alimentos y la eliminación de desechos.

Se opone o equilibra las acciones del simpático y casi siempre se sobrepone a él en situaciones de descanso.

El sistema parasimpático no es una entidad funcional como tal y nunca muestras una descarga generalizada, sino que produce funciones en órganos específicos, como ocurre en el estomago, aumenta la secreción de acido clorhídrico y la peristalsis para promover la digestión de alimentos

Promueve la eliminación de desechos aumentando el tono del musculo parietal en la vejiga y disminuyendo el tono des esfínter .

El sistema parasimpático equilibra las acciones del simpatico.

En los bronquios genera broncoconstricción y aumento de las secreciones bronquiales en el corazon disminuye la frecuencia cardiaca y presión arterial .

En el ojo genera miosis

Los estímulos que producen sentimientos y emociones intensas como ira, miedo o placer, también pueden modificar la actividad del SNA.

La mayor parte de los órganos del cuerpo están inervados por las dos divisiones del SNA

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En consecuencia el corazón posee inervación parasimpática por el vago, que reduce la frecuencia de contracción, en cambio la inervación simpática acelera las contracciones.

Siempre predomina una acción del sistema que controla la función del órgano

En el corazón en el que predomina el componente vagal que regula la frecuencia del latido cardiaco. Pocos órganos no tienen una inervación dual

Médula suprarrenal, el riñón, los musculos pilomotores y las glándulas sudoríparas reciben solo inervación simpática, pero su neurotransmisor es acetilcolina.

En el control de la presión arterial predomina la actividad del simpatico con muy poca actividad parasimpática.

NEUROTRANSMICIÓN ADRENÉRGICA

Las fibras nerviosas autonómicas se clasifican en dos grupos de acuerdo con la naturaleza química del neurotransmisor que liberan

Si la acetilcolina media la trasmisión la neurona se conoce como colinérgica

Cuando el mediador es noradrenalina la fibra se conoce como adrenérgica

La noradrenalina constituye el ligando endógeno de los receptores adrenérgicos los cuales se clasifican de acuerdo en dos tipos alfa y beta. Estos a su vez se dividen en alfa 1 y alfa 2.Los beta en beta 1, bata 2 y beta 3. Todos ellos son receptores metabotrópicos.

Sin embargo difieren en el tipo de proteína G a la cual se encuentran asociados y la cascada de señalización que disparan es distinta.

Los componentes de la cascada de señalización, receptor, transductor, efector y segundo mensajero funcionan como un eslabón en la cadena de comunicación entre los fenómenos extracelulares y los cambios químicos intracelulares.

El receptor alfa 1 se encuentra acoplado a la proteína Gq la cual estimula la enzima fosfolipasa C lo que aumenta la concentración de inositol trifosfato y diacilglicerol intracelular los cuales aumentan el calcio intracelular

El receptor alfa 2 se encuentra acoplado a la proteína Gi que inhibe a la enzima adenilato ciclasa y disminuye el AMP cíclico intracelular.

Los receptores beta, beta 1, beta 2 y beta 3 , se encuentran acoplados a la proteína Gs

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La cual estimula la enzima adenilato ciclasa y aumenta la concentración de AMP cíclico intracelular

Los receptores adrenérgicos son los responsables de los cambios por activación simpática directa de los órganos efectores que ocurren en situaciones de peligro o estrés la respuesta del órgano depende del tipo de receptores que posee

Conocer la respuesta fisiológica desencadenada a partir de la unión del ligando endógeno a sus receptor permite el desarrollo de fármacos

Se han desarrollado fármacos que sean agonistas o antagonistas del ligando endógeno para obtener cierta respuesta biológica.

Los receptores alfa 1 se encuentran en musculo liso vascular, tracto genitourinario, corazon y en el musculo radial del iris

Al estimular los receptores se producen vasoconstricción, aumento del tono del esfínter vesical, ionotropismo positivo y midriasis

Fármacos que actúan en el receptor alfa 1 son:

1. La fenilefrina fármaco agonista2. La prazosina fármaco antagonista

Los receptores alfa 2 son presinápticos y se encuentran en SNC y regulan el control negativo del sistema simpático.

Fármacos que actúan en el receptor alfa 2 son:

1. Clonidina fármaco agonista2. Yohimbina antagoniza dicho receptor

Los receptores beta 1 se encuentran en el corazón y en las células yuxtaglomerulares

El ligando endógeno o el fármaco agonista aumenta el cronotropismo e inotropismo cardíaco y aumenta la secreción de renina.

El ligando endógeno o el fármaco agonista aumenta el cronotropismo e inotropismo cardíaco y aumenta la secreción de renina

Un fármaco antagonista ESPECÍFICO de este receptor es el metoprolol

Un fármaco antagonista INESPECÍFICO de este receptor es el propranol inhibe receptores beta 1 como en receptores bata 2.

Un agonista de receptores beta 1 es la dobutamina

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Los receptores beta 2 se encuentran en musculo liso broquial, músculo liso uterino, tracto gastrointestinal y musculo esquelético

Al estimular este receptor se produce broncodilatación, relajación del musculo uterino, disminución de la peristalsis y glucogenólisis en musculo esquelético

Fármaco agonista beta 2 es el salbutamol el cual produce bronquidilatación. No existen antagonistas específicos de este receptor

El receptor beta 3 se encuentra en tejido adiposo y la unión de noradrenalina, que es el ligando endógeno, promueve la lipolisis

No existen disponibles fármacos agonistas ni antagonistas específicos de este receptor

NEUROTRANSMICIÓN COLINÉRGICA

Los receptores en el SNA colinérgico son de dos tipos muscarinicos y nicotínicos,. Estos a su vez tienen varios subtipos, los subtipos de los receptores muscarinicos son M1, M2, M3 M4 y M5.

Los subtipos de los receptores nicotínicos son NN, localizados en SNC y ganglios autonómicos, y NM localizada en placa neuromuscular estriada

Los receptores muscarinicos son receptores metabotropicos al igual que los receptores adrenérgicos y de igual manera los subtipos de receptores muscarinicos se diferencian entre si de acuerdo a la proteína G a la que se encuentran acoplados y el órgano en el que se localizan.

Los receptores M1, M3 y M5 se encuentran acoplados a proteína Gq , mientras que M2 y M4 se encuentran acoplados a la proteína Gi

Los receptores M1 se encuentran en SNC, ganglios autónomos, en glándulas gástricas y salivales

La respuesta funcional de estos receptores a su ligando endógeno es:

Aumento de la función cognoscitiva, disminución de la liberación de dopamina y la locomoción y aumento de las secreciones

Un fármaco agonista de este receptor es la oxotremorina y antagonista es pirenzepina

Los receptores M2 tienen una expresión amplia en corazón donde al ser estimulado genera cronotropismo e inotropismo negativo

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Los receptores M3 SE ENCUENTRAN EN EL ESFINTER CONSTRICTOR DEL IRIS, GLANDULAS SALIVALES, BRONQUIOS, TRACTO GASTROINTESTINAL, ESFINTER VESICAL, EL MUSCULO DETRUSOR, SNC, Y VASOS SANGUINEOS

Al unirse acetilcolina o un agonista de la acetilcolina produce, miosis, aumento de la saliva, broncoconstricción, aumento de la secreción gástrica y la peristalsis, disminución del tono del esfínter y aumento del tono del músculo detrusor.

En el SNC inhibe la liberación de dopamina y promueve el apetito. En los vasos sanguíneos promueve la liberación de oxido nítrico.

Uno de los fármacos ampliamente usados que favorece la broncodilatación es el bromuro de ipratropio , Fármaco antagonista del receptor M3

El receptor M4 y M5 se encuentra en SNC y facilitan l liberación de dopamina

No se cuenta con fármacos específicos que actúen en estor receptores.

Los receptores nicotínicos son receptores ionótropicos también llamados canales activados por ligando

Los NN se encuentran en los ganglios autonómicos y en la médula suprarrenal . estos receptores son responsables de la excitabilidad neuronal a nivel de ganglios y la secreción de adrenalina por la médula suprarrenal

Fármaco agonista de este receptor es la nicotina y antagonista es el trimetafan

Los receptores Nm se encuentran en la placa neuromuscular

La unión de la acetilcolina a este receptor genera la despolarización de la placa neuromuscular y como consecuencia la contracción del musculo estriado

La succinilcolina es un agonista de este receptor y el vecuronio es antagonista de este receptor

Existen fármacos que modifican la neurotransmisión colinérgica al promover el aumento de la concentración del ligando endógeno.

La neostigmina y paratión inhiben a la acetilcolinesterasa que es la enzima responsable de la degradación de la acetilcolina.

La intoxicación por insecticidas organofosforados que contienen estos compuestos se manifiesta por un síndrome colinérgico.

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En el tratamiento de la intoxicación se utiliza el reactivador de la enzima acetilcolinesterasa pralidoxima

La modificación farmacológica de la neurotransmisión adrenérgica se realiza por varios mecanismos como son:

La inhibición de la recaptura de noradrenalina por la imipramina,

La inhibición de la monoamonooxidasa por la selegilina y por la

Depleción de norepinefrina por la reserpina

Fármacos a estudiar: Bloque 1

Departamento de Farmacología

2012-2013

Fenilefrina: Agonista A1: Midriasis (examen ocular y glaucoma de ángulo abierto) Produce conjuntivitis, hiperemia, prurito.

Se utiliza en Dx de escleritis pues no produce vasoconstricción en respuesta al fármaco.

Noradrenalina: Agonista A1: Vasoconstricción (choque hipovolémico y anafiláctico)

Prazosina: Antagonista A1. Relajación del m. Liso vascular y genitourinario (hipertensión/ retención urinaria por hiperplasia prostática obstructiva)

Clonidina: Agonista A2. Disminuye resistencia vascular renal, FC, TA (hipertensión). Se utiliza para diagnostica feocromocitoma

Yohombina: Antagonista A2: Incrementa TA, FC, temblores. (Disfunción eréctil)

Isoproterenol: agonista no selectivo de los receptores betaadrenérgicos. vasodilatación en el musculoesquelético, lechos vasculares renal y mesentéricos, relajación uterina, broncodilatación, estimulación de las 4 propiedades cardíacas.

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Se usa en shock cardiogénico, asma bronquial y bradicardia severa producida por betabloqueadores.

Metroprolol: Antagonista B1: Disminuye secreción de renina (baja TA).

Inotropismo y cronotropismo negativo(baja TA, disminuye consumo de O2) Tratamiento de anger pectoris, IAM, hipertensión.

Propanolol: Antagonista B1 y B2: Inotropismo y cronotropismo negativo(baja TA, disminuye consumo de O2) Tratamiento de anger pectoris, IAM, hipertensión.

Disminuye la glucogenólisis y gluconeogénesis = hipoglucemia.

Aumenta resistencia vascular y puede producir vasoespasmo (Sx. Reinauld)

Disminuye secreción de renina (baja TA)

Puede producir bronocespasmo

Dobutamina: Agonista B1: Descompresión cardiaca en pacientes con insuficiencia o IAM (aumenta gasto cardiaco sin incrementar FC y TA)

Salbutamol: Agonista B2: Alivia bronocespasmo

Pilocarpina: Agonista M1: Sialogogo (xerostomía o Sx. Sjörgen)

Escolopamina: Antagonista M1: Tratamiento cinetosis, antiemético (Quimioterapia), sedación leve y control de secreción salival

Bromuro de ipatropio: Antagonista M3: broncodilatador

Butilescopolamina: Antagonista M3: Analgésico (antiespasmódico de m. Liso intestinal y vesical)

Betanecol: Agonista M3: Tratamiento de retención urinaria y vejiga neurógena hipotónica.

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Metacolina: Agonista M3: Test de provocación de metacolina (hiperreactividad bronquial)

Carbacol: Agonista M3: Miosis (reduce presión intraocular al facilitar la salidad de h. Acuoso= glaucoma)

Nicotina: Agonista Nn

Liberación de catecolaminas y efectos simpaticomiméticos en sistema vasculatorio

Sx. De abstinencia

Oxibutinina: Antagonista M3: Relaja m. Liso vesical ( vejiga hiperactiva; quita retención urinaria)

Tropicamida: Antagonista M3: Midriático de acción corta/ irititis aguda, escleritis, iridociclitis.

Pirenzepina: Antagonista: M3: Ulcera péptica. Inhibe secreción gástrica con algunas reacciones adversas (Es más selectivo para M1 y M2)

Trimetafán: Antagonista Nn (Baja TA) Controla sangrados transoperatorios

Succinilcolina: Agonista Nm: Relajante muscular despolarizante. Producen fasciculaciones y después parálisis flácida y por último parálisis espástica. (Intubación, endoscopía)

Imipramina: Agonista Nm: Inhibe la recaptura de noradrenalina y serotonina. Se utilizaba en la depresión (tiene mútiples efectos adversos)

Vecuronio: Antagonista: Nm:Relajante muscular no despolarizante. Se utiliza en cirugías, facilita la intubación y ventilación mecánica.

Atropina: Antagonista insespecífico de receptor colinérgico: Intoxicación organofosforados. Inhibe colinesterasa produciendo Sx. Colinérgico. Se usa en el glaucoma, reanimación cardiovascular avanzada

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Neostigmina: Agonista indireco d Nn y Nm específicamente un inhibidor reversible de la enzima colinesterasa. Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, aunque lo hace pobremente. Se usa en la miastenia gravis, mejora el tono muscular.

Pralidoxima: Rescata la enzima colinesterasa del efecto inhibidor de los organofosfatos . Su acción se limita a la enzima de localización periférica. Permite la destrucción de la acetilcolina acumulada y restaura el funcionamiento de la placa neuromuscular.

Selegilina: Inhibe irreversiblemente a MAO lo que evita la degradación de la dopamina. Protege a la neurona del daño por radicales libres y del estrés oxidativo. Indicada en pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben levodopa/carbidopa y muestran deterioro de la respuesta a este tratamiento

Reserpina: Actúa en las terminaciones nerviosas posganglionares, reduce las reservas de catecolaminas (noradrenalina ) y serotonina, en el SNC y en los tejidos. Su acción antihipertensiva se debe a la reducción del gasto cardíaco y a cierta disminución de la resistencia periférica.

Paratión: Organofosforado inhibidor de colinesterasa. Potencialmente tóxico para los humanos.

Toxina botulínica: Se utiliza para tratar distonías focales. La toxina botulínica actúa de forma local mediante el bloqueo de la liberación de acetilcolina, lo que se traduce en parálisis muscular temporal. El efecto final es una denervación química temporal en la unión neuromuscular sin producir ninguna lesión física en las estructuras nerviosas.

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http://es.wikipedia.org/wiki/Barrera_hematoencef%C3%A1lica

http://es.wikipedia.org/wiki/Inhibidor_de_la_colinesterasa

http://es.wikipedia.org/wiki/Inhibidor_de_la_colinesterasa

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