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Neoplasias, estudo detalhado, introdução básica
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NEOPLASIA
Augusto Schneider Carlos Castilho de Barros
Faculdade de Nutrio
Universidade Federal de Pelotas
INTRODUO
Multiplicao celular ocorre constantemente Indispensvel para repor clulas que morrem
Proliferao e diferenciao recebem influncia de agentes
internos e externos as clulas (fatores de crescimento locais e endcrinos)
NEOPLASIA
No organismo taxa de multiplicao celular controlada dentro de certos limites Uma das principais caractersticas das neoplasias a proliferao celular descontrolada Em geral h uma correlao inversa entre reproduo e diferenciao Clulas neoplsicas sofrem perda de diferenciao Vrios receptores celulares controlam a resposta a estmulos de crescimento Clulas neoplsicas sofrem alteraes e tem crescimento autnomo independente de sinais endcrino, tornando a proliferao constitutiva
NEOPLASIA
Leso constituda por proliferao celular anormal, descontrolada e autnoma, em geral com perda ou reduo de diferenciao, em consequncia de alteraes em genes e protenas que regulam a multiplicao e a diferenciao
das clulas.
O nmero aumentado de clulas em um tecido d origem ao tumor
NOMENCLATURA
Tumor qualquer leso que tem como consequncia aumento de volume pode ser uma inflamao localizada. Cncer normalmente este termo usado para identificar qualquer neoplasia maligna.
NEOPLASIA
Classificadas em: Benignas no so letais nem causam transtornos ao hospedeiro, podem evoluir despercebidas por muito tempo. Malignas crescimento muito acelerado, provocam perturbaes homeostticas graves que podem levar a morte.
CLASSIFICAO
1. Pelo comportamento clnico (maligno e benigno)
2. Pelo aspecto microscpico
3. Pela origem da neoplasia
Mais comum identificar pelo aspecto histomorfolgico
NOMENCLATURA
Nome da clula, tecido ou rgo
+ sufixo
oma: qualquer neoplasia, maligna ou benigna
-sarcoma: neoplasia maligna de cls de origem mesenquimal Osso, cartilagem, gordura, musculo, vascular
Mais raro em torno de 1% dos casos
-carcinoma: neoplasia maligna de tecido de epitlio de revestimento
NOMENCLATURA
Estrutura Tumor Benigno Tumor Maligno
Tecidos epiteliais
Epitlio de revestimento Papiloma Carcinoma
Epitlio glandular Adenoma Adenocarcinoma
Tecidos conjuntivos
Tecido fibroso Fibroma Fibrossarcoma
Tecido adiposo Lipoma Lipossarcoma
Tecido cartilaginoso Condroma Condrossarcoma
Tecido nervoso
Neuroblasto Ganglioneuroma Ganglioneuroblastoma
Vasos
Sanguneos Hemangioma Angiosarcoma
Linfticos Linfangioma Linfangiossarcoma
NEOPLASIAS BENIGNAS
Clulas no to diferentes do tecido original
Clulas crescem unidas entre si e no infiltram em tecidos vizinhos
Compresso do tecido adjacente forma cpsula fibrosa
Crescem de maneira lenta ... boa vascularizao ... no formam zona
de necrose e hemorragias so incomuns Pode haver migrao somente em caso de leso ou rompimento
NEOPLASIAS BENIGNAS
Apesar de benignos podem trazer consequncias Compresso de rgos e vasos, produo de excesso de alguma substncia Tumores pancreticos Secretores de insulina ... podem levar a hipoglicemia fatal Gliomas localizados em regies profundas do encfalo Difcil remoo ... podem levar a compresso, parada de regies vitais e morte
Portanto, viso mais ampla da definio de maligno ou benigno necessria
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas Crescimento e diferenciao
Multiplicao fora do controle normal do organismo
Tumores diferenciados so menos agressivos e crescem mais lentamente
Tumores malignos so menos diferenciados e tem ritmo de crescimento mais rpido
Clulas malignas induzem a angiognese para garantir suprimento durante a fase de rpido crescimento
NEOPLASIAS
Grau 1 Bem diferenciado
Grau 2 Moderadamente
diferenciado
Grau 3 Pouco
diferenciado Grau 4
No diferenciado
Malignidade
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas Adesividade
Reduzida adesividade entre si
1. Irregularidades na membrana
2. Diminuio de estrututas juncionais
3. Reduo de molculas de adeso
4. Reduo da adeso ao interstcio
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas Funo celular Perda da diferenciao pode estar associada a perda da funo Alguns perdem totalmente a funo do tecido original Alguns perdem parcialmente Ex.: Adenoma ou carcinoma da suprarenal Continua com funo de produo de hormnios esterides Porm se tornam insensveis aos mecanismos de controle Consequncia = nveis excessivos na circulao
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas Bioqumicas
Captam mais aminocidos
Realizam mais gliclise (suportam hipxia)
Clulas cancerosas consomem muita glicose
Consumo de glicose permite rastrear localizao do tumor
Caractersticas de clulas embrionrias (menos diferenciadas)
Proliferao rpida
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas Motilidade
Devido a menor adesividade e modificao da estrutura
Podem infiltrar tecidos adjacentes
Primeiro passo da disseminao
No novo local podem originar novas colnias tumorais
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Propriedade mais importante das clulas malignas
Infiltrao = via de disseminao para tecidos adjacentes
A gravidade do cncer depende deste fator
Podem ser localmente invasivos mas no originar metastses
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Metastse = mudana de lugar Formao de nova leso tumoral a partir de uma primeira sem continuidade entra as duas Processos: 1. Destacamento das clulas da massa tumoral 2. Deslocamento pela matriz extracelular 3. Invaso de vasos linfaticos ou sanguneos 4. Adeso ao endotlio do vaso no rgo alvo 5. Sada do vaso 6. Proliferao no tecido alvo
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Migrao da metstase para o tecido hspede no aleatria Alguns tecidos so mais preparados para receber a metstase Constituem o chamado nicho pr-metasttico Teoria da Semente e do Terreno Processo de metastizao pode inciar precocemente Podem continuar a sofrer diferenciao no foco secundrio Pode originar uma colnia com caractersticas diferentes
NEOPLASIAS MALIGNAS
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Destacamento de clulas tumorais do tumor primitivo Clulas normais esto aderidas umas as outras Principal molcula -catenina Inibio das molculas que fazem a adeso celular e expresso daquelas que aumentam adeso a MEC e emisso de pseudpodes
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Deslocamento de clulas isoladas feito por movimentos amebides orientados por agentes quimiotticos De origem na prpria clula e no estroma Exemplo Carcinoma de prstata Expresso de receptores para quimiocinas CXCR 4 e 6 relacionados com a progresso tumoral Facilitam colonizao em tecidos que possuem agonistas destes receptores CXCL 12 e 16 tecido sseo
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Deslocamento em bloco Clulas migram em conjunto Depende da expresso de MMP e molculas de adeso especficas Molculas TIMP inibem expresso de MMP Quanto mais TIMP menor a invasividade de clulas tumorais Clulas conseguem deslocar-se entre as fibras do MEC sem destru-las
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Invaso de vasos sanguneos e linfticos Migrao para os vasos se d por atrao em quimiocinas produzidas em clulas endoteliais CCL 19 e 21 Principalmente em capilares e vnulas de parede fina Receptores CCR7 nas clulas tumorais Macrofagos associados as clulas tumorais auxiliam a penetrao das clulas nos vasos secretam MMPs e fatores de crescimento
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Sobrevivncia de clulas tumorais na circulao Na circulao clulas tumorais so destrudas Sistema complemento, anticorpos, clulas citotxicas Clulas tumorais estimulam coagulao Formao de capa de fibrina e plaquetas Protege as clulas do ataque 99% das clulas tumorais na circulao morre Trombocitopenia ou tratamento com heparina reduz o nmero de metastses
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Sada de clulas tumorais para os rgos Tem que ter molculas de adeso que permitam se ligar ao endotlio no local de extravasamento Depende de fatores quimiotticos secretados no rgo de destino Ex.: carcinoma colorretal tecido heptico (MET e selectina E) Clulas tumorais pouco diferenciadas migram para nichos (medula ssea) de onde se alojam e depois migram para os tecidos definitivos
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias Nicho pr-metasttico Clula tumoral induz modificaes a distncia no rgo alvo Esta mudana antecede a saida das clulas na circulao A formao deste nicho indica local de instalao da metstase Fatores sinalizadores envolvidos: VEGF, PIGF, TNF- e TNF-
NEOPLASIAS MALIGNAS
Vias de disseminao das neoplasias Via linftica Principal via de disseminao 1o stio linfonodo sentinela linfonodo mais prximo do foco Linfonodos acometidos aumentados de volume Nem todo aumento de volume significa metstase Via sangunea As que penetram podem ir a qualquer parte do corpo 99% das clulas tumorais na circulao morre Clulas tumorais podem ser detectadas na circulao Grande nmero na fase de progresso do tumor
NEOPLASIAS
Benignas Malignas
Taxa de crescimento Baixa Alta
Diferenciao Bem diferenciadas Podem ser anaplsicas
Atipias celulares Raras Frequentes
Degenerao Ausente Presente
Crescimento Expansivo Infiltrativo
Cpsula Presente Ausente
Limites Definidos Impreciso
Efeitos Inexpressivos Graves/Letais
Recidiva Ausente Presente
Metstase Ausente Presente
NEOPLASIAS
Estgio 0 Carcinoma in
situ Remoo cirurgica
Estgio 1 Localizado
Remoo cirurgica
Estgio 2 Localizado avano inicial
Estgio 3 Localizado avano tardio
Estgio 4 Metastizado
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
1. Estimulam multiplicao celular 2. Inibem proliferao celular 3. Regulam apoptose 4. Regulam reparo do DNA 5. Regulam metilao e acetilao de DNA
Genes supressores de tumor:
p53 inibe diviso celular e ativa apoptose
BRCA-1,-2 atuam no reparo do DNA
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou alteraes epigenticas
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou alteraes epigenticas
Cada ciclo de diviso celular DNA replicado Replicao envolve uma porcentagem baixa de erros
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou alteraes epigenticas
No metilado Metilado
Ilha CpG
Ilha CpG
Expresso gnica
Expresso gnica reprimida
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Alteraes culminam com surgimento de clulas imortalizadas que adquirem capacidade de se multiplicar autonomamente
Surgimento de uma mutao favoravel permite proliferao e invaso
de tecidos vizinhos, com possvel metastizao
Formados a partir de um clone que tornou-se imortal, origina subclones com capacidade variada de invadir outros tecidos
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Certos agentes qumicos e fisicos podem facilitar o surgimentos de tumores. Individuo deve ser geneticamente suscetivel.
Cada fator ambiental tem uma chance determinada de causar o desenvolvimento de um tumor em um determinada condio
gentica.
Gene Ambiente Cancer
FATORES AMBIENTAIS
1. Vrus 1. HPV, hepatite B (risco aumentado em 200 vezes)
2. Qumicos 1. Levam a alteraes no DNA 2. Hidrocarbonetos policclicos aromticos (G T, A G) 3. Nitrosaminas presente em alimentos 4. Metablitos da aflatoxina (G T)
3. Radiao ultravioleta (dmeros de T) 4. Radiao ionizante N
o esquecer inte
rao com
fatores heredit
rios