衛署藥輸字第022842號

1. 產品名稱壓克痛錠75毫克2. 定性與定量組成每錠由一含diclofenac sodium 75毫克之抗胃酸核心及一含misoprostol 200微克的外膜所組成。已知作用之賦形劑：每錠含19.5毫克的乳糖完整的賦形劑清單請參閱6.1。3. 劑型白色圓形雙凸錠，一面有SEARLE 1421之標誌，另一面有四個A在周邊，中間是75。4. 臨床特性4.1 適應症類風濕性關節炎及骨關節炎症狀與徵兆之急、慢性治療。說明：需要同時服用非類固醇消炎藥(NSAID)與misoprostol之病人。ARTHROTEC 75中的diclofenac適用於治療骨關節炎及類風濕性關節炎之症狀；而misoprostol則適用需要預防NSAID所引起之胃潰瘍或十二指腸潰瘍之病人。4.2 用法用量本藥須由醫師處方使用。成人每天兩次，每次一錠，隨餐服用。本藥須整粒吞服，不可嚼碎。老年人/腎、心與肝功能不全病人對於老年人、肝功能不全、以及輕度至中度腎功能不全之病人而言，因為藥品動力學的改變幅度不大，故無需調整劑量。然而，老年人、及肝、心或腎功能不全之病人必須接受密切監視(參閱4.4特殊警語及注意事項與4.8副作用)。兒童(18歲以下)ARTHROTEC 75用於兒童的安全性及效力尚未確立。4.3 禁忌症下列項目為ARTHROTEC 75之禁忌：- 有活動性消化性潰瘍/出血、或穿孔、或有活動性胃腸出血、或其他活動性 出血如腦血管出血之病人。- 懷孕第三期婦女禁用本藥。- 懷孕婦女和打算懷孕之婦女。- 對diclofenac、乙醯水楊酸、其他NSAIDs、misoprostol、其他前列腺素、或 本品其他成分過敏者。- 乙醯水楊酸或其他非類固醇消炎藥會引發氣喘發作、蕁麻疹、急性鼻炎或 其他過敏反應之病人。此類病人曾有嚴重(極少數為致死性)類過敏反應 (anaphylactic-like reaction)發生之報告。- 用於冠狀動脈繞道手術(CABG)治療手術前後(尤其術後14天內)的疼痛。- 有嚴重腎或肝衰竭的病人。- 確診患鬱血性心衰竭(NYHA II-IV)、缺血性心臟病、周邊動脈疾病及/或腦 血管疾病的病人。4.4 特殊警語及注意事項警語應該避免同時使用diclofenac/misoprostol與全身NSAIDs，包括COX-2抑制劑在內。需要低劑量乙醯水楊酸的病人除外，並建議謹慎密切的監測病人。同時使用全身NSAID與其他NSAID可能會增加胃腸道潰瘍和出血的頻率。停經前婦女之使用(參閱4.3禁忌症)。停經前婦女不可使用ARTHROTEC 75，除非她們使用有效的避孕方法，且已被告知懷孕期間服用本藥的危險性(參閱4.6懷孕與授乳)。標籤載明「非供停經前婦女使用，除非正在使用有效的避孕方法」。注意事項使用能控制症狀的最低有效劑量，治療最短的時間，可將不良反應減到最少(參閱4.2，與下述胃腸與心血管風險)。• 腎/心/肝用於肝、腎或心臟功能不全之病人及老年人必須謹慎，使用NSAIDs可能會導致腎功能惡化。下列疾病只有在特殊情況及嚴密的臨床監視下，方可使用ARTHROTEC 75：晚期肝病、嚴重脫水。投予diclofenac治療期間可能發生一種或多種肝功能指數升高的現象。持續治療時，這些檢驗值異常可能會惡化、保持不變或僅為短暫的現象。依據上市後藥物安全監測報告，diclofenac引起之肝毒性不良反應包括肝臟壞死、黃疸、猛暴性肝炎(無論具有黃疸與否)及肝衰竭。其中一些通報案例導致死亡或肝臟移植。長期使用diclofenac治療的病人應定期檢測肝臟轉氨酉每(transaminases)，依據臨床試驗數據和上市後經驗，應於治療後的第4到第8週內進行檢測。然而，嚴重肝毒性不良反應可能發生在以diclofenac治療的任何時間。若肝功能指數異常的情形維持或惡化，或出現與肝病一致的臨床徵象與症狀，或出現全身性反應(如嗜伊性白血球增多、皮疹、腹痛、腹瀉、褐色尿液等)時應立即停藥。為了降低肝臟不良反應的潛在危險，病人應使用最低有效劑量，並作為期最短的治療。同時投予具有潛在肝毒性的藥物(例如抗生素、抗癲癇藥)治療時須特別注意。在一項大型試驗中，病人接受diclofenac平均18個月，有3.1%發生ALT/AST升高。ALT/AST升高通常出現在1-6個月內。臨床試驗中，接受diclofenac的病人曾觀察到肝炎病例，上市後之使用經驗則有其他肝臟反應的報告，包含黃疸和肝衰竭。使用diclofenac/misoprostol治療期間，應定期監測肝功能。若使用於肝功能不全的病人，需密切監測。若肝功能異常未改善或有惡化，或出現符合肝臟疾病的臨床徵象與症狀，或是出現全身性表現，則應停止使用diclofenac治療。Diclofenac代謝產物主要經由腎臟排泄(參閱5.2藥動學性質)。代謝產物蓄積在有腎衰竭的病人體內的程度尚未經研究。如同其他代謝產物經由腎臟排泄的NSAIDs一樣，腎功能明顯受損的病人應受到嚴密的監視。在少數病例，NSAIDs (包括diclofenac/misoprostol在內)可能會引起間質性腎炎、腎絲球炎、腎乳頭壞死及腎病症候群。NSAIDs抑制腎臟前列腺素的合成，而後者在腎血流與血容量減少的病人扮演維持腎灌流的支持角色。對這些病人投與NSAID可能促成明顯的腎代償失調(decompensation)，這種情況通常在停止NSAID療法後恢復到治療前的狀態。發生此種反應的風險最大的病人是有充血性心衰竭、肝硬化、腎病症候群、明顯腎病及老年人的病人。此類患者接受NSAID療法時，應接受小心的監測。長期投予非類固醇類消炎藥可能導致腎乳頭壞死及其他腎臟損傷。對於發生這類反應的高危險族群(年長者、腎功能受損、心衰竭、肝功能不全及使用利尿劑與ACE抑制劑的病人)應謹慎投予。目前之對照性臨床試驗中尚未有關於重症腎臟疾病病人使用diclofenec的資料，因此不建議此類病人使用。若必須開始diclofenac治療，建議應該密切監測病人的腎功能。• 高血壓及心血管系統有高血壓及/或輕度至中度充血性心衰竭的病人，應給予適當的監測與忠告，因為曾有NSAID療法伴隨液體滯留與水腫的報告。如同所有的NSAIDs一樣，diclofenac/misoprostol可能引發新的高血壓或使既有的高血壓惡化，其中任何一種情況都會提高心血管事件的發生率。NSAIDs (包括diclofenac/misoprostol)用於有高血壓的病人時應謹慎小心。開始用diclofenac/misoprostol治療時，以及在整個治療過程中，均應密切監測血壓。對於具有明顯的心血管事件危險因子(如高血壓、高脂血症、糖尿病、吸菸)的病人，只有經過謹慎考慮後方可使用diclofenac。Diclofenac所導致的心血管危險可能隨劑量和使用的時間增加而增加，應盡可能使用最低的每日有效劑量及最短的使用時間。應定期評估病人的症狀緩解和治療反應的需求。臨床試驗與流行病學資料提示，使用diclofenac，特別是使用高劑量(每天150 mg)和長期治療，可能使發生嚴重動脈血栓事件(例如心肌梗塞或中風)的風險增加。醫師與病人應對發生此類事件保持警覺，即使以前沒有心血管症狀亦然。病人也應被告知嚴重心血管毒性的徵兆及/或症狀，以及發生時該採取的步驟(參閱4.3禁忌症)。• 心血管栓塞事件依據多項COX-2選擇性抑制劑及非選擇性NSAIDs之臨床試驗研究，發現使用該類藥品達三年，會增加嚴重心血管栓塞事件之風險，包括心肌梗塞和中風，且可能為致命的。惟依目前現有研究數據，無法證實各種NSAIDs藥品是否具有相似之心血管栓塞事件風險。且無論病人有無心血管疾病或相關危險因子，發生嚴重心血管栓塞事件之相對風險，具有相似程度的增加。但是，有心血管疾病或具相關危險因子者，因本身出現心臟病發作或中風的風險即較高，故使用該類藥品後發生嚴重心血管栓塞事件之絕對風險更高。另一些觀察性研究發現，剛開始使用該類藥品的幾周內，即可能出現嚴重心血管栓塞事件，而且隨著使用劑量增加，其心血管栓塞事件之風險亦隨之增加。為減少該類藥品之心血管不良事件潛在風險，建議儘可能使用最短治療時間及最小有效劑量。且在用藥期間，醫療人員及病人應注意心血管不良事件之發生，即使在先前未曾出現心血管相關不良症狀。病人需要被告知嚴重心血管不良事件之症狀以及發生時之處理方式。使用非類固醇類消炎藥治療可能使發生嚴重而可能致死之栓塞性心血管事件、心肌梗塞與中風的危險性增加。對於患有心血管疾病或具有心血管疾病危險因子的病人應使用最低有效劑量，並作為期最短的治療。病人應被告知嚴重心血管毒性的徵象與症狀，及萬一發生時所應採取的步驟。沒有一致的證據證明同時使用aspirin能夠減少使用非類固醇類消炎藥時的嚴重栓塞性心血管事件風險。而同時使用aspirin與diclofenac確實會增加嚴重胃腸道事件的危險性。投予非類固醇類消炎藥(包括diclofenac在內)治療可能導致新的高血壓發病或使原有高血壓惡化。使用thiazides利尿劑或環利尿劑的病人，在服用非類固醇類消炎藥期間對這些利尿劑的反應可能會減弱。對於高血壓之病人應謹慎投予diclofenac，治療期間應密切監測血壓。• 冠狀動脈繞道手術(CABG)後

壓克痛® 錠75毫克

ARTHROTEC® 75 Tablet

警語：心血管栓塞事件• NSAIDs藥品會增加發生嚴重心血管栓塞事件之風險，包括心肌梗塞和中風， 且可能為致命的。此風險可能發生在使用該類藥品的初期，且使用藥品的 時間越長，風險越大。• 進行冠狀動脈繞道手術(Coronary artery bypass graft, CABG)之後14天內禁用 本藥。

兩個大型對照性臨床試驗中，發現選擇性COX-2之非類固醇類消炎藥在CABG手術後10-14天用於止痛，會增加其心肌梗塞和中風之發生率。因此，進行冠狀動脈繞道手術之後14天內禁用本藥。• 最近發生心肌梗塞的病人：觀察性研究顯示，在心肌梗塞後使用NSAIDs藥品，在用藥第一周時，出現再梗塞、心血管相關死亡及整體死亡率等情形皆增加。研究亦顯示，心肌梗塞後使用NSAIDs者，其第一年死亡率為20/100人/年，而未使用NSAIDs者之死亡率則為12/100人/年。雖然使用NSAIDs者第一年後之死亡率逐年下降，但其後4年內之死亡率仍相對較高。因此，應避免使用本藥品於最近曾發生心肌梗塞的病人，除非經評估使用藥品之效益大於再發生心血管栓塞事件之風險。若本藥品使用於近期發生心肌梗塞的病人，應嚴密監視是否出現心肌缺血之症狀。• 心臟衰竭與水腫隨機分派研究結果顯示，使用COX-2選擇性抑制劑及非選擇性NSAIDs藥品治療的病人發生心臟衰竭住院的比例為安慰劑組的兩倍。且在觀察性研究亦發現，有心臟衰竭的病人使用該類藥品，其心肌梗塞、因為心臟衰竭住院及死亡等情形皆增加。有些病人接受非類固醇類消炎藥(包括diclofenac在內)治療後曾發生體液滯留及水腫的現象。對於體液滯留或心衰竭之病人應謹慎投予。使用本藥品可能會使一些藥品之心血管作用變得不明顯，例如diuretics、ACE inhibitors或angiotensin receptor blockers (ARBs)。因此，應避免使用本藥品於嚴重心臟衰竭的病人，除非經評估使用之效益大於心臟衰竭惡化之風險。若本藥品使用於嚴重心臟衰竭的病人，應嚴密監視是否出現心臟衰竭惡化之症狀。• 血液系統/胃腸NSAIDs (包括diclofenac/misoprostol在內)可能會引起嚴重的胃腸(GI)不良事件，包括胃、小腸或大腸的發炎、出血、潰瘍及穿孔，可能因此致死。當接受diclofenac/misoprostol的病人發生胃腸出血或潰瘍時，應停用本藥。這些事件可能發生在治療期的任何時刻，不論有無預警症狀或嚴重胃腸事件的病史。對於有消化性潰瘍疾病或胃腸道出血病史之病人應謹慎投予。其他會增加使用非類固醇類消炎藥治療時發生胃腸道出血的危險因子包括同時使用口服皮質類固醇或抗凝血劑、長期使用非類固醇類消炎藥、吸煙、喝酒、年長及整體健康狀況不佳等。為了降低胃腸道不良反應的潛在危險，病人應使用最低有效劑量，並作為期最短的治療。最可能發生這類NSAIDs胃腸併發症的病人是接受較高劑量的病人、老年人、有心血管疾病的病人、同時使用乙醯水楊酸、皮質類固醇、選擇性血清素回收抑制劑與飲酒的病人、或有活動性胃腸疾病如潰瘍、胃腸出血或發炎等現象或此類病史的病人。因此，diclofenac/misoprostol用於此類病人須小心，以可用的最低劑量開始治療(參閱4.3禁忌症)。有胃腸毒性病史的病人(特別是老年人)應通報任何不尋常的腹部症狀(尤其是胃腸出血)，特別是在治療初期。用於同時接受可能增加潰瘍或出血風險的藥物的病人須小心，這些藥物諸如口服皮質類固醇、選擇性血清素回收抑制劑、或抗血小板劑如aspirin (參閱4.5藥物交互作用與其他交互作用)。同時使用NSAIDs (包括 Arthrotec 75)與口服抗凝血劑會增加胃腸與非胃腸出血之風險，應謹慎給藥。口服抗凝血劑包括warfarin/coumarin類與新型口服抗凝血劑 (如apixaban、dabigatran、rivaroxaban)。應監測服用 warfarin/coumarin 類抗凝血劑病人的國際標準凝血時間比值(Anticoagulation/INR)(參閱4.5)。接受非類固醇類消炎藥治療的病人有時會發生貧血。長期使用diclofenac治療的病人若出現任何貧血或失血的徵象或症狀，應進行血紅素及血比容之檢測。非類固醇類消炎藥會抑制血小板凝集，某些病人可能出現出血時間延長的情形。患有凝血疾病或正在使用抗凝血劑的病人應密切監測血小板功能。ARTHROTEC 75和其他NSAIDs一樣，會抑制血小板凝集及延長出血時間。用於有造血障礙、凝血缺陷或腦血管出血病史的病人，建議應有特別嚴謹的監督。用於患有潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病(Crohn's disease)的病人須小心，因為這些疾病可能會惡化(參閱4.8副作用)。用於老年人、以及接受皮質類固醇、其他NSAIDs或抗凝血劑治療的病人須小心(參閱4.5藥物交互作用與其他交互作用)。• 皮膚反應非類固醇類消炎藥(包括diclofenac在內)可能引發嚴重而可能致死的皮膚不良反應，例如剝落性皮膚炎、Stevens-Johnson症候群(SJS)、及毒性表皮壞死(TENS)。一旦出現皮疹、黏膜病灶或其他任何過敏徵兆時，即應停止使用。• 過敏NSAIDs可能會使罹患或具有支氣管性氣喘或過敏性疾病病史的病人發生支氣管痙攣。從未接觸過diclofenac的病人亦有可能發生類過敏反應(Anaphylactoid Reactions)。具有aspirin三症狀(aspirin triad)的病人不可投予diclofenac治療。這種複合症狀主要發生在患有鼻炎(無論具有鼻息肉與否)的氣喘病人，或是使用aspirin或其他非類固醇類消炎藥之後會發生嚴重而可能致死之支氣管痙攣的病人。一旦類過敏反應發生，應立即就醫診治。氣喘病人可能具有aspirin敏感性氣喘。此類病人投予aspirin曾出現嚴重而可能致死的支氣管痙攣。由於aspirin與其他非類固醇消炎藥在此類病人中曾有交叉反應性的報告，因此此類aspirin過敏病人不可使用diclofenac，而對於原患有氣喘之病人也應謹慎投予。• 長期治療所有長期接受NSAIDs治療者都必須接受監測(如肝、腎功能檢查及血球計數)，以作為預防措施。在長期接受高劑量止痛劑/抗發炎藥治療期間，可能出現頭痛，切勿以更高的劑量加以治療。• ARTHROTEC可能會掩蓋發燒，因此掩蓋了已存在的感染症之表現。 Diclofenac抗發炎及退燒的藥理作用會降低利用這些診斷徵象來偵測感染性 併發症發生於一些本來推論為非感染性疼痛情形的機會。• 有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酵素缺乏症、或葡萄糖－半乳糖吸收不良症等 罕見遺傳疾病的病人不可服用本品。• 實驗室檢驗由於嚴重的胃腸道潰瘍及出血可能沒有預警症狀，醫師應監測是否有胃腸出血的徵象或症狀。長期使用非類固醇類消炎藥的病人，應定期做全血球計數(CBC)及生化檢查。若肝功能或腎功能檢驗異常的情形維持或惡化，應立即停藥。4.5 藥物交互作用與其他交互作用由於可能增加不良反應(包括腸胃道出血)發生的風險，一般而言不建議同時使用aspirin與diclofenac進行治療。NSAIDs會抑制腎臟內前列腺素(prostaglandins)的合成，減弱利尿劑之利尿效果；與留鉀利尿劑併用可能會伴隨血鉀升高，因此此時應監測血鉀濃度。NSAIDs如diclofenac對腎臟的前列腺素具有抑制作用，可能會增加cyclosporine的腎毒性。當併服cyclosporine時，diclofenac的全身暴露會增加兩倍。請謹慎的以Arthrotec 75的最低劑量開始給藥，並密切監測毒性徵兆。當NSAIDs與tacrolimus併用時，發生腎毒性的風險可能增加。Lithium及digoxin的穩定狀態血中濃度可能因併用本品而升高，而ketoconazole的血中濃度可能會降低。非類固醇類消炎藥可能提高鋰鹽的血漿中濃度及降低其腎排除。合併使用期間應密切觀察是否有鋰鹽中毒之徵象。藥效學研究已證實，diclofenac不會增強口服降血糖劑及抗凝血劑的作用；但因其他NSAIDs曾有發生交互作用之報告，建議仍應小心，並進行適當的監測(參閱注意事項中關於血小板凝集之陳述)。由於血小板凝集功能降低，所以併用ARTHROTEC 75及抗凝血劑時應小心。NSAIDs會促進抗凝血劑如warfarin、抗血小板劑如乙醯水楊酸、及血清素回收抑制劑(SSRIs)的作用，增加胃腸出血的風險(參閱4.4警語及使用注意事項)。當diclofenac與乙醯水楊酸併用時，diclofenac與蛋白的結合減少，而自由的diclofenac的廓清率則無改變。交互作用的臨床重要性未知；然而如同其他NSAIDs，由於會增加胃腸副作用的潛在風險，通常不建議併用diclofenac/misoprostol與乙醯水楊酸。抗凝血劑(如warfarin)與非類固醇類消炎藥對胃腸道出血的影響是加成性的，合併使用這兩類藥品的病人發生嚴重胃腸道出血之風險較單獨使用任一類藥品者為高。曾有diclofenac與抗糖尿病劑併用時發生低血糖症及高血糖症之病例報告。Methotrexate與NSAIDs併用時應小心，NSAIDs可能會使methotrexate的血中濃度升高，尤其是接受高劑量methotrexate的病人，增強methotrexate的毒性。與其他NSAIDs或皮質類固醇併用可能會增加胃腸潰瘍或出血，以及副作用的發生頻率。Diclofenac不能取代皮質類固醇或治療皮質類固醇不足。貿然停用皮質類固醇可能造成皮質類固醇反應性疾病的惡化。長期接受皮質類固醇治療的病人，若決定停藥，應緩慢減低劑量。降血壓藥，包括利尿劑、血管張力素轉換酵素(ACE)抑制劑、血管張力素II拮抗劑(AIIA)及乙型擬交感神經阻斷劑：NSAIDs會減弱利尿劑及其他降血壓藥(包括ACE抑制劑、AIIA及乙型擬交感神經阻斷劑)的降血壓作用。同時投予非類固醇類消炎藥與ACE抑制劑時應考慮二者間可能發生之交互作用。臨床研究指出，有些病人在同時接受非類固醇類消炎藥治療時，會使得furosemide及thiazides的利鈉尿作用減弱。合併使用利尿劑期間應密切觀察是否有腎衰竭之徵象，並確保利尿劑之效用。對於腎功能不全病人(如脫水的病人或腎功能減退的老年病人)，ACE抑制劑或AIIA及/或利尿劑若與環氧酉每抑制劑同時給藥，可能會增進腎功能的惡化，包括急性腎衰竭的可能性，而這通常可以逆轉。對於併用diclofenac/misoprostol和ACE抑制劑或AIIA及/或利尿劑的病人，應考慮發生這種交互作用的可能性。制酸劑可能會延遲diclofenac的吸收。含鎂的制酸劑已證實會加重與misoprostol有關的腹瀉。動物實驗資料顯示，NSAIDs會使伴隨quinolone類抗生素所發生的痙攣之可能性增加。併服NSAIDs和quinolones的病人發生痙攣的風險增加。NSAIDs會減弱mifepristone的效果，投予mifepristone之後8-12天不可使用NSAIDs。合併使用diclofenac治療時可能會增加cyclosporine之腎毒性，同時投予時須特別注意。輕度CYP2C9抑制劑(如sulfinpyrazone與voriconazole)由於抑制diclofenac的代謝，導致顯著的提高diclofenac血中尖峰濃度與暴露量，建議併用diclofenac處方時需小心。也建議併用diclofenac與中度CYP2C9抑制劑(如fluconazole、miconazole與amiodarone)的處方時需小心。尚未有併服diclofenac與這些中度CYP2C9抑制劑的研究，但預測會導致較大程度的藥物交互作用。Voriconazole會分別增加diclofenac (單一劑量50 mg)的最高血中濃度(114%)與曲線下面積(78%)。4.6 兒童兒童使用diclofenac的安全性及有效性尚未建立。4.7 老年人臨床研究中老年與年輕受試者之有效性或安全性並無整體差異，然而不能排除某些老年人會對非類固醇類消炎藥的作用更加敏感。由於老年人的腎功能可能較差，在使用diclofenac時須特別注意監測腎功能。4.8 生育力、懷孕與授乳生育力根據作用機轉，使用NSAIDs (包括diclofenac/misoprostol)可能會延遲或阻止卵泡破裂，這與一些婦女可逆性的不孕有關。懷孕困難或正在接受不育檢查的婦女，應考慮停用NSAIDs (包括diclofenac/misoprostol)。

懷孕懷孕婦女和打算懷孕之婦女禁止使用ARTHROTEC 75，因為本藥中之misoprostol會引發子宮收縮，也會伴隨流產、早產與胎死腹中。使用misoprostol曾伴隨出生缺陷。Diclofenac也會導致動脈導管之過早癒合。抑制前列腺素的合成可能會對懷孕產生不良的影響。流行病學研究的資料指出，在懷孕早期使用前列腺素合成抑制劑後自然流產的風險增加。在動物中，使用前列腺素合成抑制劑已顯示會導致增加著床前後的流產。有生育能力的婦女在排除懷孕之前，不可開始diclofenac/misoprostol治療，也應接受完整的諮詢，了解在治療期間適當避孕的重要性。若懷疑懷孕，即應停止使用本品。哺乳Misoprostol在母親體內迅速被代謝為有生物活性的misoprostol acid，並由乳汁排泄。Diclofenac在乳汁中的排泄量非常小。大體上，經由授乳造成的misoprostol及其代謝產物暴露對嬰兒的潛在效應不明；然而腹瀉是被認為misoprostol的副作用，可能發生於吃母乳的嬰兒。因此，授乳婦女不可服用ARTHROTEC 75。4.9 對駕駛與機械操作能力之影響接受NSAIDs後感到頭暈或其他中樞神經系統障礙的病人應避免駕駛或操作機械。4.10 副作用在對照性臨床試驗中有2000多位病人服用Arthrotec，其不良藥物反應的發生率列於下表。此外，在上市後監視期通報的不良藥物反應，其發生頻率無法從現有的數據估計(例如主動通報)被列於頻率“未知”。最常見的副作用是腸胃方面。大體上，diclofenac/misoprostol的不良事件特性在65歲以上病人(556位受試者)與年齡較輕之病人(1564 位受試者)相似。唯一臨床相關的差異是65歲以上的病人較無法耐受一天給予三次diclofenac/misoprostol的胃腸作用。使用diclofenac治療之病人較為常見的不良反應為胃腸道的影響，包括腹痛、便祕、腹瀉、消化不良、脹氣、大出血/穿孔、心灼熱感、噁心、胃腸道潰瘍(胃/十二指腸)與嘔吐。其他反應包括腎功能異常、貧血、頭暈、水腫、肝酵素升高、頭痛、延長出血時間、搔癢、紅疹及耳鳴。 ：全身：發燒、感染、敗血症。心血管系統：充血性心衰竭、高血壓、心搏過速、暈厥。 消化系統：口乾、食道炎、胃/腸潰瘍、胃炎、胃腸出血、舌頭發炎、吐血、肝炎、黃疸。 血液及淋巴系統：瘀血、嗜伊性白血球增多、白血球過低、黑便、紫斑、直腸出血、口腔炎、血小板過低。 代謝及營養：體重改變。 神經系統：焦慮、衰弱、精神錯亂、憂鬱、作夢異常、睏倦、失眠、疲倦、緊張、感覺異常、嗜睡、顫抖、眩暈。 呼吸系統：氣喘、呼吸困難。皮膚及附屬組織：禿髮、光敏感、排汗增加。特殊感官：視力模糊。泌尿系統：膀胱炎、排尿困難、血尿、間質性腎炎、少尿/多尿、蛋白尿、腎衰竭。 ：全身：過敏反應、食欲改變、死亡。心血管系統：心律不整、低血壓、心肌梗塞、心悸、血管炎。消化系統：結腸炎、噯氣、肝衰竭、胰臟炎。血液及淋巴系統：顆粒性白血球缺乏、溶血性貧血、再生不良性貧血、淋巴結病變、全血球減少。 代謝及營養：高血糖。神經系統：痙攣、昏迷、幻覺、腦膜炎。呼吸系統：呼吸抑制、肺炎。皮膚及附屬組織：血管性水腫、毒性表皮壞死溶解、多形性紅斑、剝落性皮膚炎、史蒂文生氏-強生症候群、蕁麻疹。 特殊感官：結膜炎、聽覺受損。 器官系統 很常見 常見 少見 罕見 非常罕見 頻率：未 (≥1/10) (≥1/100, (≥1/1,000, (≥1/10,000, (<1/10,000) 知 <1/10) 1/100) <1/1,000) (上市後的 經驗) 陰道感染 無菌性腦 膜炎1

血小板減 再生不良 少 性貧血、 顆粒性白 血球缺乏 、溶血性 貧血、白 血球減少 、血小板 凝集的抑 制 過敏性反 過敏反應 應 厭食、液 體滯留 失眠 夢魘 精神病反 應、定向 力缺失、 抑鬱、焦 慮、情緒 變化、暴 躁不安 頭痛、頭 腦血管意 痙攣、記 暈 外 憶障礙、 嗜睡、震 顫、味覺 障礙、感 覺異常 視力模糊 視覺障礙 耳鳴

心肌梗塞 心衰竭、 心悸 高血壓 休克、低 血壓、血 管炎 呼吸困難 氣喘、肺 炎 腹痛、 胃炎、嘔 口炎、胃 胰臟炎 胃腸穿孔3

腹瀉2 、 吐、脹氣 腸出血3 、黑糞症 噁心、 、打嗝、 、吐血、 消化不 便秘、消 結腸炎、 良 化性潰瘍 克羅恩氏 、胃腸發 病(Crohn's 炎、十二 disease)、 指腸炎、 食道障礙 食道炎 、口腔潰 瘍、舌炎 、舌頭水 腫、口乾 肝炎、黃 肝衰竭 猛爆性肝 疸 炎、血中 膽紅素升 高 皮膚發疹 紫瘢、蕁 血管性水 大皰型皮 多形性紅 、搔癢 麻疹 腫 膚炎 斑、毒性 表皮壞死 溶解4、 Stevens- Johnson氏 症候群4、 剝落性皮 膚炎4、過 敏性紫瘢 、黏膜皮 膚型反應 、皮膚發 疹並形成 水泡、光 敏感性反 應、落髮 腎衰竭、 急性腎衰 竭、腎乳 頭壞死、 間質性腎 炎、腎病 症候群、 蛋白尿、 血尿、腎 絲球炎、 腎絲球輕 微病灶、 膜性腎絲 球腎炎、 腎功能損 傷 胎死腹中 、子宮破 裂、不完 全流產、 早產、妊 娠過敏症 候群、滯

留性胎盤 或胎膜、 不正常的 子宮收縮 經血過多 乳房痛、 子宮出血 、陰道出 經痛 、子宮痙 血、停經 攣、女性 後出血、 生育力下 月經失調 降 出生缺陷

水腫5、 胸痛、臉 發燒、寒 部水腫、 顫 倦怠、發 炎 丙胺酸轉 天冬胺酸 血紅素降 胺酉每升高 轉胺酉每 低 、血中鹼 (AST)升 性磷酸酉每 高 升高 子宮穿孔

1 使用NSAIDs治療期間，曾經有出現無菌性腦膜炎的症狀(頸部僵硬、頭痛、 噁心、嘔吐、發燒或意識受損)之報告。自體免疫疾病(如紅斑性狼瘡、混合 性結締組織障礙)病人似乎比較容易發生此類副作用。2 腹瀉一般為輕度至中度，並且是暫時性的；與食物一起服用，並且避免使 用含鎂之制酸劑，可使其發生之可能及嚴重度減至最小。3 穿孔或胃腸出血，有些會致死，特別是在老年人(參閱4.4特殊警語及注意 事項)。4 嚴重的皮膚反應的報告極少，有些會致死(參閱4.4特殊警語及注意事項)。5 特別是有高血壓或腎功能不全的病人(參閱4.4特殊警語及注意事項)。由於缺乏準確及/或可靠的分母和分子數字，因此透過這種自發性不良反應通報系統收集的上市後安全性資料並不能提供在醫學上有意義的不良反應 。關於上市後監視期的不良反應 ，上市許可證持有者(MAH)最常收到的是胃腸方面的不良反應(約佔公司安全性資料庫全部病例報告的45%)，其次是皮膚/過敏型反應，符合已知的NSAIDs類藥物副作用概況。臨床試驗與流行病學資料一致指出，使用diclofenac，特別是使用高劑量(每天150 mg)及長期治療時，動脈血栓事件(例如心肌梗塞或中風)的風險增加(請參閱4.3禁忌症和4.4節特殊警語及注意事項)。4.11 過量ARTHROTEC 75的毒性劑量尚未確立，亦無過量之經驗。過量可能會使藥理作用增強。症狀Misoprostol過量的臨床徵兆包括鎮靜、震顫、痙攣、呼吸困難、腹痛、腹瀉、發燒、心悸、低血壓或心搏緩慢。處置NSAIDs急性中毒的處置主要是支持性及症狀治療。藉由催吐、洗胃或活性炭以減少藥品吸收乃是合理的。因為diclofenac與misoprostol代謝物會經由尿液排泄，只要病人在diclofenac過量時未進展至腎衰竭，則誘導利尿可能有益。由於高度蛋白結合與大量代謝，血液透析或血液灌注等特殊作法可能不太有助於加速排除diclofenac與misoprostol。diclofenac過量之症狀通常侷限於嗜睡、疲倦、噁心、嘔吐及上腹痛，一般予以支持性照護後可恢復。服藥過量時亦可能發生類過敏反應。強迫利尿措施理論上有助益，而透析或血液灌洗的效用則尚未證實。5. 藥理性質5.1 藥效學性質藥物治療分類(ATC碼)：M01AB55。ARTHROTEC 75是一種非類固醇抗發炎藥(NSAID)，能有效治療關節炎的徵兆與症狀。此種活性乃因本品含有具抗發炎和止痛的性質之diclofenac。ARTHROTEC 75還含有胃及十二指腸黏膜保護成分misoprostol，後者是一種合成的前列腺素E1 (prostaglandin E1)類似物，促進幾種維持胃及十二指腸黏膜完整的因子。ARTHROTEC 75每天二次提供的misoprostol比ARTHROTEC 50每天三次少200微克，但是提供相同的diclofenac每日劑量(150毫克)，對某些病人具有較佳的治療比率。5.2 藥動學性質投予ARTHROTEC 75後，口服diclofenac sodium與misoprostol之單劑量或多劑量的藥動學與分開投予這兩種藥的錠劑相似。除了diclofenac sodium與misoprostol併服時diclofanc sodium的最高濃度(Cmax)略微降低之外，兩種成分之間沒有藥動學交互作用。空腹服用後，diclofenac sodium在胃腸道完全吸收。因進行首渡代謝(first pass metabolism)，吸收的劑量全身只能利用50%。於空腹狀態給予單劑量時，最高血漿濃度於2小時達到(範圍1-4小時)。在飯後狀態下，diclofenac的Tmax延長至4小時。在25-150 mg的劑量範圍內，血漿濃度曲線下面積(AUC)與劑量成正比。Arthrotec 75與食物併服後，diclofenac的穩定狀態吸收減少，Cmax與AUC分別降低約40%與20%。最終半衰期約2小時。清除率約350 ml/min，分佈體積約550 ml/kg。超過99%的diclofenac sodium與人類血漿白蛋白行可逆性結合，此種結合已被證實與年齡無關。Diclofenac主要透過肝臟內的細胞色素P450 CYP2C9來代謝。根據過去病史/過去使用其他CYP2C9受質的經驗，已知或懷疑是CYP2C9代謝不佳的病人可能因代謝廓清率降低而有異常高之血漿濃度，應謹慎給予diclofenac。 Diclofenac sodium經由代謝，隨後代謝產物的葡萄糖醛酸共軛結合物和硫酸共軛結合物經尿液和膽汁排除。大約65%的劑量由尿液排泄，35%經膽汁排泄，小於1%以原型排泄。Misoprostol口服吸收迅速、廣泛，而且快速代謝成活性代謝產物misoprostol acid。Misoprostol acid的排除半衰期約30分鐘。Misoprostol acid在多劑量研究沒有蓄積現象，穩定狀態血漿濃度在2天內達到。Misoprostol的血清蛋白質結合率低於90%。大約70%的投予劑量經尿液排泄，主要是沒有生理活性的代謝產物。曾做單劑量與多劑量研究比較ARTHROTEC 75與分開投予diclofenac 75 mg和misoprostol 200 mcg的藥動學。就AUC和吸收速率(Cmax/AUC)而論，這兩種提供diclofenac方法的生體相等性是可證明的。在穩定狀態比較空腹投藥，生體相等性從AUC的角度也是可證明的。對ARTHROTEC 75和同時投予的diclofenac來說，食物都會降低diclofenac的吸收速率和吸收程度。即使穩定狀態飯後投藥的平均AUC實際上完全相同，但統計上的生體相等性尚未確立。這是由於在這些研究中，diclofenac吸收時間的個體間差異大，以及廣泛的首渡代謝，使得變異係數寬廣所致。比較ARTHROTEC 75每天二次和diclofenac 50 mg/misoprostol 200 mcg每天三次的穩定狀態藥動學時，生體相等性從AUC (0-24h)的角度而言是可證明的。這兩種方式提供的diclofenac每日總劑量都是150 mg。關於投予misoprostol，投予ARTHROTEC 75單一劑量或單獨投予misoprostol之後，生體相等性已被證實。在穩定狀態，投予ARTHROTEC 75後，食物會降低misoprostol的Cmax，稍微延緩其吸收，但AUC相等。5.3 臨床前的安全性資料在動物同時投藥研究中，加添misoprostol不會加強diclofenac的毒性。這種組合也沒有致畸性或致突變性。個別的成分沒有致癌性。Misoprostol在數倍於建議治療劑量下曾使動物胃黏膜增生。這種對前列腺素E特有的反應於停藥後恢復正常。6. 藥劑學特性6.1 賦形劑清單ARTHROTEC 75 含有： ：乳糖微晶纖維素玉米澱粉povidone K-30硬脂酸鎂 ：C型甲基丙烯酸共聚物(methylacrylic acid copolymer type C)氫氧化鈉滑石粉檸檬酸三乙酯甲基羥丙基纖維素crospovidone氫化蓖麻油膠態二氧化矽微晶纖維素6.2 不相容性無資料6.3 架儲期請參閱外盒6.4 儲存特別注意事項儲存於25°C以下原包裝。6.5 容器材質與容量ARTHROTEC 75包裝於冷軋型鋁箔泡殼內。4~1000錠盒裝。6.6 棄置和其他處理的特殊措施無特別要求

版本：UK 201703-2

國外許可證持有者：Pharmacia Ltd Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, UK製造廠：Piramal Healthcare UK Limited Whalton Road, Morpeth, Northumberland, NE61 3YA, UK藥　商：輝瑞大藥廠股份有限公司 新北市淡水區中正東路二段177號

核心

外層/膜衣

其他少見之不良反應包括

發生頻率相對通報頻率

損傷、中 毒和因醫

療處置造 成的併發

症

生殖系統 和乳房異

常

先天性、 家族性及

遺傳方面 的異常

全身性障 礙和投藥

部位狀況

調查研究

曾在治療期間被報告過的不良反應包括

神經系統 的異常

眼睛視力 方面的異

常耳朵和內

耳方面的 異常心臟方面

的異常

血管的異 常

呼吸、胸 部和縱膈

發生異常

胃腸系統 的異常

肝膽系統 的異常

皮膚和皮 下組織產

生異常

腎臟和泌 尿系統的

異常

感染和寄 生蟲感染血液和淋

巴系統的 異常

免疫系統 的異常代謝和營

養方面的 異常

精神方面 的異常

懷孕、產 褥期和周

產期狀況