Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Tourettes syndrom
Aripiprazol 1 och 2
(Ecopipam en ny farmakologisk princip
Deutetrabenzine (SD-809) en ny farmakologisk princip)
Guanfacin extended release
Ny behandlingsalgoritm
Aripiprazol vid tics/TS
• Design
• 10-veckor
• multicenter, dubbelblind, RND PBO-kontrollerad
• Barn och tonåringar (ålder 6-18 år) N=61
• Tourette enl. DSM-IV
• Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) >= 22
• Outcome: YGTSS förändring
• Aripiprazol 15.0
• PBO 9.6
• Outcome: CGI-I (mycket förbättrad)
• Aripiprazol 66%
• PBO 45%
Yoo, H. K., et al. (2013). "A multicenter,
randomized, double-blind, placebo-
controlled study of aripiprazole in children
and adolescents with Tourette's disorder."
Journal of Clinical Psychiatry 74(8):
Deskriptiva uppgifter
Dosering
Patientpopulationen överensstämmer med
svenska patienter vad gäller kön och ålder
Anmärkningsvis lite samsjuklighet med
ADHD, ingen OCD
Hög dos aripiprazole
Consort figur
Signifikant skillnad till Aripiprazols fördel
Nytta/risk förhållande?
Biverkningar
aripiprazole vs
PBO• Aripiprazole was generally well
tolerated
• no subjects discontinued
medication because of
intolerability
• 75.0%/71.4% in the
aripiprazole/placebo treatment
had emergent adverse events
• all graded as mild to moderate
in severity
Biverkningar: aripiprazole vs PBO
EPS: inga i någon av grupperna
Vikt:: Aripiprazole: + 1.6 (2.0) , P = .0001; PBO: - 0.2 (1.7), P = .56 - Signifikant gruppskillnad (P = .0055)
BMI: aripiprazole + 0.5 (0.8), P = .0050; PBO - 0.1 (0.8),
signifikant gruppskillnad (P = .0142)
Bukomfång: aripiprazole +1.7 (3.7), P = .0062; ‘
placebo group + 0.1 [2.7], Signifikant gruppskillnad (P = .02)
Insulin: ökning i aripiprazole grp (P = .0236):
Prolactin: minskning i aripiprazole grp −6.0 (4.8) (P < .0001) äv. gruppskillnad mot PBO (P < .0001)
Design
• Vilken är den relativa
nyttan av lägre respektiv
högre doser
aripiprazole?
• Är aripiprazole bättre än
PBO
Consort diagram
över RCT
• Anmärkningsvärt mångasites (76 stycken => knappt2 patienter/site
• Litet bortfall (< 10%)
• Diagnos Tourette baserat påKSADS
• Yale Global Tic Severity Scale Total Tic Score (YGTSS-TTS) ≥20 vid screening och baseline (randomization);
• Tics orsakarfunktionspåverkan
LS mean (SE) change
from baseline
YGTSS
• Aripirazole >PBO
• högdos BL-> vecka 8
YGTSS: motor, vocal, & impairment ( p < 0.0001, p = 0.0001, and p = 0.0001, respective
• Lågdos BL -> vecka 8
YGTSS motor & impairment ( p = 0.0002 resp. p = 0.0033) vocal p= 0.0563)
• Tydlig dos-response relation
• Litet PBO-svar.
Biverkningar av
aripiprazol
• Aripiprazol hade mervanliga biverkningar änPBO, liten skillnad överdosgrupperna
• Så allvarliga biverkningaratt behandlingen fickavbrytas förekomväsentligen i högdos-gruppen
Större viktökning(≥7%) i låg-dos (18.2%) än i högdos gruppen (9.3%) eller placebogruppen (9.1%)
Slutsatser:
aripiprazol
vid TS kan
användas
med
tillförsikt
Nu finns två RCT med signifikant
skillnad mot PBO –god evidens (1A-B*)
Tolereras väl
MEN: god kontrollöver viktökning måsteske, risk för metabola effekter kan ske överlängre behandlingstid
Aripiprazol nytta/risk kvot är inte oproblematisk
Är symptomen så svåra att behandling
är motiverad
Kan riskernahanteras i det enskilda fallet
Anmärkningsvärthöga doser aripirazol
i kinesiska studien
*det fattas en systematisk review där heterogeniteten mellan studierna bedömts
Ecopipam
en selektiv D1/D5 antagonist
Utvecklad som anti-obesitas LM, heller ingen anti-psykosverkan
DRD1/mRNA uttryck i CNS är högst i dorsala striatum(caudateus och putamen) och i ventrala striatum (nucleus
accumbens och «olfactory tubercle»).
Lägre nivå av DRD1/mRNA uttryck förekommer i basolaterala amygdala, cerebral cortex, septum, thalamus,
och hypothalamus.
NL/ANL har väsentligen D2 blockerande effekt
Tics handling med mål (↓ SFA) = målinriktat beteende (=OCD) Effekt även vid Tx-resistent OCD? - TS-lika
symptom som upprepning, nuddning, arrangeringstvång m.fl.?
Vuxen data om effekt på tics/TS
D1
D1D1D2
Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam RCT vid TS hos
barn och ungdomar
Ålder: 7-17, N=40
Samsjuklighet accepterad
SSRI ok om stabil, stimulantia, DA-blockare eller DA-agonister excluderade
Inkl: TS och YGTSS >=20
Outcome: YGTSS, + ADHD-RS & CY-BOCS
AE inkl. SI, Lab, EKG, vital signs, vikt
Design: PBO-kontrollerad crossover, ITT, LOCF
Doser mg/d : 50 om < 35 kg; 100 mg/d > 35
Svaghet: kort FU Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam
efficacyYGTSS 4 veckor (motor & ljud tics):
Ecopipam: YGTSS = - 5.6, SD=8.6
PBO: YGTSS = - 3.4, SD=5.8 – p= .05
CGI 4 veckor (mkt/väldigt mkt förbättrad)
Ecopipam/PBO: 38/18%, p= .08
Ingen effekt på ADHD/OC-spt ( )
AE: mild sedering, huvudvärk, GI spt – marginellt mer än i PBO, SI=0
Inga psykiatriska AE mätta
Viktpåverkan = 0, EKG/lab/ vital signs = 0
Påverkan från samsjuklighet ej rapporterad
Första studien av D1-blockad i B&U-åren vid tics/TS
Måttlig effekt på tics över 4 veckor
Tolereras väl
Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam vid TSGilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam vid tics/TS
• Tolererades väl
Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Ecopipam vid tics/TS
• En enda studie => evidensen är svag,
data stöds något av öppen vuxenstudie
• Bör inkluderas i algoritmen
• Då varken CBIT/HR eller aripiprazol ger
effekt eller tolereras OCH DA-blockerande
läkemedel med bättre evidens givit dålig kvot
effekt/AE
• Då CBIT/HR gett dålig effekt och det finns
särskilda skäl att undvika DA-blockerande
LM, ex. vid fetma, diabetes, andra motoriska
problem (än TS) …..
Gilbert (2018) Movement Disorders 33(8): 1272-1280.
Deutetrabenzine
(SD-809) vid TS
• Öppen studie för att utforska
säkerhet, tolerabilitet och
preliminär effekt vid TS
Refererad av Coffey AACAP 2017
Var och hur verkar
Deutetrabenzine
Deutetrabenzine hämmar den
vesiculära monoamintransportern typ 2
(VMAT2) Den tömmer därigenom
presynaptisk dopamin
• effekt på syndrom med hyperkinesi
inklusive tics?
• Ny farmakologisk princip för
behandling vid TS
• Frågan om biverkningar ter sig
särskilt viktig
Metoder
• Ålder: 12-18 year, N=23
• Dosering: upp till 36 mg/day under 6 veckor
• Mål: adekvat kontroll av tics med bibehållen tolerabilitet för LM
• Underhållsdos: maxdos bibehölls under 2 veckor
• Fristående blindad symptomskattning med Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och “tic impact” med TS-Clinical Global Impression (TS-CGI).
• Sekundära utfallsmått: Patient Global Impression of Change (PGIC).
• Säkerhet bedömdes med biverkningsskala (AEs), vital signs, kroppslig undersökning, 12-lead EKG, lab och andra skalor
Result - Mean (SD) BL – 8 veckor
• YGTSS Total Tic Score - BL 31.6 (7.9) -> 11.6 (8.2) (37.6% reduktion (p<0.0001).
• TS-CGI förbättring 1.2 (0.81) poäng (p<0.0001).
• PGIC 75% av patienterna upplevede sig som bättre eller väldigt mycket bättre
• Genomsnittlig dos vid behandlingsslut = 32.1 mg/dag
• Utsättning av SD-809: statistiskt signifikant ökning på flera YGTSS delpoäng
• Inga allvarliga eller svåra AE rapporterades.
Konklusion: SD-809 tolererades väl och gav kliniskt meningsfull förbättring av ticsen
Guanfacin
extended
release GXR
vid TS
• Murphy TK, et al. (2017) Extended-Release
Guanfacine Does Not Show a Large Effect on
Tic Severity in Children with Chronic Tic
Disorders. J. Child Adolesc. Psychopharmacol.
• Placebo kontrollerad RCT med GXR
• YGTSS/CGI state of the art mätmetoder
• Rigorös metodologi med Yale Child Study Centre som
oberoende kvalitetsmonitor
• Konstighet: att man inte stratifierat RND för ADHD
så att man fått samma fördelning i grupperna
Consort figur
Characteristics
of Study
Participants at
Baseline (N= 34)
Tics störning adekvat fördelat övergrupperna
Tics svårighetsgrad något ojämntfördelad motortics
ADHD skevt fördeladDosering GXR: 2.6 +– 1.1 mg & modal dos v 8 var 3mg (1-4 mg)
Dosering PBO: 3.3 +– 0.8 & modal dos v 8 var 4mg (2–4 mg)
YGTSS total score samt motor/vocal sub-scores
Tic Symptom Self-Report (TSSR) – parent severity rating
•GXR = PBO: F(1, 27) = 0.18, n.s.
•GXR: ES= 0.35 / PBO: ES = 0.38
•BL 26.25 ± 6.61 -> 23.56 ± 6.42
•BL 27.67 ± 8.7 -> 24.72 ± 10.54
Andra sekundära analyser
• Tics Severity SR (parent rating): GXR vs PBO n.s.
• GXR: ca 27 -> ca 16, ES = 0.55
• PBO: ca 25 -> ca 23.5, ES = 0.06
• CGI-I=Bättre/MKT bättre: GXE=PBO (19% vs. 22%]
• ADHD symptomen (ADHD RS): GXR=PBO
• GXR: ca 20 -> ca 15.5, ES = 0.33
• PBO: ca 18 -> ca 14, ES = 0.19
• YGTSS förändring vid TS+ADHD (n = 12): GXR=PBO, 2 poäng skillnad i båda grupperna
n.s.
n.s.
Adverse Events by Treatment Group in the
8-Week Trial
•Fler signifkanta skillnader vad gäller
biverkningar än vad gäller effekt
•Trötthet/sedation
•Iriitabilitet, depression mm psyk AE
•Muntorrhet, HV,
Guanfacine ext. release
Ecopipam och
deutetrabenzinePåverkas behandlingsalgoritmen vid TS?
Guanfacine/clonidine korttids. vs GXR ?
Design problem – obalans ADHD i GRPer?
Guanfacin effect inte helt motbevisad – MEN extra noggrannhet i monitoreringen
Ecopipam bara en studie – alternativ till ondasetronvid behandlingsresistens
deutetrabenzine bara en pilotstudie – alternativ till ondasetron och ecopipam vid behandlingsresistens
om alla behandlingar prövats
OCD more
Impairing
ADHD more
Impairing
tics
interference/pain
Tics
Treat OCD
then assess
Tic severity
Treat ADHD
then assess
Tic severity
Clonidine or
Guanfacine
Effective
MonitorIntolerable side effects
Inadequate benefit
2:nd line
aripiprazole
Tics och samsjuklighet Behandlingsalgoritm
1:st line
CBIT/HR
Monitor
3:rd line DA-Rec
blocking meds: risp,
Halo, pimo ..
ANL-Monitor
Coffey AACAP 2010, 2014, samt
PsyFarm 2018, modiferad
Ivarsson 2018-12-04
5HT3 ondansetron
ecopipam, (deutetrabenzine)Asses efficacy/Monitor
EffectiveIneffective or
Not tolerate HR
Intolerable
side effects
Inadequate
benefit