APPROCCIO RAZIONALE ALLA

PRESCRIZIONE DELLA TERAPIA

CONTRACCETTIVA ORMONALE

Clinica Ostetrica e Ginecologica di Varese

Universita’ degli Studi dell’Insubria

ELEONORA ZAFFARONI

La Contraccezione Ormonale

La “pillola” rappresenta universalmente

la forma piu’ nota di contraccezione ormonale.

I COCs sono probabilmente tra i farmaci piu’

studiati e la loro tollerabilità e sicurezza sono provate:

possono essere assunti ininterrottamente

senza rischi in donne sane e non fumatrici per tutta

l’età riproduttiva fino alla menopausa.

Blumenthal et Al., Obstet Gynecol 2008

Tipo di

contraccetivo ed

entità del

rischio di TEV

Entità del rischio di TVP

e contraccezione ormonale

Rischio di TVP nella popolazione

generale di donne in età fertile:

4-5/10.000 anno

Rischio di TVP in donne utilizzatrici

di e/p orali:

9-10/10.000 anno

Rischio di TVP in gravidanza:

29/10.000 anno

Rischio di TVP in puerperio:

300-400/10.000 anno

Samuelsson et al,Acta Obstet Gynecol Scand 2004

Silverstein et al, Arch Intern Med 1998

SOGC Clinical Practice Guideline 2010

Tipo del contraccettivo

ed entità del rischio:

Rischio di VTE nella donna durante E-P

• EP 6,3 : 10,000

Lidegaard O et al, 2009

Il rischio più elevato solo nel primo anno di uso

<1 aa: 4.17 (CI: 3.73-4.66)

1-4 aa: 2.98 (CI: 2.73-3.26)

>4 aa: 2.76 (CI: 2.53-3.02)

Il rischio non è uguale per tutti i contraccettivi

Il rischio non è uguale in tutte le donne

●Il rischio di VTE donne è dovuto soprattutto

all’effetto Etinilestradiolo dose

●I Progestinici possono modificare l’effetto

protrombotico degli estrogeni

Componente

estrogenica

Etinil-

estradiolo

Estrogeno

Naturale

La potenza biologica di EE puo’ essere 80/100 volte

superiore a quella di estradiolo : ELEVATO POTERE

BIOLOGICO DI EE.

ETINILESTRADIOLO: derivato da 17-beta-estradiolo. Ha

un gruppo etinilico in C17, che ne ritarda la clearance

epatica, prolungandone così l’emivita.

EFFETTI COLLATERALI:

1-aumento angiotensinogeno

2-aumento fibrinogeno, Fattore VIII ed altri enzimi della

cascata coagulativa con effetto trombofilico.

3-aumento di tutte le frazioni lipoproteiche plasmatiche e

quindi di tutte le frazioni lipidiche( ↑LDL, ↓HDL e sensibilità

periferica all’insulina)→effetto aterogeno.

150

5040

30 25 2015

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1960 1970 1980 1990 2000 2000 2001

High Dose

Low Dose

Very low Dose

EE

mcg

Rischio Relativo di CVD e COCs:

effetto estrogeno-dipendente dose correlato

RR ≥ 50 γ 30γ

IMA 4.7 1.6

STROKE 2.9 1.8

TVP 4.1 3.4

Lidegaard O.

( Am. J. Obstet. Gynecol. 1998)

RR non

significativo

Rischio TVP: CO very low dose

come o più sicuri dei CO low dose?

- CO very low dose sono

correlati ad una significativa

riduzione dell’attivazione dei

fattori della coagulazione.

- Allo stato attuale il dato

epidemiologico NON sembra

però confermare un

vantaggio dei very low dose

sul rischio CVD rispetto ai

low dose.

I dati della letteratura sono insufficienti e gli studi a

disposizione non distinguono tra very low dose e low dose!

CVD RR 50 mcg EE 30-40 mcg EE

20 mcg EE

IMA 4.7 1.6 1.2/O.92

STROKE 3.8 1.6 1.7

TVP 4.1 3.4 3.4

Lidegaard O. 1998, Khander YS, 2003

1-COCs con estrogeni naturali:

Klaira ®E2V + dienogest

2-Zoely ® estradiolo 1.5 mg +

NOMAC 2.5 mg 24/4 monofasica

ESTROGENI NATURALI

Ogni confezione da 28 cpr/die contiene:

• 2 x 3 mg E2V

• 5 x 2 mg E2V & 2 mg DNG

• 17 x 2 mg E2V & 3 mg DNG

• 2 x 1 mg E2V

• 2 placebo

●Attualmente ci sono evidenze sul minore impatto

sull’emostasi,sul profilo lipidico e glicemico

di COCs contenti estrogeni naturali rispetto a EE.

Effect of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17-β-oestradiol compared with one

containing levonorgestrel and Ethinilestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate Metabolism.

Ulla M. et Al., The European Journal of Reprod Health Care, December 2011.

●L’attivazione della bilancia emostatica non

ha alcun significato in donne sane in

assenza di fattori di rischio.

●Nessuno degli indici emostatici valutati

può essere definito un marker di TEV.

●Rischio di TEV per estrogeni naturali:

No dati epidemiologiciNECESSARI ULTERIORI STUDI

CON ALTRI ENDOPOINTS.

VANTAGGI DEI COCs con ESTROGENI NATURALI

1-MINOR IMPATTO METABOLICO

2-UTILIZZO IN DONNE IN PERIMENOPAUSA?

3-UTILIZZO IN DONNE CON IPERTENSIONE

ARTERIOSA BEN CONTROLLATA?

4-MINOR INCIDENZA DI TEV?

Tutto cio’ è ancora da dimostrare…

Componente

Progestinica

1° generazione

Estrani 19-norderivati

Pregnani 17-OH prog derivati

2° generazione

Gonani Testosterone derivati

3° generazioneDerivati del LNG

Noretisterone

Noretinodrel

Linestrenolo

Norgestrel

Levonorgestrel

Gestodene

Desogestrel

Norgestimato

COMPONENTE PROGESTINICA:

classificazione cronologica

Derivato dello spironolattone: Drospirenone

Agli inizi degli anni ’90 alcuni studi hanno evidenziato

un aumento del rischio di TEV in donne utilizzatrici di

E/P di III generazione (desogestrel e gestodene)

vs E/P II generazione (levonorgestrel):

CO II GENERAZIONE VS III

2^ generazione: 1.6 /10,000 donne/anno

3^ generazione: 3 / 10,000 donne/anno

•L’incremento di rischio assoluto associato all’uso

di EP è pari a 1-2 casi ogni 10,000 donne /anno!

RR 1.7 3^gen vs levonorgestrel

Meta-analisi -15 e 12 studi

Kemmeren, 2001, Hennessy , 2001

Rischio tromboembolico venoso

Progestinici III generazione- aumento della resistenza alla proteina C attivata? (ipotesi)

- 10-15% proteina S (non causale)

Ma è anche possibile un “prescribing bias”:

I CO di III generazione sono stati in passato ritenuti più

sicuri e quindi prescritti alle pazienti maggiormente

a rischio o a donne che avevano manifestato eventi

avversi con altre formulazioni (shifting bias)

Al momento della prima prescrizione

si raccomanda un contraccettivo a

minor rischio trombotico (PROGESTINICO

DI II GENERAZIONE) con 20-30 γ di EE

2008 Consensus Conference, Società Nazionale per le Linee Guida

Pill scare nel 2009: sospensioni improvvise

della terapia con COCs con conseguente aumento

delle gravidanze indesiderate, senza riduzione

del rischio di TVP.

DROSPIRENONE VS II

Pubblicati 2 studi che evidenziano ↑ rischio

di TEV in COC con DRSP (EE 30 + DRSP 3

mg) rispetto a uso di COC con LNG

Studio retrospettivo di coorte

Lideegard et al., 2009

Studio caso-controllo

Van Hylckama Vlieg et al., 2009

Rischio di TVP con DRSP sovrapponibile

a quello di tutti gli altri COCs

2007: STUDIO EURAS

55.000 donne, 7 nazioni (2000-2005)

Entità del rischio di TVP

e contraccezione con soli Progestinici

1-POP (progestin only pill)

●Cerazette®, desogestrel 75 mcg

schema di somministrazione in continuo.

● Norlevo®, levonorgestrel 1,5 mg in

unica somministrazione per

contraccezione d’emergenza.

2-IUD medicata con progestinico

Mirena®, levonorgestrel 20 mcg

Durata: 5 anni

4- Progestinico iniettabile sottocutaneo

Depoprovera® (Medrossiprogesterone Acetato

150 mg 1 fl i.m. ogni 12 settimane)

3- Impianto sottocutaneo con progestinico

Nexplanon®, etonorgestrel 68 mcg,

metabolita attivo del desogestrel

Durata: 3 anni

La contraccezione ormonale con soli progestinici

non è associata a un rischio

aumentato di TVP (anche quella d’emergenza).

RCOG Guidelines 2010:

Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception

July 2010

Meta-analisi di 8 studi osservazionali:

●l’uso di POPs e di IUD-LNG non è associato ad un

rischio aumentato di TVP.

●Il rischio potenziale di TVP per progestinici iniettabili

richede studi ulteriori.

BMJ, August 2012. Assessing the risk of venous

thromboembolic events in women taking

progestin-only contraception: a meta-analysis.

S Mantha senior staff haematologist et al.BMJ 2012

Diverse vie di

somministrazione E/P

CONTRACCEZIONE CON PATCH:

NORGESTIMATO

EVRA ® :Rilascio transdermico/die:

- 150 µg norelgestromina

- 20 µg etinilestradiolo (EE)

VAGINAL RING:

ETONORGESTREL

NUVARING ®:Etonorgestrel 120 mcg

+

Etinilestradiolo (EE - 15 μg)

Evidenze: metodi contraccettivi sovrapponibili

a tutti gli altri COCs in relazione al rischio di TEV

Anello vaginale

Cerotto transdermico

• Interferenza con antiepilettici, alcuni psicofarmaci e

antibiotici

• Interferenza con metabolismo lipidico

• Interferenza con la composizione biliare

• Induzione della sintesi di alcuni fattori

della coagulazione

Shunt del metabolismo

di primo passaggio epatico

No effetti collaterali epato-indotti:

Quale contraccettivo a chi?

Quali controindicazioni?

Medical Eligibility Criteria for OC

1. Nessuna restrizione

2. I benefici generalmente superano i rischi

3. I rischi generalmente superano i benefici

e deve essere usata solo come ultima scelta

4. Il rischio per la salute è inaccettabile e

non deve essere usatoWHO 1996

Nel 1996 l’Organizzazione Mondiale della Sanità

ha proposto uno schema di precauzioni/controindicazioni

all’uso della pillola, riconoscendo 4 categorie di pazienti.

BMI > 25

kg/m2

RR of VTE 1.52 in non OC/users

RR of VTE 7.01 in OC users

●Le ♀ obese che utilizzano COCs hanno un rischio RR ↑ di TEV rispetto

a ♀ obese non OC-users di circa 7 volte.

●Il RR è ↑ di 10 volte rispetto a donne non OC-users non obese.

Obesità

Fattore di rischio indipendente per CVD e VTE.

Donne obese che utilizzano CO combinati

sono a rischio aumentato di TEV rispetto

alle non utilizzatrici:

(Rosendaal, 2003; Nightingale, 2000; Abdollahi, 2003)

Tuttavia il rischio assoluto di TEV

rimane basso

classe 2 WHO

PER USO DI COCs

Obesità

Obesità

In queste pazienti i contraccettivi

transdermici (cerotto) sono

controindicati a causa dell’effetto

reservoir esplicato dal tessuto

adiposo,che comporta un assorbimento

non ottimale del farmaco.

(WHO, 2004)

Fumo

1- CONTRACCEZIONE ORMONALE COMBINATA

Il rischio di TEV in ♀ fumatrici che assumono E/P è correlato

all’età e al numero di sigarette/die.

L’uso di COCs nelle forti fumatrici sembra incrementare il

rischio di TEV di 20 volte.

Linee Guida WHO 2004 e

UKMEC 2009 sovrapponibili

2- SOLO PROGESTINICO

(pop, iniettabili, impianti)/ LNG-IUD

WHO 2004,

UKMEC 2009

Fumo

●La storia personale di eventi

trombotici pregressi è considerata

empiricamente una controindicazione

assoluta all’uso di EP (WHO RISCHIO 4).

●Le stime sul rischio di ricorrenza

di TEV in caso di uso di EP sono

poche dato che in queste donne vengono

consigliati metodi contraccettivi alternativi.

Studio prospettico di coorte su 215 donne in esiti di TVP:

-Rischio di ricorrenza di TVP 28/1000 donne anno

(pazienti che hanno assunto E/P dopo la trombosi)

-Rischio di ricorrenza di TVP di 12,9 per 1000 pz anno

(pazienti che non hanno assunto E/P).Christiansen et At., JAMA 2005

Precedente TEV

Familiarità per TEV

La storia familiare positiva per

trombosi venosa profonda o

embolia polmonare non controindica

l’uso della pillola estroprogestinica

(categoria di rischio 2)

WHO Update 2009

RCOG

UK Medical Elegibiliy Criteria

for contraception use 2005-2006

●L’uso di E/P in donne con un parente di

I grado di età < 45 anni con pregressa

TEV non è raccomandato,

indipendentemente dall’esecuzione o

meno di uno screening di laboratorio per

trombofilia (categoria di rischio 3).

RCOG

UK Medical Elegibiliy Criteria

for contraception use 2005-2006

Familiarità per TEV

Screening coagulativo pre-CO

a tutte le pazienti?

Indagare 2.250.000 donne

90.000 donne con alterazioni

del fattore V di Leiden

Negare la pillola a 90.000 portatrici

Prevenire 1 † per TVP

Trombofilie

COC Patch Ring pop

Known thrombogenic

mutations (e.g. Factor V

Leiden; prothrombin

mutation; protein S, protein C

and antithrombin

deficiencies)

4 4 4 2

WHO 2004

Trombofilie congenite

Interventi chirurgici e

immobilità prolungata

1-sospensione COCs almeno 4 settimane

prima di interventi elettivi di chirurgia maggiore.

(durata > 30 min)

2- Tromboprofilassi se mancata sospensione

di COCs prima di interventi chirurgici maggiori.

2008 Consensus Conference SNLG

“Prevenzione delle complicanze trombotiche

associate all’uso di E/P nell’età riproduttiva

Altre condizioni che ↑

il rischio di TVP

1- malattie infiammatorie intestinali

2- vene varicose e/o TVS

3- anemia falciforme

QUALUNQUE TIPO DI

CONTRACCETTIVO!

4- LES

Categorie

di rischio coc Patch Ring

POP/

lng-

IUD

Positive (or

unknown)

antiphospholipid Ab4 4 4 3

RCOG

UK Medical Elegibiliy Criteria

for contraception use 2005-2006

PuerperioWHO GUIDELINES 2004

COCs:

non prima di 6 mesi dal parto

1- allattamento:

POPs:

In qualunque momento nel post-partum

2-NON allattamento:

COCs:

non prima del 21 gg post-partum(aumentato rischio TEV)

POPs:

Non prima di 6 settimane dal parto

Altre controindicazioni

● Fattori di rischio multipli per patologia cardiovascolare

(età avanzata, fumo, diabete, ipertensione)

●Cardiopatie (ischemica, dilatativa,valvulopatia complicata)

●Malattie cerebrovascolari pregresse o in atto

●Diabete (>20 anni con compromissione d’organo)

●Malattie epatiche severe (epatite cronica attiva/cirrosi)

●Neoplasia epatica benigna e maligna

●Emicrania con aura

●Dislipidemie

CATEGORIA DI RISCHIO

3/4 WHO

“Donne con ipertensione adeguatamente

Trattata e controllata hanno un rischio

cardiovascolare minore di donne ipertese

non in terapia.

Anche se non vi sono evidenze in merito,

si potrebbe applicare la stessa deduzione

anche a pazienti ipertese

che assumono CO.” (WHO, 2004)

●Ipertensione arteriosa

CATEGORIA DI RISCHIO 3/4 WHO

CATEGORIA DI RISCHIO 2/3 WHO

In donne sane e non fumatrici

quale contraccetivo?

Non esiste un contraccettivo migliore di un altro.

Esiste un contraccettivo su misura per ogni

singola donna.

La scelta deve essere fatta

In base a:

-necessità e compliance della paziente

-benefici non contraccettivi

Differenti ProgestiniciProgestinici Trasformazion

e endometriale

Attività

estrogen

a

Attività

antiestrogen

a

Attività

androgen

a

Attività

antiandroge

na

Attività

glucocorticoid

e

Attività

Anti

mineralcorticoid

e

Progesterone + - + - (+) (+) +

CMA + - + - + (+) -

CPA + - + - + + -

3-cheto-

desogestrel+ - + + - - -

Norgestimate + - + + -

Gestodene + - + + - +

Levonorgestr

el+ - + + - - -

Noretisterone + (+) + + - - -

Drospirenone + - + - + - +

La pillola migliore

è quella provata,

ben accettata e tollerata

Take-home messages

1- tipo del contraccettivo ed entità del rischio :

L’estradiolo è la componente di un COC che impatta maggiormente sul rischio di TEV.

Il rischio di TEV è strettamente correlato e direttamente proporzionale

alla dose di EtinilEstradiolo.

I diversi progestinici modificano l’effetto protrombotico degli estrogeni.

2- I progestinici di III generazione hanno un RR doppio di TEV rispetto a quelli di II

Generazione.

3- Non ci sono chiare evidenze sul minor rischio di TEV di COCs con estrogeni naturali

e/o COC somministrati per vie alternative (ring-cerotto), benchè senz’altro i suddetti COCs

abbiano un migliore profilo metabolico.

4- Screening trombofilie mirato e non su larga scala!

La gravidanza puo’ già in donne sane e senza fattori di rischio aggiuntivi,

essere considerata uno stress test sul sistema coagulatorio e una storia ostetrica

negativa per TEV in queste donne puo’ essere un’indicazione sufficiente

alla prescrizione di OC.

Take-home messages

Consigli pratici prima della prescrizione della COCs:

• Accurata anamnesi personale & familiare

• Misurazione PA

• Non si raccomanda né prima di prescrivere un contraccettivo né

Durante l’uso l’esecuzione routinaria di :

-Esami ematochimici generici

-Test generici di coagulazione

-Test specifici per trombofilia

• Partire con CO a basso dosaggio (20-30 γ) + progestinico di II generazione

Tutto il resto non è indispensabile.

2008 Consensus Conference SNLG

“Prevenzione delle complicanze trombotiche

associate all’uso di E/P nell’età riproduttiva