APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAMAPLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAMAPLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAMAPLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM

PENENTUAN INTERVAL WAKTU PENENTUAN INTERVAL WAKTU PENENTUAN INTERVAL WAKTU PENENTUAN INTERVAL WAKTU

DAN DAN DAN DAN DOSIS OPTIMALDOSIS OPTIMALDOSIS OPTIMALDOSIS OPTIMAL

PADA KEMOTERAPI KANKERPADA KEMOTERAPI KANKERPADA KEMOTERAPI KANKERPADA KEMOTERAPI KANKER

Yopi Andry LesnussaYopi Andry LesnussaYopi Andry LesnussaYopi Andry Lesnussa

NRP. 120 8201 007NRP. 120 8201 007NRP. 120 8201 007NRP. 120 8201 007

Oleh :Oleh :Oleh :Oleh :

Program Pascasarjana Program Pascasarjana Program Pascasarjana Program Pascasarjana Jurusan Matematika, FMIPAJurusan Matematika, FMIPAJurusan Matematika, FMIPAJurusan Matematika, FMIPA

Institut Teknologi Sepuluh Nopember SurabayaInstitut Teknologi Sepuluh Nopember SurabayaInstitut Teknologi Sepuluh Nopember SurabayaInstitut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya

Dosen Pembimbing :Dosen Pembimbing :Dosen Pembimbing :Dosen Pembimbing :Subchan, M.Sc, Ph.DSubchan, M.Sc, Ph.DSubchan, M.Sc, Ph.DSubchan, M.Sc, Ph.D

ABSTRAKABSTRAKABSTRAKABSTRAK

Konstruksi model matematis dari suatu fenomena, dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang sangat penting. Salah satunya, dapat diterapkan dalam proses kemoterapi kanker. Sebagai salah satu penyakit yang mematikan, pengobatan kemoterapi kanker perlu dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Namun, proses kemoterapi yang tidak tepat, dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit kanker. Sehingga, interval waktu dan dosis yang tepat dalam kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran kanker. Permasalahan kemoterapi kanker dimodelkan sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis obat optimal merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan optimal selanjutnya ditransformasikan menjadi permasalahan pemograman nonlinier (PNL), yang selanjutnya diselesaikan dengan software pemograman nonlinier (PNL).

Latar Belakang

Masalah

LATAR BELAKANG KANKER

PengertianPengertianPengertianPengertian

kankerkankerkankerkanker

Penyebab

kanker

Jenis-jenis

kanker

Kemoterapi

kanker

Pengobatan

kanker

Efek samping

KemoterapiDefenisi

Dosis Obat

Jenis obat

Kemoterapi

Latar

Belakang

KANKER

Definisi KankerDefinisi KankerDefinisi KankerDefinisi Kanker

Kanker adalah segolongan penyakit paling berbahaya yang ditandai dengan pembelahan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal, berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya, yang bersebelahan (invasi) maupun yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut, menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker.

GGGGamamamambbbbaaaarrrr. PembelahanPembelahanPembelahanPembelahan SelSelSelSel

Beberapa Penyebab KankerBeberapa Penyebab KankerBeberapa Penyebab KankerBeberapa Penyebab Kanker

� Virus (virus HPV, virus

hepatitis B dan C)

� Radiasi Sinar Ultraviolet

(kanker kulit)

� Zat kimia (Asbes, benzena,

kadmium, dan lain-lain)

� Alkohol

� Makanan berlemak

� Faktor Keturunan

JenisJenisJenisJenis----jenis Pengobatan Kanker jenis Pengobatan Kanker jenis Pengobatan Kanker jenis Pengobatan Kanker

� Bedah (Operasi)

� Radioterapi

� Kemoterapi

� Terapi Hormon

� Immunoterapi

� Kombinasi

GGGGamamamambbbbaaaar. Obat Kemoterapir. Obat Kemoterapir. Obat Kemoterapir. Obat Kemoterapi

Definisi Kemoterapi KankerDefinisi Kemoterapi KankerDefinisi Kemoterapi KankerDefinisi Kemoterapi Kanker

Kemoterapi kanker adalah tindakan / terapi pemberian

senyawa kimia (obat kanker) untuk mengurangi,

menghilangkan atau menghambat pertumbuhan sel-sel

kanker dalam tubuh pasien.

Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi

misalnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan

beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin,

cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline,

dll

www.medicastore.com

Efek Samping Kemoterapi

� Lemas,

� Mual dan Muntah,

� Gangguan Pencernaan,

� Rambut Rontok,

� Otak dan Saraf mati rasa,

� Kulit kering dan berubah

warna, dan lain-lain.

Perumusan Masalah

a. Bagaimana menentukan interval waktu optimum untuk kemoterapi kanker.

b. Berapa dosis obat optimal dalam pengobatan kemoterapi kanker

Tujuan Penelitian

Untuk menerapkan konsep kendali optimal dalam

menganalisa dan menyelesaikan model dari

permasalahan waktu optimum dan dosis optimum

dalam kemoterapi kanker.

Batasan Masalah

a. Penyelesaian model matematis dari sel kanker

secara umum, untuk menentukan dosis obat

optimum sebagai variabel kendali yang

difokuskan pada proliferasi dan apoptosis sel

kanker.

b. Penyelesaian masalah kendali optimum hanya

untuk fungsi tujuan yang berbentuk kendali

kuadratik.

Manfaat Penelitian

a. Diperoleh informasi tentang kapan selang waktu

optimum yang efektif dalam kemoterapi panyakit

kanker.

b. Diketahui seberapa baik dosis optimum dari suatu

obat yang dapat diberikan kepada penderita

kanker dalam pengobatan kemoterapi kanker

Kajian Pustaka

Pertumbuhan Gompertzian dari Immunoglobulin G

(IgG) berbagai jenis sel myeloma dan mengembangkan

suatu persamaan differensial tunggal dari reaksi obat

pada sel.

Swan & Vincent (1977)

Interaksi teori kendali optimum dengan kemoterapi

kanker yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model

kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel

dan klasifikasi model yang meliputi model sel normal

dan sel tumor.

Swan G. W. (1990)

Obat-obatan anti kanker ditujukan untuk

meminimalkan ukuran tumor dimana secara

analitik, gradien dari semua konstrain

dikonstruksi dan masalah kendali optimum

diselesaikan secara umum. Dengan menggunakan

persamaan Gompertz untuk menggambarkan

pertumbuhan populasi dari sel kanker dan

persamaan Bellman untuk konsentrasi obat pada

kemoterapi kanker.

(Martin, 1992)

Teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana

menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor

pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat

optimum dalam kemoterapi kanker dan menentukan

aturan optimum yang meminimalkan sel kanker pada

akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi

sel normal.

Matveev, (2002)

Model pertumbuhan tumor yang diselesaikan oleh suatu

sistem persamaan populasi dinamik yang didasarkan pada

persaingan antara sel normal dan sel tumor.

Itik, dkk. (2009)

Hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan

menguji atau membandingkan berbagai strategi

pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat,

kendali linier dan ruang kendala

de Phillis, dkk., (2007)

Masalah kendali optimum yang dirumuskan dan

diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel

cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal kemoterapi

yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan

membatasi kerusakan pada sel normal.

Pinky (2008)

Fungsi Tujuan (Indeks Performa)

Bentuk Bolza :

[ ] ( )∫+=∈

T

ffUu

dttptutxLtptxJ0

,),(),(,),(min ϕ

Bentuk Lagrange :

( )∫=∈

T

UudttptutxLJ

0

,),(),(min

Bentuk Meyer :

[ ]ffUu

tptxJ ,),(min ϕ=∈

Kendala-kendala

diketahuixRxx n00)0( ∈=

( ) nmn RRftutxfx →= +:)(),(&

( )diketahuitnp

RRRRttx

f

pnpff

,

,:0),(

≤

→×∈= +ψψ

( ) qmnq RRCRtutxC →∈≤ +:0)(),(

( ) sns RRSRtxS →∈≤ :0)(

Subchan, (2009)

Software yang digunakan

DOTcvpSBDOTcvpSBDOTcvpSBDOTcvpSB

Dynamic Optimization Trajectory Control Vector

Parameterization System Biology (DOTcvpSB

versi R2010_E3 ) merupakan salah satu toolbox

matlab untuk optimisasi dinamik dalam bidang

biologi

Hirmajer, dkk., (2009)

Skema solusi masalah dinamik optimasi

dengan DOTcvpSB

Iterasi Iterasi Iterasi Iterasi PNLPNLPNLPNL

DOTcvp

SB

DOTcvp

SB

DOTcvp

SB

DOTcvp

SB

Definisikan Definisikan Definisikan Definisikan masalah optimasimasalah optimasimasalah optimasimasalah optimasi

Sistem IntegrasiSistem IntegrasiSistem IntegrasiSistem Integrasi

Integrasi sensitivityIntegrasi sensitivityIntegrasi sensitivityIntegrasi sensitivity

Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan dan kendaladan kendaladan kendaladan kendala

Konvergen?Konvergen?Konvergen?Konvergen?

DiperolehDiperolehDiperolehDiperolehpenyelesaian optimalpenyelesaian optimalpenyelesaian optimalpenyelesaian optimal

Tidak

Ya

Metoda Penelitian

Metoda Penelitian

Mengidentifikasi dan menganalisis masalahMengidentifikasi dan menganalisis masalahMengidentifikasi dan menganalisis masalahMengidentifikasi dan menganalisis masalah

Menentukan model matematika dari kemoterapi kankerMenentukan model matematika dari kemoterapi kankerMenentukan model matematika dari kemoterapi kankerMenentukan model matematika dari kemoterapi kanker

Mengimplementasikan dengan program komputerMengimplementasikan dengan program komputerMengimplementasikan dengan program komputerMengimplementasikan dengan program komputer

Simulasi dan analisa hasil simulasiSimulasi dan analisa hasil simulasiSimulasi dan analisa hasil simulasiSimulasi dan analisa hasil simulasi

Membuat laporan penelitian dan diseminasiMembuat laporan penelitian dan diseminasiMembuat laporan penelitian dan diseminasiMembuat laporan penelitian dan diseminasi

MulaiMulaiMulaiMulai

SelesaiSelesaiSelesaiSelesai

Hasil dan

Pembahasan

Sistem Dinamik

de Phillis L.G, dkk., (2007)

MTKNTcbTaTT T−−−= 1)1(&

MNKpNTNTh

TgfNN N−−

++−= 1α&

MCKCC C−−= βα2&

)(tVMM M+−= γ&

(1)

(2)

(3)

(4)

Notasi Model Matematika

• T(t) : Populasi Sel kanker

• N(t) : Populasi Sel Effektor-Immun

• C(t) : Populasi Sel Sirkulasi Limposit

• M(t) : Konsentrasi Obat Kemoterapi

Kondisi Awal (Initial Condition)

00

00

)0(,)0(

)0(,)0(

MMCC

NNTT

====

9,00 x 10-1Laju penurunan kemoterapi obathari-1γ13

1,20 x 10-2Laju kematian dari sirkulasi limposithari-1β12

7,50 x 108Konstanta sumber dari sirkulasi limpositsel hari-1α211

1,20 x 104Konstanta sumber dari sel effektorsel hari-1α110

2,00 x 10-11Laju inaktivasi sel effektor oleh sel kankersel-1p9

8,00 x 10-1Bagian sel kanker dibunuh oleh kemoterapi

sel-1KT8

6,00 x 10-1Bagian sel effektor dan sirkulasi limposit dibunuh oleh kemoterapi

hari-1KC, KN7

2,02 x 101Koefisien steepnes dari kurva rekruitment sel effektor

sel2h6

1,5 x 10-2Laju rekruitment sel effektor maksimum oleh sel kanker

hari-1g5

4,12 x 10-2Laju kematian sel effektorhari-1f4

3,41 x 10-10Bagian sel kanker dibunuh oleh sel effektorsel-1 hari-1c13

1,02 x 10-141/b adalah kapasitas kankersel-1b2

4,31 x 10-3Laju pertumbuhan kankerhari-1a1

Nilai Estimasi

DeskripsiUnitParameterNo.

Tabel 1. Estimasi nilai parameter

Analisis Sistem Dinamik

Sistem dinamik pada persamaan (1)-(4) dapat ditentukan titik tetap dan ditentukan karakteristik stabilitasnya pada saat titik stasioner, sbb:

Andaikan dan di substitusi ke pers. (1)-(4), diperoleh :

MM VtV =)(

γMV

M =

)(tVMM M+−= γ&

)(0 tVM M+−= γ

(5)

Substitusi nilai M pers (5) ke pers 3, diperoleh:

[ ]MKNcbTaT T−−−= 1)1(0

MTKNTcbTaTT T−−−= 1)1(&

Sederhanakan pers (1), diperoleh :

MC VKC

+=

βγγα2

MCKCC C−−= βα2&

MCKC C−−= βα20

(6)

(7)

Untuk T=0 terdapat suatu titik keseimbangan

(equilibrium), jika disubstitusi ke pers (2),

diperoleh :

MNKpNTNTh

TgfNN N−−

++−= 1α&

(8)

MNKpNTNTh

TgfN N−−

++−= 10 α

MN VKfN

+=

γγα1

Matriks Jacobian

Matriks Jacobian dari pers (1)-(4) :

( )( )

−−−−

−+−−−

+−

−−−−+−

++

γβ

000

00

0

02

2

11

CKMK

NKgMKpTfgNpN

TKTcMKNcaabT

CC

NThT

NThh

TT

−−−−−−−−

−−

γβ

000

00

0

0001

CKMK

NKMKfpN

MKNca

CC

NN

T

Substitusi T=0, ke matriks jacobian :

Dari Matriks Jacobian dapat dipartisi ke dalam bentuk matriks ordo 2 x 2 sebagai berikut :

−−−−−−−−

−−

γβ

000

00

0

0001

CKMK

NKMKfpN

MKNca

CC

NN

T

Diperoleh matriks bagian hasil partisi sebagai berikut:

−−−−−

=MKfpN

MKNcaJ

N

T 0111

−=

NKJ

N0

0012

=

00

0021J

−−−−

=γ

β022

CKMKJ CC

Dari setiap matriks hasil partisi dihitung nilai eigennya dengan persamaan :

Dengan:

: merupakan matriks Jacobian ordo 2x2

e : merupakan nilai eigen

I : merupakan matriks identitas

Sehingga dapat diperoleh nilai-nilai eigen, sebagai berikut :

0=− IeJmn

mnJ

MKNcae T−−= 11

MKfe N−−=2

MKe C−−= β3

γ−=4e

(9)

γγγα MT

MN

VK

VKf

cae −

+−= 11

1

γMN VK

fe −−=2

γβ MC VK

e −−=3

γ−=4e

(10)

Substitusi nilai-nilai T, N, M, dan C persamaan (5)-(8) pada setiap persamaan nilai eigen (pers 9), maka dapat diperoleh:

Titik keseimbangan T=0 dikatakan stabil asimtotik lokal,

jika memenuhi:

011 <−+

−γγ

γα MT

MN

VK

VKf

ca (11)

Ketika (tidak ada pengobatan), disubstitusi ke

N, C, M pers (5)-(8), diperoleh :0=MV

0=Tf

N 1α=β

α2=C 0=M

Dengan menggunakan nilai estimasi parameter pada

tabel 1, titik-titik diatas tidak memenuhi pers (11)

sehingga tidak stabil asimtotik.

Ketika (ada pengobatan), maka diperoleh titik

T, M, C, dan N sbb:

1=MV

0=Tγ1=M

γ

αNK

fN

+= 1

γβ

αCK

C+

= 2

Dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter

pada tabel 1, maka titik-titik diatas memenuhi pers.

(11) sehingga stabil asimtotik.

Fungsi Tujuan (Indeks Performa)

Indeks Performa yg akan diminimumkan dalam bentuk kendali kuadratik yang meliputi sel kanker dan dosis obat.

∫

+=ft

MM dttVtTVJ0

2 )(2

)()(ε

de Phillis L.G, dkk., (2007)

(11)

Teorema 4.1. (Karakteristik dari Kendali Optimum)

Diberikan suatu kendali optimum dan penyelesaian yang

berhubungan dengan sistem ruang yang meminimalkan

fungsi

terdapat variabel adjoint untuk memenuhi:

*MV

∫

+=ft

MM dttVtTVJ0

2 )(2

)()(ε

[ ]( )

1222111 −

+−+−++= N

Th

hgpNaMKNcabT T λλλ&

+++

−+= MKpTTh

TgfTc N2112 λλλ&

[ ]MKC+= βλλ 33&

γλλλλλ 43214 +++= CKNKTK CNT&

iλ 4,3,2,1=i

Bukti:

Persamaan Hamiltonian sbb:

Variabel kendali yang terbatas :

dan pengali akhir pada saat :

Persamaan Lagrangian sbb:

[ ]

[ ] [ ]MC

N

TM

VMMCKC

MNKpNTNTh

TgNf

MTKNTcbTaTVTH

+−+−−

+

−−+

+−

+−−−++=

γλβαλ

αλ

λε

423

12

112 )1(

2

1

10 ≤≤ MV

( ))(1)()()( 21 tVtWtVtWHL MM −−−=

0)( ≥tWi

( ) 00)()(1 =−tVtW M

0))(1()(2 =− tVtW M

*MV

Untuk memperoleh karakteristik dari dianalisis syarat perlu optimal

Gunakan asumsi pengoptimalan, diperoleh karakteristik kendali optimum untuk sebagai

Turunan kedua dari Lagrangian terhadap adalah positif, sehingga minimum terjadi pada .

0)()( 214 =+−+ tWtWVM λε

εελ )()( 214 tWtW

VM

−+−=

)(tVM

−=+

ελ4* ,1min)(tVM

MV*

MV

0)()( 21 =+−∂∂=

∂∂

tWtWV

H

V

L

MM

*MV

0=∂∂

MV

L

Simulasi secara numerik

Simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai

optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik

yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan

menggunakan nilai estimasi parameter pada tabel 1.

Proses simulasi dilakukan dengan waktu awal

dan waktu akhir atau proses simulasi

dilakukan selama hari (6 bulan). Nilai variabel

kendali berkisar diantara 0 dan 1.

00 =t180=ft

180±

Simulasi dibagi dalam 4 kasus:

00 NT > 00 CT >dandandandan

00 NT < 00 CT <dandandandan

00 NT > 00 CT <dandandandan

00 NT < 00 CT >dandandandan

Gbr 1. Grafik Variabel keadaan untuk dan

dengan , ,

0 50 100 150 2000

2

4

6

8x 10

10

Waktu (Hari)

Sel K

anke

rGrafik Populasi Sel Kanker

180 hari

T

0 50 100 150 2000

1

2

3x 10

5

Waktu (Hari)

Sel

Effe

ktor-

Imm

un

Grafik Populasi Sel Effektor

180 hari

N

00 NT > 00 CT >

0 50 100 150 2000

2

4

6x 10

10

Waktu (Hari)

Se

l Lim

pos

it

Grafik Populasi Sel Limposit

180 hari

C

Waktu (Hari)

0 50 100 150 2000

0.5

1

1.5

Waktu (Hari)

Ko

nsen

trasi

Ob

at

Grafik Konsentrasi Obat

180 hari

M

101060 xT = 20 105,3 xN = 3

0 1025,6 xC =

Gbr 2. Variabel kendali untuk

kasus dan

0 50 100 150 2000

0.5

1

Waktu (Hari)

Va

ria

be

l Ke

nd

ali

Grafik Variabel Kendali

180 hari

U

0 10 20 30 40 501

1.5

2

2.5

3x 10

11

Waktu (Hari)

Nila

i Fun

gsi

Tu

jua

n

Kurva Konvergen

45,93 detik

J

00 NT > 00 CT >

Gbr 3. Grafik kurva konvergen

kasus dan00 NT > 00 CT >

0 50 100 150 2000

500

1000

1500

Waktu (Hari)

Sel K

anke

rGrafik Populasi Sel Kanker

180 hari

T

0 50 100 150 2000

1

2

3

4x 10

5

Waktu (Hari)

Sel

Effe

ktor-Im

mun

Grafik Populasi Sel Effektor

180 hari

N

Waktu (Hari)

0 50 100 150 2000

2

4

6

8x 10

10

Waktu (Hari)

Sel L

imposi

t

Grafik Populasi Sel Limposit

180 hari

C

0 50 100 150 2000

0.5

1

1.5

Waktu (Hari)Konse

ntrasi

Obat

Grafik Konsentrasi Obat

180 hari

M

Gbr 4. Grafik Variabel keadaan untuk dan

dengan , ,00 CT <00 NT <

30 10=T 5

0 105,3 xN = 30 1025,6 xC =

0 50 100 150 2000

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Waktu (Hari)

Va

riab

el K

end

ali

Grafik Variabel Kendali

180 hari

U

1 2 3 4 5 6 70

5000

10000

15000

Waktu (Hari)

Nila

i Fu

ng

si T

uju

an

Kurva Konvergen

6,33 detik

J

Gbr 5. Variabel kendali untuk

kasus dan 00 CT <00 NT < 00 CT <00 NT <Gbr 6. Grafik kurva konvergen

kasus dan

0 50 100 150 2000

5000

10000

15000

Waktu (Hari)

Sel

Kanke

r

Grafik Populasi Sel Kanker

180 hari

10 Grafik Populasi Sel Limposit

T

0 50 100 150 2000

1

2

3x 10

5

Waktu (Hari)

Sel E

ffekt

or-Im

mun

Grafik Populasi Sel Effektor

180 hari

Grafik Konsentrasi Obat

N

0 50 100 150 2000

2

4

6

8x 10

10

Waktu (Hari)

Sel L

imposi

t

Grafik Populasi Sel Limposit

180 hari

C

0 50 100 150 2000

0.5

1

1.5

Waktu (Hari)

Konse

ntra

si O

bat

Grafik Konsentrasi Obat

180 hari

M

Gbr 7. Grafik Variabel keadaan untuk dan

dengan , ,

00 NT >10

0 106 xT = 20 105,3 xN = 3

0 1025,6 xC =00 CT <

0 50 100 150 2000

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Waktu (Hari)

Va

riab

el K

en

dal

i

Grafik Variabel Kendali

180 hari

U

2 3 4 5 6 7 81

2

3

4

5

6x 10

4

Waktu (Hari)

Nila

i Fungsi

Tuju

an

Kurva Konvergen

7,89 detik

J

Gbr 8. Variabel kendali untuk

kasus dan 00 CT <Gbr 9. Variabel kendali untuk

kasus dan 00 NT > 00 CT < 00 NT >

0 50 100 150 200-5000

0

5000

10000

Waktu (Hari)

Sel

Kank

er

Grafik Populasi Sel Kanker

180 hari

T

0 50 100 150 2000

1

2

3x 10

10

Waktu (Hari)

Sel E

ffekt

or-Im

mun

Grafik Populasi Sel Effektor

180 hari

N

Waktu (Hari)

0 50 100 150 2000

2

4

6x 10

10

Waktu (Hari)

Sel L

imposi

t

Grafik Populasi Sel Limposit

180 hari

C

Waktu (Hari)

0 50 100 150 200-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

Waktu (Hari)K

ons

entra

si O

bat

Grafik Konsentrasi Obat

180 hari

M

Gbr 10. Grafik Variabel keadaan untuk dan

dengan , ,00 NT <

40 10=T 10

0 103xN = 20 1025,6 xC =

00 CT >

0 50 100 150 2000

0.2

0.4

0.6

Waktu (Hari)

Va

ria

be

l Ke

nd

ali

Grafik Variabel Kendali

180 hari

U

2 4 6 8 10 120

5000

10000

15000

Waktu (Hari)

Nila

i Fu

ng

si T

uju

an

Kurva Konvergen

10,67 detik

J

Gbr 11. Variabel kendali untuk

kasus dan

Gbr 12. Variabel kendali untuk

kasus dan 00 NT < 00 CT > 00 NT < 00 CT >

Tabel Tabel Tabel Tabel 2.... Hasil simulasi secara numerik untuk dosis obat.

45,9375

6,3281

7,8906

10,6719

116229226840,0514

1946,9221

19381,5628

980,1697

1.

2.

3.

4.

Waktu CPU

(detik)

Dosis optimum

(mg)

Simulasi untuk

KasusNo. ( )MVJ

0000 CTdanNT >>

0000 CTdanNT <<0000 CTdanNT <>

0000 CTdanNT ><

Hasil simulasi secara Numerik

Tabel Tabel Tabel Tabel 3. Hasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhir

Tf = 4,3399 x 10-16

Nf = 3,5088 x 106

Cf = 5,464 x 1010

Mf = 1,829 x 10-4

T0 = 104

N0 = 3 x 1010

C0 = 6,25 x 102

M0= 0

T0 <N0 dan T0 >C04.

Tf = 3,486 x 10-5

Nf = 2,8929 x 105

Cf = 5,11 x 1010

Mf = 1,794 x 10-6

T0 = 104

N0 = 3 x 102

C0 = 6,25 x 1010

M0= 0

T0 >N0 dan T0 <C03.

Tf = 4,4798 x 10-6

Nf = 2,905 x 105

Cf = 5,243 x 1010

Mf = 5,1988 x 10-7

T0 = 103

N0 = 3,5 x 105

C0 = 6,25 x 1010

M0= 0

T0 <N0 dan T0 <C02.

Tf = 1,5686 x 10-4

Nf = 2,7613 x 105

Cf = 4,325 x 1010

Mf = 2,5424 x 10-3

T0 = 6 x 1010

N0 = 3,5 x 102

C0 = 6,25 x 103

M0= 0

T0 >N0 dan T0 >C01.

Keadaan nilai akhir(Final state value)

Kondisi nilai awal(Initial condition)

Simulasi untuk kasus

No.

Analisa Hasil Simulasi

Simulasi secara numerik menghasilkan nilai fungsi tujuan yang diminimumkan terhadap populasi sel kanker untuk mendapatkan nilai dosis optimal sebagai variabel kendali. Pada tabel 2, menunjukan bahwa semakin besar populasi sel kanker, dibandingkan dengan populasi sel kekebalan tubuh maka semakin besar pula dosis yang diperlukan dalam proses pengobatan dan sebaliknya. Selain itu, peranan populasi sel kekebalan tubuh yang besar juga sangat berpengaruh dalam menekan dan membunuh sel kanker.

Obat-obatan yang digunakan dalam proses kemoterapi

selain berfungsi untuk membunuh dan menekan populasi

sel kanker diharapka juga dapat merangsang pertumbuhan

populasi sel kekebalan tubuh. Sehingga pada saat populasi

sel kanker mencapai titik keseimbangan nol dan proses

kemoterapi berhenti, maka fungsi pertahanan dan

kekebalan tubuh dapat digantikan oleh sel kekebalan

tubuh.

Hubungan nilai fungsi tujuan dan waktu CPU

mengindikasikan kekonvergenan, Kurva konvergen

mengindikasikan bahwa semakin cepat atau lambat suatu

nilai fungsi tujuan mencapai titik keseimbangan atau

mencapai nilai optimal.

Kesimpulan

1. Kondisi awal yang mewakili ukuran populasi sel kanker ( ), populasi effektor-immun ( ) dan populasi sel sirkulasi limposit ( ) sangat berpengaruh terhadap dosis obat optimal ( ) yang diterapkan dalam proses pengobatan.

2. Titik keseimbangan (equilibrium) T = 0, merupakan titik stabil dan dapat dipenuhi ketika nilai variabel kendali (dosis obat optimal).

3. Interval waktu yang diperlukan bagi dosis obat (kendali) untuk bereaksi atau bekerja dalam menghambat dan membunuh pertumbuhan sel kanker sangat dipengaruhi oleh jumlah populasi sel kanker dan jumlah populasi sel kekebalan tubuh

0T 0N

0C

( )MVJ

1=MV

4. Trayektori konsentrasi obat menurun drastis pada saat ukuran populasi kanker mencapai keseimbangan kanker nol, pada saat titik keseimbangan kanker nol maka populasi sel effektor - immun dan populasi sel sirkulasi limposit akan meningkat drastis.

5. Variabel kendali menurun drastis, hal ini mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam menekan dan membunuh pertumbuhan sel kanker sehingga mendekati titik keseimbangan nol.

Kesimpulan

MV

Daftar Pustaka

Afenya E., (1996), “Mathematical Model of Cancer and their Relevant Insights”, Mathematical Biology and Medicine 9, 173-223.

Betts, J.T. (2001), Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming, SIAM, University science center, Philadelphia.

de Phillis L.G., Gu W., Fister K.R, Head T., Maples K., Murugan A., Neal T., dan Yoshida K., (2007), “Chemoterapy for Tumors : an Analysis of the Dynamics and a Study of Quadratic and Linear Optimal Control”, Mathematical Biosciences 29, 292-315.

de Pinho M.R., Ferreira M.M., Ledzewicz U., dan Schaettler H., (2005), “A Model for Cancer Chemoterapy with State-Space Constrains”, Nonlinear Analysis 63, e2591-e2602.

Harold J.M., dan Parker R.S., (2009), “Clinically Relevant Cancer Chemoterapy Dose Scheduling via Mixed Integer Optimization”, Computer and Chemical Engineering 33, 2042-2054.

Itik M., Salamci M.U. dan Banks, S.P (2009), “Optimal Control of Drug Therapy in Cancer Treatment”, Nonlinear Analysis 71, e1473-e1486.

Lewis, F.L. (1995), Optimal Control 2nd Edition, John Willey and Sons, Inc., New Jersey.

Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., (2005), Molecular Biology of Cancer, Second Edition, Garland Science/BIOS Scientific Publishers, London.

Martin, R.B. (1992), “Optimal Control Drug Scheduling of Cancer Chemoterapy”, Pergamon Press Ltd, Automatica 28, 1113-1123

Matveev A.S., dan Savkin A.V., (2002), “Application of Optimal Control Theory to Analysis of Cancer Chemoterapy Regimens”, Systems & Control Letters 46, 311-321.

Naidu, D.S. (2002), Optimal Control Systems, CRC PRESS, New York.

Piccoli B., dan Castiglione F., (2006), “Optimal Vaccine Scheduling in Cancer Immunotherapy”, Physica A 370, 672-680

Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N., (2008), “Optimal Delivery of Chemotherapeutic Agents in Cancer”, Computers and chemical engineering 32, 99-107.

Pinch, E.R., (1992), Optimal Control and Calculus of Variations, Oxford Science Publications, New York.

Preziosi, L., (2003), “Cancer Modeling and Simulation”, Chapman & Hall/CRC Mathematical Biology and Medicine, New York.

Subchan, S., dan Zbikowski, R., (2009), Computational Optimal Control Tools and Practise, John Willey and Sons, Ltd, publication, United Kingdom.

Swan, G.W. (1990), “Role of Optimal Control Theory in Cancer Chemotherapy”, Mathematical Biosciences 101, 237-284.