“STUDIO PROSPETTICO DI FASE II DI TERAPIA MIELOABLATIVA … · 2017-10-30 · protocollo fil-recanz vers. 1 del 26-08-2013 1 “studio prospettico di fase ii di terapia mieloablativa

Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del 26-08-2013 1

“STUDIO PROSPETTICO DI FASE II DI TERAPIA MIELOABLATIVA AD

ALTE DOSI, CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE, IN

PAZIENTI ANZIANI (65 E ≤75 ANNI) AFFETTI DA LINFOMA NON

HODGKIN AGGRESSIVO RECIDIVATO O RESISTENTE ALLA TERAPIA

DI PRIMA LINEA”

Study ID FIL – RecAnz

Protocol version date: August 2013

EudraCT Number: 2013-003256-20

_________________________________________Signature of Principal Investigator

__________________________________________Printed Name of Principal Investigator

Date Signed __________________(dd/mmm/yyyy )


Contact address

Investigator Sponsor Fondazione Italiana Linfomi (F.I.L.)

Study Coordinator: Luca CastagnaIstituto Clinico HumanitasDepartment of Medical Oncology andHaematologyVia Manzoni 56 - Rozzano, Milan20089 ItalyPhone: +39 02 82244587e-mail: [email protected]

Maria Christina CoxEmatologia AO Sant'AndreaGrotta Rossa 103400183- RomaPhone: +39 338 2268017e-mail: [email protected]

Writing Committee: S. Aversa (IOV, Padova)L. Castagna (Humanitas, Rozzano)M.C. Cox (Policlinico Sant’Andrea, Roma)L. Fratino (CRO, Aviano)M. Michieli (CRO, Aviano)

Statistician: Luigi MarcheselliUniversità di Modena e Reggio EmiliaCentro Oncologico Modenesec/o Policlinico, Via del Pozzo 7141100 Modena-ItalyPhone: +39 059 422 3873e-mail: [email protected]

Data Manager: FIL Data CenterMonica BelleiCentro Oncologico Modenesec/o Policlinico, Via del Pozzo 7141100 Modena-Italy,Phone: +39 059 4223165e-mail: [email protected]

Administrative Office: Segreteria FILDaniela Gioia (Alessandria)Elisa Masiera (Alessandria)AO SS Antonio e Biagio, Via Venezia, 1615121 Alessandria-ItalyPhone: +39 0131 206066Fax: +39 0131 263455e-mail: [email protected]

Pharmacovigilance Unit FIL PharmacovigilanceDr. Alessandro LevisS.C. Ematologia, A.O.SS. Antonio e BiagioVia Venezia 1615121 Alessandriaphone: +39-0131-206066-6294fax: +39-0131-263455e-mail: [email protected]


INDICE

PRIMARI 9

FLOW CHART 12

1.0 INTRODUZIONE 13

2.0 OBIETTIVI DELLO STUDIO 18

3.0 CARATTERISTICHE DELLO STUDIO 18

3.1 Popolazione in studio 18

3.2 Durata dello studio 19

3.2 Criteri di inclusione 19

3.3 Criteri di esclusione 20

4.0 PIANO DI TRATTAMENTO 21

4.1 Terapia di salvataggio 21

4.2 Mobilizzazione 21

4.3 Terapia di condizionamento 22

5.0 PROCEDURE DELLO STUDIO 23

5.1 Stadiazione pre-trattamento 23

5.2 Valutazione dopo terapia di salvataggio 24

5.3 Valutazione dopo auto-PBSC 24

5.4 Follow-up 25

6.0 USCITA DALLO STUDIO 25

7.0 SOSPENSIONE DEFINITIVA DEL TRATTAMENTO 25

8.0 TOSSICITA’ 26

9.0 EVENTI AVVERSI 29


9.1 Definizioni 29

9.2 Procedure di segnalazione degli eventi avversi 31

9.3 Segnalazione degli Eventi Avversi Seri 31

9.4 Segnalazione di ADR serie ed inattese agli Sperimentatori 31

9.5 Segnalazione di Eventi Avversi Non Seri 32

9.6 Ulteriori indagini 32

10.0 ASPETTI LOGISTICI 32

10.1 Consenso informato 32

10.2 Registrazione ed invio schede 32

10.3 Copertura assicurativa 32

11.0 LINEE GUIDA DI BUONA PRATICA CLINICA 33

12.0 CONSIDERAZIONI ETICHE 33

12.1 Approvazione del Comitato Etico 33

12.2 Linee Guida per il consenso Informato 33

13.0 METODI STATISTICI 33

13.1 Dimensione campionaria 33

13.2 Considerazione statistiche 34

13.3 Raccolta dati 35

14.0 VALUTAZIONE DEGLI OBIETTIVI 35

14.1 Valutazione dei parametri di sopravvivenza 35

14.2 Valutazione della tossicità 35

14.3 Valutazione della risposta clinica 36

15.0 BIBLIOGRAFIA 37

16.0 APPENDICI 42

APPENDICE A: ECOG-ps-score 42

APPENDICE B: international Prognostic index (IPI) 43


APPENDICE C: definizione di FIT, UNFIT e FRAIL in onco-ematologia 44

APPENDICE D: INDICE DI CO-MORBIDITA’ (CIRS) 45

APPENDICE E: DEFINIZIONE delle SINDROMI GERIATRICHE 47

APPENDICE F: ADL 48

APPENDICE G: IADL 49

APPENDICE L: Valutazione Geriatrica Multidimensionale e Scelta Terapeutica 51

APPENDICE M: QLQ-C30 52

APPENDICE M: QLQ-C30 52

APPENDICE N: Schemi di chemioterapia 54

APPENDICE O: NCI COMMON TOXICITY CRITERIA 59

APPENDICE P: MODULO SEGNALAZIONE SAE/SUSAR (CIOMS FORM) 60

APPENDICE Q: VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA E FOLLOW-UP 63

APPENDICE R: DICHIARAZIONE DI HELSINKI 64


SINOSSI

TITOLO DELLO

STUDIO

“Studio prospettico di fase II di terapia mieloablativa ad alte dosi, con

supporto di cellule staminali periferiche, in pazienti Anziani (65 e ≤75 anni)

affetti da linfoma non Hodgkin aggressivo recidivato o resistente alla terapia

di prima linea”

ID PROTOCOLLO FIL-RecAnz

DISEGNO DELLO

STUDIO

Studio multicentrico, prospettico, non randomizzato

FASE DELLO STUDIO Studio di fase II

OBIETTIVI DELLO

STUDIO

Valutare la tossicità e l’attività di un approccio terapeutico ad alte dosi

con supporto di cellule staminali periferiche (PBSC) nei pazienti di età

65 e ≤75 anni, chemiosensibili, recidivati o refrattari ad una terapia di 1°

linea in termini di event free survival (EFS) e mortalità correlata al

trattamento (TRM)

Valutare l’incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la

classificazione WHO), il tasso di remissioni complete e la sopravvivenza

globale

DIMENSIONE DEL

CAMPIONE

Saranno arruolati 115 pazienti FIT, di questi solo un 70% sarà candidabile al

trapianto.

DISEGNO DELLO

STUDIO

Disegno a due stadi di Simon. Lo studio viene monitorato anche per la

tossicità all’interim ricavata da Simon.

Il primo stadio si chiude dopo la valutazione di 30 pazienti, se ad un anno di

osservazione ho meno di 9 casi liberi da evento, lo studio deve essere

chiuso. In caso contrario l’arruolamento prosegue fino al raggiungimento di

una dimensione campionaria pari a 81. La terapia risulta efficace se ho

almeno 27 pazienti liberi da evento ad un anno di osservazione dalla

registrazione.

1° step: 30 pazienti se EFS ≥ 40% e TRM ≤ 5%


2° step: 81 pazienti

CRITERI DI

SELEZIONE

Criteri Di Inclusione

Diagnosi istologica di linfoma di derivazione B-linfocitaria (follicolare

grado IIIb, diffuso a grandi cellule, indolente trasformato, mantellare,

linfoma di Burkitt o Burkitt-like)

Pazienti in prima recidiva o refrattari dopo una prima linea di terapia

contenente antracicline (minore della dose massima totale di 550 mg/m2),

non trattati precedentemente con terapia ad alte dosi e rescue di cellule

staminali periferiche

Età 65 e ≤75 anni

ECOG Performance Status <2

Paziente FIT secondo Valutazione Geriatrica Multidimensionale

(IADL=8, ADL=6, CIRS =0 SCORE=3-4, <3 SCORE=2 )

Malattia misurabile

Non radioterapia da almeno 3 settimane

ANC 1500/mm3 e piastrine 100.000/106L

Creatinina 1.5 mg/dL e clearance della creatinina >40 ml/min/24 h (a

eccezione di alterazioni correlate alla malattia)

Bilirubina 2 mg/dL (a eccezione di alterazioni correlate alla malattia o

diagnosi di malattia di Gilbert)

Frazione di Eiezione Ventricolare (FEV) >50%

PA O2 >70 mmHg

Non precedenti neoplasie o neoplasie concomitanti, eccetto: tumori non-

melanoma della pelle e carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma


della mammella in situ , diagnosi istologica incidentale di carcinoma

prostatico (TNM stage of T1a or T1b) , da cui il paziente e’ da >5 anni

disease-free

Aspettativa di vita >3 mesi

Firma del consenso informato scritto

Criteri di Esclusione

HBV positivita’ (ad eccezione dei portatori occulti HBc-Ab positivi,

HBsAg negativi e HBV-DNA negativi e dei pazienti vaccinati positivi

solo per l’ Anti-HBsAg)

HCV positivita’ (ad eccezione dei pazienti HCV-RNA negativi senza

segni di epatite e insufficienza epatica)

HIV positivita’

Interessamento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma

Infiltrazione midollare >20%

Altri trattamenti chemioterapici o radioterapia su tutte le lesioni

parametrabili a causa di altri tumori

Patologie cardiache significative (es: Infarto Miocardio Acuto nei 12 mesi

precedenti l’ingresso in studio)

Funzionalità epatica e renale alterate non correlate alla malattia

Infezioni opportunistiche in atto

Paziente demente o con deficit cognitivo

Paziente depresso non compliante

Pazienti fragili o unfit secondo criteri VGM (vedi schema allegato)


ENDPOINTS PRIMARI

Sopravvivenza libera da eventi a 3 anni

Mortalità correlata a trattamento (a 100 giorni dalle alte dosi)

SECONDARI

Tasso di remissioni complete (CR)

Sopravvivenza globale (OS)

Incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la

classificazione WHO)

Valutare la qualita’ della vita (QoL) prima, dopo la terapia di

salvataggio e dopo sei mesi dalla terapia ad alte dosi

Valutazione immunologica di base e a 6 mesi dopo la terapia ad alte

dosi ( sottopopolazioni linfocitarie e sottoclassi Ig)

PROCEDURE DELLO

STUDIO

Stadiazione Pre-Trattamento

Diagnosi istologica

Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM)

Questionario qualita’ della vita EORTC QLQ-C30

Valutazione Performance Status (PS) secondo l’ECOG

Valutazione del secondary-IPI (s-IPI)

Emocromo e biochimica completa comprensiva di LDH, HBsAg, HBs-

Ab, HBc-Ab, HBV-DNA, HCV-Ab, HIV 1-2

TAC cranio-collo-torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto


ECG, visita cardiologica e valutazione della frazione di eiezione tramite

ecocardiogramma o scintigrafia miocardia

Biopsia osteomidollare unilaterale

Spirometria

Clearance della Creatinina Calcolato (Cockcroft-Gault)

EGDS con biopsia per i casi a insorgenza dall’anello di Waldeyer

PET/TC

RMN, scintigrafia ossea o altro esame suggerito dalla presentazione

clinica del singolo caso

Terapia di salvataggio e aferesi di PBSC

R-DHAP o R-ICE (o altro schema validato) per 3 cicli ogni 21 giorni.

Nei pazienti ≥70 anni e’ prevista una somministrazione ridotta pari al 75%

della dose totale

L’aferesi di PBSC dopo 1 o 2 cicli di chemioterapia, preceduta da infusione

di Rituximab 24-48 ore prima della raccolta.

Valutazione Dopo Terapia Di Salvataggio

TAC-TB dopo 2 cicli della terapia di salvataggio

PET/TC dopo la terapia di salvataggio e prima dell’autotrapianto, almeno

3 settimane dopo l’ultima (R)-chemioterapia

Valutazione BOM monolaterale dopo 2 cicli di chemioterapia, solo nei

pazienti con coinvolgimento midollare alla diagnosi

Valutazione geriatrica multidimensionale (VGM) prima della terapia ad


alte dosi

Valutazione della qualità della vita mediante questionario EORTC QLQ-

C30

Terapia di condizionamento

BEAM*.

*Nei pazienti di ≥70 anni riduzione del 25% della dose totale nei primi 10

pazienti per saggiare la tossicità dello schema

Valutazione Dopo Auto-PBSC

TAC/TB dopo 4-6 settimane dal termine della terapia ad alte dosi

Valutazione BOM monolaterale dopo 6-8 settimane dal termine della

terapia ad alte dosi,

Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) a tre mesi

dall’autotrapianto

Valutazione della qualità della vita mediante questionario EORTC QLQ-

C30 sei mesi dopo la terapia ad alte dosi

Follow-Up

Una volta concluso il trattamento, i pazienti in remissione completa

verranno seguiti ogni mese per i primi 6 mesi, poi ogni 4 mesi fino al

termine del secondo anno ed ogni 6-8 mesi fino al 5° anno con esami

ematochimici completi, TAC total body e altri esami strumentali

Dopo il 5° anno i pazienti saranno valutati annualmente.


FLOW CHART

DLBCL, MCL, FL-G3b, BL e BL-like, T- Indolent-NHL

1^ RECIDIVA o REFRATTARI

VGM

PZ UNFIT e FRAIL PZ FIT

OFF-STUDY R-DHAP o R-ICE x 3cicli o altro schema*

Riduzione dose al 75% nei pz ≥70 anni

Aferesi PBSC

(dopo 1 o 2 cicli di CHT) RESTAGING

(TAC/PET e VGM)

<RP RC/RP e FIT

(oppure PZ FRAIL O UNFIT)

OFF-STUDY BEAM e Infusione PBSC

(Riduzione dose al 75% nei pz ≥70 anni)**

*e’ possibile oltre a DHAP e ICE scegliere altri schemi a condizione che siano stati validati da pubblicazione scientifica(DHAOX, GEMOX, MINE)

** riduzione della dose nei primi 10 pz con età ≥ 70 anni per saggiare tossicita’


1.0 INTRODUZIONE

1.1 Linfomi aggressivi B-lineage

I linfomi non Hodgkin (LNH) sono patologie eterogenee [1]. Vengono classificati come linfomi B

aggressivi: 1) il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) che è l’istotipo piu’ frequente e da solo

rappresenta il 60-70% dei linfomi B aggressivi , 2) il linfoma mantellare (MCL) 3) il linfoma di

Burkitt e i linfomi attualmente denominati dalla organizzazione mondiale della sanità come intermedi

tra DLBCL e dalla Burkitt [ 1] inoltre anche i 4) linfomi indolenti che hanno dall’esordio o che

acquisiscono nel corso del tempo una componente istologica a grandi cellule (T-NHL). Il trattamento

dei linfomi B aggressivi si basa su protocolli che dalla fine degli anni 90 combinano l’anticorpo

monoclonale Rituximab [2 ] a schemi chemioterapici diversificati in base agli istotipi [3-6]. In

particolare i pazienti con eta’ ≤ 60 anni affetti da DLBCL con score di rischio elevato, o affetti da MCL

e da BL vengono già attualmente sottoposti in prima linea a protocolli intensificati che spesso

prevedono anche l’utilizzo delle alte dosi (HDT) e il supporto delle cellule staminali periferiche

(PBSC) [5-6]. Questo approccio intensificato sta ulteriormente migliorando la prognosi dei pazienti

affetti da linfoma aggressivo. La mediana di età dei pazienti affetti da DLBCL è di 65 anni: il

trattamento standard per questi pazienti è l’R-CHOP [2] che rappresenta lo stesso standard di cura dei

pazienti più giovani. Benché l’età costituisca di per se un fattore prognostico negativo, oltre il 50%

degli anziani che possono essere sottoposti a chemioterapia curativa , ha la prospettiva di guarire dal

linfoma [7].

1.2 La terapia di salvataggio e l’autotrapianto con supporto di cellule staminali periferiche

(PBSC) nei pazienti recidivati e/o refrattari

Il gold-standard per il trattamento dei pazienti di età <60-65 anni, affetti da DLBCL , MCL , BL o

T-indolent-NHL, refrattario e/o recidivato dopo un trattamento di I linea che non comprendeva terapia

ad alte dosi, è una chemioterapia di seconda linea seguita - nei pazienti chemiosensibili - dalla terapia

ad alte dosi e l’infusione delle PBSC (HDT-PBSC) [8]. L’efficacia di questo approccio terapeutico è

stata validata dallo studio PARMA che nel 1995 dimostrò come l’HDT-PBSC, preceduto dal DHAP

come terapia di seconda linea, consenta di ottenere un’elevata ORR e la possibilità di cura per oltre il

50% dei pazienti con DLBCL ricaduti e/o refrattari. Questo risultato era nettamente migliore rispetto al

braccio dello studio PARMA non indirizzato alla HDT-PBSC[8]. I risultati di questo fondamentale

lavoro, sono poi stati confermati da altri studi, che hanno anche consentito di validare schemi

terapeutici di seconda linea alternativi al DHAP e contenenti derivati del Platino di seconda e terza


generazione con un basso profilo di tossicità e con ottimi risultati di efficacia e sicurezza anche nel

paziente anziano [9-11]. Attualmente solo gli schemi R-DHAP e R-ICE sono stati oggetto di uno studio

randomizzato che ne ha evidenziato la sostanziale equipollenza [12]. Lo studio CORAL che aveva

l’obbiettivo di comparare queste due terapie di seconda linea nei pazienti affetti da DLBCL

recidivato/refrattario da avviare alla HDT-PBSC, ha anche evidenziato come i pazienti che erano stati

sottoposti ad una terapia di prima linea con R-chemioterapia (terapia standard dopo il 2002), avevano

risultati inferiori rispetto al gruppo di pazienti che erano stati pretrattati con la sola chemioterapia [12].

Questo dato evidenzia come i pazienti che recidivano dopo aver effettuato R-chemioterapia, sono un

gruppo a prognosi particolarmente sfavorevole, la cui aspettativa di guarigione con gli attuali

protocolli di 2° linea seguiti da HDT-PBSC e’ attualmente inferiore al 50% [12]. Tuttavia i pazienti

dello studio CORAL chemiosensibili alla terapia di salvataggio e che quindi venivano avviati a HDT-

PBSC hanno avuto una soddisfacente PFS a tre anni , pari al 39% . Questo risultato benché inferiore ai

confronti storici precedenti alla “Rituximab-era” [8], e’ comunque significativamente migliore rispetto

al 14% di PFS a tre anni riportato nello stesso studio CORAL per quel gruppo di pazienti che a causa

della chemioresistenza alla terapia di seconda linea o per altra causa, non hanno poi effettuato la HDT-

PBSC [12]. Quindi, benchè sia senz’altro necessario migliorare l’outcome dei pazienti affetti da linfoma

recidivato e/o aggressivo, e questo obbiettivo costituisca un importante focus di ricerca clinica, la

terapia di salvataggio platinum-based seguita da HDT-PBSC, e’ attualmente ancora considerato

l’approccio più efficace per la cura di questi pazienti [12-13].

1.3 Il paziente anziano recidivato/refrattario

Quale sia il miglior trattamento dei pazienti >65 anni affetti da linfoma aggressivo, ricaduti o refrattari

dopo la terapia di I linea è un problema ancora aperto che riguarda circa il 50% dei pazienti anziani

con DLBCL [7]. Nonostante le attuali linee guida prevedano che la terapia di salvataggio seguita da

HDT-PBSC sia praticata fino a 60-65 anni, molti centri italiani ed esteri, sottopongono i pazienti

anziani in buone condizioni generali e privi di significative co-morbidità a questa procedura [14-26].

Dai dati del registro del Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) , risulta che ben

436 pazienti con eta’ superiore ai 65 anni affetti da linfoma hanno effettuato questa procedura tra il

2000 e il 2006. Sono stati, inoltre recentemente pubblicati i dati del registro europeo del trapianto di

midollo osseo (EBMTR), relativi a 463 pazienti>60 anni che tra il 2000 e il 2005 hanno effettuato

HDT-PBSC. Questo gruppo è stato confrontato con i pazienti <60 anni registrati nello stesso periodo, la

mortalita’ non correlata alla recidiva nel primo anno è stata dell’ 8,7% vs 4,7%, la progression free

survival (PFS) a 3 anni del 51% vs 62% (p<0.001) e l’overall survival (OS) del 60% vs il 70%

(p<0.001). Benchè la mortalita’ registrata, nell’EBMTR sia stata più elevata nei pazienti>60 anni, sia la


PFS che l’OS sono incoraggianti , inoltre i pazienti >60 anni inseriti nel registro rispetto ai giovani

avevano più frequentemente già fatto più di 2 linee terapeutiche [27]. Nello stesso lavoro si sottolinea

come non è stata trovata una differenza significativa tra il gruppo 60-64 anni e il gruppo 65-69 anni

relativamente alla non-relapse-mortality (NRM), mentre il gruppo ≥70 anni era troppo piccolo per

essere sottoposto ad analisi comparativa [27]. Recentemente è stata pubblicata la casistica della Weill

Cornell University relativamente a pazienti >69 anni (range 69-86) indirizzati alla HDT-PBSC. Su 19

pazienti valutabili ben 16 (76%), hanno ottenuto la remissione completa e il 48% era vivo e in

remissione a un anno. In comparazione con i pazienti più giovani l’età anagrafica non si e’ rivelata

predittiva dell’OS [28]. A tutt’oggi sono stati riportati in letteratura i dati relativi a oltre 250 pazienti

≥65 anni (range di età 65-86 anni) affetti da linfoma indolente, aggressivo e/o trasformato sottoposti a

HDT-ASCT come terapia di prima o seconda linea [14-28]. Tuttavia si tratta sempre di studi

retrospettivi, soprattutto mono-centrici, provenienti da casistiche raccolte nel corso di molti anni,

eterogenee per l’età dei pazienti (≥60 anni o ≥65 anni), per il timing della terapia ad alte dosi (effettuata

come consolidamento dopo Risposta Completa alla prima linea o come terapia di seconda linea) e per

le patologie incluse [14-28 ].

Anche le terapie utilizzate per il salvataggio, la mobilizzazione e il condizionamento sono eterogenee. I

protocolli più frequentemente descritti in letteratura per il salvataggio e la mobilizzazione dei pazienti

anziani affetti da linfoma sono Platinum-based (DHAP, DHAOX, ICE, ESHAP, GEMOX), mentre per

il condizionamento il protocollo BEAC e in anni più recenti il BEAM a dosi standard sono gli schemi

più utilizzati [14,28 ] In alcuni di questi lavori ai pazienti anziani con masse bulky è stata effettuata

anche la radioterapia [22,28 ]. In tutti gli studi pubblicati, gli autori concordano sulla fattibilità e sulla

efficacia clinica della procedura anche nel paziente anziano. La maggior parte riportano un tasso di

sopravvivenza libera da eventi (EFS) e di mortalità correlata al trapianto (TRM), sovrapponibile per i

pazienti anziani a quello riportato per i soggetti con età <60 anni sottoposti all’HDT-ASCT. Tuttavia nel

lavoro di E. Jantunen et al. [28 ] viene riportata una TRM significativamente superiore per i pazienti

>60 anni (TRM nei primi 100 giorni ~11% Vs 3%) : a tal proposito gli autori sottolineano l’importanza

di una attenta valutazione del paziente anziano prima di sottoporlo a HDT.

Un altro lavoro che riporta una casistica vasta e omogenea è quello di FK Buadi et. al. [14]. La

sopravvivenza globale (OS) riportata è significativamente inferiore nei pazienti anziani rispetto ai

pazienti <60 anni (mediana di sopravvivenza: 25 mesi vs 56 mesi, p=0. 037) a dispetto di un’EFS a 4

anni sovrapponibile nei 2 gruppi (38% e 42%, p = ns). Gli autori spiegano che la ridotta sopravvivenza

globale a dispetto di una EFS sovrapponibile, sia dovuta alla maggiore tossicità negli anziani delle

terapie di salvataggio, effettuate nei pazienti recidivati dopo l’autotrapianto. A supporto di ciò nello


stesso lavoro, i dati sulla TRM sono molto incoraggianti e sovrapponibili a quelli dei pazienti più

giovani (5.4% vs 2.2%, p = ns). Gli autori, sottolineano inoltre che gli ottimi dati relativi alla TRM dei

pazienti anziani nella loro casistica sono dovuti alla attenta selezione dei pazienti prima di sottoporli alla

HDT-ASCT [14] In definitiva tutti gli autori concordano sul fatto che 1) gli anziani in ottime condizioni

generali possano avere chance di risposta e tossicità molto simili a quelle dei pazienti più giovani 2) non

è l’età anagrafica ma le co-morbidità e le vulnerabilità “nascoste” di molti anziani a influire

negativamente sui risultati clinici di un approccio ad alte dosi.

1.4 1.4 La Valutazione del Paziente Anziano

L’invecchiamento è un fenomeno complesso ed altamente individualizzato che richiede modelli

assistenziali e gestionali specifici. Poiché il paziente anziano può avere problemi complessi di ordine

biologico, psicologico e/o sociale, l’elemento cronologico dell’età in sé non è sufficientemente

distintivo delle sue riserve funzionali. Le finalità delle cure in geriatria si differenziano dalle altre

branche della medicina, poiché gli obiettivi della geriatria sono: preservare e recuperare la capacità

funzionale, mantenere una buona qualità di vita, riconoscere e prevenire la fragilità e il rischio di perdita

dell’autosufficienza, intesa come la capacità di compiere in maniera autonoma le attività di base della

vita quotidiana: alzarsi dal letto, lavarsi, vestirsi, spostarsi nell’ambito dell’abitazione, bere, mangiare,

controllare la continenza urinaria e fecale. L’approccio diagnostico terapeutico tradizionale non può

dunque essere considerato sufficiente per garantire al paziente anziano l’accesso ai mezzi diagnostici e

alle terapie oncologiche più innovative in grado di garantire equità di trattamento. Sin dalla fine degli

anni ‘90, il Gruppo Italiano di Oncologia geriatrica (GIOGer) ha promosso l’integrazione delle

metodologie proprie della geriatria con quelle più tradizionali oncologiche per la realizzazione di

programmi di diagnosi e cura ponendo le basi di una nuova branca dell’oncologia, l’Oncologia

Geriatrica [30,31]. In particolare, è stato creato un gruppo di studio multicentrico collaborativo che ha

realizzato e validato uno strumento di Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) per il paziente

affetto da neoplasia [32]. La VGM è considerata uno dei principi fondamentali ed unificanti della

medicina geriatrica e rappresenta la parte principale dei programmi di oncoematologia geriatrica,

indispensabile per l’organizzazione della valutazione iniziale del paziente, per la creazione di

programma di cure e per il monitoraggio delle modificazioni cliniche nel tempo. Essa può essere

definito come “un processo diagnostico interdisciplinare multidimensionale” che ha l’intento di

individuare le condizioni mediche, psicosociali, funzionali e i problemi degli anziani fragili e di

sviluppare un programma generale per il trattamento e il follow up del paziente[32]

La Commissione Anziani del IIL prima e nel FIL poi, ha deciso di dotare di questa metodologia gli

studi dedicati all’anziano al fine di individuare in maniera sistematica e riproducibile le determinanti

della stato di salute (stato funzionale, comorbidità, stato emotivo e cognitivo) del paziente anziano.


L’utilizzo della Valutazione Geriatrica Multidimensionale come strumento di screening e di

stratificazione in tre categorie funzionali, pazienti “fit” (cioè con caratteristiche funzionali tali da

consentire un trattamento ritenuto standard per l’adulto), “unfit” (cioè con documentati deficit di riserve

d’organo tali da imporre riduzione di dose dei farmaci o l’utilizzo di farmaci a basso profilo di tossicità)

e fragili, è il fondamento per la differenziazione critica dell’offerta terapeutica [33]. Gli obiettivi del

processo valutativo in onco ematologia è: 1) identificare e quantificare i problemi legati

all’invecchiamento per mezzo del la valutazione delle riserve funzionali 2) stratificare gli anziani in tre

categorie di rischio 3) elaborare un piano di cura e assistenza personalizzato in base a profilo di tossicità

dei farmaci, determinanti genetiche, biologiche e cliniche predittive di resistenza/sensibilità ai farmaci.

La valutazione deve rispettare il principio della muldimensionalità che si attua attraverso la valutazione

dei seguenti variabili: 1) stato funzionale e livello di autonomia, 2) comorbidità, 3) funzioni cognitive,

4) sintomi non cognitivi e depressione. Per la scelta degli strumenti ci si è basati sulla precedente

esperienza della FIL e su dati di letteratura (in allegato ogni strumento è corredato da una sintetica

scheda che ne illustra referenze, finalità, peculiarità ed offre un manuale d’uso per la

somministrazione). E’ opportuno sottolineare che l’utilizzo degli strumenti descritti richiede un

adeguato training degli operatori.

Valutazione dello stato funzionale Rappresenta un momento fondamentale della valutazione sia per le

finalità diagnostiche terapeutico che riabilitative e assistenziali, in quanto esso è misura del grado

capactà di vita autonoma. Vengono proposte due scale che coprono lo spettro delle funzioni di base e di

quelle strumentali della vita quotidiana, Le scale ADL di Katz I e IADL di Lawton e Brody sono tra i

più diffusi strumenti per la valutazione sia diretta che indiretta (vale a dire attraverso l’intervista del

care giver) dello stato funzionale. E’ ampiamente dimostrato che l’ADL e l’AIDL hanno un potere

predittivo sull’outcome [24,35]

Valutazione della comorbidità somatica La scala proposta, Chronic Ilness Rating Scale, (CIRS) è

indicata in quanto oltre alla registrazione delle singole patologie suddivise per apparato, prevede

l’attribuzione di un indice di gravità. Questo permette una valutazione modulata delle patologie croniche

e delle riserve funzionali[ 36]

Valutazione delle funzioni cognitive. Il Mini Mental State Evaluation (MMSE) rappresenta lo

strumento più diffuso e, nonostante i limiti, è lo strumento di screening e di valutazione basale più utile

per determinare la presenza di deterioramento cognitivo e demenza ( criterio di fragilità) [37]


Valutazione dei sintomi depressivi. La Geriatric Depression Scale (GDS) è una scala utile per il

riconoscimento di sintomi depressivi di entità lieve - moderata . La diagnosi di depressione grave può

influire sulla adesione al trattamento ed è criterio di fragilità.[38]

Noi crediamo che attraverso una attenta valutazione delle riserve organiche e funzionali del paziente

anziano si possa offrire questa possibilità terapeutica a pazienti “non fragili” ” (FIT), superando così un

ulteriore “pregiudizio” in oncogeriatria [39-42]

1.5 Scopo dello studio

Lo studio si propone di valutare la fattibilità e l’attività della terapia ad alte dosi con supporto di cellule

staminali nei pazienti anziani FIT affetti da linfoma aggressivo recidivato.

2.0 OBIETTIVI DELLO STUDIO

2.1 Obiettivo principale

Valutare la tossicità e l’attività di un approccio terapeutico ad alte dosi con supporto di cellule staminali

periferiche (PBSC) nei pazienti di età 65 e ≤75 anni, chemiosensibili, recidivati o refrattari ad una

terapia di 1° linea in termini di event free survival (EFS) e mortalità correlata al trattamento (TRM).

2.2 Obiettivi secondari

- l’incidenza di eventi avversi di grado severo (SAE, di grado III o IV secondo la classificazione WHO)

- il tasso di remissioni complete (CR).

- la sopravvivenza globale (OS).

-Impatto della terapia ad alte dosi sulla Qualità della vita.

- Valutazione immunologica di base e sei mesi dopo la terapia ad alte dosi.

3.0 CARATTERISTICHE DELLO STUDIO

3.1 Popolazione in studio

Studio multicentrico prospettico non randomizzato di fase II. Prevede l’arruolamento di 81 pazienti ma

considerando un 15% di drop-out prima della terapia ad alte dosi dovranno essere arruolati 93 pazienti

per avere 81 pazienti valutabili”


È previsto l’arruolamento di tutti i pazienti affetti da linfoma non Hodgkin aggressivo, recidivato o

resistente alla terapia di prima linea, risultati FIT in base alla valutazione geriatrica

multidimensionale(VGM) presso i centri clinici FIL che ne hanno richiesto l’adesione.

Ad ogni paziente sarà richiesta la partecipazione volontaria allo studio secondo le modalità previste

dalla legislazione vigente in termini di riservatezza dei dati e di rispetto dei requisiti etici.

3.2 Durata dello studio

La durata dello studio prevede 4 anni di arruolamento (20 pazienti/anno) e 5 anni di Follow up.

3.2 Criteri di inclusione

Diagnosi istologica di linfoma aggressivo di derivazione B-linfocitaria (follicolare grado IIIb,

diffuso a grandi cellule, indolente trasformato, mantellare, Burkitt, intermedio tra DLBCL e Burkitt)

Pazienti in prima recidiva o refrattari (progressione, remissione parziale, stazionarietà) dopo un

prima linea di terapia contenente antracicline (minore della dose massima totale di 550 mg/m2), non

trattati precedentemente con terapia ad alte dosi e rescue di cellule staminali periferiche

Età 65 e ≤75 anni

ECOG Performance Status <2

Paziente FIT secondo Valutazione Geriatrica Multidimensionale (IADL=8, ADL=6, GDS<8,

MMSE>24, CIRSG 0 score=3-4, <3 score=2, criteri Frailty=0)

Malattia misurabile di dimensioni >1 cm

Non radioterapia da almeno di 3 settimane

ANC 1500/mm3 e piastrine 100.000/106L

Creatinina 1,5 mg/dL e clearance della creatinina >40 ml/min/24 h (calcolata secondo Cockroft-

Gault; >1,5mg/dL è ammessa se associata a localizzazione renale del linfoma)

Bilirubina 2 mg/dl ( >2 mg/dL ammessa solo se associata a localizzazione epatica del linfoma o

diagnosi di malattia di Gilbert)


Frazione di Eiezione Ventricolare (FEV) >50% ( valutata mediante ecocardiogramma o scintigrafia

miocardica)

Non precedenti neoplasie o neoplasie concomitanti, eccetto tumori non-melanoma della pelle e

carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma della mammella in situ, diagnosi istologica

incidentale di carcinoma prostatico (TNM stage of T1a or T1b) . Il paziente deve essere libero da

ogni evidenza di tumore da almeno 5 anni.

Aspettativa di vita >3 mesi

Firma del consenso informato scritto

3.3 Criteri di esclusione

HBV positività ( ad eccezione dei portatori occulti Anti-HBc positivi ma HBsAg negativi e

HBV-DNA negativi e dei pazienti vaccinati positivi solo l’anti-HBs)

HCV positività (ad eccezione dei pazienti HCV-RNA negativi senza segni di epatite e

insufficienza epatica)

HIV positività

Interessamento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma

Infiltrazione midollare >20%

Altri trattamenti chemioterapici o radioterapia su tutte le lesioni parametrabili

Patologie cardiache significative (es: Infarto Miocardio Acuto nei 12 mesi precedenti l’ingresso in

studio)

Funzionalità epatica e renale alterate non correlate alla malattia.

Infezioni opportunistiche in atto

Paziente demente o con deficit cognitivo

Paziente depresso non compliante

Paziente fragile o unfit secondo criteri VGM (vedi schema allegato)


4.0 PIANO DI TRATTAMENTO

I pazienti individuati come fragili e unfit sono esclusi dal protocollo.

4.1 Terapia di salvataggio

I pazienti sono sottoposti a 3 cicli di chemioterapia di salvataggio , i protocolli consigliati sono lo

schema R-DHAP, e lo schema R-ICE [43]. Sono inoltre consentiti, altri schemi terapeutici di seconda

linea a condizione che siano stati validati da pubblicazione scientifica [9-11]. In considerazione della

frequente pratica clinica di somministrare la terapia di 2° linea in Day Hospital (DH), i centri

partecipanti sono liberi di sottoporre i pazienti arruolati alla terapia di salvataggio tradizionale oppure

modificata per la somministrazione in DH.

Modifiche della terapia di salvataggio per fasce di età: I pazienti con età<70 anni iniziano la terapia

di salvataggio con dosaggi pari al 100% dei farmaci citotossici previsti dallo schema. I pazienti con età

≥70 iniziano la terapia di salvataggio con una riduzione del dosaggio dei farmaci citotossici pari al

25%. Eventuali ulteriori riduzione di dose saranno stabilite caso per caso in seguito alla comparsa di

tossicità specifiche ( come di seguito riportato nei successivi paragrafi).

Uso dei fattori di crescita granulocitari:

E’ consigliata per tutti i pazienti la somministrazione di Pegfilgrastim 6 mg 24 ore dopo la fine del

ciclo di chemioterapia in un’unica somministrazione oppure la somministrazione di G-CSF 5 μg/kg/die

a partire da +3 giorni dopo il ciclo di chemioterapia fino al raggiungimento di almeno 1500 PMN/µL

4.2 Mobilizzazione

Mobilizzazione con G-CSF 5 μg/kg/die dal giorno +3 fino al termine della raccolta.

La raccolta delle PBSC è prevista dopo 1 o 2 cicli della terapia di salvataggio (preferibilmente dopo 1

ciclo nei pazienti che non presentano coinvolgimento midollare). Il target minimo di CD34 è di

2x106/kg; il target ottimale è di 5x 106 /Kg.

Nei pazienti con linfoma CD20+ è prevista una dose di Rituximab 24-48 h prima delle aferesi ( il 1°

giorno con PMN≥1000 µL)


4.3 Terapia di condizionamento

I pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale alla terapia di salvataggio e che hanno

raccolto almeno 2x106/kg/ CD34, vengono indirizzati alla terapia ad alte dosi secondo lo schema

BEAM e successiva infusione di PBSC. La terapia di condizionamento deve essere iniziata entro 30

giorni dall’ultimo R-DHAP, R-ICE o altro schema.

I primi 10 pazienti arruolati e con età ≥70 anni, effettueranno lo schema BEAM con una riduzione del

25% dei farmaci per saggiare la tossicità dello schema. Reinfusione di CD34+: valore minimo

2x106/kg, valore ottimale 5x 106 /Kg, giorno 0.

4.4 Terapia di supporto

La terapia di supporto da eseguire è a discrezione di ogni centro ma è sicuramente consigliata quella

indicata di seguito:

Catetere venoso centrale:

A tutti i pazienti deve essere posizionato un catetere venoso centrale, adatto sia all’infusione di farmaci

che al prelievo ematico o leucaferetico, preferibilmente prima della procedura di aferesi ( o secondo la

policy del centro).

Profilassi antimicrobica:

Tutti i pazienti ricevono la profilassi con Acyclovir 800 mg die po o Valciclovir 1000 mg/die, fino a

100 gg dopo l’ultima procedura ad alte dosi e Cotrimoxazolo (1 cpr Cotrimoxazolo forte 2 volte/die a

giorni alterni). La profilassi antimicotica è a discrezione dei singoli centri, secondo le linee guida locali.

I portatori occulti di HBV ( definiti come : anti-HBc positivi, HBs-Ag negativi, HBV-DNA negativi),

arruolati nello studio, effettueranno profilassi con Lamivudina 100 mg die fino a 12 mesi dopo il

completamento della terapie ad alte dosi. Dovranno effettuare ogni mese lo screening per HBs-Ag e

HBV-DNA per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia ad alte dosi.

Gestione dell’aplasia:

La fase di aplasia da chemioterapia ad alte dosi è gestita in isolamento in camera singola secondo le

abitudini dei singoli centri. Il supporto antibiotico e trasfusionale durante la fase di aplasia è effettuato

dove necessario, in accordo con le linee guida dei singoli centri.


Fattori di crescita:

L’utilizzo del GCSF post-reinfusione ha inizio dal giorno +1 dalla reinfusione alla dose di 5 µg/kg/die.

Il trattamento con G-CSF viene proseguito fino a che il numero assoluto di neutrofili sarà1500/mm3 per

tre giorni consecutivi. In ogni caso, dove presenti, i singoli centri possono attenersi alle proprie linee

guida locali. Si consiglia l’uso dell’eritropoietina per prevenire l’anemia da chemioterapia.

5.0 PROCEDURE DELLO STUDIO

5.1 Stadiazione pre-trattamento

Diagnosi istologica di linfoma aggressivo di derivazione B-linfocitaria: follicolare grado IIIb, diffuso

a grandi cellule (DLBCL), indolente trasformato in alto grado (T-indolent-NHL), Linfoma di Burkitt

(BL), intermedio tra DLBCL e BL, mantellare (MCL).

Valutazione Geriatrica Multidimensionale

Valutazione Qualità della vita mediante questionario EORTC QLQC30

Valutazione PS secondo ECOG [44]

Valutazione del secondary-IPI (s-IPI)

Emocromo e biochimica completa comprensiva di LDH, sierologia completa HBV (HBs-Ag, anti-

HBs-Ag, Anti-HBc e HBV-DNA quantitativo), HCV-Ab, HIV 1-2

Sottopopolazioni linfociti del sangue venoso periferico: CD45+/CD3+; CD45+/CD3+/CD4+;

CD45+/CD3+/CD8+; CD45+/CD3neg/CD56+/CD16+; CD45+/CD19+

Dosaggio immunoglobuline IgG e sottoclassi IgG, IgA, IgM.

TAC cranio-collo-torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto

ECG, visita cardiologica e valutazione della frazione di eiezione tramite ecocardiogramma o

scintigrafia miocardica

Biopsia osteomidollare unilaterale

Spirometria con + DLCO


Clearance della Creatinina calcolato (Cockcroft-Gault)

EGDS con biopsia per i casi a insorgenza dall’anello di Waldeyer

PET o RMN, se suggerito dalla presentazione clinica del singolo caso

5.2 Valutazione dopo terapia di salvataggio

TAC-TB dopo 2 cicli della terapia di salvataggio (R-DHAP, R-ICE, o altro schema validato)

PET/TC dopo la terapia di salvataggio e prima dell’autotrapianto, almeno 2-3 settimane dopo l’ultimo

ciclo di chemioterapia [45]

VGM prima della terapia ad alte dosi a cui saranno indirizzati solo i pazienti FIT

Valutazione Qualita’ della vita mediante questionario EORTC QLQC30

Valutazione BOM monolaterale dopo 2 cicli di chemioterapia di salvataggio, solo nei pazienti con

coinvolgimento midollare alla diagnosi

5.3 Valutazione dopo auto-PBSC

TAC/TB dopo 6-8 settimane dal termine della terapia ad alte dosi, in caso di residui volumetrici

possibile sede di malattia residua effettuare PET.

Valutazione BOM monolaterale dopo 6-8 settimane dal termine della terapia ad alte dosi, in tutti i

pazienti.

Valutazione del numero assoluto dei linfociti al giorno + 15 dopo l’infusione di PBSC [46]

Sottopopolazioni linfociti del sangue venoso periferico e dosaggio immunoglobuline IgG e sottoclassi

IgG, IgA, IgM, sei mesi dopo l’autotrapianto.

Valutazione Geriatrica Multidimensionale a 3 mesi dall’autotrapianto

Valutazione Qualità della vita mediante questionario EORTC QLQC30 a sei mesi dalla terapia ad alte

dosi


5.4 Follow-up

Una volta concluso il trattamento, i pazienti in remissione completa vengono seguiti ogni mese per i

primi 6 mesi, poi ogni 4 mesi fino al termine del secondo anno ed ogni 6-8 mesi fino al 5°anno con

visita ed esami ematochimici. Si consiglia la TAC/TB ogni 4 mesi nei primi 2 anni e ogni 6 mesi per i

successivi 3 anni

Dopo il 5° anno i pazienti sono valutati annualmente.

6.0 USCITA DALLO STUDIO

In caso di rifiuto del paziente a proseguire il trattamento (ritiro del consenso informato) e/o di

violazione dei criteri di inclusione/esclusione il paziente deve essere considerato off-study e non verrà

incluso nell’analisi degli endpoint dello studio.

7.0 SOSPENSIONE DEFINITIVA DEL TRATTAMENTO

Il trattamento deve essere sospeso definitivamente nel caso in cui dovessero verificarsi una o più delle

seguenti situazioni:

- tossicità ematologica di grado ≥ 2 persistente per più di 3 settimane

- tossicità non ematologica di grado ≥ 2 persistente per più di 3 settimane

- qualsiasi evento avverso serio inatteso possibilmente correlato alla terapia somministrata

- mancata risposta al trattamento o progressione di malattia alla rivalutazione intermedia

- progressione di malattia in corso di trattamento

La sospensione definitiva del trattamento in caso di tossicità viene considerata come un fallimento della

terapia (failure), pertanto i pazienti rientreranno nell’analisi degli endpoint dello studio.

E’ indispensabile comunicare al Trial Office la sospensione precoce del trattamento e le motivazioni

alla base della interruzione della terapia.

In caso di interruzione precoce della terapia per uno dei motivi sopra riportati, il paziente deve

continuare ad essere seguito nello studio e aggiornamenti periodici del follow-up devono essere inviati


al Trial Office mediante scheda informatizzata come previsto per i pazienti che hanno completato il

trattamento.

8.0 TOSSICITA’

La Tossicità viene valutata secondo il common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE),

versione 4.0 del 24 luglio 2009.

In caso di tossicità ematologica di grado ≥2 non sono previste riduzioni posologiche, ma l’inizio del

ciclo successivo dovrà essere posticipato fino al ripristino dei seguenti valori ematologici: neutrofili

>1500/mm3 e piastrine >100.000/mm3. Se dopo tre settimane di ritardo i valori non si saranno ristabiliti

il trattamento deve essere sospeso definitivamente.

In caso di Tossicità non ematologica di grado ≥2 la terapia deve essere rinviata di una settimana, per un

massimo di tre settimane, fino al ripristino di un grado ≤1. Se dopo tre settimane i valori non saranno

ristabiliti, il trattamento deve essere sospeso e il paziente considerato off-study.

DESAMETASONE

Tossicità neurologica: convulsioni, papilledema, vertigini, cefalea.

Tossicità muscolo-scheletriche: astenia, miopatia, osteoporosi, fratture.

Tossicità gastrointestinale: ulcera gastrica, pancreatine, esofagite ulcerosa.

Tossicità cutanea: cute sottile e fragile, ritardata guarigione delle ferite, petecchie, ecchimosi, eritemi,

bruciore e prurito.

Tossicità endocrinologia: anomalie mestruali, arresto della crescita nei bambini, ridotta tolleranza al

glucosio, manifestazioni del diabete mellito latente.

Tossicità oculare: cataratta, glaucoma, esoftalmo.

Tossicità varie: ipersensibilità, tromboembolia.

CITARABINA

Tossicità ematologia: mielodepressone, sono state osservate leucopenia, anemia e trombocitopenia,

megaloblastosi, reticolocitopenia, alterazioni qualitative della popolazione cellulare del midollo.


Tossicità neurologica: perdita della sensibilità, ipoestesie e parestesie.

Tossicità gastrointestinale: stitichezza, nausea, vomito, diarrea, anoressia, mancanza di appetito,

mucosite, ulcerazioni orali e anali, disfunzioni epatiche, dolore addominale.

Tossicità genito-urinaria: ritenzione urinaria, disfunzioni renali.

Tossicità varie: febbre, rash, tromboflebiti, cefalea.

CISPLATINO

Tossicità renale: acuta e cronica, frequente nei pazienti non ben idratati, di solito reversibili per dosi

≤100mg/mq

Tossicità acustica: tossicita’ acusticadi tipo cumulativo e’ stata documentata in un terzo dei pazienti

trattati con il farmaco

Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e anoressia molto comuni

Tossicità neurologica: neurotossicita’ periferica sensoriale reversibile, durante e dopo la

somministrazione . Neurotossicità di tipo centrale: se compaiono e’ necessario sospendere la

somministrazione

Tossicità visiva: comune, lieve e reversibile

Tossicità ematologia: leucopenia, anemia e trombocitopenia, alterazioni qualitative della popolazione

cellulare del midollo.

Tossicità da stravaso: necrosi tessutali sono state descritte in caso di stravasi>20mL

Tossicità varie: rash reazioni anafilattiche.

IFOSFAMIDE

Tossicità gastrointestinale: nausea e vomito sono comuni

Tossicità renale: non è frequente, ma a dosaggi elevati può essere autolimitante

Tossicità neurologica: occasionalmente sono riportati episodi di

sonnolenza,atassia,confusione,vertigini


Tossicità ematologia: mielosoppressione a carico soprattutto della serie bianca,piastrinopenia e anemia

meno frequenti

Tossicità genitouinaria: la cistite emorragica (>4 eritrociti/campo ad alto ingrandimento) è frequente

,ma l’utilizzo del mesna ne limita fortemente l’isorgenza

CARBOPLATINO

Tossicità renale: rara

Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e anoressia molto comuni ma meno pronunciati e più

controllabili rispetto al cis-platino

Tossicità neurologica: ototossicità nel 12% dei pazienti, mentre molto rara è la neurotossicità

periferica, anche se in questa fascia d’età puo’ verificarsi con aumentata frequenza

Tossicità epatica: transitori e lievi rialzi degli enzimi epatici

Tossicità ematologia: la piastrinopenia è molto frequente con nadir a 2-3 settimane e recupero dopo

altre 1-2 settimane. Meno frequente la leucopenia e l’anemia.

ETOPOSIDE

Tossicità gastrointestinale: nausea e vomito infrequenti. Anoressia poco comune.

Tossicità neurologica: raramente neuropatia periferica, sonnolenza, vertigini e cecità transitoria.

Tossicità ematologia: mielodepressione, con leucopenia, anemia e trombocitopenia significative meno

comuni.

Tossicità cardiovascolare: ipotensione associata alla sooministrazione rapida.

Tossicità epatica: transitori e lievi rialzi degli enzimi epatici e della bilirubina.

RITUXIMAB

Tossicità ematologica: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Tossicità varie: Tumour lysis syndrome (TLS), iperglicemia, febbre, brividi, stanchezza, cefalea,

reazioni di ipersensibilità.


Tossicità cardiovascolare: ipotensione.

Tossicità gastroenterica: nausea, vomito.

Tossicità polmonare: polmonite , evento raro immuno-mediato

Gravi reazioni all'infusione: ipotensione, angioedema, ipossia, broncospasmo che si possono

manifestare durante la prima infusione da 30 minuti a 120 minuti dopo l'inizio dell'infusione.

Tossicità muscolo-scheletriche: mialgia, artralgia.

Tossicità neurologica: tremori.

Tossicità cutanea: prurito, rash, orticaria.

Tossicità cardiaca: angina e aritmie.

9.0 EVENTI AVVERSI

9.1 Definizioni

9.1.1 Evento avverso o esperienza avversa (AE)

Per evento avverso o esperienza avversa (AE) viene definito qualsiasi evento medico sfavorevole

occorso in un paziente o in un soggetto partecipante ad uno studio clinico al quale sia stato

somministrato un prodotto farmaceutico e che non abbia necessariamente una correlazione causale con

questo trattamento.

Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non desiderato (inclusi risultati di

laboratorio anormali), sintomi o patologia, temporalmente associato con l’uso di un prodotto medicinale

anche se considerato non correlato al medicinale stesso.

9.1.2 Reazione avversa da farmaco (ADR)

Si definisce reazione avversa una risposta ad un farmaco che è nociva e non voluta e che si manifesta al

dosaggio normalmente utilizzato nell’uomo per la profilassi, diagnostica o terapeutica di una patologia

o per modificare funzioni fisiologiche.

Il termine risposta ad un farmaco vuol significare che la correlazione causale fra il prodotto medicinale

e l’evento avverso può essere ragionevolmente possibile, non può cioè essere esclusa. Vengono quindi


considerate reazioni avverse anche quelle giudicate correlate in modo “dubbio” al farmaco in studio o

quelle per le quali manca, al momento della segnalazione, un giudizio del medico sul grado di

correlazione.

9.1.3 Eventi/Reazioni Avverse Inattese

Si definisce reazione avversa inattesa una reazione avversa la cui natura o intensità non è contemplata

nel materiale informativo sul prodotto (ad esempio: Investigator’s Brochure per un prodotto in

sviluppo; Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per farmaci in commercio).

9.1.4 Evento Avverso Serio (SAE) o Reazione Avversa Seria

Un evento avverso o reazione avversa seria è qualsiasi evento medico sfavorevole che:

Determini il decesso del paziente;

Metta il paziente in pericolo di vita;

Ne richieda l’ospedalizzazione o determini il prolungamento di una ospedalizzazione preesistente;

Provochi disabilità o incapacità persistente o significativa;

Comporti una anomalia congenita o difetti alla nascita.

In questi casi è fondamentale effettuare un’urgente notifica. Sono inoltre da considerare eventi avversi

seri anche eventi medici importanti che, pur non mettendo il paziente in immediato rischio di vita o pur

non determinandone il decesso o l’ospedalizzazione, possono comunque comportare un rischio per il

paziente o richiedere un intervento per prevenire uno degli esiti descritti sopra.

Sono da includere tra gli eventi avversi seri quelli comunque occorsi in seguito all’utilizzo del farmaco

al di fuori dei termini del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (ad esempio l’overdose o l’abuso

del farmaco stesso).

Per evitare confusione o equivoci sul termine serio e severo, che non sono sinonimi, si precisa quanto

segue:

- il termine severo (o rilevante) è spesso utilizzato per descrivere l’intensità di uno specifico evento

(come un leggero, moderato o severo infarto del miocardio) e l’evento stesso comunque può essere di

minore rilevanza medica (come un severo mal di testa);


- il significato del termine serio si basa invece sull’esito dell’evento o sulle azioni di solito associate con

un evento che pone il paziente in pericolo di vita. La serietà di un evento serve a definire gli obblighi di

notifica alle Autorità Regolatorie. Questi tipi di reazioni avverse necessitano di essere prontamente

riportate all’Autorità Regolatoria secondo i tempi previsti dalle disposizioni normative applicabili.

La progressione di malattia durante il periodo di trattamento (fino al 28 esimo giorno dopo l’ultima

somministrazione di farmaco) non deve essere considerata, per questo studio, un evento avverso serio,

così come il decesso del paziente a causa della progressione di malattia e il ricovero in ospedale per la

somministrazione della terapia.

9.2 Procedure di segnalazione degli eventi avversi

Tutti gli eventi avversi devono essere registrati a cura dello Sperimentatore nella apposita scheda di

raccolta dati ‘Tossicità’ a partire dalla data in cui il paziente firma il consenso informato per la

partecipazione allo studio clinico fino a 28 giorni dopo l’ultima somministrazione del trattamento

previsto dal protocollo. L’intensità dovrà essere stabilita utilizzando il Common Teminology Criteria for

Aderse Event (CTCAE), versione 4.0 del 24 luglio 2009.

9.3 Segnalazione degli Eventi Avversi Seri

E’ responsabilità di ogni Sperimentatore segnalare entro 24 ore da quando è venuto a conoscenza

dell’evento ogni SAE che si verifichi nei pazienti arruolati nello studio al responsabile della

farmacovigilanza della FIL, dr. Alessandro Levis, inviando l’apposito modulo CIOMS (vedi appendice

P, pag. 70) tramite fax allo 0131/263455 o e-mail: [email protected] . Lo Sperimentatore deve inoltre

notificare il follow-up del medesimo SAE, entro due settimane, utilizzando lo stesso modulo.

9.4 Segnalazione di ADR serie ed inattese agli Sperimentatori

È responsabilità del Promotore della sperimentazione inoltrare la documentazione agli altri

Sperimentatori partecipanti, ai Comitati Etici dei centri partecipanti ed eventualmente al Ministero della

Salute, in accordo con la normativa vigente in materia (DL 211 24 Giugno 2003).


9.5 Segnalazione di Eventi Avversi Non Seri

Lo Sperimentatore deve registrare gli eventi avversi non seri nell’apposita sezione della scheda di

raccolta dati ‘Tossicità’.

9.6 Ulteriori indagini

Lo Sperimentatore e le altre persone responsabili della salute del paziente devono condurre ogni

ulteriore indagine sugli eventi avversi seri, in base al loro giudizio clinico sui probabili fattori causali.

10.0 ASPETTI LOGISTICI

10.1 Consenso informato

Tutti i pazienti devono firmare il consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico del proprio

centro.

10.2 Registrazione ed invio schede

I Centri partecipanti non possono registrare pazienti nello studio senza aver prima ottenuto

l’approvazione del Comitato Etico Locale e del Responsabile della Struttura nella quale si effettua la

sperimentazione, in accordo con la normativa vigente.

I pazienti eleggibili che acconsentiranno di partecipare allo studio saranno registrati presso il FIL Trial

Office di Modena (059/422384, fax 059/4223707)

Le CRF per la registrazione dei dati dello studio saranno pubblicate sul sito: www.filinif.it.

10.3 Copertura assicurativa

Per i pazienti arruolati in questo studio ati raccolti sarà a c assicurazione ad hoc con la compagnia

assicurativa HDI - GERLING Versicherung AG INDUSTRIES.

Inoltre non sono previsti costi aggiuntivi, né per le terapie, né per le procedure cliniche o di laboratorio

a carico SSN o di pazienti.


11.0 LINEE GUIDA DI BUONA PRATICA CLINICA

Lo studio avviene in accordo con le Linee Guida di Buona Pratica Clinica per gli studi Clinici sui

Prodotti Medicinali nell’Unità Europea e secondo la Dichiarazione di Helsinki, concernente le ricerche

cliniche sull’uomo.

12.0 CONSIDERAZIONI ETICHE

12.1 Approvazione del Comitato Etico

Lo Sperimentatore Principale di ogni centro è tenuto a presentare al Comitato Etico del proprio Istituto

le necessarie informazioni ed il protocollo. L’approvazione del Comitato Etico permetterà di iniziare lo

Studio.

12.2 Linee Guida per il consenso Informato

Lo Sperimentatore Principale illustra al paziente la natura dello studio ed i rischi eventualmente

associati al medesimo. Un consenso informato scritto sarà ottenuto prima di iniziare il trattamento. Il

paziente deve essere edotto sulla possibilità di poter interrompere il trattamento a sua discrezione.

13.0 METODI STATISTICI

13.1 Dimensione campionaria

Disegno a due stadi di Simon. Lo studio viene monitorato anche per la tossicità all’interim ricavata da

Simon.

Disegno sperimentale secondo il metodo a due stadi di Simon

P0: EFS a 1 anno 25%

P1: EFS a 1 anno 40%

Errore alpha 0.05

Errore beta 0.15 (potenza 85%)

N1 R1 N2 R2 EN(p0) PET(p0)

30 8 81 26 47 67.4


Il primo stadio si chiude dopo la valutazione di 30 pazienti, se ad un anno di osservazione ho meno di 9

casi liberi da evento, lo studio deve essere chiuso. In caso contrario l’arruolamento prosegue fino al

raggiungimento di una dimensione campionaria pari a 81. La terapia risulta efficace se ho almeno 27

pazienti liberi da evento ad un anno di osservazione dalla registrazione.

Tossicità (mortalità correlata al trattamento, TRM): TRM accettabile < 5% e inaccettabile > 15%, con

errore alpha = 0.05 e potenza al 85%.

Al primo stadio lo studio è da sospendere se si registrano un numero di TRM >2 dopo 30 pazienti

trattati. A fine studio non devono essere registrate più di 6 TRM su 81 pazienti trattati.

Commento

La procedura di condizionamento + PBSC è piuttosto lunga, quindi la EFS ad 1 anno dalla registrazione

può essere un buon compromesso: ad ogni modo, tutti i pazienti che al primo stadio sono liberi da eventi

devono avere almeno un anno di follow-up dalla registrazione. Perciò è presumibile che la valutazione

intermedia si avrà dopo circa 2.5 anni dall’inizio dello studio (ammesso che l’accrual sia di circa 20

pazienti/anno), inoltre dalla registrazione del 30 paziente lo studio deve essere bloccato per almeno un

anno. Allo stesso modo la risposta finale di efficacia (EFS) dovrà essere fornita dopo che TUTTI i

pazienti liberi da evento hanno raggiunto almeno un anno di follow-up.

13.2 Considerazione statistiche

I pazienti candidati all’arruolamento nello studio verranno descritti in termini di VGM (fragili, unfit e

FIT). Poiché la proporzione attesa dei pazienti FIT è intorno al 50%, si prevede di dover sottoporre a

screening per la VGM circa 215 pazienti.

L’analisi principale sarà effettuata su tutti i pazienti arruolati che avranno ricevuto almeno un ciclo di

terapia di salvataggio. In considerazione del fatto che solo il l 60-70% dei pazienti indirizzati a

chemioterapia di salvataggio potrà essere poi sottoposto a terapia con alte dosi, si prevede di dover

arruolare 115 pazienti FIT [46]

La descrizione dell’event free survival (EFS) e della overall survival (OS) verrà effettuata con il metodo

di Kaplan-Meier.

Per la valutazione dell’obbiettivo principale, si fornirà la stima dell’EFS ad un anno e della TRM con il

rispettivo intervallo di confidenza aggiustato per il disegno a due stadi. [47]


13.3 Raccolta dati

L'investigatore dovrà inserire le informazioni richieste dal protocollo sulla scheda raccolta dati che sarà

elettronica (CRF) in conformità alle istruzioni fornite per la compilazione.

Le CRF saranno pubblicate sul sito: www.filinif.it.

Lo studio verrà condotto presso ciascun centro clinico solo dopo l’approvazione del Comitato Etico di

riferimento della struttura. Per ogni paziente saranno prospetticamente raccolti ed informatizzati, in

accordo con l’attuale normativa in merito alla privacy, i seguenti dati:

1) al momento dell’arruolamento: Età, sesso, tipo istologico, stadio alla diagnosi, S-IPI, precedenti

terapie, presenza di malattia misurabile, sedi nodali coinvolte. Esami emato-chimici

2) periodicamente, al termine di ciascun ciclo di terapia: dose totale di farmaco ricevuto, motivo di

riduzione, motivo di interruzione, tossicità.

3) Periodicamente, al follow-up: risposta al trattamento, esito esami strumentali e di laboratorio,

evento, data evento.

14.0 VALUTAZIONE DEGLI OBIETTIVI

14.1 Valutazione dei parametri di sopravvivenza

La EFS verrà calcolata dalla data del trapianto al momento della comparsa di una recidiva, della

progressione di malattia, della morte per ogni causa o all’ultima notizia dello stato in vita del paziente.

La OS verrà calcolata dalla data del trapianto alla data di morte per ogni causa o all’ultima notizia dello

stato in vita del paziente.

14.2 Valutazione della tossicità

La TRM sarà calcolata come percentuale di decessi entro i primi 100 giorni dalla somministrazione delle

alte dosi senza alcuna evidenza di progressione di malattia.

Gli eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la classificazione WHO) saranno calcolati per ciclo e

come grado massimo per paziente.


14.3 Valutazione della risposta clinica

È definita risposta completa (CR) la scomparsa di ogni evidenza di malattia; risposta parziale (PR), la

riduzione di malattia misurabile ed assenza di nuovi segni di malattia; ripresa di malattia o progressione

(PD), la comparsa di nuove lesioni o aumento superiore al 50% di malattia; malattia stabile (SD),

l’esclusione di CR/PR o PD. Il tasso di remissioni complete sarà determinato considerando il numero di

pazienti che raggiungono la risposta completa (RC) dopo trattamento sul numero di pazienti totali di cui

viene rivalutato lo stato di malattia dopo il trattamento stesso.


15.0 BIBLIOGRAFIA

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16.0 APPENDICI

APPENDICE A: ECOG-ps-score

SCORE DESCRIZIONE SCORE

0 completamente attivo, in grado di svolgere tutte le attivita’ come prima della diagnosi

senza restrizioni

1 restrizioni nell’attivita’ fisica intensa, ma deambulante e capace di svolgere attivita’

lavorative leggere o sedentarie

2 deambulante e capace di autonoma cura di se, ma incapace di svolgere qualunque attivita’

lavorativa . e’ sveglio e attivo per almeno il 50% delle ore diurne

3 capace solo di una limitata cura di se, e’ a letto o in poltrona per oltre il 50% delle ore di

diurne

4 completamente disabile. non e’ in grado di avere cura di se. confinato al letto o alla

poltrona per piu’ del 50% delle ore diurne


APPENDICE B: international Prognostic index (IPI)

______________________________________________________________

Fattori di Rischio per età > 60 anni (Age-adjusted)

Latticodeidrogenasi-LDH (Normale Vs elevato)

Performance Status ECOG (0-1 vs 2-4)

Stadio I-II vs III-IV

Coinvolgimento extranodale ( 1 sede vs ≥2)

______________________________________________________________

INTERNATIONAL INDEX

modificato per età

Numero di Fattori di Rischio

Basso 0

Basso Intermedio 1

Alto-Intermedio 2

Alto 3


APPENDICE C: definizione di FIT, UNFIT e FRAIL in onco-ematologia


APPENDICE D: INDICE DI CO-MORBIDITA’ (CIRS)

Nome paziente ___________________________ Data compilazione ____/____/____

PATOLOGIE CARDIACHE(solo cuore) 1 2 3 4 5

IPERTENSIONE (si valuta la severità dell’ipertensione) 1 2 3 4 5

APPARATO VASCOLARE 1 2 3 4 5

(sangue, vasi, midollo, milza, sistema linfatico)

APPARATO RESPIRATORIO 1 2 3 4 5

(polmoni, bronchi, trachea sotto la laringe)

OCCHI ORL 1 2 3 4 5

(occhio, orecchio, naso, gola, laringe)

APPARATO DIGERENTE (tratto superiore) 1 2 3 4 5

(esofago, stomaco, duodeno, vie biliari)

APPARATO DIGERENTE (tratto inferiore) 1 2 3 4 5

(intestino, ernie)

FEGATO 1 2 3 4 5

RENE 1 2 3 4 5


ALTRE PATOLOGIE GENITO-URINARIE 1 2 3 4 5

(ureteri, vescica, prostata, genitali)

APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO 1 2 3 4 5

(muscoli, tegumenti, scheletro)

PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO 1 2 3 4 5

(sistema nervoso centrale e periferico; non include la demenza)

PATOLOGIE SIST. ENDOCRINO-METABOLICO 1 2 3 4 5

(include diabete, infezioni, stati tossici)

1: Nessuna menomazione

2: Menomazione lieve (non interferisce con le normali attività; trattamento facoltativo; prognosieccellente)

3: Menomazione moderata (interferisce con le normali attività, trattamento necessario; prognosibuona)

4: Menomazione grave (è invalidante, trattamento necessario con urgenza; prognosi riservata)

5: Menomazione molto grave (Può essere letale; trattamento di emergenza o inefficace; prognosigrave)


APPENDICE E: DEFINIZIONE delle SINDROMI GERIATRICHE

Demenza: diagnosi clinica

Delirio: se compare in corso di infezione urinarie o bronchiali “banali”, o come conseguenza difarmaci che normalmente non lo causano

Depressione: diagnosi clinica

Incontinenza urinaria o fecale: completa e incorreggibile (se il malato sente il bisogno di urinare odefecare, ma non può raggiungere il bagno a causa dell’artrite, questa non è una sindromegeriatrica)

Osteoporosi: se associata con una frattura

Failure to thrive: incapacità di guadagnare peso a dispetto di una dieta bilanciata

Cadute: 3 o più al mese

Neglect and abuse: il paziente indossa vestiti sporchi e ha macchie di liquidi organicicostantemente (per più di due visite di seguito) o ha segni di maltrattamenti

* purché non rientri nei sintomi B (calo ponderale maggiore del 10% negli ultimi 6 mesi)


APPENDICE F: ADL


APPENDICE G: IADL



APPENDICE L: Valutazione Geriatrica Multidimensionale e Scelta Terapeutica

Valutazione Geriatrica Multidimensionale Modificato (VGM), per definizione pazienti FIT elegibili

per il protocollo con alte dosi e supporto di PBSC

1) Stato Funzionale ADL score =6 e IADL score =8

2) Stato Psicologico GDS (Geriatric Depression Scale) score < 8

3) Stato Mentale Mini Mental Status Evaluation (MMSE), score >24

4)Valutazione delle comorbidità (CIRS-G): meno di 5 comorbidita’ di grado 2 e nessuna di grado 3


APPENDICE M: QLQ-C30



APPENDICE N: Schemi di chemioterapia

(R)-DHAP tradizionale:

Desametasone 40 mg giorni 1-4

cis-Platino 100 mg/m2 in infusione continua per 24 ore giorno 1*

cis-Platino (≥70anni) 75 mg/m2 in infusione continua per 24 oregiorno 1*

Aracytin 2000 mg/m2 in 3h ogni 12 ore giorno 2

Aracytin (≥70anni) 1500 mg/m2 in 3h ogni 12 ore giorno 2

Rituximab 375 mg/m2 giorno1**

Schema (R)-DHAP per infusione in Day Hospital:

Desametasone 40 mg giorni 1-4

cis-Platino 100 mg/m2 in infusione continua per 6-8 ore giorno 1

cis-Platino (≥70anni) 75 mg/m2 in infusione continua per 6-8 ore giorno 1

Aracytin 2000 mg/m2 in 3h giorno 2,3

Aracytin (≥70anni) 1500 mg/m2 in 3h ogni 3 ore giorno 2,3

Rituximab 375 mg/m2 giorno2**

*e’ lasciata al singolo centro libertà di scelta della modalità infusiva del cis-Platino che verrà comunque raccolta nella scheda raccolta dati.

Riciclo: 21 gg

** solo nei pazienti con linfoma a cellule B CD20+.

Per tutti i pazienti è consigliabile pre idratazione con soluzione fisiologica contenente 15 mEq/L di KCl e 8 mEq/L di MgCl 250ml/h 6 ore

prima del cis-Platino e poi 200 ml/h in parallelo al cis-Platino (o secondo schemi locali).


Modificazione dose DHAP

Tossicità Ematologica In caso di tossicità ematologica di grado ≥2 non sono previste riduzioni

posologiche, ma l’inizio del ciclo successivo dovrà essere posticipato fino al ripristino dei seguenti

valori ematologici: neutrofili >1500/mm3 e piastrine >100.000/mm3. Se dopo tre settimane di ritardo, i

valori non si saranno ristabiliti il trattamento deve essere sospeso e il paziente considerato off-study.

Tossicità Neurologica Centrale

cis-DDP ARA-C

G≥2 Ritardo 1 settimana Ritardo 1 settimana

Dopo 1 settimana ≥2 Ritardo 1 settimana Ritardo 1 settimana

Dopo 1 settimana<2 100% Riduzione del 50%

Tossicità Neurologica Periferica

Cis-DDP ARA-C

G>2 Riduzione del 50% 100%

G≥3 Esce dallo studio

Tossicità Renale

Cis-DDP ARA-C

Creatinina 1.5-2.0 mg/mL 75 mg/mq 1000 mg /mq x dose

Creatinina 2.1-3.0 mg/mL 50 mg/mq 1000 mg /mq x dose

56

Schema (R)-ICE tradizionale :

IfosfamideCon Mesna equidose 5000 mg/mq, i.c. 24 ore

giorno 2

Ifofsfamide (≥70anni)Con Mesna equidose

3750 mg/mq i.c. 24 ore giorno 2

Etoposide100 mg/mq e.v. giorno 1,2,3

Etoposide(≥70anni)75 mg/mq e.v.

giorno 1,2,3

CarboplatinoAUC 5 (max 800 mg/mq) e.v.

.giorno 2

Carboplatino (≥70anni)AUC 4 (max 800 mg/mq) e.v.

giorno 2

Rituximab375 mg/m2

giorno 1

Riciclo: ogni 21 gg

Schema (R)-ICE per infusione in Day Hospital [ ]:

IfofosfamideCon Mesna equidose 1650 mg/mq, e.v (2-3 ore)

Giorno 1, 2, 3

Ifofosfamide (≥70anni)Con Mesna equidose

1240 mg/mq, e.v. (2-3 ore) Giorno 1, 2, 3

Etoposide100 mg/mq, e.v. giorno 1,2,3

Etoposide(≥70anni)75 mg/mq, e.v.

giorno 1, 2, 3

CarboplatinoAUC 5 (max 800 mg) e.v. giorno 1

Carboplatino (≥70anni)AUC 4 (max 800 mg) e.v.

giorno 1

Rituximab375 mg/mq

giorno 1

Mesna 2000 mg per os a 2 e 6 ore dopo ciascuna dose di ifosfamide

Riciclo: ogni 21 gg

57

Tossicità Ematologica e Sospensione del trattamento: In caso di tossicità ematologica di grado ≥2

non sono previste riduzioni posologiche, ma l’inizio del ciclo successivo dovrà essere posticipato fino al

ripristino dei seguenti valori ematologici: neutrofili >1500/mm3 e piastrine >100.000/mm3. Se dopo tre

settimane di ritardo, i valori non si saranno ristabiliti il trattamento deve essere sospeso e il paziente

considerato off-study.

58

SCHEMA BEAM

Paziente ____________________________________________________________

Giorno -5 ___/___/___ Giorno -4 ___/___/___

Giorno -3 ___/___/___ Giorno -2 ___/___/___

Soluzione III KCl 30 mEq/Litro + NaHCO3 30 mEq/Litro + Limicam 2 fiale/Litro,

2000 mL/mq/24 ore infusione continua a _______ mL/ora ________ I.P.

ore 09.00 Kytril 3 mg (1 fl) ev

ore 10.00 ETOPOSIDE ________ mg (200 mg/mq)

n 250 cc Sol glucosata 5%, infusione 1 ora ________ I.P.

ore 12.00 ARACYTIN _________ mg (400 mg/mq)

in 500 cc sol Fisiologica, infusione di 2 ore ________ I.P.

ore 16.00 ALKERAN _______ mg (140 mg/mq)

in 250 cc G5% inf di 30 minuti ________ I.P.

dalle ore 24.00 Soluzione III KCl 30 mEq/Litro + NaHCO3 30 mEq/Litro + Limicam 2 fiale/Litro

1500 mL/mq/24 ore infusione continua a _______ mL/ora ________ I.P.

1) Controllare quantità urine ogni 6 h dalle ore 8.00 alle ore 24.00

Segnalare prontamente al Medico di Reparto (M. di R.) se urine <100 ml/ora.

2) Peso corporeo, bilancio idrico e segni vitali ore 8.00 e ore 20.00.

Segnalare al M. di R. se aumento del peso >1 Kg nelle 12 ore.

3) La terapia con Alkeran non può essere somministrata attraverso il filtro antibatterico.

Medico di riferimento Firma

59

APPENDICE O: NCI COMMON TOXICITY CRITERIA

Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0March 31,

2003 (http://ctep.cancer.gov), Publish Date: August 9, 2006

60

APPENDICE P: MODULO SEGNALAZIONE SAE/SUSAR (CIOMS FORM)

La compilazione del presente modulo è responsabilità dello Sperimentatore.

61

Istruzioni per la Compilazione del Modulo di Rapporto di SAE

Il Modulo di Rapporto del SAE deve essere compilato entro 24 ore da quando lo Sperimentatore

viene a conoscenza dell’Evento Avverso Serio. Entro 2 settimane dal termine del SAE è

necessario inviare i Moduli di Rapporto di Follow Up del SAE.

Una volta compilato, deve essere spedito via FAX al responsabile della farmacovigilanza, dr

Alessandro Levis c/o la Segreteria FIL di Alessandria

Ogni Modulo può contenere un solo SAE.

Il Modulo deve essere compilato in ogni sua parte.

Assegnare i gradi di tossicità all’Evento Avverso Serio secondo i (CTCAE) Common

Terminology Criteria, versione 4.0, del 24/07/2009.

I criteri di Serietà di un Evento Avverso sono definiti come segue:

Morte: l’Evento Avverso ha portato al decesso del paziente.

Ospedalizzazione: l’Evento Avverso ha richiesto il ricovero del paziente oppure il prolungamento

di un ricovero antecedente.

Disabilità: l’Evento Avverso porta a disabilità prolungata o permanente del paziente.

Pericolo di vita: il paziente è in immediato pericolo di vita a causa dell’Evento Avverso.

Anomalie congenite: la prole del paziente esposto al farmaco è caratterizzata da un qualsiasi tipo

di difetto alla nascita.

Altro: l’Evento Avverso non ha nessuna delle caratteristiche descritte sopra, ma suggerisce

comunque rischi significativi, controindicazioni, effetti collaterali o precauzioni da adottare.

In caso di morte del paziente è necessario inserirne la causa.

Nella descrizione del SAE è necessario includere cosa è accaduto al paziente, le eventuali date di

ricovero e dimissione dall’ospedale, la diagnosi ed i sintomi dell’evento (incluse le date), i

trattamenti cui il paziente è stato sottoposto ed il suo stato al momento del Rapporto.

Nella sezione “Storia Medica Rilevante” vanno inseriti dati quali l’anamnesi patologica remota e

le patologie concomitanti; è importante includere anche informazioni riguardanti fattori di rischio

quali fumo, alcool ed impiego continuato d farmaci.

Se il Modulo non è compilato direttamente dallo Sperimentatore Principale ma da un suo

collaboratore, il campo corrispondente deve essere compilato con i dati di chi si è occupato del

SAE.

62

MODALITA’ E TEMPISTICA DI COMPILAZIONE ED INVIO DEL MODULO DI RAPPORTO

DI SAE

1. Rapporto di SAE: compilato ed inviato entro 24 ore (oppure entro il primo giorno lavorativo

successivo) da quando il medico ne viene a conoscenza

2. Follow Up di SAE: compilato ed inviato entro 2 settimane dal termine dell’evento avverso serio

3. INVIARE al responsabile della farmacovigilanza della FIL, dr. Alessandro Levis c/o la Segreteria

FIL

MODALITA’ E TEMPISTICA DI COMPILAZIONE ED INVIO DEL MODULO DI RAPPORTO DI SAE

1° Rapporto di SAE:

compilato ed inviato entro 24 ore (oppure entro il primo giorno lavorativo successivo) da quando il

medico ne viene a conoscenza

Follow Up di SAE:

compilato ed inviato entro 2 settimane dal termine dell’evento avverso serio

INVIARE ALLA SEGRETERIA FIL

fax allo 0131/263455 o e-mail: [email protected]

La compilazione del presente modulo è responsabilità dello Sperimentatore.

63

APPENDICE Q: VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA E FOLLOW-UP

Response Definitions for Clinical Trials (Bruce D. Cheson, J Clin Oncol 25:579-586).

ABBREVIATIONS: CR, COMPLETE REMISSION; FDG, [18F]FLUORODEOXYGLUCOSE; PET,

POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY; CT, COMPUTED TOMOGRAPHY; PR, PARTIAL

REMISSION; SPD, SUM OF THE PRODUCT OF THE DIAMETERS; SD, STABLE DISEASE; PD,

PROGRESSIVE DISEASE.

Response Definition Nodal Masses Spleen, Liver Bone Marrow

CR Disappearance ofall evidence ofdisease

(a) FDG-avid or PET positiveprior to therapy; mass of any sizepermitted if PET negative

(b) Variably FDG-avid or PETnegative; regression to normalsize on CT

Not palpable,nodulesdisappeared

Infiltrate cleared on repeat biopsy;if indeterminate by morphology,immunohistochemistry should benegative

PR Regression ofmeasurable diseaseand no new sites

50% decrease in SPD of up to 6largest dominant masses; noincrease in size of other nodes (a)FDG-avid or PET positive priorto therapy; one or more PETpositive at previously involvedsite

(b) Variably FDG-avid or PETnegative; regression on CT

50% decreasein SPD ofnodules (forsingle nodulein greatesttransversediameter); noincrease in sizeof liver orspleen

Irrelevant if positive prior totherapy; cell type should bespecified

SD Failure to attainCR/PR or PD

(a) FDG-avid or PET positiveprior to therapy; PET positive atprior sites of disease and no newsites on CT or PET

(b) Variably FDG-avid or PETnegative; no change in size ofprevious lesions on CT

Relapseddisease orPD

Any new lesion orincrease by 50%of previouslyinvolved sites fromnadir

Appearance of a new lesion(s) >1.5 cm in any axis, 50%increase in SPD of more than onenode, or 50% increase inlongest diameter of a previouslyidentifed node > 1 cm in shortaxis

Lesions PET positive if FDG-avid lymphoma or PET positiveprior to therapy

> 50% increasefrom nadir inthe SPD of anypreviouslesions

New or recurrent involvement

64

APPENDICE R: : DICHIARAZIONE DI HELSINKI

WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI

Recommendations Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects.

Adopted by the 18th World Medical Assembly Helsinki, Finland, 1964

and amended by the 29th World Medical Assembly Tokyo, Japan, October 1975, 35th World Medical

Assembly Venice, Italy, October 1983 and the 41st World Medical Assembly Hong Kong, September

1989.

INTRODUCTION

It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her knowledge and

conscience are dedicated to the fulfillment of this mission.

The Declaration of Geneva of the World Medical Association binds the physician with the words, "The

health of my patient will be my first consideration," and the International Code of Medical Ethics declares

that, "A physician shall act only in the patient's interest when providing medical care which might have

the effect of weakening the physician and mental condition of the patient."

The purpose of biomedical research involving human subjects must be to improve diagnostic, therapeutic

and prophylactic procedures and the understanding of the etiology and pathogenesis of disease.

In current medical practice, most diagnostic, therapeutic or prophylactic procedures involve hazards.

This applies especially to biomedical research.

Medical progress is based on research which ultimately must rest in part on experimentation involving

human subjects.

In the field of biomedical research, a fundamental distinction must be recognized between medical

research in which the aim is essentially diagnostic or therapeutic for a patient, and medical research, the

essential object of which is purely scientific and without implying direct diagnostic or therapeutic value to

the person subjected to the research.

65

Special caution must be exercised in the conduct of research which may affect the environment, and the

welfare of animals for research must be respected.

Because it is essential that the results of laboratory experiments be applied to human being to further

scientific knowledge and to help suffering humanity, the World Medical Association has prepared the

following recommendations as a guide to every physician in biomedical research involving human

subjects. They should be kept under review in the future. It must be stressed that the standards as drafted

are only a guide to physicians all over the world. Physicians are not relieved from criminal, civil and

ethical responsibilities under the laws of their own countries.

I. Basic principles

1. Biomedical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific

principles and should be based on adequately performed laboratory and animal experimentation and on a

thorough knowledge of the scientific literature.

2. The design and performance of each experimental procedure involving human subjects should be

clearly formulated in an experimental protocol which should be transmitted for consideration, comment

and guidance to a specially appointed committee independent of the investigator and the sponsor provided

that this independent committee is in conformity with the laws and regulations of the country in which the

research experiment is performed.

3. Biomedical research involving human subjects should be conducted only by scientifically

qualified persons and under the supervision of a clinically competent medical person. The responsibility

for the human subject must always rest with a medically qualified person and never rest on the subject of

the research, even though the subject has given his or her consent.

4. Biomedical research involving human subjects cannot legitimately be carried out unless the

importance of the objective is in proportion to the inherent risk to the subject.

5. Every biomedical research project involving human subjects should be preceded by careful

assessment of predictable risks in comparison with foreseeable benefits to the subject or to others.

Concern for the interests of the subject must always prevail over the interests of science and society.

6. The right of the research subject to safeguard his or her integrity must always be respected. Every

precaution should be taken to respect the privacy of the subject and to minimize the impact of the study

on the subject's physical and mental integrity and on the personality of the subject.

66

7. Physicians should abstain from engaging in research projects involving human subjects unless

they are satisfied that the hazards involved are believed to be predictable. Physicians should cease any

investigation if the hazards are found to outweigh the potential benefits.

8. In publication of the results of his or her research, the physician is obliged to preserve the

accuracy of the results. Reports of experimentation not in accordance with the principles laid down in

this Declaration should not be accepted for publication.

9. In any research on human beings, each potential subject must be adequately informed of the aims,

methods, anticipated benefits and potential hazards of the study and the discomfort it may entail. He or

she should be informed that he or she is at liberty to abstain from participation in the study and that he or

she is free to withdraw his or her consent to participation at any time. The physician should then obtain

the subject's freely-given informed consent, preferably in writing.

10. When obtaining informed consent for the research project, the physician should be particularly

cautious if the subject is in a dependent relationship to him or her or may consent under duress. In that

case the informed consent should be obtained by a physician who is not engaged in the investigation and

who is completely independent of this official relationship.

11. In case of legal incompetence, informed consent should be obtained from the legal guardian in

accordance with national legislation. Where physical or mental incapacity makes it impossible to obtain

informed consent, or when the subject is a minor, permission from the responsible relative replaces that of

the subject in accordance with national legislation. Whenever the minor child is in fact able to give a

consent, the minor's consent must be obtained in addition to the consent of the minor's legal guardian.

12. The research protocol should always contain a statement of the ethical considerations involved

and should indicated that the principles enunciated in the present Declaration are complied with.

II. Medical Research Combined with Professional Care (Clinical Research)

1. In the treatment of the sick person, the physician must be free to use a new diagnostic and

therapeutic measure, if in his or her judgment it offers hope of saving life, re-establishing health or

alleviating suffering.

2. The potential benefits, hazards and discomfort of a new method should be weighed against the

advantages of the best current diagnostic and therapeutic methods.

67

3. In any medical study, every patient - including those of a control group, if any - should be assured

of the best proven diagnostic and therapeutic method.

4. The refusal of the patient to participate in a study must never interfere with the physician/patient

relationship.

5. If the physician considers it essential not to obtain informed consent, the specific reasons for this

proposal should be stated in the experimental protocol for transmission to the independent committee

(I.2).

6. The physician can combine medical research with professional care, the objective being the

acquisition of new medical knowledge, only to the extent that medical research is justified by its potential

diagnostic or therapeutic value for the patient.

III. Non-therapeutic Biomedical Research Involving Human Subjects

(Non-clinical Biomedical Research)

1. In the purely scientific application of medical research out on a human being, it is the duty of the

physician to remain the protector of the life and health of that person on whom biomedical research is

being carried out.

2. The subjects should be volunteers - either healthy persons or patients for whom the experimental

design is not related to the patient's illness.

3. The investigator or the investigating team should discontinue the research if in his/her or their

judgment it may, if continued, be harmful to the individual.

4. In the research on man, the interest of science and society should never take precedence overconsiderations related to the well-being of the subject.

Documents

“STUDIO PROSPETTICO DI FASE II DI TERAPIA MIELOABLATIVA … · 2017-10-30 · protocollo fil-recanz vers. 1 del 26-08-2013 1 “studio prospettico di fase ii di terapia mieloablativa