ANTIPSIHOTICI U KLINI^KOJ PRAKSIbib.irb.hr/datoteka/545895.Mihaljevic_Sagud_2010.pdfPredgovor Antipsihotici su vrlo zna~ajna skupina lijekova, koja se danas vrlo mnogo primjenjuje

ANTIPSIHOTICI U KLINI^KOJ PRAKSI

MEDICINSKA NAKLADA - ZAGREB

SVEUÎLI[TE U ZAGREBU, MEDICINSKI FAKULTET

BIBLIOTEKA STALNOG MEDICINSKOG USAVR[AVANJA

Poslijediplomski te~ajANTIPSIHOTICI U KLINI^KOJ PRAKSI

.

Sva prava pridràna. Ova je knjiga za{ti}ena autorskim pravima i ne smije se nidjelomi~no reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati nitiprenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji na~in bez dopu{tenja autora i izdava~a.

SVEUÎLI[TE U ZAGREBU – MEDICINSKI FAKULTETKLINIKA ZA PSIHIJATRIJU KBC ZAGREB

Poslijediplomski te~aj stalnog medicinskog usavr{avanjaI. kategorije

ANTIPSIHOTICI U KLINI^KOJPRAKSI

Urednice i voditeljice te~aja

Prof. dr. sc. Alma Mihaljevi}-Pele{Dr. sc. Marina [agud

MEDICINSKA NAKLADAZagreb, 2010.

Sadràj

Predgovor

Antipsihotici su vrlo zna~ajna skupina lijekova, koja se danas vrlo mnogoprimjenjuje u klini~koj praksi. Razlozi ovakve primjene su razli~iti. Novije gene-racije antipsihotika svojim mehanizmom djelovanja pokrivaju nekoliko recep-torskih sustava, koji su va`ni u patofiziologiji razli~itih psihi~ki poreme}aja. Na-dalje, promijenjena je psihopatologija psihijatrijskih poreme}aja zbog ubrzanog ivrlo stresnog na~ina ìvota, {to uvjetuje primjenu antipsihotika ne samo u psiho-ti~nim stanjima. Uve}ana zlouporaba psihotropnih tvari i lijekova i ve}i udio sta-rijih osoba u op}oj populaciji, koji zbog produljene ìvotne dobi imaju vi{e psiho-organskih promjena CNS-a, tako|er uvjetuju ve}u primjenu ovih lijekova..Antipsihoti~no lije~enje spada u naju~inkovitije i najbrè lije~enje, ako se primi-jeni na vrijeme i prema pravilima struke. Zbog toga je edukacija lije~nika psihija-tara, specijalizanata psihijatrije, lije~nika obiteljske medicine i lije~nika drugihspecijalnosti, iznimno va`na za njihovo osposobljavanje da pravovremenim dija-gnosticiranjem i lije~enjem pomognu ve}em broju bolesnika i vrate ih u njihovnormalni ìvot i radno funkcioniranje.

Voditeljice te~aja:

Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud

Popis autora

Dr. Maja Bajs, Klinika za psihijatrijuMedicinskog fakulteta iKBC-a Zagreb

Doc. dr. sc. Nada Boìna, Zavod zaklini~ku laboratorijskudijagnostiku KBC-a Zagreb,Katedra za famakologijuMedicinskog fakulteta

Prof. dr. sc. Miro Jakovljevi}, Klinikaza psihijatriju Medicinskogfakulteta i KBC-a Zagreb

Doc. dr. sc. Igor Filip~i}, Klinika zapsihijatriju Medicinskogfakulteta i KBC-a Zagreb

Mr. sc. dr. [piro Janovi}, Klinika zapsihijatriju Medicinskogfakulteta i KBC-a Zagreb

Mr. sc. dr. Sa{a Jevtovi}, Klinika zapsiholo{ku medicinuMedicinskog fakluteta iKBC-a Zagreb

Dr. sc. Zorana Ku{evi}, Klinika zapsiholo{ku medicinuMedicinskog fakluteta iKBC-a Zagreb

Dr. sc. Nikolina Jovanovi}, Klinika zapsihijatriju Medicinskogfakulteta i KBC-a Zagreb

Doc. dr. sc. Darko Mar~inko, Klinikaza psihijatriju Medicinskogfakluteta i KBC-a Zagreb

Mr. sc. dr. Branimir Margeti},Neuropsihijatrijska bolnica„Dr Ivan Barbot“, Popova~a

Prof. dr. sc. Vesna Medved, Klinika zapsihijstriju Medicinskogfakluteta i KBC-a Zagreb

Prof. dr. sc. Alma Mihaljevi}-Pele{,Klinika za psihijatrijuMedicinskog fakulteta iKBC-a Zagreb

Dr. sc. Nela Pivac, znanstvenisavjetnik, Institut „Ru|erBo{kovi}“, Zavod zamolekularnu medicinu

Dr. sc. Marina [agud, Klinika zapsihijatriju Medicinskogfakulteta i KBC-a Zagreb

Dr. sc. Bjanka Vuksan ]usa, Klinikaza psihijatriju Medicinskogfakulteta i KBC-a Zagreb

Dr. Maja @ivkovi}, Neuropsihijatrijskabolnica „Dr Ivan Barbot“,Popova~a i Katedra zapsihijatriju, MF Osijek

Klini~ka obilje`ja i dijagnoza psihoti~nihporeme}aja

Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud

Antipsihotici predstavlju vrlo zna~ajnuskupinu lijekova, koji danas imaju vrlo{iroku primjenu u klini~koj praksi. Razloziovakve primjene su razli~iti. Promijenjenaje psihopatologija psihijatrijskih pore-me}aja zbog ubrzanog i vrlo stresnogna~ina ìvota, {to uvjetuje primjenu antip-sihotika ne samo u psihoti~nim stanjima.Uve}ana zlouporaba psihotropnih tvari ilijekova, ve}i udio starijih osoba u op}ojpopulaciji, koji zbog produljene ìvotnedobi imaju vi{e psihoorganskih promjenaCNS-a, sve ve}i udio mentalnih pore-me}aja u dje~oj dobi, tako|er uvjetujuve}u primjenu ovih lijekova. Novije gene-racije antipsihotika svojim mehanizmomdjelovanja pokrivaju vi{e receptorskih su-stava, {to je omogu}ilo lije~enje s manjeozbiljnih nuspojava, i pro{irilo indikacij-sko podru~je izvan strogo psihoti~nih po-reme}aja. Antipsihoti~no lije~enje danasspada u naju~inkovitije i najbrè lije~enje,ako se primjeni na vrijeme i prema pravili-ma struke, stoga je poznavanje ovih lijeko-va iznimno va`no za svakog lije~nika, a nesamo za psihijatre. Da bi pribliìli ovu sku-pinu lijekova, najprije se moramo pozaba-viti s klini~kim obilje`jima onih psihi~kihporeme}aja i stanja, gdje oni sve mogu bitiprimjenjeni.

Psihoti~ni poreme}aj ili psihoza je sin-drom ili bolje re~eno predstavlja skup sim-ptoma, koji se nalazi u mnogim pore-me}ajima i nije specifi~an poreme}aj samza sebe. Nu`no za psihozu je prisustvo su-manutih ideja i halucinacija, ali op}enitouklju~uje jo{ dezorganiziran govor,pona{anje i iskrivljeno doìvljavanje reali-teta.

Psihoza je prema tome skup simptomau kojima je o{te}en mentalni kapacitetosobe, afektivni odgovor, sposobnost zaprepoznavanje realiteta, komunikaciju iodnose s drugima. Psihoti~ni poreme}ajiimaju psihoti~na obilje`ja kao definira-ju}a, ali ima i drugih poreme}aja, gdjemogu biti prisutni psihoti~ni simptomi, aline neophodno za postavljanje dijagnoze.

Poreme}aji koji zahtijevaju prisutnostpsihoze kao definiraju}eg obilje`ja uk-lju~uju shizofreniju, poreme}aje sli~ne shi-zofreniji, perzistiraju}e sumanute pore-me}aje, akutne i prolazne psihoti~ne pore-me}aje, inducirana sumanuta stanja, shi-zoafektivne poreme}aje, i druga neorgan-ska psihoti~na stanja. Poreme}aji kojimogu, a ne moraju imati psihoti~na obil-je`ja kao dodatno obilje`je uklju~uju mani-ju i depresiju u BAP-u, unipolarnu depre-siju, kognitivne poreme}aje npr. raznevrste demencija, te poreme}aje osobnosti.Klasifikaciju psihoti~nih poreme}aja i psi-hi~kih poreme}aja koji povremeno imajupsihoti~na obilje`ja prema MKB-10 klasifi-kaciji vidi u Tablici 1.

Shizofrenija tipi~ni je predstavnik psiho-ti~nih poreme}aja, dok su depresija i mani-ja kao manifestacije bipolarnog afektivnogporeme}aja, potom demencija, poreme}ajiosobnosti oni poreme}aji, koji mogu po-vremeno imati psihoti~na obilje`ja. O kli-ni~kim obilje`jima shizofrenije, koji je pa-radigma svih psihoti~nih poreme}aja bit }erije~i u ovom poglavlju.

9

Tablica 1. Psihoti~ni poreme}aji iporeme}aji koji mogu imati psihoti~naobilje`ja

F20 Shizofrenija

– F20.0 Paranoidns shizofenija

– F20.1 Hebefrena shizofrenija

– F20.2 Katatona shizofrenija

– F20.3 Nediferencirana shizofrenija

– F20.4 Postshizofrena depresija

– F20.5 Rezidualna shizofrenija

– F20.6 Obi~na shizofrenija

– F20.8 Druga shizofrenija

– F20.9 Shizofrenija, nespecifi~na

F21 Poreme}aj sli~an shizofreniji

F22 Perzistiraju}a sumanuta stanja

– F22.0 Paranoja - sumanuto stanje

– F22.8 Druga stalna sumanuta stanja

– F22.9 Stalno sumanuto stanje,nespecifi~no

F23 Akutna i prolazna mentalna oboljenja

– F23.0 Akutni polimorfni psihoti~niporeme}aj bez simptoma shizofrenije

– F23.1 Akutni polimorfni psihoti~niporeme}aj sa simptomima shizofrenije

– F23.2 Akutni mentalni poreme}aj sli~anshizofreniji

– F23.3 Drugi akutni pretezno sumanutipsihoti~ni poreme}aji

– F23.8 Drugi akutni i prolazni psihoti~niporeme}aj

– F23.9 Akutni i prolazni psihoti~niporeme}aj, nespecifi~an

F24 Inducirano sumanuto stanje

– F24 Folie à deux

F25 Shizoafektivni poreme}aji

– F25.0 Shizoafektivni poreme}aj, tipmanija

– F25.1 Shizoafektivni poreme}aj, tipdepresija

– F25.2 Shizoafektivni poreme}aj,mje{oviti tip

– F25.8 Drugi shizoafektivni poreme}aji

– F25.9 Shizoafektivni poreme}aj,nespecifi~ni

F28 Drugi neorganski psihoti~ni poreme}aji

F29 Neorganske psihoze, nespecifi~no

F32 Depresivna epizoda

– F 32.3 Te{ka depresivna epizoda spsihoti~nim simptomima

F 33 Povratni depresivni poreme}aj

– F 33.3 Te{ki povratni depresivniporeme}aj s psihoti~nim simptomima

F 31 BAP

– F31.2 BAP- sada{nja epizoda mani~na spsihoti~nim simptomima

– F 31.5 BAP- sada{nja epizoda te{kadepresija s psihoti~nim simptomima

Organski, uklju~uju}i simptomatskiporeme}aji:

– F00 Demencija u Alzheimerovoj bolesti

– F01 Vaskularna demencija

– P02 Demencija u drugim bolestimaklasificirana drugdje

– F03 Nespecificirana demecija

– F05 Delirij, koji nije uzrokovanalkoholom ili drugim psihoaktivnimsupstancijama

– F06 Drugi mentalni poreme}aji zbogbolesti, disfunkcije ili o{te}enja mozga

– F07 Poreme}aji osobnosti ili pona{anjazbog bolesti, disfunkcije ili o{te}enjamozga

– F09 Nespecificirani organski ilisimtomatski psihi~ki poreme}aji

F60 Poreme}aji osobnosti

– F60.0 Paranoidni poreme}aj osobnosti

– F60.1 Shizoidni poreme}aj osobnosti

– F60.2 Antisocijalni poreme}aj osobnosti

– F60.3 Borderline (grani~ni) poreme}ajosobnosti

– F60.4 histrioni~ni poreme}aj osobnosti

– F60.5 Anakasti~ni poreme}aj osobnosti

– F60.6 Anksiozni poreme}aj osobnosti

– F60.7 Ovisni~ki poreme}aj osobnosti

– F60.8 Drugi specifi~ni poreme}ajiosobnosti ( narcisti~ki ipasivno-agresivni)

– F60.9 Nespecificirani poreme}ajosobnosti

SHIZOFRENIJA

Shizofrenija je najpoznatija te{ka du-{evna bolest koja poga|a pribli`no 24 mi-liona ljudi diljem svijeta. Karakteriziranaje psihoti~nim epizodama (s halucinacija-ma, sumanutim idejama i dezorganizira-nim pona{anjem) i intervalima gdje domi-niraju apatija, povla~enje iz socijalnogokruènja i osje}ajno zaravnjenje. Premda

10

je bolest u velikoj mjeri lje~iva, ipak je tokompleksna i nerazumljiva bolest, kojuprati sna`na stigmatizacija bolesnika.

Osoba sa shizofrenijom iskusi stanje sjakim poreme}ajem mi{ljenja, kognicije,osje}aja i pona{anja, te te{ko prosu|ujerealnost. Zbog toga simptomi koji prateshizofeniju strani su i zastra{uju}i kako bo-lesniku, tako i njegovoj okolini.

Njema~ki psihijatar Emil Kraepelin(1856.-1926.), me|u prvima je klasificiraopsihi~ke poreme}aje prema opisu po~etkabolesti, tijeka i prognoze. U toj klasifikacijiopisao je stanje „dementia praecox“ pre-poznavaju}i shizofeniju kao bolest koja uz-rokuje prerano gubljenje kognitivnih spo-sobnosti.

„Dementia praecox“ poslije je preime-novana u shizofreniju primarno zaslugom{vicarskog psihijatra Eugena Bleulera(1857.-1939.). Naziv shizofrenija potje~eod gr~kih rije~i „shizein“ = rascjepiti i„phrenos“ = um, {to odraàva rascjep iz-me|u mi{ljenja (kognicije) s jedne strane iosje}aja, pona{anja i volje s druge strane.Va`no je ista}i da bolesnici sa shizofreni-jom nemaju rascjep li~nosti ili tzv. „vi{e-struku li~nost“, kako se ~esto misli ulai~koj populaciji.

Tijek bolesti

Obilje`ja bolesti i simptomi variraju odosobe do osobe. Shizofrenija tijekom vre-mena moè promijeniti obilje`ja. U osnoviradi se o kroni~noj bolesti s izraène dvijefaze: ponavljaju}e akutne epizode bolesti idugim periodima sa slabo izraènim sim-ptomima bolesti ili periodima potpunogoporavka. Negativni i kognitivni simptomibolesti prisutni su u obje faze bolesti.

Po~etak bolesti moè biti iznenadan ilipak simptomi mogu postupno rasti tjedni-ma, mjesecima pa i godinama u prodro-malnoj fazi bolesti. Prodromalni simptomisu nespecifi~ni i uklju~uju obilje`ja poputsocijalne izolacije, zanemarivanje osobnehigijene, gubitkom interesa za posao ilistudij, te neobi~nim pona{anjem i idejama.

Psihoti~ne epizode uglavnom su obil-jeène tzv. pozitivnim simptomima: suma-nutim idejama, halucinacijama, strahovi-ma/ anksiozno{}u, te gubitkom doticaja srealno{}u.

Lije~enjem ili katkad i bez lije~enjaakutna faza bolesti i{~ezava i bolesnik ula-zi ili u remisiju bolesti ili zaostaju razli~itoizraèni negativni i kognitivni simptomibolesti. Tada dominiraju gubitak interesa,zatupljeni afekt, nemogu}nost planiranja,o{te}eno apstraktno mi{ljenje, te sklonostizolaciji. Ako je bolesnik uspje{no lije~en,onda ovu fazu nazivamo fazom odràva-nja.

Tijek bolesti nakon prve epizode bolestije nepredvidljiv. Ra~una se da }e se oko22% bolesnika koji su iskusili akutnu epi-zodu bolesti potpuno oporaviti bez povra-ta bolesti. Me|utim naàlost ve}ina bole-snika }e iskusiti relaps bolesti, pa }e se kodnjih izmjenjivati akutne i kroni~ne faze bo-lesti. Nakon prve epizode bolesti }e koddaljnjih 35% bolesnika uslijediti nekolikoakutnih epizoda i periodi remisije. U 8%bolesnika izmjenjivat }e se nekoliko akut-nih faza i periodi kroni~ne bolesti, a kod35% bolesnika javljat }e se akutne epizodei periodi kroni~ne bolesti s progresivnimsocijalnim zatajenjem. Na Slici 1. viditemogu}e ishode tijeka shizofrenije. Nadalje50% bolesnika poku{a suicid tijekom ìvo-ta, a oko 10% bolesnika to i uspije.

11

Slika1. Mogu}i ishodi tijeka shizofrenije.

Shizofrenija se pojavljuje u mladih ljudiizme|u 15 i 25 godine, podjednako u èna imu{karaca, premda se kod èna javljane{to kasnije. Prevalencija bolesti je oko1% u populaciji, a incidencija oko 0.02%.

Bolest je neosporno nasljedna bolest, arizik za oboljevanje raste me|u krvnimsrodinicima. Rizik obolijevanja od shizo-frenije vidi u Tablici 2.

Tablica 2. Rizik za obolijevanje odshizofenije

Srodstvo % Shizofrenije

Roditelji 5.6

Brat ili sestra 10.1

Brat/sestra i jedanoboljeli roditelj

16.7

Djeca jednog oboljelogroditelja

12.8

Djeca dvaju oboljelihroditelja

46.3

Ro|aci drugog stupnja 2.8

Dvojaj~ani blizanci 17.0

Jednojaj~ani blizanci 50.0

Unuci 3.7

Op}a populacija 1.0

Shizofrenija se rijetko pojavljuje prije12. godine ìvota. Smatra se da oko 50%djece i mladih koji }e razviti shizofrenijupokazuju odre|ene crte osobnosti: po-vla~enje i izbjegavanje dru{tva vr{njaka,introvertiranost, preosjetljivost, anksioz-nost, pretjerana srame`ljivost, pasivnost iizoliranost.

Shizofeniju treba razlikovati od auti-sti~nog poreme}aja, koji je tipi~na psihozadje~je dobi. Po~inje u ranom djetinjstvu, amanifestira se izbjegavanjem socijalnihkontakata i o{te}enjem neverablnog ko-municiranja, npr. tipi~no je stereotipnopona{anje, kasni ili zaostaje u razvoju go-vora, izbjegava kontakt o~ima.

[to su simptomi i znacishizofrenije?

Dijagnozu shizofrenije postavljamo te-meljem dogovorenih dijagnosti~kih krite-rija. U na{oj sredini prihva}eni su kriterijiMKB-10 za postavljanje dijagnoze. Poredtoga za potrebe istraìvanja, ali i razumje-vanja ameri~ke literature potrebno je usvakodnevnoj praksi poznavati i kriterijeAmeri~kog udruènja psihijataraDSM-IV. Dijagnosti~ke kriterije MKB-10i DSM-IV vidi u Tablici 3a. i 3b.

Tablica 3a. Dijagnosti~ki kriteriji zashizofreniju prema MKB-10

a) nametanje ili oduzimanje misli, jekaili emitiranje misli;b) sumanutost kontrole, utjecaja ilipasivnosti koja se jasno odnosi na:

– tijelo ili pokrete tijela,

– specifi~ne misli, akcije ili senzacije,

– sumanute percepcije;

c) halucinatorni glasovi koji:

– komentiraju bolesnikovo pona{anje,

– razgovaraju me|usobno o bolesniku,

– razni oblici halucinatornih glasova kojidolaze iz nekog dijela tijela;

– d) trajne bizarne sumanutosti kojesu nemogu}e ili nesukladnebolesnikovoj kulturi i intelektu:

– nemogu} politi~ki, znanstveni ilireligiozni identitet,

– nadljudske sposobnosti i mo}i

– komunikacija sa vanzemaljcima i sl.;

e) perzistentne halucinacije bilo koje vrstekada su pra}ene prolaznim sumanutostimabez emocionalnog sadràja, ili perzistentneprecijenjene ideje, ili kada su halucinacijetrajno prisutne tjednima ili mjesecima;.

f) disocirano mi{ljenje, irelevantan idezorganizirani govor, neologizmi (sklapanjenovih rije~i bez zna~enja);

g) katatono pona{anje - izrazitazako~enost tijela i odràvanje neprirodnogpoloàja ili izrazita uzbu|enost;

h) negativni simptomi u vidu apatije,siroma{tva govora, zaravnjenog afekta ilineadekvatnog emocionalnog odgovora kojiobi~no dovode do socijalnog udaljavanja ipada socijalnog funkcioniranja;.

12

i) zna~ajna i trajna promjenapona{anja u smislu gubitka interesa,besciljnosti, zaokupljenost sobom i socijalnogudaljavanja.

Za dijagnozu bolesti je potreban mini-malno jedan simptom pod a) do d) ili naj-manje dva simptoma pod e) do i), te mora-ju biti prisutni dovoljno dugo, tj. minimal-no 1 mjesec.

Tablica 3b. Dijagnosti~ki kriteriji zashizofreniju prema DSM-IV

A: Karakteristi~ni simptomi:1. sumanutosti,2. halucinacije,3. dezorganizirani govor,4. katatono ili jako dezorganiziranopona{anje,5. negativni simptomi.Za dijagnozu su potrebna najmanje dvasimptoma od kojih je svaki prisutan zna~ajandio vremena tijekom jednomjese~nograzdoblja, a dovoljan je samo jedan odsimptoma ako su sumanutosti bizarne ili suprisutne halucinacije koje se sastoje odglasova koji me|usobno

razgovaraju ili komentiraju bolesnikovopona{anje.

B: Socijalne/radne smetnjeJedno ili vi{e va`nih podru~ja djelovanja kao{to su rad, me|uljudski odnosi ili briga osamome sebi, tijekom zna~ajnog dijelavremena od po~etka poreme}aja, zna~ajnosu ispod razine postignute prije po~etkabolesti (ili ako je poreme}aj zapo~eo udjetinjstvu ili adolescenciji, nemogu}nostpostizanja o~ekivane razine me|uljudskih,{kolskih ili radnih dostignu}a).

C: TrajanjeZnakovi poreme}aja javljaju se baremtijekom 6 mjeseci. To {estomjese~norazdoblje mora uklju~ivati najmanje mjesecdana (ili kra}e ako su uspje{no lije~eni)simptome koji zadovoljavaju kriterij A (tj.simptome aktivnog stadija) i moè uklju~ivatirazdoblja prodromalnih ili rezidualnihsimptoma. Tijekom ovih prodromalnih ilirezidualnih razdoblja, znakovi poreme}ajamogu se o~itovati samo negativnimsimptomima ili sa dva ili vi{e simptoma kojisu navedeni u kriteriju A, ali u slabijem obliku

(npr. ~udna uvjerenja, neobi~na opaàjnaiskustva)

D: Isklju~enje shizoafektivnogporeme}aja i poreme}aja raspoloènjaE: Isklju~enje psihoaktivnih tvari/op}egzdravstvenog stanjaF: Veza s pervazivnim razvojnimporeme}ajem

Simptome shizofrenije klini~ki uobi~aje-no dijelimo na „pozitivne“ i „negativne“simptome shizofrenije. U posljednje vrije-me sve ~e{}e toj podjeli simptoma dodaje-mo jo{ „kognitivne“ i „depresivne“ simpto-me bolesti. Svaki bolesnik ima kombinacijupozitivnih, negativnih, kognitivnih i depre-sivnih simptoma. Obzirom da su kognitivnii depresivni simptomi obi~no pridruèninegativnim, opisat }emo zbog ograni~eno-sti prostora samo najva`nije pozitivne i ne-gativne simptome bolesti.

• Pozitivni• Halucinacije• Sumanute ideje• Neorganizirani govor• Neorganizirano pona{anje• Negativni• Zaravnjen afekt• Nedostatak motivacije (avolicija)• Povla~enje iz dru{tvenog ìvota (soci-

jalno povla~enje)• Siroma{tvo rje~nika/govora (alogija)• Pote{ko}e u koncentraciji• Pote{ko}e u pokazivanju ili doìvlja-

vaju osje}aja (anhedonija)• Kognitivni simptomi• Poreme}aji pa`nje• Poreme}aji pam}enja• Poreme}aj izvr{nih funkcija (apstrak-

tno mi{ljenje)• Depresivni simptomi• Neraspoloènje• Suicidalnost• Osje}aj bezizlaznosti

Pozitivni simptomi

Pozitivni simptomi bolesti javljaju se uakutnoj fazi bolesti i najprepoznatljiviji su

13

simptomi shizofrenije. To su mentalnidoìvljaji koje ve}ina ljudi nema.

Halucinacije

Halucinacije su smetnje opaànja, kodkojih osoba opaà stvari kojih u stvarnostinema. Naj~e{}e halucinacije u shizofrenijisu slu{ne halucinacije. One mogu biti ele-mentarne slu{ne halucinacije (akoazmi ilifonemi) ili pravi artikulirani glasovi. U bo-lesnikovoj glavi glasovi razgovaraju ili ko-mentiraju bolesnika. Iz ovog okvira poti~utzv. “imperativne halucinacije” – koje bo-lesniku nare|uju da ne{to u~ini. Javljaju senadalje i “ozvu~enje osobnih misli”, kadbolesnik ~uje u sebi izgovorenu osobnumisao. Ra{ireno je mi{ljenje da su slu{nehalucinacije siguran i dovoljan dokaz psi-hoti~nosti. To je vjerojatno razlog za{tobolesnici skrivaju svoja halucinatorna do-ìvljavanja i nerado o njima govore. Druge~esto prisutne su tjelesne ili cenesteti~kehalucinacije. One proizilaze iz djelovanjavanjskih sila na njega. Zbog toga shizofre-ni bolesnik ~esto osje}a tjelesna o{te}enja(cenestezije). Bolesnik ima osje}aj neu-godnih senzacija ili nedostatka, odnosnopromjene nekog organa. Rje|e su prisutnedruge vrste halucinacija npr. vidne, koje sunaj~e{}e elementarne (fotomi) i ekstra-kampine halucinacije (osoba vidi stvari iz-van realnog vidnog polja – u shizofrenih tosu naj~e{}e autoskopske halucinacije: kadvidi sebe ili svoje organe). Nju{ne, okusnei opipne halucinacije rje|e susre}emo ushizofreniji. Iz sfere poreme}aja opaànjakod shizofrenih bolesnika rjetko se javljajui iluzije, iskrivljeni doìvljaj neke stvari ilipojave.. Bolesnik npr. zvuk vlaka ~uje kaoglasanje nevidljive sile i sl.

Sumanute ideje

Sumanute ideje pripadaju u sadràjne po-reme}aje mi{ljenja. Sumanute ideje ili mi-sli su zablude stvorene na bolesnoj osnovi inedostupne su verbalnoj korekciji. Uvijekse odnose na vlastitu osobu i povezane su snjom. Dijelimo ih na sintimne koje imaju

izvor u poreme}enom op}em rasploènju ikatatimne koje su povezane s primarnimporeme}ajem mi{ljenja. U sintimne spada-ju npr. ekspanzivne ideje ( ideje veli~ine,precijenjen misli , mesijanske ideje) i de-presivne ideje (ideje op}e propasti i siro-ma{tva, nihilisti~ke ideje, hipohondrijskeideje i sl.). U katatimne ideje spadaju: ide-je odnosa, ideje interpretacije, ideje pro-ganjanja, ideje bolesne ljubomore, erito-manske i religiozne sumanute ideje.

Neorganizirani govor i pona{anje

Tre}a klasa pozitivnih simptoma uklju-~uje obilje`ja govora, pona{anja i mi{ljen-ja. Neorganizirani govor najvi{e se o~itujeu disociranom mi{ljenju gdje su asocijacijeme|usobne nepovezane i nemaju determi-niraju}u tendenciju. Zato je govor shizofe-nog bolesnika nepovezan i besmislen, akatkad se zbog disociranosti rije~i besmi-sleno slaù u tzv. salatu od rije~i. Nadaljeponekad dolazi do posebnog formalnogporeme}aja mi{ljenja koji se ogleda u ra-spadu pojmova, te govor bolesnika jo{ teèrazumljiv i nejasan.

Neorganizirano pona{anje je dio pore-me}aja nagona i psihomotorike. Iz osiro-ma{enja vitalnih nagona proizilazi pona-{anje bez sponatnosti, ìvosti i neposred-nosti. Premda u osnovi bioenergetski po-tencijal shizofrenog bolesnika je u padu,povremeno imamo epizode impulzivne ot-ko~enosti obiljeène hipomani~kom ìvo-sti, napasnom pri~ljivosti i ìvom aktivno-sti. U okviru psihomotorike javlja se psiho-motorna hiperkinezija s besciljnom buji-com pokreta, potom mje{avina bizarnog iteatralnog pona{anja s manirizmimimakoji djeluju neprirodno i izvje{ta~eno. Agi-tirano stanje i djetinjasto pona{anje tako-|er spada u ovu vrstu simptoma.

Negativni simptomi

Negativni simptomi su deficitarni sim-ptomi shizofenije, koji uklju~uju relativnoneupadljivo pona{anje bolesnika. Oni sunajuobi~ajeniji simptomi shizofrenije.

14

Mnogi ljudi ne prepoznaju ove simptomekao dokaz shizofrenije.

Zaravnjen afekt

Pripada u simptome poreme}aja afek-tivnog (osje}ajnog) ìvota. Predstavljen jenemogu}no{}u izraàvanja emocija, nea-dekvatnom facijalnom ekspresijom, sla-bom ekspresivnosit i sponatnosti u pokre-tima, slabim kontaktom o~ima, izostana-kom (ili neadekvatnim) afektivnim odgo-vorom, te gubitakom nagla{avanja u govo-ru.

Nedostatak motivacije

Nedostatak sposobnosti za po~injanje izavr{enje zada}e. Uklju~uje u sebi nedo-statak ustrajnosti i marljivosti (poreme}ajvolje), slaba higijena i njega (poreme}ajnagona), apatiju (poreme}aj raspoloènjai volje) i nedostatak energije (poreme}ajnagona).

Povla~enje iz dru{tvenog ìvota

Najvi{e je uvjetovan afektivnom kru-to{}u. Izbjegavanje druènja s drugim lju-dim, {to uklju~uje emocionalne i seksualneveze. Bolesnici po~inju biti apati~ni i neza-interesiran za svoje najbliè, izbjegavajuprijatelje, znance, ro|ake, ali i roditelje,supru`nike i sl. Kod bolesnika zbog afek-tivne krutosti postoji nedostatak emocio-nalnog zanimanja za okolinu i osobe iz nje.

Siroma{tvo rje~nika/govora

Govorimo o alogiji, poreme}aju iz sfereformalnog mi{ljenja. Bolesnik gubi fluen-tnost u govoru, a odgovori na pitanja suodgo|eni. Bolesnik nadalje daje kratkeodgovore, a prisutan je i neizraàjni govor.

Pote{ko}e u koncentraciji

Simptomi pripadaju u poreme}ajpa`nje. Bolesnik nije u mogu}nosti da sefokusira na zadatak, da zadrì interes zazadatak i da ga zavr{i.

Pote{ko}e u pokazivanju ili doìvljavajuzadovoljstva

Poreme}aj poznat pod nazivom anhe-donija. Jo{ jedan simptom iz afektivne sfe-re, a ozna~ava nemogu}nost doìvljavanjazadovoljstva i uìvanja u ìvotu.

Kognitivni i depresivni simptomi

Kognitivni simptomi pojavljuju se kaosmetnje pa`nje, pam}enja i apstraktnogmi{ljenja. Oni su u ve}oj mjeri odgovorniza disfunkcionalnost shizofrenih bolesnikau svakodnevnom ìvotu. Zbog njih bole-snici nemaju plan svakodnevnog ìvota,nedostaje im logi~no razmi{ljanje i djelo-vanje, te ne mogu razlikovati bitno od ne-bitnog. Depresivni simptomi su pak vezaniza sferu raspoloènja. Zbog njih bolesnikje neraspoloèn, ima osje}aj bezizlaznosti izbog toga poku{ava suicid. Moramo ista}ida je suicidalnost poseban problem u shi-zofrenih bolesnika. Osim zbog depresivnihsimptoma i osje}aja da za njih nema spasa,zbog ~ega poku{avaju suicid, shizophrenibolesnici mogu biti suicidalni u okviru po-zitivnih simptoma, kada pod uplivom im-perativnih halucinacija poku{avaju suicid.

Ttipovi shizofrenije

Zbog velike varijabilnosti simptomakoje vidimo u razli~itih bolesnika sa shizo-frenijom, klini~ki moèmo shizofreniju ne-ovisno o prihva}enoj klasifikaciji, podijeli-ti u nekoliko uobi~ajenih klini~kih tipova,koji primarno ovise o simptomima kojipredominiraju. To je uobi~ajena podjelakojom se sluìmo radi lak{eg sporazumje-vanja u klini~koj praksi. Uobi~ajeno seopisuju tri ili ~etiri podtipa shizofrenije. Ueuropskoj literaturi na}i }ete 4 podtipa:paranoidno-halucinatorna slika, hebefre-na, katatona i simpleks shizofrenija. Uameri~koj literaturi spominju se tri tipashizofrenije: paranoidna, dezorgnizirana(hebefrena) i katatona shizofrenija.

a)Paranoidno-halucinatorni tip: po~injekasnije u ìvotu, karakteriziraju ga parano-

15

idne sumanute ideje, slu{ne halucinacije ihipohondrijske sumanute ideje. Li~nost jerelativno dobro o~uvana. Pranoidne idejevremenom mogu stvoriti sloèni sumanutisustav.

b)Hebefreni tip: rani po~etak bolesti od-mah nakon puberteta.~esto je povla~enje usebe, ali i paranoidne ideje, halucinacije,te fenomeni depersonalizacije i derealiza-cije. Razvijena klini~ka slika uklju~uje sim-ptome prvog reda: poreme}aj afektiviteta– luckasti (dje~a~ki –hebefreni) afekt, di-socirani misaoni tijek i poreme}aj doìvlja-vanja vlastite osobe.

c)Katatoni tip: Najupadljiviji su simptomizi poreme}aja psihomotorike u smisluhipo ili hiperkinetskih fenomena. Naravnoda uz to idu i drugi simptomi shizofrenije.

d)Simpleks tip: neproduktivna forma shi-zofrenije s nedovoljno izraènim simpto-mima, mahom negativnim. Tijek korin~anpostupan tzv. sporo{uljaju}i te je kasnoprepoznatljiv i zbog toga se kasno po~injelije~iti, a ishod je obi~no nepovoljan.

DRUGI PSIHOTI^NI POREME]AJI

Kako smo ve} prije naveli postoje brojnipsihijatrijski poreme}aji koji nemajunu`no u svojoj klini~koj pojavnosti psiho-ti~ne simptome. Ipak u odre|enim okol-nostima ti poreme}aji mogu poprimiti psi-hoti~na obilje`ja. Tu se u prvom redu radio unipolarnom depresivnom poreme}aju,bipolarnom afektivnom poreme}aju, raz-li~itim perzistiraju}im sumanutim pore-me}ajim, induciranim psihoti~nim stanji-ma, demencijama i poreme}ajima osobno-sti. Obilje`ja psihoti~nosti obi~no se ogle-daju u sumanutim idejama, halucinator-nim doìvljavanjima - primarno vidnim itaktilnim halucinacijama i nedovoljnoj pri-sutnosti u realitetu. Takve simptome

obi~no prate psihomotorna agitirana stan-ja i agresivnost. U takvim slu~ajevimaprimjena antipsihotika je nu`na i opravda-na, premda antipsihotici nisu uvijek regi-strirani za lije~enje ovih poreme}aja. Na-dalje ima psihi~kih poreme}aja koji nemo-raju nu`no iskazivati psihoti~ne simptome,ali ih prate jaka agitacija i agresivno ili au-todestruktivno pona{anje. U tim slu~ajevi-ma tako|er }e biti primjenjeni antipsihoti-ci, jer primjenu lijekova primarno diktiraklini~ka situacija, a ne strogo legalisti~kiodre|ena indikacijska podru~ja.

Literatura1. ABPI, Target schizophrenia, May, 2003.2. Jakovljevi} M. Suvremena famakoterapija

shizofrenije, od neurobiologije do potpunereintegracije, Medicinska naklada Zagreb,Pro mente, Zagreb, 2001.

3. Hotujac LJ. @ivjeti sa shizofrenijom, Plivaneurologija i psihijatrija, 2002.

4. Schizophrenia handbook, Lundbeck, 2006.5. Sadock BJ and Sadock VA: Kaplan and Sa-

dock’s Synopsis of psychiatry, Behavioralsciences/clinical psychiatry, 10th edi-tion,WoltersKluwer/ Lippincott, Williamsand Wilkins, 2007..

6. Me|unarodna klasifikacija bolesti i srodnihzdravstvenih problema, MKB-10, Medicin-ska naklada, Zagreb, 1994.

7. Dijagnosti~ki i statisti~ki priru~nik zadu{evne poreme}aje, ~etvrto izdanje(DSM-IV), Naklada Slap, Jastrebarsko,1996.

8. Kecmanovi} D. Psihijatrija, Medicinskaknjiga Beograd-Zagreb, 1986.

9. Jakovljevi} M. Psihijatrija, za studente vi{emedicinske {kole, AGMato{, Zagreb, 1995.

10. Jones PB and Buckley ( with contributionsby David Kessler). Schizophrenia, Lun-dbeck Institute, Elsevier Limited, 2006.

11. Mihaljevi}-Pele{ A i [agud M. Psihofarma-kologija, u Suradna i konzultativna psihija-trija (ur. Rudolf Gregurek), [kolska knjiga,2006.

16

Nove spoznaje o etiologiji psihoti~nihporeme}aja

Nela Pivac, Gordana Nedi}, Matea Nikolac, Marina [agud, AlmaMihaljevi}-Pele{, Dorotea Muck-[eler

UVOD

Prema Me|unarodnoj klasifikaciji bole-sti, 10. revizija, psihoti~ki poreme}aji seklasificiraju kao: (F20-F29) Shizofrenija,poreme}aji sli~ni shizofreniji i sumanutastanja.

• F20 Shizofrenija• F20.0 Paranoidna shizofrenija• F20.1 Hebefrena shizofrenija• F20.2 Katatona shizofrenija• F20.3 Nediferencirana shizofrenija• F20.4 Postshizofrena depresija• F20.5 Rezidualna shizofrenija• F20.6 Obi~na shizofrenija• F20.8 Druga shizofrenija• F20.9 Shizofrenija, nespecifi~na• F21 Poreme}aj sli~an shizofreniji• F22 Stalna sumanuta stanja• F22.0 Paranoja - sumanuto stanje• F22.8 Druga stalna sumanuta stanja• F22.9 Stalno sumanuto stanje, nespe-

cifi~no• F23 Akutna i prolazna mentalna

oboljenja• F23.0 Akutni polimorfni psihoti~ni

poreme}aj bez simptoma shizofrenije• oF23.1 Akutni polimorfni psihoti~ni

poreme}aj sa simptomima shizofreni-je

• F23.2 Akutni mentalni poreme}ajsli~an shizofreniji

• F23.3 Drugi akutni pretezno sumanu-ti psihoti~ni poreme}aji

• F23.8 Drugi akutni i prolazni psiho-ti~ni poreme}aj

• F23.9 Akutni i prolazni psihoti~ni po-reme}aj, nespecifi~an

• F24 Inducirano sumanuto stanje• F24 Folie à deux• F25 Shizoafektivni poreme}aji• F25.0 Shizoafektivni poreme}aj, tip

manija• F25.1 Shizoafektivni poreme}aj, tip

depresija• F25.2 Shizoafektivni poreme}aj,

mje{oviti tip• F25.8 Drugi shizoafektivni pore-

me}aji• F25.9 Shizoafektivni poreme}aj, ne-

specifi~ni• F28 Drugi neorganski psihoti~ni po-

reme}aji• F29 Neorganske psihoze, nespeci-

fi~no

Shizofrenija je ozbiljna psihijatrijskakroni~na bolest, koja poga|a oko 1% svjet-ske populacije, a u ovom tekstu se najve}imdijelom obra|uje njezina neurobiolo{kaosnova. Raznovrsni simptomi shizofrenijese obi~no javljaju u ranoj odrasloj dobi idovode do ozbiljnih poreme}aja na dru-{tvenom i poslovnom polju. Simptomi shi-zofrenije uobi~ajeno se dijele na pozitivne,negativne, kognitivne (spoznajne) i afek-tivne (simptome promijenjenog raspolo-ènja). Bolest karakterizira tipi~an uzorakdugotrajne povijesti akutnih psihoti~nihepizoda, ali i kroni~nih slabih psihosocijal-nih prilagodbi. Shizofrenija je komplicirandijagnosti~ki entitet sa zna~ajnim razlika-ma u klini~koj prezentaciji bolesti, odgovo-ru na lijekove i tijeku bolesti (Bray i sur.,2010). Dijagnostika te bolesti se temelji naprisutnosti razli~itih simptoma koji uk-lju~uju, prema skali pozitivnih i negativnih

17

sindroma (PANSS), pozitivne, negativne,op}e psihopatolo{ke i dodatne simptome.Psihoti~ki simptomi u shizofreniji se dijelena pozitivne, negativne i kognitivne sim-ptome. Kognitivni simptomi su vezani zaporeme}aje u egzekutivnim funkcijama,radnoj memoriji i nemogu}nosti da seodrì pa`nja. Shizofrenija je prvenstvenobolest sredi{njeg ìv~anog sustava, no tre-nutno je njezina neurobiolo{ka podloga(etiologija, neuropatologija, patofiziologi-ja, psihofarmakologija i genetika) nedovol-jno poznata, zbog ~ega je lije~enje shizofre-nije samo parcijalno efikasno te su nu`naistraìvanja nove strategije lije~enja (Me-yer i Feldon, 2010).

POZITIVNI SIMPTOMI

U pozitivne simptome spadaju: sumani-tost (vjerovanja koja su neosnovana, nera-listi~na i idiosinkrazijska), konceptualnadezorganizacija (uklju~uje dezorganizira-ni proces mi{ljenja, karakteriziran prekidi-ma u mi{ljenju, opse`nostima, digresivno-stima, labavim asocijacijema, pogre{nimzaklju~ivanjem, krupnim nelogi~nostimaili blokadom misli), halucinatorno pona-{anje (isti~e se verbalno ili se opisuje kaopona{anje koje upu}uje na opaànja (per-cepcije) koja nisu posljedica vanjskih po-draàja, a koja mogu biti slu{na, vidna,nju{na ili tjelesna), uzbu|enje (hiperaktiv-nost koja se o~ituje kroz ubrzano moto-ri~ko pona{anje, poja~ano reagiranje napodraàje, poja~anu pobudljivost ili pret-jeranu labilnost raspoloènja), grandioz-

nost (pretjerana umi{ljenost i nerealnavjerovanja o superiornosti, uklju~uju}i isumanutosti o neuobi~ajenim sposobno-stima, bogatstvu, znanju, slavi, mo}i i mo-ralnoj pravednosti), sumnji~avost ili pro-ganjanje (uklju~uje nerealne ili pretjeraneideje proganjanja koje se odraàvaju uoprezu, nepovjerljivom stavu, sumnji~avojpobu|enosti ili otvorenoj sumanutostiosobe koja misli da je drugi namjeravajupovrijediti) i neprijateljstvo (verbalno i ne-verbalno izraàvanje ljutne i mr`nje uk-lju~uju}i sarkazam, pasivno-agresivno po-na{anje, verbalno zlostavljanje i vrije|a-nje).

NEGATIVNI SIMPTOMI

Negativni simptomi uklju~uju: zatuplje-ni afekt (smanjeni emocionalni odgovorkoji je karakteriziran redukcijom u facijal-noj ekspresiji, modulaciji osje}aja i komu-nikacijskim gestama), emocionalno po-vla~enje (nedostatak interesa, uklju~ivanjai afektivnog odnosa prema ìvotnim zbi-vanjima), siroma{tvo odnosa (odsutnostinterpersonalne empatije, otvorenosti ukonverzaciji i smisla za prisnost, interes ikontakt s drugim osobama), pasivno iliapati~no socijalno povla~enje (rezultirasmanjenim interesom i inicijativama u so-cijalnim interakcijama zbog pasivnosti,apatije, anergije ili bezvoljnosti, koja pakdovodi do smanjenog interpersonalnoguklju~ivanja i zanemarivanja aktivnosti usvakodnevnom ìvotu), te{ko}e u apstrak-tnom mi{ljenju (smanjena upotrebu ap-straktno-simboli~kog na~ina mi{ljenja {toje evidentirano te{ko}om u klasificiranju,formiranju generalizacija i u nadilaènjukonkretnog i egocentri~nog mi{ljenja prirje{avanju problema i zadataka), nedosta-tak spontanosti i nesmetanog odvijanjakonverzacije (smanjenje normalnog tijekakomunikacije {to je povezano s apatijom,bezvoljno{}u, defenzivno{}u i kognitivnimmanjkom, a to se manifestira smanjenomfluidno{}u i produktivno{}u verbalno-in-terakcijskih procesa) i stereotipno mi{ljen-

18

Slika 1. Shema shizofrenije

je (smanjena “proto~nost”, spontanost ilifleksibilnost mi{ljenja koje je vidljivo u ri-gidnom, opetovanom ili oskudnom sa-dràju misli).

Op}i psihopatolo{ki simptomi

Op}i psihopatolo{ki simptomi podrazu-mijevaju: somatske brige (fizi~ke pritu`beili vjerovanja u vezi s oboljenjima ili nefun-kcioniranja tijela koja se mogu kretati ugranicama od neodre|enog osje}aja da jebolestan do jasnih deluzija o katastrofal-nom fizi~kom oboljenju), anksioznost(subjektivno iskustvo nervoze, brige, bo-jazni ili nemira, koje se kre}e u granicamaod prekomjerne brige o sada{njosti ilibudu}nosti do osje}aja panike), osje}ajkrivnje (gri`nja savjesti ili samooptuìvan-je za realna ili umi{ljena nedjela u pro{lo-sti), napetost (o~ite fizi~ke manifestacijestraha, anksioznosti i agitacije kao {to suuko~enost, tremor, obilno znojenje i uzne-mirenost), manirizmi i stav tijela (nepri-rodni pokreti ili drànje tijela koje je ka-rakterizirano nezgrapno{}u, izvje{ta~e-no{}u, dezorganizacijom ili bizarnim izgle-

dom), depresija (osje}aji tuge, obeshra-brenosti, bespomo}nosti i pesimizma),motori~ka retardacija (smanjenje moto-ri~ke aktivnosti o~itovano u usporavanjuili smanjivanju kretnji i govora, smanje-nom reagiranju na podraàje i reducira-nom tonusu tijela), nesuradnja (aktivnoodbijanje da se pokori volji zna~ajnih ljudi,uklju~uju}i i osobi koja radi intervju s bo-lesnikom, osoblju bolnice ili obitelji, kojemoè biti udruèno s nepovjerenjem,obrambenim stavom, tvrdoglavo{}u, nega-tivizmom, odbijanjem autoriteta, neprija-teljstvom ili ratoborno{}u), neobi~ansadràj misli (mi{ljenje je karakterizirano~udnim, fantasti~nim ili bizarnim idejama,idejama koje su izolirane ili atipi~ne, is-krivljene, nelogi~ne i o~igledno apsurdne),dezorijentacija (nedostatak svijesnosti osvom odnosu prema ambijentu, uklju-~uju}i osobe, mjesta i vrijeme, koje moènastati zbog konfuzije ili povla~enje),oskudna pa`nja (nedostatak u fokusiranjubudnosti, manifestirana oskudnom kon-centracijom, odvra}anjem od unutra{njih ivanjskih podraàja i pote{ko}a u obuzda-

19

Slika 2: Glavna razlika izme|u afektivne psihoze (bipolarni poreme}aj i psihoti~na de-presija ) i neafektivne psihoze (shizofrenija i shizofreniformni poreme}aj)

vanju, odràvanju ili premje{tanju fokusana novi podraàj), nedostatak rasu|ivanjai pronicljivosti (smanjenje svjesnosti ili ra-zumijevanja vlastitog psihijatrijskog stanjai ìvotne situacije {to je vidljivo u neuspje-hu da se prepozna pro{lo ili sada{nje psihi-jatrijsko oboljenje ili simptomi, negiranjupotrebe za psihijatrijskom hospitalizaci-jom ili lije~enjem, odlukama karakterizira-nim slabim predvi|anjima posljedica i ne-realnim kratkoro~nim i dugoro~nim plani-ranjem), poreme}aj volje (poreme}aj uvoljnoj inicijativi, odràvanju i kontroli-ranju vlastitih misli, pona{anja, pokreta igovora), slaba kontrola impulsa (ne-sre|ena regulacija i kontrola akcija ili unu-tra{njih poriva koja rezultira iznenadnim,nemoduliranim, samovoljnim ili krivousmjerenim pra`njenjem tenzija i emocijabez obzira na posljedice), zaokupljenost(preokupiranost interno generiranim mi-slima i osje}ajima te autisti~nim doìvljaji-ma, na {tetu orijentacije prema realnosti iadaptivnog pona{anja) i aktivno socijalno

izbjegavanje (smanjeno socijalno uk-lju~ivanje udruèno s neosnovanim stra-hom, neprijateljstvom ili nepovjerenjem).

Dopunski simptomi za profil rizi~neagresivnosti

Dopunski simptomi za profil rizi~neagresivnosti su: bijes (subjektivno stanjenezadovoljstva i iritacije usmjereno premadrugima), te{ko}e u odga|anju zadovol-jenja (osoba zahtijeva da se potrebe zado-voljavaju trenuta~no, a o~ito je uznemire-na kada je zadovoljavanje potreba ili èljaodgo|eno) i afektivna labilnost (neposto-jane, fluktuiraju}e, neodgovaraju}e i/ilislabo kontrolirane emotivne ekspresije)(Kay, 1991).

Etiologija shizofrenije

Perinatalni ~imbenici

Neki ~imbenici u fetalnom periodu, kao{to je hipoksija ili infekcije u majke te stresili pothranjenost, mogu vrlo slabo doprini-

20

Slika 3: Shematski prikaz afektivnih i neafektivnih dimenzija psihopatolo{kih promje-na i njihove genetske osnove. GxO = geni x okoli{ interakcija.

jeti u~estalosti shizofrenije. U epidemio-lo{kim studijama pokazano je kako jedandio bolesnika sa shizofrenijom jo{ u dje~jojdobi pokazuje poreme}aje kognicije, ne-specifi~ne emocionalne promjene, prom-jene pona{anja, psihopatolo{ke promjene,lingvisti~ke i intelektualne poreme}aje iblagu motornu usporenost, a ti simptomiupu}uju na neurorazvojnu etiologoju bo-lesti (van Os i Kapur, 2009).

îmbenici iz okoline

îni se da i neki ~imbenici iz okolinemogu utjecati na u~estalost pojavljivanjashizofrenije pa su tako epidemiolo{ke stu-dije pokazale kako se rizik za shizofrenijupove}ava sa urbanizacijom okoline te mi-gracijom osoba, a to je vjerojatno poveza-no sa socijalnim prolemima i izolacijom.Naime, neke grupe imigranata imajuznantno ve}i rizik za razvoj shizofrenije odnativnih ispitanika, a kod manjina je toosobito uo~ljivo ukoliko ìve izolirano odsvoje nativne skupine (van Os i Kapur,2009). Uz te ~imbenike, zna~ajan aditivniu~inak ima izloènost kanabisu/marihua-ni, tj. aktivnom sastojku dronabinolu, kojionda ima sinergisti~ki u~inak uz drugerizi~ne ~imbenike, a kod vulnerabilnihosoba pove}ava rizik za razvoj shizofrenije

i drugih psihoza. Uz to se, kao rizi~ni ~im-benik, spominje i izloènost ranom trau-matskom iskustvu u djetinjstvu koje moèizazvati paranoidni na~in razmi{ljanja, ato, u kombinaciji sa pretjerano senzitivnimdopaminergi~kim sustavom, moè dopri-nijeti razvoju psihoti~ne epizode. Me-|utim, treba naglasiti da samo mali dioosoba koje su bile izloène svim ovim ~im-benicima iz okoline razviju shizofreniju,{to zna~i da treba istraìti i druge mogu}e~imbenike otpornosti i vulnerabilnosti zarazvoj shizofrenije i drugih psihoza (vanOs i Kapur, 2009).

Neurobiolo{ka podloga

Iako se neurobiolo{ka podloga shizo-frenije istraùje duè od jednog stolje}a,do danas nije sasvim poznata definitivnaetiopatogeneza shizofrenije. To i nije~udno budu}i da je shizofrenija karakteri-zirana heterogenom klini~kom slikom,razli~itim simptomima, a ta fenotipska he-terogenost odraàva heterogenost pato-lo{kih mehanizama koji je izazivaju. No,neki su nalazi, kao {to su odre|eni neuroa-natomski i neurokemijski poreme}aji, poz-nati. Prema Brayu i sur. (2010.), neuroana-tomske promjene uklju~uju op}e pove}a-nje lateralnih ventrikula i relativno manje

21

Slika 4: Shematski prikaz etiolo{kih ~imbenika za nastanak mentalnog poreme}aja(shizofrenije)

smanjenje volumena cijelog mozga, zakoje se smatra da su neurorazvojnog pori-jekla. Neuropatolo{ke promjene uklju~ujusuptilne citoarhitektonske promjene hipo-kampusa i prefrontalnog korteksa i ja~esmanjenje volumena tih regija. Neuroke-mijske ili neurotransmitorske promjeneuklju~uju promjene subkortikalne dopa-minergi~ke aktivnosti za vrijeme akutnepsihoti~ke faze bolesti koje se slaù sa do-kazanom efikasno{}u antipsihotika jer tilijekovi djeluju putem dopaminergi~kihreceptora i lije~e pozitivne simptome shi-zofrenije (Bray i sur., 2010.).

1) dopaminergi~ka hipoteza

Dopaminergi~ka hipoteza tvrdi da ushizofreniji postoji pove}ana aktivnost do-pamina. Ta je hipoteza temeljena na nala-zima da su svi efikasni antipsihotici bloka-tori dopaminergi~kih receptora te da jenjihova efikasnost povezana s afinitetomvezanja za dopaminergi~ke receptore tipa2 (DRD2) u mozgu. Osim toga, primjena

lijekova koji pove}avaju dopaminergi~kuaktivnost, izaziva pogor{anje, tj. egzacer-baciju, psihoti~kih simptoma u nekih oso-ba sa shizofrenijom.

Nalazi iz preparata mozga dobivenihpostmortem, su pokazali da postoji po-ve}an broj D2 receptora u bazalnim gan-glijima i limbi~kom sustavu. No, antipsiho-tici nisu specifi~ni samo za shizofreniju.Oni su efikasni u lije~enju psihoza raz-li~itog porijekla, a ti nalazi upopu}uju nazaklju~ak da pove}ana aktivost dopaminau sredi{njem ìv~anom sustavu (S@S) nijespecifi~na samo za shizofreniju. Studijekoje koriste pozitronsku emisijsku tomo-grafiju (PET), mogle bi pomo}i u istra-ìvanju dopaminergi~kih receptora u bole-snika koji nisu primali lijekove.2) glutama-tergi~ka hipoteza.

Ova hipoteza povezuje shizofreniju s glu-tamatnom hipofunkcijom, a temelji se na~injenici da nekompetitivni antagonistiN-metil-D-aspartatnih receptora (NMDA),me|u koje spadaju i lijekovi fenciklidin, ke-tamin i MK-801 (dizocilpin), mogu izazvatireverzibilna psihoti~ka stanja s pozitivnim,negativnim i kognitivnim simptomima (Lah-ti i sur., 2001.). Ta je hipoteza potvr|ena ge-netskim studijama koje su prona{lezna~ajnu povezanost izme|u gena kojiutje~u na glutamatergi~nu transmisiju pu-tem NMDA recptora i shizofrenije. U lim-bi~kim regijama mozga bolesnika sa shizo-frenijom postmortalno je prona|ena sman-jena funkcija NMDA receptora (Konradi isur., 2003.). Budu}i da postoje brojne ine-rakcije izme|u glutamata, GABA-e i dopa-mina, glutamatergi~ki putevi u S@S-u ima-ju va`nu medijatorsku ili kauzalnu ulogu unastanku shizofrenije (Nikolaus i sur.,2009.).

3) GABAergi~ka hipoteza

GABA je inhibicijski neurotransmitorkoji se sintetizira iz glutamata putem glu-tamat dekarboksilaze (GAD), a izravnokontrolira razinu dopamina u dopaminer-gi~kim neuronima. Pokazano je da jesnièna koncentarcija GAD-a, i to u nuk-

22

Slika 5. Shema dopaminergi~ke sinapse

leusu akumbensu, putamenu, amigdali ihipokampusu, karakteristi~na za shizofre-niju. Smanjena aktivnost GAD-a sniàvakoncentraciju GABA-e te pove}ava pro-dukciju dopamina. Kod osoba s deficitomGABAergi~ke funkcije radi nedostatkakofaktora vitamin-B6, a koji je vaàn za sin-tezu GABA-e, ili koje primaju antagonist

izonijazid, mogu se javiti simptomi sli~nishizofrenim (iritabilnost i konfuzija).GABAergi~ka hipoteza o shizofreniji setemelji na ~injenici da su specifi~niGABAergi~ki inhibicijski interneuroni ufrontalnom korteksu u interakciji s inter-mitentnim piramidalnim neuronimava`nim za kortikalne funkcije kao {to jeradna memorija.

4) mehanizam povezan s molekularnimsatom

Ova hipoteza se osniva na ~estim pore-me}ajima spavanja koji su karakteristi~niza sve psihijatrijske bolesti, posebice zapsihoti~ke poreme}aje, a prolongirana de-privacija spavanja izaziva halucinacije ipsihoti~ke simptome koji su sli~ni onima ushizofreniji. Osim navedenog, odnosizme|u ciklusa spavanja-budnog stanja ipromjena raspoloènja su va`ni za nasta-nak bipolarnog afektivnog poreme}aja. Uzto su genetske studije pokazale da postojizna~ajna povezanost izme|u gena kojikontroliraju cirkadijalni ritam, kao {to suCLOCK, PER1, PER3, i TIMELESS, sashizofrenijom i bipolarnim afektivnim po-reme}ajem.

Genetska podloga

Genetske varijacije su razlike u sekven-ci DNA unutar populacije. DNA je genet-ski materijal izgra|en od nukleotida. Ulancu DNA nukleotid ~ine: du{i~na baza,{e}er deoksiriboza te 3 fosfatne skupine.Genetska uputa pohranjena je u slijedu 4vrste nukleotida, a oni se razlikuju po du-{i~noj bazi u njihovom sastavu. Postoje 4du{i~ne baze u DNA: adenin (A), citozin(C), guanin (G) i timin (T). U dvostrukomheliksu, dva lanca DNA me|usobno su po-vezana vodikovim vezama izme|u nukleo-tida. Vodikove veze se ostvaruju izme|udu{i~nih baza nukleotida i to uvijekizme|u A i T, te G i C. Razlike u genomunastaju razli~itim mutacijama. Naime, pri-likom diobe stanice nastaje kopija njenoggenoma, no ponekad ta kopija nije iden-ti~na molekuli kalupu jer se u procesu sin-

23

Slika 6. Shema glutamatergi~ke sinapse

Slika 7: Shema GABAergi~ke sinapse

teze nove molekule DNA, u DNA sekven-cu ugradi krivi nukleotid ili se neki nukleo-tid presko~i ili pak nadoda. Takve promje-ne mogu biti izazavne i nekim drugimvanjskim ili unutarnjim ~imbenicima neve-zanim izravno za udvostru~enje genetskogmaterijala. Mutacije u germinativnim sta-nicama se prenose na potomstvo pa je sva-ki ~ovjek jedinstven po svojim genomskimvarijacijama. Humani genom sadrì 3 mili-jarde nukleotida, a prosje~ni gen sadrì3000 nukleotida, ali njihova veli~ina sezna~ajno razlikuje, pa je tako najve}i hu-mani gen gen za distrofin sa 2,4 milijunabaza. Procjenjuje se da ljudi imaju oko25000 gena.

Smatra se da je shizofrenije nasljedna uoko 80% slu~ajeva (Sullivan i sur., 2003).Njezina genetska podloga je dobro istra-èna. Shizofrenija je poligenska bolest, {tozna~i da naza razvoj bolesti utje~e aktiv-nost ve}eg broja gena. Geni sami za sebene bi bili dovoljni za izazivanje shizofrenije,ali u kombinaciji sa ~imbenicima iz okolinepove}avaju rizik razvoja bolesti. Smatra seda ve}ina identificiranih genetskih mutaci-ja koje doprinose razvoju shizofrenije ima-ju vrlo slab u~inak. Me|utim, budu}i da jo{uvijek nisu poznate to~ne patolo{ke prom-jene mozga u shizofreniji, identifikacijaodre|enih genetskih markera je va`na uodre|ivanju neurobiolo{kih molekula kojesu odgovorne za nastanak te bolesti. Rizikza razvoj shizofrenije u op}oj populaciji je1%, dok se u obiteljima i me|u ro|acimapojavljuje puno ~e{}e:

• Polubra}a: 8%• Dijete jednog roditelja sa shizofreni-

jom: 12%• Dvojaj~ani blizanci: 12%• Dijete obaju roditelja sa shizofreni-

jom: 40%• Identi~ni blizanci: 47%

Na~ini kako se istraùje genetska podlo-ga shizofrenije su:

1) Asocijacijske studije /studije poveza-nosti

2) Cjelogenomska asocijacijska istraì-vanja, (GWAS, prema eng. “genome-wideassociation studies”)

Asocijacijske studije su usmjerene kaistraìvanju, tj. pronalasku odre|enoggena kandidata za neku bolest i temeljenesu na odre|enoj biolo{koj hipotezi.

Otkri}a novijih tehnologija, koje koristegenotipiziranje temeljeno na mikro~ipovi-ma, su omogu}ile studije velikog rasponapoput GWAS, a koje, bez prethodne bio-lo{ke hipoteze, istraùju povezanost veli-kog broja u~estalih (s frekvencijom ve}omod 1%) genetskih varijacija s raznim dija-gnozama pa tako i shizofrenijom. Ovisno onamjeni, razli~it je i pristup visokopro-to~ne tehnologije (od eng. high throug-hput technology). U GWAS-u se najvi{ekoristi tehnologija mikro~ipova, a razliku-jemo genske, DNA, genomske, itd., mik-ro~ipove. DNA ~ip se sastoji od velikogbroja aktivnih polja koncentriranih napovr{ini mikrometarskog reda veli~ine (ido vi{e stotina tisu}a to~aka od nekolikoìm u promjeru) pri~vr{}enih za tvrdu po-dlogu (npr. staklo, silikon). Svako poljesadrì odre|en broj molekula DNA poz-natog sastava koja sluì kao proba. Probekomplementarnim sparivanjem baza pre-poznaju slijedove u uzorku koji se istraùjei s njima formiraju dvostruki lanac u pro-cesu hibridizacije. Dakle, kad se na DNA~ip nanese smjesa nepoznatih meta (nuk-leotidne sekvence iz uzorka od interesa),hibridizacija }e se ostvariti samo izme|ukomplementarnih slijedova, odnosnio napoljima koja sadrè probe komplementar-ne slijdovima iz uzorka. Detekcija ovihpolja (na ~vrstoj podlozi) omogu}uje iden-tifikaciju mete, a detekcija se provodikori{tenjem markera (flurescentne boje)koji su prethodno fiksirani na sve mete.

GWAS-ovi istraùju povezanost (asoci-jaciju) izme|u bolesti i polimorfizma jed-nog nukleotida (SNP; prema eng. “singlenucleotide polymorphism”) kroz cijeli ge-nom. Takve studije moraju imati velikeuzorke (od nekoliko tisu}a bolesnika i

24

kontrolnih ispitanika) kako bi se statisti~kiodredila i dobila zna~ajnost, koja tako|erovisi o velikom broju testiranja (oko 1 mi-lijun SNP-ova po ispitaniku). Iz tog razlo-ga se u tim studijama koriste razli~ite ko-rekcije za zna~ajnost, tj. vrijednost P morabiti izrazito mala kako bi neki rezultat bioprogla{en zna~ajnim. SNP-ovi koji su u bli-zini odre|enog gena mogu biti marker togodre|enog gena, a SNP-ovi u kodiraju}imregijama mogu promijeniti proteinskustrukturu koja je kodirana tom regijom.

Rezultati GWAS-ova su pokazali kakopostoji vrlo malo genetskih varijanti kojesame za sebe doprinose pove}anju rizikaza razvoj bolesti. Me|utim, tim istim studi-jama definirani su geni i njihove varijantekoji doprinose riziku razvoja shizofrenije.U takve suspektne gene spada i genZNF804A koji kodira za protein 804A kojije protein s cinkovim prstom (eng. “zincfinger protein”), ali nepoznate uloge.Osim navedenog, geni kandidati u shozo-

freniji su i TCF4 (gen za transkripcijskifaktor koji je mutiran u Pitt–Hopkins Sin-dromu), NRGN (gen koji kodira postsi-napti~ki substrat protein kinaze C) (Ste-fansson i sur., 2009.) te regija glavnog hi-stokompatibilnog kompleksa na {estomkromosomu (Shi i sur., 2009.). Nadalje,GWAS-ovima je prona|ena povezanostshizofrenije i gena RELN koji ina~e imaulogu u kortikogenezi te se dovodi u vezu sautosomalnom recesivnom formom lisen-cefalije (O’Donovan i sur., 2009.).

U istraìvanju genetskih varijacija u shi-zofreniji bi, nakon GWAS analiza i identi-fikacije odre|enih gena koji su odgovorniza rizik nastanka bolesti, trebalo bolje de-finirati odre|eni fenotip koji se istraùje.Naime, shizofreniju treba, radi njezine he-terogene i kompleksne klini~ke slike, po-dijeliti na manje dijelove, kao {to suodre|eni karakteristi~ni simptomi iliodre|eni fenotipovi, jer }e se tako olak{atiotkri}e varijacija gena odgovornih za na-

25

Slika 8: Shematski prikaz interakcija odre|enih gena vezanih za pojavu shizofrenije

stanak specifi~nih simptoma ili fenotipovate bolesti. Kroz studije o shizofreniji pro-na|eno je da su varijante nekih gena, od-govorne za rizik shizofrenije, odgovorne iza pove}anje rizika oboljenja od bipolar-nog afektivnog poreme}aja zbog ~ega se ismatra se da su ta dva poreme}aja genetskisli~na (Craddock i sur., 2009.). U takveslu~ajeve spadaju varijante gena ZNF804A(Williams i sur., 2010.), varijante gena pro-teina membranskog adaptora, ANK3, igena CACNA1C koji kodira za alfa 1Cpodjedinicu L tipa kalcijskog kanali}a ovi-snog o naponu. (Athanasiu i sur., 2010.).Uz te gene za obje bolesti je kao suspektanpotvr|en i rs12899314 SNP gena MCTP2lociranog na duèm kraku petnaestog kro-mosoma, u regiji 15q26.2 (Djurovic i sur.,2010.).

Treba istaknuti da su GWAS-ovi otkrilisamo manji dio u~estalih genetskih vari-janti koje su zna~ajno povezane s rizikomoboljevanja od shizofrenije. Smatra se dase zajedni~im u~inkom tisu}a varijacijagena, od kojih svaka zasebno ima vrlo maliu~inak, moè objasniti 30% varijacija rizi-ku od razvoja shizofrenije (The Internatio-nal Schizophrenia Consortium, 2009.).Zato je potrebno istraìti i analizirati tevarijacije i jakost njihova signala u njiho-vim odgovaraju}im neurobiolo{kim pute-vima, a sve u svrhu otkrivanja neurobio-lo{ke podloge i procesa koji dovode do shi-zofrenije. Takvim prsitupom je nedavnopokazano da su varijante gena uklju~enihu neuronsku stani~nu adheziju odgovorneza pove}ani rizik razvoja shizofrenije i bi-polarnog afektivnog poreme}aja(O’Dushlaine i sur., 2010.).

Osim opisanih u~estalih varijanti gena,od kojih svaka zasebno ima slab u~inak,postoje i rijetke varijante, kao {to su varija-cije broja kopija (CNV, prema eng. “copynumber variants”), koje imaju mnogo ve}iutjecaj na rizik nastanka shizofrenije. Nai-me, ~ini se da je pojava varijacija broja ko-pija zna~ajan izvor genetske varijabilnosti,posebice u shizofreniji, jer postoje nasli-

je|ene, ali i novostvorene mutacije. Kodbolesnika sa shizofrenijom je pove}anau~estalost takvih rijetkih CNV-ova (s frek-vencijom manjom od 1%) koje obuhva}ajuvi{e od 100 kb, bar za one CNV-ove kojemijenjaju poznate gene (Walsh i sur.,2008.). îni se, tako|er, da su novonastaliCNV-ovi posebno zastupljeni u spora-di~noj shizofreniji (Xu i sur., 2008.). Obzi-rom da su ovakve varijacije rijetke, testi-ranje koje istraùje CNV-ove u shizofreni-ji treba uklju~iti velike uzorke, a do sada jepokazano da postoji zna~ajna povezanostizme|u te bolesti i rijetkih CNV-ova nasljede}im kromosomskim regijama:1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1i 22q11.2 (McCarthy i sur., 2009.). Svi tiCNV-ovi mogu utjecati na vi{e gena kojepojedina regija obuhva}a pa je te{ko to~noodrediti koji od njih ima klju~nu ulogu urazvoju shizofrenije. Povezanost delecijena petnaestom kromosomu (regija15q13.3) i shizofrenije obja{njava se ~inje-nicom da je u tom dijelu smje{ten gen zaá7 podjedinicu nikotinskog acetilkolin-skog receptora koji je, tako|er, jedan odgena kandidata za shizofreniju. Nadalje,prona|eni su i manji CNV-ovi koji u shizo-freniji specifi~no utje~u na gen koji kodiraza sinapti~ku neuronalnu adhezijsku mo-lekulu neurexin-1 (Kirov i sur., 2009.).Smatra se da ti individualni CNV-ovi ima-ju ve}i utjecaj na rizik nastanaka shizofre-nije, nego SNP-ovi i druge varijacije.Me|utim, neki CNV-ovi su prona|eni i ukontrolnim ispitanicima, a smatra se daneki od suspektnih CNV-ova pove}avajurizik nastanka i drugih neurorazvojnih bo-lesti kao {to su autizam te mentalna retar-dacija (Bray i sur., 2010.).

Geni kandidati za shizofreniju

Noviji GWAS-ovi navode odre|enegene za koje se smatra da pove}avaju rizikrazvoja shizofrenije (Brzózka i sur., 2010.),ali se isti~e da su ta istraìvanja jo{ uvijek upovojima (Bray i sur., 2010.).

26

DISC1

Jo{ jedan gen povezan s rizikom razvojashizofrenije, ali i drugih psihi~kih pore-me}aja, je DISC1. Naziv je dobio premaeng. “disrupted in schizophrenia 1” (pore-me}en u shizofreniji 1) i smatra se da jeodgovoran za promjene pona{anja i neu-roanatomske abnormalnosti u shizofreniji(Pletnikov i sur., 2008.). Protein DISC1ima vi{e uloga, a sudjeluje u rastu i kretan-ju stanica, aksonalnom rastu te neuralnompozicioniranju. Svoju ulogu u proliferacijiembrionalnih i odraslih neuralnih proge-nitornih stanica ostvaruje kroz signalni putGSK3b/b-katenin (Mao i sur., 2009.). Usli-jed translokacije t(1,11)(q42.1;q14.3), kojazhva}a gen DISC1, nastaju razli~iti fenoti-povi koji se javljaju u shizofreniji, bipolar-nom poreme}aju, ali i u povratnom depre-sivnom poreme}aju (Di Forti i sur., 2007.).Kod transgeni~nih ìvotinja kojima je one-sposobljena ekspresija DISC1 (tzv.“knock-down” postupak), mijenja se ne-koliko stani~nih parametara koji su promi-jenjeni i u shizofreniji (neuronalna migracija, rast neurita i proliferacija neuralnih

progenitorskih stanica (Meyer i Morris,2009.).

Geni vezani za dopaminergi~ki sustav

Varijante gena koji kodiraju proteinedopaminergi~kog sustava, kao {to su gendopaminergi~kog receptora tipa 2(DRD2) i tipa 4 (DRD4), pokazujuzna~ajnu povezanost s rizikom nastankashizofrenije. Ti receptori su primarno cil-jno mjesto djelovanja svih postoje}ih an-tipsihotika, a povezanost izme|u varijana-ta DRD2 i shizofrenije je potvr|ena u veli-kim uzorcima koji su nastali kombinacija-ma nekoliko GWAS-ova (Stefansson isur., 2009.).

Gen koji kodira dopaminergi~ki recep-tor tipa 4 smje{ten je na duèm kraku kro-mosoma 11 (regija 11p15.5). U tre}em eg-zonu gena postoji polimorfizam s varijabil-nim brojem uzastopnih ponavljanja(VNTR, prema eng. “variable number oftandem repeats”) za kojeg se smatra da jefunkcionalan. Naj~e{}i broj ponavljanjaponavljaju}e jedinice od 48 bp je izme|u 2i 10 (Lung i sur., 2010.). Ponavljanja 2 i 4su vezana za ja~e smanjenje koncentracije

27

Slika 9: Shematski prikaz etiologije shizofrenije. DISC1 = “disrupted in schizophrenia1"; COMT = katehol-O-metil transferaza.

cikli~kog adenil monofosfata (cAMP) na-kon vezanja liganda na DRD4 receptor,nego {to je to slu~aj kod varijante sa 7 po-navljanja. Ovaj polimorfizam i varijantegena s ve}im brojem ponavljanja se zna-~ajno povezuju s vulnerabilno{}u za razvojshizofrenije (Lung i sur., 2010.).

U mnogim studijama je potvr|eno da suSNP-ovi gena za katehol-o-metil transfe-razu (COMT) rizi~ni ~imbenici za razvojshizofrenije. Dva SNP-a, rs4680 irs165774, zna~ajno su povezani sa shizo-frenijom. Kod oba SNP-a shizofreni su bo-lesnici bili ~e{}i nositelji genotipa GG,nego AA (Voisey i sur., 2010.). EnzimCOMT ima va`nu ulogu u razgradnji do-pamina, posebice u prefrontalnom kortek-su. Funkcionalni polimorfizam rs4680, uosnovi kojeg je substitucija G/A(Val/Met), zna~ajno utje~e na enzimskuaktivnost pa tako nosioci metionina imajui do ~etri puta niù enzimatsku aktivnostCOMT-a, nego nosioci valina. Zbog togaje COMT jedan od naj~e{}e istraìvanihgena kandidata u shizofreniji (Di Forti isur., 2007.).

Geni vezani za glutamatergi~ki sustav

Varijante gena za neuroregulin-1(NRG1), distrobrevin-vezuju}i protein 1ili disbindin (DTNBP1) i aktivator D-ami-nokiselinske oksidaze (G72 ili DAOA) suu asocijacijskim studijama prona|ene po-vezane sa shizofrenijom. Gen NRG-1 nala-zi se na kromosomu 8 (regija 8p21.22), anjegov proteinski produkt ima zna~ajnuulogu u sinaptogenezi, diferencijaciji sta-nica glija, mijelinizaciji te glutamater-gi~koj neurotransmisiji. Gen DTNBP1 jesmje{ten na kromosomu 6 (regija 6p22.3) iima ulogu u presinapti~kom glutamatnomdjelovanju. Tre}i protein s dokazanom po-vezano{}u sa shizofrenijom je aktivatorD-aminokiselinske oksidaze koji utje~e naglutamatergi~ki neurotransmitorski sustav(Di Forti i sur., 2007.).

Intermedijarni fenotipovi

Ciljevi istraìvanja molekularno-genet-skih studija bi trebali biti neurokognitivnofunkcioniranje, strukturne mjere volume-na mozga odre|eni pomo}u magnetske re-

28

Slika 10: Naj~e{}i suspektni geni kod shizofrenije. DISC1 = “disrupted in schizophre-nia 1"; NRG1 = neuregulin 1; DTNBP1 = disbindin; COMT = katehol-O-metil transfe-raza; G72/DAOA= aktivator D-aminokiselinske oksidaze.

zonancije (MRI), neurofiziolo{ko procesi-ranje i osjetljivost na stres. Sve su to feno-tipovi koji se nalaze izme|u rizi~nih gena ifenotipa bolesti te mogu biti ~vr{}e pove-zani s promjenama funkcije gena nego di-jagnosti~ka kategorija shizofrenije (van Osi Kapur, 2009.).

Neuropatolo{ka obilje`ja

Naj~e{}e na|ene neuropatolo{ke prom-jene u shizofrenih preminulih osoba supromjene limbi~kog sustava (amigdala ihipokampus) i bazalnih ganglija (nukleuskaudatus, nukleus akumbens i olfaktornituberkul).

Neuroslikovne studije

Rezultati kompjuterizirane tomografije(CT) su pokazali da ispitanici sa shizofre-nijom imaju pove}ane ventrikule ipove}ani kortikalni sulkus, {to zna~i daimaju smanjen volumen mozga. Zanimlji-vo je da se ti nalazi mogu prona}i na sa-mom po~etku bolesti i oni se ne mijenjajutijekom napredovanja bolesti. îni se datakvi bolesnici imaju i smanjen volumenlubanje, i to za 3-5%, {to bi uputilo na zak-lju~ak da taj neuroanatomski proces nasta-je u osoba do oko 18 godina starosti, prijenego se zavr{i rast mozga.

Slikovni prikazi magnetskom rezonan-cijom (MRI) su pokazali smanjenje volu-mena temporalnih re`njeva i sive tvari unjima te smanjenje cijelog volumena sivetvari u kortikalnim dijelovima mozga.

Rezultati dobiveni pomo}u pozitronskeemisijske tomografije (PET) pokazali supoja~anu aktivaciju frontalnih re`njeva uakutno psihoti~kih osoba. Kod kroni~nihnepsihoti~kih bolesnika u hipofrontalnojfazi, prona|ene su promjene u lateralnostitemporalnog re`nja ili smanjenje aktivaci-je temporalnog re`nja. Budu}i da se PETstudije ~esto kombiniraju s odre|enim te-stovima koji sadrè kognitivne izazove, aza takve odgovore osoba treba koristitifunkcije frontalnog re`nja, osobe sa shizo-frenijom obi~no imaju lo{e rezultate tak-

vih testiranja jer ne aktiviraju frontalnere`njeve.

Kognitivno testiranje

Budu}i da su kognitivni defekti karakte-risti~no obilje`je shizofrenije, velik diostudija uklju~uje kognitivno testiranje uranoj fazi bolesti. Ono obi~no nije poveza-no s psihoti~kim simptomima, a obuhva}apa`nju, brzinu procesiranja, radno i dugo-trajno pam}enje, izvr{ne funkcije i socijal-no funkcioniranje. Smatra se da su kogni-tivni defekti u shizofreniji vezani za pore-me}aje kolinergi~kog, glutamatergi~kog,dopaminergi~kog i GABAergi~kog susta-va te se zbog toga istraùju strategijelije~enja koje bi bile fokusirane na nikotin-ske receptore, potencijaciju glutamata,pove}anje dopamina putem stimulacijeD1 receptora te normalizaciju GABAer-gi~kih funkcija koje se ostvaruju putem in-terneurona (van Os i Kapur, 2009.).

Povezanost intermedijarnihfenotipova i rizi~nih gena

Rizi~na varijanta gena ZNF804A (obzi-rom na SNP rs1344706), (Esslinger i sur.,2009.) kod bolesnika sa shizofrenijom i bi-polarnim afektivnim poreme}ajem zna-~ajno utje~e na povezanost frontalnog idorzolateralnog prefrontalnog korteksapreko hemisfera s hipokampusom. Istirizi~ni alel pove}ava funkcionalnu poveza-nost amigdale s regulatornim limbi~kim iprefrontalnim podru~jima. Sli~an utjecajje pokazan za rizi~ni alel gena CACNA1Ckoji je povezan s abnormalnom aktivaci-jom amigdale u bolesnika s bipolarnim po-reme}ajem ili s abnormalnom aktivacijomhipokampusa u bolesnika sa shizofrenijom(Erk i sur., 2010.). Aktivacija metabotrop-nog glutamatnog 2/3 receptora (mGlu2/3),koja utje~e na glutamatergi~ku transmisi-ju, povezuje se s genom GRM3 koji kodiramGlu3 (Norton i sur., 2006.). Blokada gli-cinskog transportera 1 (GlyT1), i poslje-di~an porast koncentracije glicina, poveza-ni su s genima umije{anim u metabolizam

29

d-amino kiselina koje mogu djelovati naglicinskom mjestu NMDA receptora(DAO, DAOA).

ZAKLJUÂK

Ni jedan od navedenih gena ne moèsam za sebe biti odgovoran za pojavu shi-zofrenije. Postoji mno{tvo razli~itih poda-taka o postojanju zna~ajne povezanostiizme|u shizofrenije i odre|enog rizi~nogalela nekog gena, ~ija je funkcija vezana zapretpostavljenu neurobiolo{ku podlogushizofrenije. Jednako tako postoji imno{tvo podataka o nedostatku bilo kakvepovezanosti tih istih gena i shizofrenije. Si-gurno je da taj odnos svakako nije jedno-stavan jer, radi komplesknosti i heeroge-nosti klini~ke slike shizofrenije, nije nitimogu}e da jedan rizi~ni alel odre|enoggena bude dovoljan za nastanak shizofre-nije. Budu}i da je shizofrenija poligenskabolest, za razvoj shizofrenije je nu`no daosoba nosi razli~ite rizi~ne alele koji suudruèni s razli~itim rizi~nim ~imbenicimaiz okoline (DiForti i sur., 2007.). NajnovijiGWAS-ovi su utvrdili nekoliko gena kojisu povezani s rizikom pojave shizofrenije.Jako je va`no u nova istraìvanja uklju~itibioinformati~ke analize genetskih podata-ka i usporediti rezultate koji upu}uju naodre|ene rizi~ne varijante gena na svimrazinama (molekularnoj, stani~noj i si-stemskoj), a sve kako bi se pobolj{alo razu-mijevanje osnovnih neurobiolo{kih meha-nizama nastanka shizofrenije (Bray i sur.,2010.). Kako je shizofrenija izrazito hete-rogen poreme}aj, za pretpostaviti je da je ineurobiolo{ka podloga te bolesti izrazitoheterogena, ali moè biti sli~na i podloga-ma drugih bolesti, kao {to su bipolarniafektivni poreme}aj ili autizam. Naime,prona|eni su zajedni~ki rizi~ni geni i nji-hove u~estale varijante (SNP-ovi) za shi-zofreniju i bipolarne poreme}aje, a studijekoje su istraìvale CNV-ove, otkrile supreklapanja izme|u shizofrenije i autizma(O’Donovan i sur., 2009.). Tako|er seisti~e da rizi~ni aleli bolesti obi~no imaju

malu snagu za izazivanje bolesti, dok s dru-ge strane neki vrlo rijetki CNV-ovi posje-duju veliku snagu za rizik razvoja bolesti.Nove tehnologije su omogu}ile testiranjecijelog ljudskog genoma koji sadrì preko10 000 000 SNP-ova. Me|utim, GWAS,pronalaènje SNP-ova, ali i CNV-ova sutek na po~etkuu pruànju uvida u etiologi-ju shizofrenije. Za razumijevanje etiologi-je shizofrenije potrebne su studije s veli-kim brojem uklju~enih bolesnika i kontrol-nih ispitanika, a sve u svrhu pronalaskarizi~nih alela koji pridonose riziku razvojashizofrenije.

Literatura

1. Athanasiu L, Mattingsdal M, Kähler AK,Brown A, Gustafsson O, Agartz I, GieglingI, Muglia P, Cichon S, Rietschel M i sur.(2010), Gene variants associated with schi-zophrenia in a Norwegian genome-widestudy are replicated in a large European co-hort, J Psychiatr Res 44, 748–53.

2. Bray NJ, Leweke FM, Kapur S, Meyer-Lin-denberg A (2010), The neurobiology ofschizophrenia: new leads and avenues fortreatment, Curr Opin Neurobiol,doi:10.1016/j.conb.2010.09.008

3. Brzózka MM, Radyushkin K, Wichert SP,Ehrenreich H, Rossner MJ (2010), Cogniti-ve and sensorimotor gating impairments intransgenic mice overexpressing the schizop-hrenia susceptibility gene Tcf4 in the brain,Biol Psychiatry 68, 33–40.

4. Craddock N, O’Donovan MC, Owen MJ(2009), Psychosis genetics: modeling the re-lationship between schizophrenia, bipolardisorder, and mixed (or ‘schizoaffective’)psychoses, Schizophr Bull 35, 482–90.

5. Di Forti M, Lappin JM, Murray RM (2007),Risk factors for schizophrenia. - All roadslead to dopamine. Eur Neuropsychophar-macol 17, 101–7.

6. Djurovic S, Gustafsson O, Mattingsdal M,Athanasiu L, Bjella T, Tesli M, Agartz I, Lo-rentzen S, Melle I, Morken G i sur. (2010),A genome-wide association study of bipolardisorder in Norwegian individuals, followedby replication in Icelandic sample, J AffectDisord 126, 312–6.

30

7. Erk S, Meyer-Lindenberg A, Schnell K,Opitz von Boberfeld C, Esslinger C, KirschP, Grimm O, Arnold C, Haddad L, Witt SHi sur. (2010), Brain function in carriers of agenome-wide supported bipolar disordervariant, Arch Gen Psychiat 67, 803–11.

8. Esslinger C, Walter H, Kirsch P, Erk S,Schnell K, Arnold C, Haddad L, Mier D,Opitz von Boberfeld C, Raab K i sur.(2009), Neural mechanisms of a geno-me-wide supported psychosis variant,Science 324, 605.

9. Ingason A, Rujescu D, Cichon S, Si-gurdsson E, Sigmundsson T, PietiläinenOP, Buizer-Voskamp JE, Strengman E,Francks C, Muglia P i sur. (2009), Copynumber variations of chromosome 16p13. 1region associated with schizophrenia, MolPsychiatry (Epub ahead of print).

10. Kay SR (1991), Positive and NegativeSyndromes in Schizophrenia, RoutledgeMental Health, 33–36, ISBN

11. Kirov G, Rujescu D, Ingason A, CollierDA, O’Donovan MC, Owen MJ (2009), Ne-urexin 1 (NRXN1) deletions in schizophre-nia, Schizophr Bull 35, 851–4.

12. Konradi C, Heckers S (2003), Molecularaspects of glutamate dysregulation: implica-tions for schizophrenia and its treatmen,Pharmacol Ther 97, 153-79.

13. Lahti AC, Weiler MA, Tamara Michaeli-dis BA, Parwani A, Tamminga CA (2001),Effects of ketamine in normal and schizop-hrenic volunteers, Neuropsychopharmaco-logy 25, 455-67.

14. Lung FW, Shu BC, Kao WT, Chen CN, KuYC, Tzeng DS (2009), Association ofDRD4 uVNTR and TP53 codon 72 pol-ymorphisms with schizophrenia: a case-con-trol study, BMC Medical Genetics 10, 147.

15. Mao Y, Ge X, Frank CL, Madison JM, Ko-ehler AN, Doud MK, Tassa C, Berry EM,Soda T, Singh KK i sur. (2009), Disrupted inschizophrenia 1 regulates neuronal proge-nitor proliferation via modulation ofGSK3beta/beta-catenin signaling, Cell 136,1017–31.

16. McCarthy SE, Makarov V, Kirov G, Addin-gton AM, McClellan J, Yoon S, PerkinsDO, Dickel DE, Kusenda M, KrastoshevskyO i sur. (2009), Microduplications of16p11.2 are associated with schizophrenia,Nat Genet 41, 1223–7.

17. Meyer U, Feldon J (2010), Epidemio-logy-driven neurodevelopmental animalmodels of schizophrenia. Prog Neurobiol90, 285–326.

18. Meyer KD, Morris JA (2009), Disc1 regula-tes granule cell migration in the developinghippocampus, Hum Mol Genet 18,3286–97.

19. Nikolaus S, Antke C, Müller HW (2009), Invivo imaging of synaptic function in the cen-tral nervous system: II. Mental and affectivedisorders. Behav Brain Res 204, 32-66.

20. Norton N, Williams HJ, Owen MJ (2006),An update on the genetics of schizophrenia,Curr Opin Psychiatry 9, 158–64.

21. O’Donovan MC , Craddock NJ , Owen MJ(2009), Genetics of psychosis; insights fromviews across the genome. Hum Genet 126,3–12.

22. O’Dushlaine C, Kenny E, Heron E, Dono-hoe G, Gill M, Morris D, The InternationalSchizophrenia Consortium, Corvin A(2010), Molecular pathways involved in ne-uronal cell adhesion and membrane scaffol-ding contribute to schizophrenia and bipo-lar disorder susceptibility, Mol Psychiatry(Epub ahead of print).

23. Pletnikov MV, Ayhan Y, Nikolskaia O, XuY, Ovanesov MV, Huang H, Mori S, MoranTH, Ross CA (2008), Inducible expressionof mutant human DISC1 in mice is associa-ted with brain and behavioral abnormalitiesreminiscent of schizophrenia, MolPsychiatry 13 173-86.

24. Shi J, Levinson DF, Duan J, Sanders AR,Zheng Y, Pe’er I, Dudbridge F, HolmansPA, Whittemore AS, Mowry BJ i sur.(2009), Common variants on chromosome6p22.1 are associated with schizophrenia,Nature 460 753–7.

25. Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S,Andreassen OA, Cichon S, Rujescu D,Werge T, Pietiläinen OP, Mors O, Morten-sen PB i sur. (2009), Common variants con-ferring risk of schizophrenia, Nature 460,744–7.

26. Sullivan PF, Kendler KS, Neale MC (2003),Schizophrenia as a complex trait: evidencefrom a meta-analysis of twin studies, ArchGen Psychiatry 60, 1187–92.

27. International Schizophrenia Consortium(2009), Common polygenic variation contri-butes to risk of schizophrenia and bipolardisorder, Nature 460, 748–52.

31

28. van Os J, Kapur S (2009), Schizophrenia,Lancet 374, 635–45.

29. Voisey J, Swagell CD, Hughes IP, LawfordBR, Young RM, Morris CP (2010), Hap-Map tag-SNP analysis confirms a role forCOMT in schizophreniariskandrevealsanovel association. Eur Psychiatry,doi:10.1016/j.eurpsy.2010.08.004

30. Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE,Addington AM, Pierce SB, Cooper GM,Nord AS, Kusenda M, Malhotra D, Bhan-dari A i sur. (2008), Rare structural variantsdisrupt multiple genes in neurodevelop-mental pathways in schizophrenia, Science320, 539–43.

31. Williams HJ, Norton N, Dwyer S, MoskvinaV, Nikolov I, Carroll L, Georgieva L, Wil-

liams NM, Morris DW, Quinn EM i sur.(2010), Fine mapping of ZNF804A and ge-nome-wide significant evidence for its invol-vement in schizophrenia and bipolar disor-der, Mol Psychiatry (Epub ahead of print).

32. Xu B, Roos JL, Levy S, van Rensburg EJ,Gogos JA, Karayiorgou M (2008), Strongassociation of de novo copy number muta-tions with sporadic schizophrenia, Nat Ge-net 40, 880–5.

33. 10. revizija Me|unarodne klasifikacije bole-sti i srodnih zdravstvenih problema (kratica:MKB-10) (engl. International StatisticalClassification of Diseases and Related He-alth Problems ICD-10), 2007.

32

Antipsihotici: farmakodinamskei farmakokinetske razlike

Marina [agud i Alma Mihaljevi}-Pele{

UVOD

Primjena antipsihotika je temelj lije~e-nja shizofrenije, gdje se primjenjuju duèod pola stolje}a. Otkri}e klorpromazinasmatra se jednim od najve}ih otkri}a XXstolje}a. Do 1964., ovim je lijekom lije~enooko 50 milijuna osoba {irom svijeta (Kanei Correll, 2010). Ne samo da je klorproma-zin pomogao milijunima ljudi, ve} je i ot-vorio put za razvoj brojnih novih antipsi-hotika. U novije vrijeme, antipsihotici seprimijenjuju i u bipolarnom afektivnomporeme}aju, depresivnom poreme}aju, teu poreme}ajima pona{anja u sklopu raz-nih psihijatrijskih poreme}aja. Danas naraspolaganju imamo veliki broj antipsiho-tika, u svijetu postoji vi{e od 60 antipsiho-tika u klini~koj primjeni. Novi antipsihoti-ci svake se godine pojavljuju na trì{tu.Me|utim, ne postoje dva antipsihotika sajednakim osobinama. Tako|er, antipsiho-tici nove generacije niti pribli`no nisu ho-mogena skupina. Vi{egodi{nje klini~koiskustvo samo je potvrdilo razlike me|unjima. Poznavaju}i sli~nosti i razlike me|unjima, kao i osobine bolesnika, moèmoodabrati onaj koji }e dovesti do po-bolj{anja simptoma uz najmanji mogu}i ri-zik nuspojava. Upravo zbog velikih indivi-dualnih razlika u u~inkovitosti i podno{lji-vosti antipsihotika, primjena antipsihotikaveliki je izazov za klini~ara (Correll, 2010).

RAZLIKE U FARMAKODINAMICI

Farmakodinamika obuhva}a mehani-zam djelovanja lijekova. Antipsihotici sublokatori receptora, te se me|usobno raz-likuju po slijede}im osobinama:

1) Intenzitet blokade dopaminskih D2receptora (u daljnjem tekstu samo D2 re-ceptora)

2) Brzina disocijacije antipsihotika saD2 receptora

3) Afinitet prema drugim sustavima (se-rotoninskom, histaminskom, koliner-gi~kom, i ostalima)

U skladu s dopaminskom teorijom shi-zofrenije, svi antipsihotici koji se danas na-laze u klini~koj primjeni su antagonisti do-paminergi~kih D2 receptora, {to se usta-novilo 70ih godina, a posljednjih 20ak go-dina potvrdilo i PET i SPECT studijama(Howes i sur, 2009). Smatra se da je pove-}ano otpu{tanje dopamina u subkortikal-nim podru~jima, uklju~uju}i striatum, od-nosno, da je poja~ana dopaminska aktiv-nost barem dijelom odgovorna za nasta-nak psihoti~nih simptoma, ali tako|er imanije, agresije i tikova (Correll, 2010).Nelije~eni shizofreni bolesnici imali supove}anu razinu dopamina u sinapsama,odnosno, pove}anu okupiranost strijatal-nih D2 receptora dopaminom, u odnosuna zdrave osobe (Abi-Dargham i sur,2000).

Antipsihotici „poni{tavaju“ ovaj vi{akdopamina. Svi antipsihotici koje poznaje-mo blokatori su D2 receptora, iako u raz-li~itom postotku. Smatra se da nema an-tipsihoti~nog u~inka ukoliko je okupira-nost D2 receptora manja od 50%. Prili-kom odre|ivanja vrste i doze doze antipsi-hotika, potrebno je poznavati u~inak an-tipsihotika na blokadu D2 receptora, izkojeg proizlazi u~inak, ali i nuspojave, {toje prikazano na slici 1.

Okupiranost strijatalnih D2 receptoraje jedno od najve}ih podru~ja istraìvanja

33

u psihijatriji (Frankle i Laurelle, 2002).Okupiranost strijatalnih D2 receptorapredvi|a pobolj{anje pozitivnih simptoma(Agid i sur, 2007). Zauzetost oko 65% D2receptora antipsihotikom koji je potpuniantagonist na D2 receptore smatra se opti-malnom za terapijski (antipsihoti~ni)u~inak. Nadalje, okupiranost D2 recepto-ra ve}a od 78% u striatumu dovodi do ek-strapiramidnih nuspojava (EPS) ali i disfo-rije, (Kapur i sur, 2001, De Haan i sur,2004; Alexopolus i sur, 2009), osje}aja ne-sigurnosti i manjka samopouzdanja (DeHaan i sur, 2005). Daljnji porast okupira-nosti D2 receptora, iznad 80%, definitivnovi{e ne dovodi do porasta u~inkovitosti, alidovodi do naglog porasta nuspojava (Tau-scher i sur, 1999; Howes i sur, 2009). Nai-me, blokada D2 receptora visokog stupnjadovodi do pove}anja izlu~ivanja acetilkoli-na u interneuronima strijatuma, koji akti-vacijom M1 receptora dovode do EPS.Aktivnost tih kolinergi~kih interneuronainhibirana je dopaminom putem D2 re-ceptora. (Miller, 2009A). Stoga postoje trina~ina ublaàvanja, odnosno, eliminacijeEPS:

1) Sniènje doze antipsihotika koji jesnaàn blokator D2 receptora u strijatumu

2) Primjena M1 blokatora biperidena(„Akinetona“)

3) Promjena antipsihotika u slabiji D2blokator (klozapin, kvetiapin), ili M1 anta-gonist (klozapin, olanzapin)

Utvr|eno je da ima i bolesnika koji sustabilni i uz okupiranost D2 receptoramanjoj od 65% (Catafau i sur, 2008), amogu}e je ~ak i da je visina okupiranostiD2 receptora za antipsihoti~ni u~inak pre-cijenjena (Miller, 2009 A). Ukoliko je oku-piranost D2 receptora u podru~ju hipofizeve}a od 72%, dolazi do porasta koncentra-cije prolaktina u plazmi (Arakawa i sur,2010).

Okupiranost strijatalnih D2 receptorakoja se postiè pojedinim antipsihoticimaprikazana je na slici 2.

Tablica 2. zbirno prikazuje rezultategore navedenih studija. Razli~ite studijesu primjenjivale razne metodologije i teh-nike, te razne populacije, i na malom brojuosoba. Stoga su prikazane vrijednostisamo okvirne. Nadalje, treba uzeti u obzir~injenicu i da osobe koje dobivaju jednakudozu istog antipsihotika pokazuju znatneme|usobne razlike u okupiranosti D2 re-ceptora (u rasponu od 38-87%) (Howes isur, 2009).

34

Slika 1. U~inak blokade strijatalnih D2 receptora ovisno o dozi antipsihotika

35

Povi{enjem doze haloperidola okupira-nost D2 receptora haloperidolom strmoraste (Kapur i sur, 1997; Kapur i sur,2000). Podaci o okupiranosti D2 receptoraiz PET i SPECT studija stoga navode nazaklju~ak da se antipsihotici u klini~kojpraksi ponekad rabe u nepotrebno viso-kim dozama (Howes i sur, 2009). Zbogovakvih osobina, danas se smatra da je op-timalna doza haloperidola ? 10 mg dnev-no, radi rizika od razvoja EPS u vi{im do-zama (Tauscher i sur, 1999). U studiji uzdravih osoba je ve} jednokratna doza od 2mg risperidona dovela do 71-81% okupi-ranosti D2 receptora u strijatumu (Ito isur, 2009). Vjerojatno je dopaminski su-stav u zdravih osoba druk~iji nego u psiho-ti~nih bolesnika. Postoji ograni~ena ko-li~ina dokaza da je broj D2 receptora ne{tove}i u shizofrenih bolesnika (za pregledmolim vidjeti Frankle i Laurelle, 2002). Ujednoj studiji, olanzapin je tek u dozi od 45mg dnevno, koja je dvostruko ve}a od pre-poru~enih terapijskih doza, doveo do oku-piranosti navedenih receptora u visini od80% (Attarbaschi i sur, 2007). Me|utim,

olanzapin niti kod vrlo visokih plazmat-skih koncentracija uslijed intoksikacije neuzrokuje EPS (vlastita klini~ka iskustva),vjerojatno zbog ~injenice da je vrlo snaànblokator kolinergi~kih M1 receptora (mo-lim vidjeti kasnije u tekstu). Nadalje, klo-zapin (Kessler i sur, 2006; Catafau i sur,2008; Perez-Costas i sur, 2008) i kvetiapin(Kessler i sur, 2006; Catafau i sur, 2008;Vernaleken i sur, 2010) nikada ne prelazegranicu okupiranosti D2 receptora vi{e od65%, bez obzira na dozu, te stoga nikadaniti ne uzrokuju EPS, ali ipak ostvaruju an-tipsihoti~ni u~inak. Klozapin se isti~eme|u antipsihoticima po specifi~nom kli-ni~kom i receptorskom u~inku, a od svihantipsihotika, donekle mu je najsli~nijikvetiapin (Miller, 2009). S druge strane,kroni~ni shizofreni bolesnici mogu trebativi{e doze antipsihotika. Nadalje, neki bo-lesnici ne pokazuju terapijski u~inak nitipri optimalnoj blokadi D2 receptora. U tihse osoba radi vjerojatno o farmakodinam-skim, a ne o farmakokinetskim uzrocimaterapijske rezistencije (Miller, 2009A).Dakle, okupuranost najmanje 65% D2 re-

Slika 2. Okupirnost strijatalnih D2 receptora kod antipsihotika u raznim dozamaBrojevi ozna~avaju doze navedenih antipsihotika u mgU~injeno prema: Farde i sur, 1989; Martinot i sur, 1996; Kapur i sur, 1997; Gefvert i sur, 1998; Kasper isur, 1998; Tauscher i sur, 1999; Kapur i sur, 2000; Kapur i sur, 2001; Tauscher i sur, 2002; Frankle i sur,2004; Tauscher i sur, 2004; Remington i sur, 2006; Mehta i sur, 2008; Mamo i sur, 2008; Mamo i sur,2008A

ceptora nu`na je, ali ne i dovoljna za kli-ni~ki odgovor (Howes i sur, 2009). S drugestrane, za antipsihotik koji je parcijalniagonist na D2 receptorima, poput aripi-prazola, nu`na je okupiranost D2 recepto-ra najmanje 80-85%, a za postizanje jedna-kog u~inka (Burris i sur, 2002). O~ito jeblokada D2 receptora u strijatumu tekprva stepenica koja se mora prije}i u odgo-voru na antipsihotik.

U~inke visoke, odnosno umjerene blo-kade D2 receptora pokazuje tablica 1.

Nadalje, me|u antipsihoticima postojizna~ajna razlika u vezanju za D2 receptoreu strijatumu, temporalnom podru~ju te hi-pofizi (Arakawa i sur, 2010).

Antipsihotici se natje~u s endogenimdopaminom za dopaminske receptore. Je-dino haloperidol, flufenazin, flupentiksol,pimozid, trifufenazin i klorpromazin, ima-ju konstantu disocijacije s D2 receptoramanju od dopamina, odnosno, za D2 re-ceptor se veù ~vr{}e nego dopamin (See-man, 2002). Vrijeme disocijacije s D2 re-ceptora stoga je vrlo bitno. Antipsihoticikoji se kra}e vrijeme nalaze na D2 recep-toru, omogu}uju djelovanje endogenogdopamina te na taj na~in „opona{aju“ fi-

ziolo{ko funkcioniranje dopaminergi~kihneurona. S druge strane, antipsihotici kojise ~vrsto veù na te receptore, tamo ostaju~ak i neko vrijeme nakon prijekida terapi-je, te onemogu}uju djelovanje dopamina.Razlike u vremenu disocijacije prikazujetablica 2.

Tablica 2. Vrijeme disocijacije (50%) s D2receptora

Antipsihotik Vrijemedisocijacije

Haloperidol 38 minuta

Klorpromazin 30 minuta

Risperidon 27 minuta

Olanzapin 17 minuta

Paliperidon 60 sekundi

Amisulprid 42 sekunde

Kvetiapin 16 sekundi

Klozapin 15 sekundi

Prema Seeman, 2005Antipsihotici s brzom disocijacijom

imaju manje EPS i hiperprolaktinemije, alipostoji mogu}nost brze pojave relapsa kodizostavljanja doze, ili naglog porasta endo-gene koncentracije dopamina prilikom

36

Tablica 1. U~inci blokade D2 receptora

Niska okupiranost D2receptora

Visoka okupiranost D2receptora

Antipsihotici Klozapin, Kvetiapin Ostali antipsihotici, ovisnoo dozi

EPS Nikada se nepojavljuju

Ovisno o dozi iindividualnim ~imbenicima

Hiperprolaktinemija Ne pojevljuje se Ovisno o dozi iindividualnim ~imbenicima

U~inak kod psihoze u Parkinsonovojbolesti

Pobolj{ava simptome Pogor{ava simptome

Brz nastanak psihoze nakon ukidanjaterapija („rebound“) psihoza

Visok rizik Nizak rizik

Rizik kompenzatornog porasta brojaD2 receptora i gubitka u~inka koddugotrajne terapije

Nizak rizik Visok rizik

Napravljeno prema: Samaha i sur, 2007; Miller, 2009

stresne ìvotne situacije. Prema jednoj stu-diji, samo 26 sati nakon posljednje dozekvetiapina u bolesnika koji su bili stabilizi-rani na dozi od 450 mg dnevno, okupira-nost D2 receptora u strijatumu bila je jed-naka onoj u osoba bez ikakve terapije, dokje okupiranost 5HT2 receptora bila 50%(Gefvert i sur, 1998). Okupiranost D2/D3receptora u bolesnika lije~enih kvetiapi-nom vrlo se brzo prilagodila promjenamaterapijske koncentracije kvetiapina (Ver-naleken i sur, 2010). Pretpostavlja se daisto vrijedi i za antipsihotike sa sporom di-socijacijom, ali samo ako se primjenjuju uvrlo niskim dozama.

S druge strane, haloperidol se najduèod svih antipsihotika zadràva na mjestudjelovanja. Izmjereno je da je koncentraci-ja haloperidola u tkivu mozga bila 10 do 30puta ve}a od optimalne serumske koncen-tracije, a poluvrijeme eliminacije haloperi-dola iz mo`danog tkiva je iznosilo gotovo 7dana, {to zna~i da se u mozgu nalazi baremjo{ 14 dana (Kornhuber i sur, 1999). Di-stribucija haloperidola me|utim nije po-kazivala razlike me|u pojedinim tkivimamozga (Kornhuber i sur, 1999), za razlikuod kvetiapina, koji je pokazao 20% ve}evezanje u donjem temporalnom korteksunego u putamenu i nukleusu kaudatusu(Vernaleken i sur, 2010). Spora eliminaci-ja haloperidola iz mo`danog tkiva vjerojat-no je odgovorna za produèni u~inak halo-peridola i nakon ukidanja terapije te na-kon {to se koncentracija u plazmi vi{e nemoè odrediti. O flufenazinu ima punomanje podataka nego o haloperidolu.Me|utim, jedna ranija studija je pokazalada je u dva bolesnika, koji su prije mjesec ipol dana prestali dobivati fluphenazinedepot, okupiranost D2 receptora jo{ uvi-jek iznosila 83, odnosno, 50% (Haraskovan-der Meer i sur, 1993). S jedne stranespektra nalaze se kvetiapin i klozapin(Vernaleken i sur, 2010), koji vrlo brzonapu{taju D2 receptore, ~im plazmatskakoncentracija po~ne opadati. S druge stra-ne spektra nalaze se haloperidol i flufena-

zin, posebice u depot obliku. Izme|u ovedvije krajnosti nalaze se ostali antipsihoti-ci, npr. olanzapin i risperidon, koji se jo{oko 48 sati zadràvaju na D2 receptorima,a nakon {to se koncentracija u plazmi sni-zuje (Tauscher i sur, 2007).

Nadalje, blokada D2 receptora u hipofi-zi dovodi do hiperprolaktinemije. Sulpiridpokazuje posebno visok afinitet prema D2receptorima u ovom podru~ju, budu}i udozi od 200 mg dovodi do njihove gotovo100%-tne okupiranosti, a do samo 25%okupiranosti receptora u temporalnomkorteksu (Arakawa i sur, 2010). Ovo sedoga|a unato~ ~injenici da 200 mg sulpiri-da dovodi do blokade od 17% D2 recepto-ra u strijatumu (Mehta i sur, 2008). Sveosobe lije~ene sulpiridom imale su hiper-prolaktinemiju (Arakawa i sur, 2010). Zarazliku od sulpirida u istoj je studiji olan-zapin imao relativno slabije vezanje za D2receptore u hipofizi nego u temporalnomkorteksu, ~ime se tuma~i i nià u~estalosthiperprolaktinemije u osoba lije~eniholanzapinom u odnosu na one lije~ene sul-piridom (Arakawa i sur, 2010). Tako viso-ka okupiranost D2 receptora u hipofizisulpiridom tuma~i se njegovom malom li-pofilno{}u, odnosno, slabom prelaskukrvnomo`dane barijere (Arakawa i sur,2010).

Osim u~inka na D2 receptore, postoje izna~ajne razlike o djelovanju antipsihotikana ostale neurotransmiterske sustave, {toprikazuje tablica 3.

Haloperidol u terapijskim dozama imaafinitet samo prema D2 receptorima. Ha-loperidol je „farmakolo{ki jednostavan li-jek“ (Miller, 2009). Me|utim, pokazalo seda je afinitet prema ostalim receptorskimsustavima vrlo vaàn u modificiranju an-tipsihoti~nog u~inka, kao i u djelotvornostina ostale simptome shizofrenije, poput ne-gativnih, kognitivnih, depresivnih te sim-ptoma anksioznosti. Tome govori u prilogi naprijed spomenuta ~injenica da veli~inablokade strijatalnih D2 receptora predvi|au~inak na pozitivne, ali ne i na ostale sim-

37

38

Tab

lica

3.A

finite

tant

ipsi

hotik

aza

rece

ptor

e,pr

ikaz

anka

oK

iunM

Antip

sihot

ikD

25H

T1A

5H

T2A

5H

T2C

5H

T3

5H

T6

5H

T7

M1

H1

á1

á2

Halo

peri

dol

17930

78

3088

>1000

>10000

4500

1475

3630

46

360

Klo

zapin

125

770

12

869

9.1

16

1,9

67

8

Ris

peri

do

n3

490

0,6

26

N3000

0.9

8N

155

23

Kve

tiapin

160

2450

220

615

170

1400

580

120

11

787

Ola

nza

pi

n11

>1000

411

57

5.6

54

1,9

719

230

Zip

rasi

do

n4,8

3,4

0,4

1,3

37

1.2

>1000

47

10

190

Am

isulp

rid

2,8

>10000

8304

>10000

>10000

4154

11.5

>10000

>10000

>10000

1600

Sert

indol

12

5,5

0,1

1,5

0.7

411

2400

490

2360

Nap

ravl

jeno

prem

a:B

ymas

ter

isur

,199

6;A

bbas

isur

,200

9;Pr

escr

ibin

gin

form

atio

n:Z

ipra

sido

n[t

oje

Kin

ià,

afin

itetj

eve

}i:V

isok

iafin

itet:

Ki<

40;U

mje

reni

afin

itet:

Ki=

40-1

00;S

redn

jiaf

inite

t:K

i=10

0-10

00;V

rlo

slab

:Ki>

1000

ptome shizofrenije (Agid i sur, 2007).Smatra se da je deficit dopamina u PFC usvezi s negativnim i kognitivnim simptomi-ma shizofrenije. Utvr|eno je da je porastdopamina u PFC u u pozitivnoj korelaciji somjerom afiniteta za 5HT2A i D2 recepto-re. Drugim rije~ima, {to je ja~i afinitet za5HT2A receptore, a slabiji za D2, to je ve}iporast dopamina u ovoj regiji (Kuroki isur, 1999). Nadalje, klozapin, olanzapin ikvetiapin, a za razliku od ostalih antipsiho-tika, imaju antikolinergi~ki u~inak putemblokade muskarinskih receptora. Amisul-prid, klozapin, risperidon, paliperidon,kvetiapin, sertindol i flufenazin tako|erimaju zna~ajan u~inak antagonizma 5HT7receptora (Abbas i sur, 2009). Sertindol, sdruge strane, ima najve}i afinitet za 5HT6receptore. îni se da se upravo ovim pu-tem povisuje koncentracija glutamata uprefrontalnom korteksu, a za razliku odhaloperidola i risperidona, koji nemajuafinitet prema 5HT6 receptorima (Mørk isur, 2009). Iz tih razlika proizlaze pozitivniterapijski u~inci, ali i nuspojave, {to je pri-kazano u tablici 3. Na primjer, kvetiapinima najve}i afinitet za H1 i á1 receptore.Stoga ve} u vrlo niskoj dozi od 50 mg dnev-no ima sedativni u~inak. U~inak na bloka-du D2 receptora, obzirom na tek umjereniafinitet prema njima, o~ituje se tek pri 10puta vi{im dozama (400-600 mg dnevno)(Alexopolus i sur, 2009). S druge strane,ziprasidon je u niskim dozama (20 mgdnevno) isklju~ivo 5HT2A blokator, doku~inak blokade D2 receptora (antipsiho-ti~ni u~inak) ima tek pri dozama od120-160 mg dnevno (Alexopolus i sur,2009). Sli~no, risperidon u dozama niìmod 2 mg, klozapin niìm od 50 mg, a olan-zapin niìm od 5 mg, dovode do blokadeuglavnom 5HT2A receptora, uodnosu naD2 receptore (preuzeto iz Kapur i sur,2001). Amisuprid se razlikuje od ostalihantipsihotika nove generacije jer se u tera-pijskim dozama veè isklju~ivo na D2/D3receptore, a gotovo uop}e ne uzrokuje ek-strapiramidne nuspojave. Obja{njenje je

vjerojatno u selektivnom vezanju za recep-tore u limbi~kom sustavu. Olanzapintako|er ima ve} u niìm dozama u~inak naM1 receptore, {to je vjerojatno jedan odrazloga zbog kojih olanzapin ~ak i u viso-kim dozama ima vrlo nisku u~estalost ek-strapiramidnih nuspojava, unato~ zna~aj-noj blokadi D2 receptora. U vi{im dozamaolanzapin je i antagonist á1 receptora. Sto-ga nije va`no samo koji antipsihotik pro-pi{emo bolesniku, ve} i u kojoj dnevnojdozi. Nadalje, doza antipsihotika ovisi i ostadiju u kojem se bolesnik nalazi. Primje-na najniè mogu}e doze kod terapije odr-àvanja ima opravdanje u dvije ~injenice:

1) Dok je hiperdopaminergija prisutnau ranoj fazi bolesti, kao i u fazama egza-cerbacije, u fazama remisije ona nije pri-sutna (Laurelle i Abi-Dargham, 1999).Zato su i opravdane visoke doze u fazamarelapsa psihoze, dok su u fazama remisijedovoljne i niè doze odràvanja antipsiho-tikom.

2) Dugotrajna, sna`na blokada D2 re-ceptora dovodi do kompenzatornog pora-sta broja ovih receptora, te kona~nog„nadvladavanja“ ove blokade (Samaha isur, 2007) te mogu}eg psihoti~nog relapsaunato~ redovnom uzimanju terapije.

U~inak antagonizma na receptore poje-dinih neurotransmiterskih sustava pokazjetablica 4.

Klozapin i olanzapin, te potom i kvetia-pin, imaju zna~ajan antihistaminski u~i-nak. Stoga, uz antipsihoti~ni u~inak, kloza-pin, olanzapin i kvetiapin imaju dodatno iu~inak u pobolj{anju spavanja.

Me|utim, bitno je napomenuti da seda-tivni u~inak nije ovisan samo o lijeku kojise primjenjuje, ve} i o vrsti, odnosno, fazibolesti. Tako je, npr. sedativni u~inak kve-tiapina puno slabije izraèn u osoba sa ma-nijom ili shizofrenijom, nego depresivnomfazom BAPa, depresivnim poreme}ajem iop}im anksioznim poreme}ajem (Wang isur, 2010).

S druge strane, kombinacija sedativnogu~inka, putem blokade á1 adrenergi~kih i

39

H1 receptora, te antikolinergi~kog u~inka,putem blokade muskarinskih receptora,moè dovesti do opstipacije, kojoj seobi~no u literaturi i ne pridaje dovoljnopa`nje (De Hert i sur, 2010).

Klasifikacija antipsihotika nove genera-cije kao antipsihotike je to~na, ali nije sve-obuhvatna, obzirom na u~inak ovih lije-kova i u poreme}ajima raspoloènja(McIntyre i sur, 2007). To je u suprotnostisa antipsihoticima prve generacije za kojese navodi da imaju depresivni u~inak(McIntyre i sur, 2007). Antipsihotici novegeneracije danas se smatraju standardnomterapijom u poreme}ajima raspoloènja.Danas su svi antipsihotici nove generacije,osim klozapina i amisulprida, odobreni odstarne ameri~ke agencije za hranu i lijeko-ve (Food and drug administration, FDA)

osim u lije~enju shizofrenije, i u lije~enjumanije.

Tako|er se u literaturi navodi da meta-bolit kvetiapina, N-desalkilkvetiapin, imau~inak blokade noradrenalinskog tran-sportera, kao i parcijalni agonisti~kiu~inak na 5-HT1A receptore (Jensen i sur,2008). Ako je ova ~injenica to~na, ovim seu~inkom moè djelomi~no objasniti anti-depresivni u~inak kvetiapina.

RAZLIKE U FARMAKOKINETICI

Uvjet u~inka antipsihotika jest njihovaadekvatna koncentracija na mjestu djelo-vanja, a ona ovisi o farmakokinetskim oso-binama. O vremenu postizanja ravnote`nekoncentracije ovisi brzina u~inka, ali i po-java ranih neèljenih reakcija, a o poluvre-

40

Tablica 4. Prikazuje u~inak blokade pojedinih receptora

Blokada receptora U~inak

Histaminski H1 Porast apetita/tjelesne teìne, sedacija, vrtoglavica pri naglomustajanju, anksioliza, pobolj{anje spavanja, ublaàvanje EPS iakatizije, pobolj{anje u~enja i memorije

á1 adrenergi~ki Hipotenzija, refleksna tahikardija, ublaàvanje benignehipertrofije prostate, ¡ strijatalne hiperdopaminergije napresinapti~koj razini

á2 adrenergi~ki Antidepresivni u~inak, � dopamina u PFC, Hipertenzija,Poja~ana budnost

M1 kolinergi~ki Ublaìvanje ekstrapiramidnih simptoma uzrokovanih blokadomD2 receptora; Centralni u~inci (o{te}enje pam}enja i u~enja)

M2-M4 kolinergi~ki Periferni u~inci (suho}a usta, opstipacija, tahikardija,hipertenzija , zamu}en vid, retencija urina)

5-HT1A serotonergi~ki � izlu~ivanja dopamina

5HT2C serotonergi~ki Blokada osje}aja sitosti: Porast apetita/tjelesne teìne,Anksioliti~ki u~inak, Antidepresivni u~inak, Pobolj{anjekognitivnih funkcija, ? Redukcija hiperprolaktinemije

5HT2A serotonergi~ki Pove}anje dopamina u frontalnom korteksu, Ublaìvanjenegativnih simptoma; Ublaàvanje EPS; Seksualne smetnje

5HT6 serotonergi~ki Pove}anje sekrecije BDNFa, Pove}anje aktivnosti kolinergi~kogsustava-kolinergi~ki u~inak, Pobolj{anje kognitivnih simptoma

5HT7 serotonergi~ki Pobolj{anje spavanja, uspostava dnevnog ritma, Anksioliti~ki iantidepresivni u~inak, ?Relaksacija koronarnih arterija

Napravljeno prema: Svensson, 2003; Assié i sur, 2006; De Leon i sur, 2008; Sellin i sur, 2008; Stahl,2008; Jia i sur, 2008; Miller, 2009A; Mørk i sur, 2009; Correll, 2010

41

Tab

lica

5.F

arm

akok

inet

ska

obilj

e`ja

antip

siho

tika

Antip

sihotik

Vri

jem

eza

post

izanje

Cm

ax*

t1/2

**(s

ati)

Utjeca

jhra

ne

na

reso

rpci

ju

Klo

zapin

2,5

sata

8-1

2N

eutje~e

uto

Ola

nza

pin

(table

te)

6sa

ti21-5

4N

eutje~e

Ola

nza

pin

brz

ora

spadaju

}eta

ble

teK

once

ntr

aci

jadete

ktib

ilna

nako

n15-3

0m

in21-5

4N

eutje~e

Ola

nza

pin

(i.m

.kr

atk

odje

luju

}ipri

pra

vak)

15

do

45

min

uta

21-5

4m

inute

-ali

jeC

max

nako

ndoze

od

5m

g5

puta

vi{a

nego

nako

npero

raln

epri

mje

ne

-

Kve

tiapin

1,5

-2sa

ta5-6

Um

jere

no

utje~e

Kve

tiapin

spola

ganim

otp

u{t

anje

m(X

R)

5sa

tiM

asn

iobro

kpovi

suje

Cm

ax

za52%

Ris

peri

don

1sa

t?24

Ne

utje~e

Zip

rasi

don

6-8

sati

7D

vost

ruko

vi{e

konce

ntr

aci

jaako

seuzi

ma

shra

nom

Am

isulp

rid

Bifazi

~na

reso

rpci

ja:

1i3-4

sata

12

Obro

kbogatuglji

kohid

ratim

aa

siro

ma{a

nm

asn

o}a

ma

zna~a

jno

smanju

jere

sorp

ciju

Sert

indol

10

sati

3dana

Ne

utje~e

Flu

fenazi

nta

ble

te2-4

sata

16

Hra

na

ne

utje~e

ali

kofe

inm

oè

smanjit

ire

sorp

ciju

rsid

6576547

Flu

fenazi

ne

depot

Deka

noat:

1do

3dana

Enanta

t:2

do

4dana

Deka

noat:

4-1

2dana

(nako

nje

dnokr

atn

epri

mje

ne,ali

rast

ena

14

dana

nako

nvi

{ekr

atn

epri

mje

ne)

Enanta

t:4-6

dana

-

Halo

peri

dolta

ble

te2,9

sati

14

sati

Halo

peri

dolkr

atk

odje

luju

}ii.m

.10-2

0m

inuta

(Cm

ax

jedvo

stru

kove

}anego

kod

pero

raln

epri

mje

ne)

Halo

peri

doldeka

noat

7dana

(ali

kod

neki

hbole

snik

asa

mo

1dan)

15

dana

-

Ris

peri

don

depot

3tjedna

3-6

dana

-

Ola

nza

pin

depot

4dana

24

dana

Nap

ravl

jeno

prem

a:D

yske

nis

ur,1

981;

Jann

isur

,198

5;D

esai

isur

,Gef

vert

isur

,199

8;20

03;C

hang

isur

,200

4;M

edor

imis

ur,2

006;

Kan

ean

dSh

arif,

2008

;Pro

duct

info

rma-

tion

Solia

n;L

inde

nmay

er,2

010;

Fig

uero

ais

ur,2

008

*V

rije

me

zapo

stiz

anje

vr{n

eko

ncen

trac

ije

**Po

luvr

ijem

eel

imin

acije

menu eliminacije duìna djelovanja. Zatoje bitna i vrsta pripravka antipsihotika. Na-ime, usporavanjem resporpcije smanjujese vr{na koncentracija kod koje bi se mo-gle pojaviti neèljene reakcije. Oni ovise ofarmakokinetskim obilje`jima pojedinihantipsihotika, {to je prikazano u tablici 5.

Kvetiapin ima najkra}e poluvrijeme eli-minacije me|u antipsihoticima, te se stogadozira dva puta dnevno. Kombinacija krat-kog t ½ i relativno slabog afiniteta za D2receptore, odnosno brze disocijacije s D2receptora, govori u prilog brzog prestankau~inka nakon prestanka uzimanja terapije.Oblik s produènim otpu{tanjem djelujeduè te se dozira jednom dnevno.

Odre|ivanje koncentracije antipsihoti-ka u krvi nije saìvjelo u klini~koj praksi, ai u istraìvanjima ima manju ulogu negoprije 30ak godina. Nije do kraja jasnoza{to je tako (Kane i Correll, 2010). Iakopostoje granice toksi~ne koncentracije, avrlo niska koncentracija je nedjelotvorna,~injenica je da ne postoji niti pribli`no li-nerani odnos izme|u koncentracija i tera-pijskog u~inka u niti jednog od antipsihoti-ka. Postoje pacijenti u kojih je ve} vrlo ni-ska koncentracija djelotvorna, kao i oni ukojih niti kod visokih koncentracija ne do-lazi do u~inka (Miller, 2009). Stoga je ja-sno da u~inak ovisi o brojnim, poznatim inepoznatim, individualnim ~imbenicima,uklju~uju}i faktore osobnosti i placebou~inak, ali i individualna farmakodinam-ska i farmakokinetska obilje`ja.

Polimorfizam enzima citokromaCYP 450

U ljudi se nalazi 8 do 10 razli~itih skupi-na enzima citokroma P (CYP) 450, kojiimaju razli~ite supstrate, iako se afinitetipojedinih skupina enzima mogu i prekla-pati. Iako su primarno lokalizirani u hepa-tocitima, enzimi CYP 450 nalaze se i u bu-brezima, plu}ima, koì i sredi{njem ìv-~anom sustavu. Za metabolizam lijekovanajva`niji su enzimi CYP: 1A2, 2C9, 2C19,2D6 i 3A4. Upravo se aktivnost navedenih

enzima u metaboliziranju lijekova smatraglavnim uzrokom inter i intraindividualnihfarmakinetskih razlika. Naime, zapaènesu razlike u aktivnosti ovih enzima ~ak dostotinu puta me|u pojedinim osobama!One mogu biti uvjetovane genetskim poli-morfizmom, dobi i izvana unesenim sup-stancijama. U psihijatriji je vrlo ~estaprimjena polifarmacije, pa je ove interak-cije va`no poznavati. Dodavanje indukto-ra enzima dovodi do gubitka u~inka, a in-hibitora enzima do nuspojava i mogu}etoksi~nosti. U tablici 6 prikazane su skupi-ne enzima citokroma CYP 450 koje sudje-luju u metabolizmu antipsihotika.

Aktivnost CYP 1A2 odgovorna je za70% metabolizma klozapina i 50-60% me-tabolizma olanzapina (De Leon i sur,2005). Farmakokinetske interakcije po-sebno su va`ne kod lijekova koji imajumalu terapijsku {irinu. Na primjer, doda-vanje inhibitora CYP 1A2 moè dovesti dozna~ajnijih nuspojava u osobe do tada sta-bilizirane na klozapinu, u odnosu na olan-zapin, koji ima ve}u terapijsku {irinu odklozapina (De Leon i sur, 2005). Pu{enjeje snaàn induktor ove skupine enzima.Stoga, na primjer, èna nepu{a~ treba pro-sje~nu dozu klozapina od 300 mg dnevno,dok mu{karac pu{a~ oko 600 mg dnevno.@ene pu{a~i i mu{karci nepu{a~i nalazili bise izme|u ova dva raspona doza (De Leoni sur, 2005).

S druge strane, sulpirid, amisulprid i pa-liperidon vrlo se slabo metaboliziraju te sevelikim dijelom izlu~uju uglavnom nepro-mijenjeni (Sheehan, 2010).

Tako|er, ène imaju slabiju aktivnostenzima CYP 1A2, vjerojatno jer se estro-geni metaboliziraju tim putem (De Leon isur, 2005).

Skupina enzima 3A4 se nalazi u stanica-ma crijeva, kolokalizirana s glikoprotei-nom P, koji poput pumpe izbacuje supstra-te koje dijeli sa CYP 3A4.

O~ito je da treba izbjegavati primjenukarbamazepina s klozapinom, olanzapi-nom i kvetiapinom.

42

43

Tablica 6. Obilje`ja najva`nijih skupina enzima CYP450.

Skupina CYP 450 Supstrati Inhibitori Induktori

1A2 Klozapin

Olanzapin

Propranolol

Teofilin

Kafein

Klomipramin

Estradio

Duloksetin

Mirtazapin

Fluvoksamin

Cimetidin

Ciprofloksacin,Norfloksacin

Oralni kontraceptivi

Estrogeni

Sok od grejpa

Kofein

Te{ke respiratorne (amo`da i druge) infekcije,zbog osloba|anjacitokina

Dim cigareteBrokula, Kupus

Omeprazol,Hrana s ro{tilja,Rifampicin,

Karbamazepin

2C9 Fenitoin

Fluvastatin

Ibuprofen

Diklofenak

Tolbutamid

Varfarin

Valproi~na kiselina

Fluvoksamin

Umjereni inhibitor jefluoksetin

Flukonazol

Valproat

Prednizon

Rifampicin

2C19 Klozapin

(manjim dijelom)

Amitriptilin

Diazepam

Moklobemid

Omeprazol

Pantoprazol

Klomipramin

Citalopram

Fluvoksamin

Fluoksetin

Karbamazepin

Rifampicin

2D6 Risperidon

Haloperidol

Flufenazin

Sertindol

Aripiprazol

Kodein

Tramadol

Duloksetin

Mirtazapin

Metadon

â-blokatori (uklju~uju}ipropranolol

Neki antiaritmici(flekainid)

Venlafaksin Maprotilin

Olanzapin (manjimdijelom)

Kvetiapin (manjimdijelom)

Zuklopentiksol

Fluoksetin

Paroksetin

Bupropion

Klorpromazin

Slabi inhibitori sufluvoksamin i sertralin,levopromazin,amjodaron, kinidin

Nije inducibilan

Antipsihotici koji se izlu~uju uglavnomurinom zahtjevaju sniàvanje doze ukolikose primjenjuju kod bolesnika sa smanje-nom funkcijom bubrega (Sheehan i sur,

2010). Dominantni na~in izlu~ivanja antip-sihotika prikazuje slika 3.

U osoba s smanjenom funkcijom jetre ibubrega potrebna je redukcija doze kloza-pina, ali nije potrebna redukcija dozeolanzapina. Obja{njenje za ovaj paradoksje vjerojatno o~uvana glukuronidacija kodjetrene insuficijencij (Sheehan i sur, 2010).

Tablica 7 pokazuje potrebu sniènjadoze pojedinih antipsihotika ovisno o po-stojanju smanjenja funkcije jetre ili bubre-ga.

S druge strane, pitanje je koliko su na-vedene interakcije na razini CYP 450 bitneu klini~koj praksi. înjenica je da je ~estaprimjena pojedinih antipsihotika s njiho-vim inhibitorima ili induktorima u kli-ni~koj praksi. Takve interakcije mogu bitizna~ajne u slu~aju antipsihotika s malomterapijskom {irinom. Stoga, bi, npr. prim-

44

3A4 Ziprasidon*Kvetiapin

Aripiprazol

Sertindol (manjimdijelom)

Klozapin

(manjim dijelom

Risperidon

(manjim dijelom)

Antagonisti kalcija

Buprenorfin

Statini

Makrolidni antibiotici

metadon

Alprazolam

Mirtazapin

Karbamazepin

Kinidin

Ciklosporin

Takrolimus

Tamooksifen

Inhibitori proteaze HIV-1

Testosteron

FluvoksaminKlaritromicin

Eritromicin

Itrakonazol

Nefazodon

Sok od grejpa

Ciprofloksacin Fluoksetin

� doze sertralinaDiltiazem

KarbamazepinGlikokortikoidi

Hiperforin

Fenobarbital

RifampicinFenitoin

Izonijazid

Topiramat(blaga indukcija)

*Uloga CYP 3A4 u metabolizmu ziprasidona relativno je mala, budu}i oko 2/3 ovog antipsihotika me-tabolizira enzim citosola aldehid oksidazaPrema: Sheehan i sur, 2010; Brouwers i sur, 2009; Zanger i sur, 2008; Hasselstrøm i Linnet, 2006; DeLeon i sur, 2005

Tablica 7. Potreba reducije dozeantipsihotika pri o{te}enju jetre ili bubrega.

Antipsihotik O{te}enjejetre

O{te}enjebubrega

Aripiprazol Ne Ne

Klozapin Da Da

Kvetiapin Da Ne

Olanzapin Ne Ne

Paliperidon Ne Da

Risperidon Da Da

Ziprasidon Da Ne

Prema: Sheehan i sur, 2010

jena inhibitora CYP 1A2 imala ve}i rizik uosoba lije~enih klozapinom, koji ima maluterapijsku {irinu, mogla imati ve}i rizikte{kih nuspojava uslijed porasta koncen-tracije, nego u osoba lije~enih olanzapi-nom, koji ima puno ve}u terapijsku {irinu(De Leon i sur, 2005).

Za razliku od CYP 2D6, kod CYP 3A4,kao metabolizira > 50% lijekova natrì{tu, manje je bitna genetska varijabil-nost, a puno vi{e okolinski faktori, poputuzimanja drugih lijekova te vrsta prehra-ne. Na taj na~in razlike u aktivnosti ovogenzima mogu biti ~ak do 5 puta!

Bitno je poznavati {to sve utje~e na iz-lu~ivanje antipsihotika, jer se mnogi slu-~ajevi terapijske rezistencije (izostankaantipsihoti~nog u~inka ili pojave te{kihnuspojava) mogu objasniti upravo druk-~ijim metabolizmom antipsihotika u poje-dinih bolesnika (Sheehan i sur, 2010). Sto-ga ~esto prezaposleni psihijatri moraju usvom radu obratiti pozornost i na ove bitne~imbenike (Sheehan i sur, 2010).

KOMBINACIJE ANTIPSIHOTIKA

U idealnom slu~aku, terapija shizofre-nije je monoterapija antipsihotikom. Suk-

ladno, npr. algoritmu skupine Texas, takvaje kombinacija indicirana nakon dovoljnoduge terapije s najprije jednim antipsihoti-kom II generacije, te zatim drugim antipsi-hotikom, ili I ili II generacije, te potommonoterapije klozapinom. U tom seslu~aju indicirana kombinirana terapijaklozapina s jednim od antipsihotika I ili IIgeneracije (Argo i sur, 2008). Medicina za-snovana na dokazima temelji se u stvari narandomiziranim klini~kim studijama (Cor-rell, 2010), koje uklju~uju pa`ljivo odabra-ne bolesnike, uz primjenu lijeka u strogokontroliranim uvjetima, te se njihovi rezul-tati ne mogu u potpunosti generalizirati nacjelokupnu populaciju koju vidimo sva-kodnevno. Me|utim, u svakodnevnojpraksi ~esto se primjenjuje kombinacijadva antipsihotika. Prema norve{koj studiji,35.6% shizofrenih bolesnika dobivalo jekombinaciju antipsihotika (Kroken i sur,2009), a prema {panjolskoj ~ak 55.5%(Lerma-Carrillo i sur, 2008). U klini~kojpraksi naj~e{}e su kombinacije klozapinaili olanzapina, koji su relativno slabiji blo-katori D2 receptora, a imaju u~inak nabrojne druge receptorske sustave, s antip-sihoticima koji su sna`ni ali i selektivni D2blokatori (Goodwin i sur, 2009), poput sul-

45

Slika 3. Na~in izlu~ivanja antipsihotikaPrema: Sheehan i sur, 2010

46

pirida ili amisulprida (Zink i sur, 2010), alii haloperidola i flufenazina. Jedna studijaje mjerila okupiranost D2 receptora u stri-jatumu u osoba lije~enih kombinacijomklozapina u dozi od 225 do 500 mg/dan, ihaloperidola u dozi od 4 mg/dan (Kapur isur, 2001). Nakon dodavanja haloperidola,okupiranost D2 receptora je porasla sa55% na 79% (Kapur i sur, 2001). Za~u|ujenesrazmjer izme|u malog broja studijakombinacije dva antipsihotika (uglavnomotvorenih, na malom broju bolesnika) ivrlo ~estog propisivanja ovakvih kombina-cija u klini~koj praksi. Opisano je da u kli-ni~koj praksi, ~ak oko 60% bolesnika kojidobivaju klozapin dobiva istodobno jo{ je-dan antipsihotik (za pregled molim vidjetiHoner i sur, 2009.

Dakle, unato~ ra{irenoj klini~koj prak-si, istraìvanja o kombinaciji antipsihotikaje malo (Goodwin i sur, 2009). Poku{ajanalize u~inkovitosti kombinacije klozapi-na s drugim antipsihoticima zavr{io je bezzaklju~ka, jer su studije male i metodo-lo{ki razli~ite (Cipriani i sur, 2009).

Kombinirana terapija stabilizatora ra-spoloènja i antipsihotika nove generacijevrlo se ~esto primjenjuje u klini~koj praksi.Prednost je kra}e vrijeme do postizanjapobolj{anja, ve}i postotak pobolj{anja, alii mogu}ost primjene niìh doza nego sva-kog lijeka zasebno.

Ne preporu~uju se kombinacije:1) Karbamazepina s olanzapinom ili

klozapinom (pove}ana vjerojatnost agra-nulocitoze), a dodatno karbamazepin ne-koliko puta snizuje koncentracije ovih lije-

Tablica 8. îmbenici o kojima ovisi uspjeh lije~enja shizofrenije

Bolesnik Lije~enje Antipsihotik Okolina Ostalo

Vrsta i teìnasimptoma

U~estalostdolaska lije~niku

U~inkovitost Nadzor Financije

Promjene u mozgunastale usljedprimarnog procesa*

Kognitivno o{te}enje Terapijski savez Djelotvornost Podr{ka Prijevoz

Uzimanje sredstavaovisnosti

Dostupnostlije~enja

Podno{ljivost Obitelj

Psihijatrijskikomorbiditet

Terapijski postupci Na~in primjene Prijatelji

Somatskikomorbiditet,uklju~uju}i pu{enje

Dnevniraspored

Trajanje bolesti Stanovanje

Uvid u potrebuuzimanja terapije

Motivacija

Ranija iskustva slije~enjem

Raniji „compliance“

Stav o odre|enojterapiji

Napravljeno prema: Correll, 2010; De Klerk i sur, 2010

kova te strara potrebu za puno vi{im doza-ma olanzapina, odnosno, klozapina

2) Risperidona i paroksetina-jer parok-setin moè zna~ajno povisiti koncentracijurisperidona

3) Risperidona i karbamazepina-jerkarbamazepin putem indukcije CYP 3A4snizuje za oko 50% koncentraciju i risperi-dona i njegovog glavnog metabilita9-OH-risperidona

4) Antipsihotika me|usobno, zbog prijesvega farmakodinamskih interakcija. Za-jedni~kim antagonisti~kim u~inkom na D2receptore moè do}i do te{kih ekstrapira-midnih nuspojava. Iznimka su kombinacijeantipsihotika koji se slabije veù na D2 re-ceptor-klozapina, kvetipina i olanzapina, santipsihoticima koji se ~vrsto veù za D2receptor i pri tome ne djeluju na druge re-ceptore (D2 selektivni antipsihotici): halo-peridolom, flufenazinom, sulpiridom iamisulpridom.

UÎNKOVITOST ANTIPSIHOTIKA

U~inkovitost antipsihotika ne ovisisamo o njegovom mehanizmu djelovanja,odnosno, o farmakokinetskim osobinama.Ne postoji antipsihotik koji je „~arobna pi-lula“ i koji }e rje{iti sve probleme bolesni-ka. Antipsihotici su neophodni u lije~enjujer omogu}uju kontrolu psihoti~nih sim-ptoma, ~ime „stvaraju podlogu“ za daljnjepobolj{anje simptoma. Me|utim, lije~enjeshizofrenije predstavlja mnogo vi{e odprimjene antipsihotika. Lije~enje psihozeovisi o mnogo ~imbenika, koji su prikazaniu tablici 8.

*Oboljeli od shizofrenije imaju pove-}anu ekspresiju P glikoproteina u tempo-ralnom korteksu, amigdalima i bazalnimganglijima, {to zna~i da lijekovi slabijeprolaze u mozak. Isto teoretski moè bitijedan od razloga za potrebu za vi{im doza-ma antipsihotika u kroni~nih shizofrenihbolesnika, odnosno, za terapijsku rezisten-ciju (De Klerk i sur, 2010).

ZAKLJUÂK

Idealan antipsihotik trebao bi smanjitidopaminsku hiperaktivnost u mezolim-bi~kom sustavu, odnosno, strijatumu,kompenzirati dopaminsku hipokativnost ufrontanom korteksu, a biti bez utjecaja narazinu dopamina u regijama mozga odgo-vornim za nastanak EPS i hiperprolaktine-mije, ne uzrokovati porast apetita niti tje-lesne teìne, niti pretjeranu sedaciju. Idea-lan antipsihotik ne postoji.

Rje{enje je, uz dobro poznavanje osobi-na antipsihotika, individualni pristup bole-sniku. Iako neprekidno raste na{a koli~inaznanja o farmakogenetici, slikovnim meto-dama prikaza, te odnosu koncentracije an-tipsihotika i klini~kog u~inka, ove metodeza sada nisu dio klini~ke rutine. Me|utim,poznavanje farmakodinamike i farmako-kinetike svakog pojedinog antipsihotikakoji imamo na raspolaganju, omogu}ujenam odabir lijeka i doziranja prema osobi-nama bolesnika, vode}im simptomima psi-hoti~nog poreme}aja, kao i drugih obil-je`ja koja utje~u na lije~enje.

Literatura

1. Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, TranTB, Meltzer HY, Roth BL (2009) Amisul-pride is a potent 5-HT7 antagonist: relevan-ce for antidepressant actions in vivo.205(1):119-28

2. Abi-Dargham A, Rodenhiser J, Printz D,Zea-Ponce Y, Gil R, Kegeles LS, Weiss R,Cooper TB, Mann JJ, Van Heertum RL,Gorman JM, Laurelle M (2000). Increasedbaselina occupancy of D2 receptors by do-pamine in schizophrenia. Proc Natl AcadSci USA 97 (14): 8104-8109

3. Agid O, Mamo D, Ginovart N, Vitcu I, Wil-son AA, Zipursky RB, Kapur S. Striatal vsextrastriatal dopamine D2 receptors in an-tipsychotic response - a double-blind PETstudy in schizophrenia. Neuropsycho-pharmacology. 2007 Jun;32(6):1209-15

4. Alexopolus GS, Weiden PJ, Preskorn SH,Fahnestock PA, Carpenter D, Ross R, Do-cherty JP (2009) A roadmap to key pharma-cological principles in using antipsychotics

47

in the treatment of older patients. J CinPsychiatry 70 (1): 131-138

5. Arakawa R, Okumura M, Hiroshi I, TakanoA, Takahashi H, Takano H, Maeda J, Oku-bo Y, Suhara T (2010) Positron emission to-mography measurement of dopamine D2receptor occupancy in pituitary and cere-bral cortex: relation to antipsychotic-indu-ced hyperprolactinemia. J Clin Psychiatry

6. Argo TR, Crismon ML, Miller AL, MooreTA, Bendele SD, Suehs B (2008) Texas me-dical algorithm project procedural manual.Schizophrenia clinicians manual: 1-62

7. Assié MB, Dominguez H, Consul-DenjeanN, Newman-Tancredi A. In vivo occupancyof dopamine D2 receptors by antipsychoticdrugs and novel compounds in the mousestriatum and olfactory tubercles. NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol. 2006;373(6):441-50

8. Attarbaschi T, Sacher J, Geiss-Granadia T,Klein N, Mossaheb N, Lanzenberger R,Asenbaum S, Dudczak R, Kasper S, Tau-scher J (2007) Striatal D2 receptor occu-pancy in bipolar patients treated with olan-zapine. Eur Neuropsychopharmacol 17:102-107

9. Brouwers EE, Söhne M, Kuipers S, vanGorp EC, Schellens JH, Koks CH, Beij-nen JH, Huitema AD (2009) Ciprofloxa-cin strongly inhibits clozapine metabolism:two case reports. Clin Drug Investig29(1):59-63

10. Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, Tot-tori K, Kikuchi T, et al (2002) Aripiprazole,a novel antipsychotic, is a high-affnity par-tial agonist at human dopamine D2 recep-tors. J Pharmacol Exp Ther; 302:381-389

11. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF,Marsh RD, Moore NA, Tye NC, Seeman P,Wong DT (1996) Radioreceptor bindingprofile of the atypical antipsychotic olanza-pine. Neuropsychopharmacology 14 (2):87-96

12. Catafau AM, Penengo MM, Nucci G, Bul-lich S, Corripio I, Parellada E, García-Ribe-ra C, Gomeni R, Merlo-Pich E; BarcelonaClinical Imaging in Psychiatry Group. Phar-macokinetics and time-course of D(2) re-ceptor occupancy induced by atypical an-tipsychotics in stabilized schizophrenic pa-tients. J Psychopharmacol. 2008 Nov;22(8):882-94

13. Chang WH, Juang DJ, Lin SK, Huang JD,Lam YF, Jann MW, Chien CP (2004) Di-sposition of haloperidol and reduced halo-peridol plasma levels after single dose halo-peridole decanoate administration. HumanPsychopharmacol Clin Experim 10 (1):47-51

14. Cipriani A, Boso M, Barbui C (2009)Clozapine combined with different an-tipsychotic drugs for treatment resistantschizophrenia. Cochrane Database SystRev (3)

15. Correll CU (2010) From receptor pharma-cology to improved outcomes: individuali-sing the selection, dosing and switching ofantipsychotics. Eur Psychiatry, in press

16. De Haan L, Lavalaye J, Van Bruggen M,Van Nimwegen L, Booij J, Van AmelsvoortT, Linszen D (2004) Subjective experienceand dopamine D2 receptor occupancy inpatients treated with antipsychotics: clinicalimplications. Can J Psychiatry 40: 290-296

17. De Haan L, Lavalaye J, Booij J, Linszen D(2005) Confort, self-confidence, safety anddopamine D2 receptor occupancy by an-tipsychotics. Am J Psychiatry 162 (8):1544-1545

18. De Hert M, Hudyana H, Dockx L, BernagieC, Sweers K, Tack J, Leucht S, Peuskens J(2010) Second-generation antipsychoticsand constipation: a review of the literature.Eur Psychiatry, in press

19. De Klerk OL, Willemsen ATM, Bosker FJ,Bartels AL, Hendrikse NH, Den Boer JA,Dierckx RA (2010) Regional increase inP-glycoprotein function in the blood-brainbarrier of patients with chronic schizophre-nia: a study with [11C] verapamil as a pro-be for P-glycoprotein function. PsychiatryRes: Neuroimaging 183: 151-156

20. De Leon J, Armstrong SC, Cozza KL(2005) Med drug-drug interactions update.The dosing of atypical antipsychotics.Psychosomatics 46: 262-273

21. De Leon J, Sandson NB, K. L. Cozza KL(2008) A Preliminary Attempt to Personali-ze Risperidone Dosing Using Drug-DrugInteractions and Genetics: Part I. Psychoso-matics 49(3): 258 - 270

22. Desai M, Tanus-Santos JE, Li L, Gor-ski JC, Arefayene M, Liu Y, Desta Z,Flockhart DA (2003) Pharmacokineticsand QT interval pharmacodynamics of oral

48

haloperidol in poor and extensive metaboli-zers of CYP2D6. PharmacogenomicsJ3(2):105-13.

23. Dysken MW, Javaid JI, Chang SS,Schaffer C, Shahid A, Davis JM (1981)Fluphenazine pharmacokinetics and thera-peutic response. Psychopharmacology 73(3): 205-210

24. Farde L, Wiesel FA, Nordström AL, Sed-vall G (1989) D1- and D2-dopamine recep-tor occupancy during treatment with con-ventional and atypical neuroleptics.Psychopharmacology; 99 Suppl:S28-31

25. Figueroa C, Brecher M, Hamer-MaanssonJE, Winter H. Pharmacokinetic profiles ofextended release quetiapine fumarate com-pared with quetiapine immediate release.Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry. 2009; 33(2):199-204

26. Frankle WG, Laruelle M (2002) Ann NuclMed;16(7):437-46

27. Frankle WG, Gil R, Hackett E, Mawla-wi O, Zea-Ponce Y, Zhu Z, KochanLD, Cangiano C, Slifstein M, GormanJM, Laruelle M, Abi-Dargham A.Occupancy of dopamine D2 receptorsby the atypical antipsychotic drugs ri-speridone and olanzapine: theoreticalimplications. 2004 Oct;175(4):473-80.

28. Gefvert O, Bergström M, Långström B,Lundberg T, Lindström L, Yates R (1998)Time course of central nervous dopami-ne-D2 and 5-HT2 receptor blockade andplasma drug concentrations after disconti-nuation of quetiapine (Seroquel) in patientswith schizophrenia. Psychopharmacology135 (2): 119-126

29. Goodwin G, Fleischhacker W, ArangoC, Baumann P, Davidson M, de HertM, Falkai P, Kapur S, Leucht S, LichtR, Naber D, O’Keane V, Papakostas G,Vieta E, Zohar J (2009) Advantages anddisadvantages of combination treatmentwith antipsychotics ECNP Consensus Mee-ting, March 2008, Nice. Eur Neuropsychop-harmacol 19(7):520-532

30. Harasko-van der Meer C, Brücke T, Wen-ger S, Fischer P, Deecke L, Podreka I(1993) Two cases of long term dopamine D2receptor blockade after depot neuroleptics.J Neural Transm Gen Sect 94(3):217-21

31. Hasselstrøm J, (2006) In vitro studies onquetiapine metabolism using the substratedepletion approach with focus on drug-druginteractions. 2006;21(3-4):187-211

32. Howes OD, Egerton A, Allan V, McGuireP, Stokes P, Kapur S (2009). Mechanismsunderlying psychosis and antipsychotic tre-atment response in schizophrenia: Insightsfrom PET and SPECT imaging. CurrentPharmaceutical Design 15: in press

33. Ito H, Takano H, Takahashi H, Arakawa R,Miyoshi M, Kodaka F, Okumura M, OtsukaT, Suhara T. Effects of the antipsychotic ri-speridone on dopamine synthesis in humanbrain measured by positron emission tomo-graphy with L-[beta-11C]DOPA: a stabili-zing effect for dopaminergic neurotran-smission? J Neurosci. 2009; 29(43):13730-4

34. Jann MW, Ereshewsky L, Saklad SR (1985)Clinical pharmacokinetics of the depot an-tipsychotics. Clin Pharmacokinet 10(4)-315-333

35. Jensen NH, Rodriguiz RM, Caron MG,Wetsel WC, Rothman RB, Roth BL. N-de-salkylquetiapine, a potent norepinephrinereuptake inhibitor and partial 5-HT1A ago-nist, as a putative mediator of quetiapine’santidepressant activity. Neuropsychophar-macology. 2008 Sep;33(10):2303-12

36. Jia F, Mobarakeh JI, Dai H, Kato M, Xu A,Okuda T, Sakurai E, Okamura N, Takaha-shi K, Yanai K. Blocking histamine H(1)improves learning and mnemonic dysfun-ction in mice with social isolation plus repe-ated methamphetamine injection. J Phar-macol Sci. 2008 Jun;107(2):167-74

37. Kane JM i Sharif ZA (2008) Atypical an-tipsychotics: sedation versus efficacy. J ClinPsychiatry 69 (Suppl 1): 18-31

38. Kane JM i Correll CU (2010) Past and pre-sent progress in the pharmacologic treat-ment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 71(9): 1115-1123

39. Kapur S, Zipursky R, Roy P, Jones C, Re-mington G, Reed K, Houle S. The relation-ship between D2 receptor occupancy andplasma levels on low dose oral haloperidol:a PET study. Psychopharmacology (Berl).1997 May;131(2):148-52

40. Kapur S, Zipursky R, Jones C, RemingtonG, Houle S (2000) Relationship betweendopamine D2 occupancy, clinical response,and side effects: a double-blind PET study

49

of first-episode schizophrenia. Am JPsychiatry 157:514–520

41. Kapur S, Roy P, Daskalakis J, Remin-gton G, Zipursky R . Increased dopamined(2) receptor occupancy and elevated pro-lactin level associated with addition of halo-peridol to clozapine. 2001;158(2):311-4.

42. Kasper S, Tauscher J, Küfferle B, Barnas C,Hesselmann B, Asenbaum S, Podreka I,Brücke T (1998) Psychopharmacology136(4):367-73

43. Kessler RM, Ansari MS, Riccardi P, Li R,Jayathilake K, Dawant B, Meltzer HY. Ne-uropsychopharmacology. 2006 Sep;31(9):1991-2001

44. Kornhuber J, Schultz A, Wiltfang J, Meine-ke I, Gleiter CH, Zöchling R, Boissl KW,Leblhuber F, Rieder P (1999) Persistence ofhaloperidol in human brain tissue. Am JPsychiatry 156: 885-890

45. Kroken RA, Johnsen E, Ruud T, Wen-tzel-Larsen T, Jørgensen HA (2009) Treat-ment of schizophrenia with antipsychoticsin Norwegian emergency wards, a cross-sec-tional national study. BMC Psychiatry 9:24

46. Kuroki T, Meltzer HY, Ichikawa J (1999)Effects of antipsychotic drugs on extracellu-lar dopamine levels in rat medial prefrontalcortex and nucleus accumbens. J PharmacolExp Ther 288(2):774-781

47. Laurelle M, Abu-Dargham A (1999)Dopa-mine as the wind of the psychotic fire: newevidence from brain imaging studies. JPsychopharmacol 13 (4): 358-374

48. Lerma-Carrillo I, de Pablo Brühlmann S,del Pozo ML, Pascual-Pinazo F, Molina JD,Baca-García E (2008) Antipsychoticpolypharmacy in patients with schizophre-nia in a brief hospitalization unit. Clin Neu-ropharmacol 31(6):319-332

49. Lindenmayer JP (2010) Long-acting an-tipsychotics: focus on olanzapine pamoate.Neuropsychiatric disease and treatment 6:261-267

50. Mamo DC, Uchida H, Vitcu I, Barsoum P,Gendron A, Goldstein J, Kapur S (2008) JClin Psychiatry;69(1):81-6

51. Mamo D, Kapur S, Keshavan M, LaruelleM, Taylor CC, Kothare PA, Barsoum P,McDonnell D(2008A) Neuropsychophar-macology;33(2):298-304

52. Martinot JL, Paillère-Martinot ML, PoirierMF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Mazière

B(1996) Psychopharmacology;124(1-2):154-8

53. McIntyre RS, Soczynska JK, Mancini D,Woldeyohannes HO, Konarski JZ, Ken-nedy SH. Comparing features of bipolar di-sorder to major depressive disorder in a ter-tiary mood disorders clinic. Ann ClinPsychiatry. 2007 Oct-Dec;19(4):313-7

54. Medori R, Mannaert E, Gründer G (2006)Plasma antipsychotic concentration and re-ceptor occupancy, with special focus on ri-speridone long-acting injectable. Eur Neu-ropsychopharmacol 16 (4): 233-240

55. Mehta MA, Montgomery AJ, KitamuraY, Grasby PM (2008) Dopamine D2 re-ceptor occupancy levels of acute sulpiridechallenges that produce working memoryand learning impairments in healthy volun-teers. ;196(1):157-65

56. Miller R (2009) Mechanisms of action ofantipsychotic drugs of different classes, re-fractoriness to therapeutic effects of classi-cal neuroleptics, and individual variations insensitivity to their actions: part II. CurrentNeuropharmacol 7: 315-330

57. Miller R (2009 A) Mechanisms of Action ofAntipsychotic Drugs of Different Classes,Refractoriness to Therapeutic Effects ofClassical Neuroleptics, and Individual Va-riation in Sensitivity to their Actions: PARTI. 7(4):302-14.

58. Mørk A, , (2009) Effect of sertindole on ex-tracellular dopamine, acetylcholine, andglutamate in the medial prefrontal cortex ofconscious rats: a comparison with risperido-ne and exploration of mechanisms involved.Psychopharmacology 206(1):39-49

59. Perez-Costas E, Guidetti P, Melendez-Fer-ro M, Kelley JJ, Roberts RC. J NeuralTransm. 2008 May;115(5):745-53

60. Product information Solian: date of mostrecent amendment: 23.02.2009., Solian PIMKT#60777v5.0: 1-13

61. Prescribing information: Ziprasidon (Geo-don), revised: November, 2009,LAB-0273-16.0

62. Remington G, Mamo D, Labelle A, Reiss J,Shammi C, Mannaert E, Mann S, Kapur S.A PET study evaluating dopamine D2 re-ceptor occupancy for long-acting injectablerisperidone. Am J Psychiatry. 2006Mar;163(3):396-401

50

51

63. Samaha AN, Seeman P, Stewart J, RajabiH, Kapur S. “Breakthrough” dopamine su-persensitivity during ongoing antipsychotictreatment leads to treatment failure overtime. J Neurosci. 2007 Mar 14;27(11):2979-86

64. Seeman P (2005) an update of fast-off do-pamine D2 atypical antipsychotics. Am JPsychiatry 162: 1984-1985

65. Sellin AK, Shad M, Tamminga C (2008)Muscarinic agonists for the treatment of co-gnition of schizophrenia. CNS Spectr 13(11): 985-996

66. Sheehan JJ, Sliwa JK, Amatniek JC, Grin-span A, Canuso CM (2010) Atypical an-tipsychotic metabolism and excretion. CurrDrug Metab 11: 516-525

67. Stahl S (2008) Selective histamine H1 anta-gonism: novel hypnotic and pharmacologi-cal actions challenge classical notions of an-tihistamines. Trends in psychopharmaco-logy. CNS Spectr 13: 1-12

68. Swensson TH (2003) Alpha-adrenorecep-tor modulation hypothesis of antipsychoticatipicallity. Progress Psychopharmacol BiolPsychiatry 27 (7): 1145-1158

69. Tauscher J, Küfferle B, Asenbaum S, Fi-scher P, Pezawas L, Barnas C, Tau-scher-Wisniewski S, Brücke T, Kasper S(1999) In vivo 123I IBZM SPECT imagingof striatal dopamine-2 receptor occupancyin schizophrenic patients treated with olan-zapine in comparison to clozapine and halo-peridol. Psychopharmacology;141(2):175-81

70. Tauscher J, Küfferle B, Asenbaum S, Tau-scher-Wisniewski S, Kasper S (2002) Stria-tal dopamine-2 receptor occupancy as mea-sured with [123I]iodobenzamide andSPECT predicted the occurrence of EPS in

patients treated with atypical antipsychoticsand haloperidol. Psychopharmacology;162(1):42-9

71. Tauscher J, Hussain T, Agid O, VerhoeffNP, Wilson AA, Houle S, Remington G, Zi-pursky RB, Kapur S.(2004) Equivalent oc-cupancy of dopamine D1 and D2 receptorswith clozapine: differentiation from otheratypical antipsychotics. Am J Psychiatry;161(9):1620-5

72. Tauscher J, Jones C, Remington G, Zi-pursky R, Kapur S (2007) Significant disso-ciation of brain and plasma kinetics with an-tipsychotics. Mol Psychiatry 7: 317-321

73. Vernaleken I, Janouschek H, Raptis M,Hellmann S, Veselinovic T, Bro öcheler A,Boy C, Cumming P, Hiemke C, Rösch F,Schäfer WM, Gründer G (2010) DopamineD2/3 receptor occupancy by quetiapine instriatal and extrastriatal areas. Int J Neu-ropsychopharmacol 13: 951-960

74. Wang J, Omori IM, Fenton M, Soares B(2010) Sulpiride augmentation for schizop-hrenia. Cochraine database system review20 (1)

75. Zanger UM, Turpeinen M, Klein K,Schwab M (2008) Functional pharmacoge-netics/genomics of human cytochromesP450 involved in drug biotransformation.Anal Bioanal Chem 392: 1093-1198

76. Zink M, Englisch S, Meyer-Lindenberg A(2010) Polypharmacy in schizophrenia.Curr Opp Psychiatry 23: In press

77. Wang Z, Kemp DE, Chan PK, Fang Y, Ga-nocy SJ, Calabrese JR, Gao K. Compari-sons of the tolerability and sensitivity ofquetiapine-XR in the acute treatment ofschizophrenia, bipolar mania, bipolar de-pression, major depressive disorder, and ge-neralized anxiety disorder. 2010; 1-12.

Metaboli~ki u~inci antipsihotika drugegeneracije

Vesna Medved

Veliki interes u istraìvanjima antipsi-hotika je istraìvanje o povezanosti upo-trebe antipsihotika druge generacije i nji-hovog utjecaja na metabolizam.U svezi stim postavljaju se pitanja:– uzrokuju li antipsihotici druge generaci-

je pove}anu incidenciju dijabatasa?– Ako uzrokuju, postoji li razlika izme|u

pojedinih antipsihotika?– Ako postoji pove}ani rizik za razvoj dija-

betesa, je li on zbog utjecaja na tjelesnuteìnu ili se ostvaruje preko drugih me-hanizama?

– Uzrokuju li antipsihotici druge generaci-je dislipidemiju, je li ona povezana s po-rastom tjelesne teìne i rizikuju li se potome me|usobno pojedini antipsihotici?

Prema podacima NIH za 2000. g. preva-lencija pove}ane tjelesne teìne i pretilostije 64%. Podaci su sli~ni i za Europu. Pozna-to je da pove}ana tjelesna taìna i pretilostpove}avaju morbiditet i mortalitet. Smatrase da se za pretile osobe rizik smrtnostipove}ava za 50 do 100 % u odnosu na onenormalne tjelesne teìne. Pretjerana tjele-sna teìna i pretilost pove}avaju rizik odniza bolesti: koronarnih bolesti, cerebrova-skularnih bolesti, nekih malignih procesa.Osim toga oni izazivaju metaboli~ke pore-me}aje u smislu inzulinske rezistencije i di-slipidemije, a one su rizi~ni faktor za kardio-vaskularne bolesti i dijabetes. Brojni nalazipokazali su povezanost tjelesne teìne i hi-pertenzije. Pretilost, pretjerana tjelesnateìna i porast abdominalne masti, izvjesnoje, izazivaju porast kolesterola, pad HDLa,{to ima aterogenetski u~inak.

Znatan broj studija pokazao je da visce-ralni adipozitet ima za posljedicu dislipi

demiju i intoleranciju glukoze, {to vodi ukardiovaskularne incidente. U novije vri-jeme istraùju se mogu}i patofiziolo{kimehanizmi opservirane pojava. Isti~e seda je adipozno tkivo hormonski aktivno, teda izme|u ostalog izlu~uje slobodne ma-sne kiseline, peptide i citokine koji utje~una inzulin o{te}uju}i funkciju pankreasnihbeta stanica.

Pove}anje nivoa lipida je dokazanirizi~ni faktor za razvoj cerebrovaskularnihbolesti. Porast triglicerida i sniènje LDLsu dva nezavisna rizi~na faktora za nasta-nak CVB. Inzulinska rezistencija smanjujesposobnost adipocita da inhibira lipolizu.To ima za posljedicu pove}anje nivoa slo-bodnih masnih kiselina porast triglicerida ,porast LDL {to u kona~nici za 3 do 5 putapove}ava rizik od koronarnih bolesti . Nai-me LDL reducira antioksidativne i endo-telijalne protektivne faktore.

Decenijama je poznato da je visceralnapretilost rizi~ni faktor za dijabetes i kar-diovaskularne bolesti. Stvoren je termin:sindrom X a koji obuhva}a : abdominalnupretilost, inzulinsku rezistenciju, pore-me}aj tolerancije glukoze, dislipidemiju,hipertenziju, {to ~ini protromboti~no iproinflamatarno stanje koje vodi u CVB.

Oko 23% ameri~ke populacije po ovojdefiniciji ima kriterije za metaboli~ki sin-drom (to je oko 47 milijuna osoba). Pou~estalosti naj~e{}a je centralna adipoz-nost, sniènje HDL, hipertenzija i inzulin-ska rezistencija. Metaboli~ki sindrompove}ava vjerojatnost za koronarnu bolestbez obzira na stupanj nivoa LDL, {to dru-gim rje~ima zna~i da bez obzira na nivoodstupanja od normale triglicerida po-trebna terapijska intervencija. Studije su

53

pokazale da je u osoba s metaboli~kim sin-dromom 3 puta pove}an rizik od kardiova-skularnih i cerebrovaskularnih bolesti. Ni-voi na koje se moè utjecati su smanjenjetjelesne teìne, pove}anje tjelesne sktivno-sti, lije~enje dislipidemije, hipertenzije iprotromobi~nog stanja. Ima se utisak dave}ina psihijatra povezuje upotrebu antip-sihotika druge generacije sa porastom tje-lesne teìne, ali je u zna~ajno manjoj mjerisvjesna rizika od metaboli~kog sindroma{to name}e potebu da se o tome vi{e govo-ri kako bi se razvoj sindroma sprje~io .

Od po~etka 20.stolje}a javljaju se brojninapisi u literaturi koji opisuju povezanostdu{evnih bolesti (shizofrenije, depresije) spove}anim mortalitetom od drugih bole-sti. Kao uzrok smrti u shizofrenih bolesni-ka na prvom mjestu je kardiovaskularnabolest , potom neoplasti~ne bolesti, respi-ratorne bolesti i suicid. U shizofrenih bole-snika mortalitet zbog kardiovaskularnih irespiratornih bolesti, ali ne i neopla-sti~nih, je zna~ajno ve}i nego u op}e popu-lacije. Sli~no se odnosi i na bolesnike safektivnim poreme}ajima.

Ove rane opservacije nalaze poreme}aju regulaciji glukoze u psihoti~nih bolesni-ka, nezavisno od uzimanja lijekova. Patofi-ziolo{ki mehanizam ove pojave nije poz-nat, dovodi se u vezu s pove}anjem korti-zola (posljedica stresa u psihozi), {touzrokuje porast glukoze. Kalkulacije supokazale da psihoti~na bolest nosi rizik zarazvoj dijabetesa jednak riziku npr. starijaìvotna dob ili ènski spol, a koji se smatra-ju umjerenim faktorima rizika za nastanakdijabetesa.

UTJECAJ ANTIPSIHOTIKA DRUGEGENERACIJE NA POJEDINE

PARAMETRA METABOLI~KOGSINDROMA

Utjecaj na tjelesnu teìnu

Porast tjelesne teìne pod utjecajemamtipsihotika poznat je fenomen. Javlja seu oko 50% bolesnika na antipsihoti~noj te-

rapiji. Na isti ovaj na~in izraèna je hiper-glikemija i dislipidemija, te se moè zak-lju~iti da su one posljedica utjecaja tih istihantipsihotika na taloènje masti. U tomsmislu najve}i je broj izvje{taja za klozapini olanzapin u svazi porasta teìne i pojavadijabetesa i dislipidemije. Me|utim spora-di~no se opisuje pojava dijabetesa i bez po-rasta teìne {to bi ukazivalo i na mo-gu}nost da antipsihotici imaju i djelovanjena inzulin mimo djelovanja na tjelesnuteìnu. Utjecaj na tjelesnu teìnu naru~itoje izraèn u djece i adolescenata , vi{e negou odraslih, pa uzmaju}i u obzir duìnu lije-~enja treba biti oprezan.U metodolo{kosmislu najuvjerljivija je studija koja je kroz8 tjedana pratila 50 psihoti~ne djece i ado-lescenata te na{la da je u prosjeku dobitakna teìni za to kratko razdoblje bio naolanzapinu 7 kg, risperidonu 5 kg.

Gotovo je nepoznat patofiziolo{ki me-hanizam porasta teìne pod utjecajem an-tipsihotika. Budu}i da je na|ena valika po-vezanost izme|u porasta broja kilograma iafiniteta H receptora, aktualno su u foku-su histaminski receptori. Tako je pokaza-no da {to je ve}i afinitet za H receptore toje ve}i porast teìne. Afinitet za 5HT 2c re-ceptore ne kolerira sa tjelesnom teìnom,premda su ranije studije na{le povezanostizme|u polimorfizma 5HT2c receptorskoggena i porasta na teìni.To bi zna~ilo dagenetska varijacija ~ini predizpoziciju zadebljanje pod utjecajme odre|enog lijeka.Mogu} je i utjecaj preko drugih receptora.Npr. sulpirid moè izazvati zna~ajan po-rast tjelesne teìne. On je selektivni dopa-minski antaganost bez utjecaja na H re-ceptore.

Utjecaj na glukozu

Ve}ina istraìvanja navodi da glikemijapod utjecajem antipsihotika nastaje kaoposljedica izazivanja rezistencije na inzu-lin, a ne direktim utjecajem na inzulin.Animalne i in vitro studije pokazale su daolanzapin i risperidon inhibiraju ponovniunos glukoze interakcijom s glukoznim

54

transporterom. Mogu}e je da ulogu ima ipromjenjena noradrenergi~ka i adrener-gi~ka aktivnost pod utjecajem antipsihoti-ka. Pove}anje naime ovih amina smanjujefunkciju beta stanica pankreasa i pove}avaosloba|anje glukoze iz hepatocita.

Utjecaj na lipide

Pretilost izaziva porast triglicerida ,LDL holesterola i smanjenje HDL kole-sterola. Misli se da su antipsihotici, s jednestrane, preko djelovanja na tjelesnu teìnudjeliju i na lipide, a s druge strane prekointolerancije glukoze koja izaziva inzulin-sku rezistenciju, klju~ni faktor u nastankudislipidemije. Pojava dislipidemije bez po-rasta tjelesne teìne sugerira postojanjenepoznatih mehanizama.

Metaboli~ki poreme}aji nastaju i upo-trebom antipsihotika prve generacije.Tako je opaèno da nakon uvo|enja klor-promazina u terapiju prevalencija dijabe-tesa u shizofrenih bolesnika porasla sa 4%na 17%. Uz klorpromazin opisuju se i dru-gi metaboli~ki poreme}aj, kao porast te-ìne i dislipidemija. Za visokopotentne an-tipsihotike prve generacije naj~e{}e sespominje haloperidol i porast tjelesne te-ìne, ali ne i promjene drugih parametarametaboli~kog sindroma.

PROMJENE METABOLI^KIHPARAMETARA KOD ANTIPSIHOTIKA

DRUGE GENERACIJE

Klozapin

Klozapin je prvi antipsihotik druge ge-neracije. Ima u~inak na pozitivne i nega-tivne simptome bez rizika izazivanja ek-strapiramidnih nuspojava. Jedinstven jezbog svoje u~inkovitosti na refrakternushizofreniju i prevenciju suicida. U Europije u upotrebi od 1980., a u Americi od1990. Zbog mogu}e agranulocitoze indika-ciono podru~je su refrakterni i suicidalnibolesnici, pa je stoga manje u upotrebi odostalih antipsihotika. No zbog duìne upo-

trebe raspolaè se nizom podataka o nje-govom djelovanju na pojedine metabo-li~ke parametre.

Terapija klozapinom izaziva zna~ajanporast tjelesne teìne. Zna~ajan porast tje-lesne teìne definira se kao dobitak nateìni ve}i od 7% u odnosu na bazi~ni. Toje pokazano kako u kratkoro~nim tako i udugoro~nim studijama. Npr. nakon 8 tje-dana uzimanja klozapina teìna poraste za4 kg. Dugotrajnije uzimanje od godinedana na|eno ja da u prosjeku pove}avateìnu za 12 kg. Ve}ina teìne dobije se uprvih godinu dana, ali trend se zadràva inakon 4 godine pra}enja.

Vrijeme od uvo|enja klozapina u tera-piju do pojave dijabetesa je relativno krat-ko. Dijabetes se javio u prvom mjesecu u27% bolesnika, a u prva 3 mjeseca u 53%.Bolesnika. U ovoj ranoj fazi nakon presta-naka uzimanja klozapina glikemija se nor-malizira. Hiperglikemija se kre}e u raspo-nu od blage intolerancije glukoze do dija-beti~ke kome.

Od studija se izdvaja petogodi{nja natu-ralisti~ka studija u kojoj je nivo glukozeodre|ivan svakih 6 mjeseci. U 30% bole-snika na|en je dijabetes tipa 2. PorastIndeksa tjelesne mase u ovih bolesnikanije bio u svezi sa pojavom dijabetesa. Re-trospektivne studije koje uklju~uju po ne-koliko desetaka tisu}a bolesnika daju dru-ga~ije rezultate. One ukazuju da je rizik zapojavu dijabetesa u bolesnika na klozapi-nu oko 5% dok ja u onih na antipsihotici-ma prve generacije 2%. Pojava dijabetesavezana je za mla|u dobnu skupinu. Takoje ve}ina opisanih ketacidoza u bolesnikaispod 40 god starosti. U 75% bolesnika di-jabetes se pojavio ispod 50 god., dok zaìvotnu dob od 60 god. na vi{e zasad nemapodataka o pojavi dijabetesa.

Kratkoro~ne studije na{le su zna~ajniporast kolesterola, koji je bio u korelaciji sporastom tjelesne teìne. Porast koleste-rola u bolesnika na klozapinu isti je kao ubolesnika na olanzapinu, a minimalan jena risperidonu

55

Zaklju~no, studije koje su primjenjivalerazli~ite metodologije pokazuju da kratko-trajna i dugotrajna terapija kloozapinomizaziva porast tjelesne teìne, pove}ava ri-zik od pojave dijabetesa i pove}enja trigli-cerida.

Olanzapin

Na trì{tu je od 1996. god. i mnogo je li-terature posve}eno povezanosti olanzapi-na i metaboli~kog sindroma odnosno poje-dinih faktora metaboli~kog sindroma.Kratkotrajna i dugotrajna terapija olanza-pinom izaziva zna~ajni porast tjelesneteìne.Meta analiza 80 kratkotrajnih studi-ja studija ( u trajanju 6,10 i 12 tjedana) po-kazala je prosje~ni dobitak od 4 kg. Metaanaliza dugoro~nih studija u trajanju 6 mjodnosno 12 mj pokazale su dobitak nateìni od 6 do 12 kg.To je pojava koja sejavlja u oko 60% bolesnika na olanzapin,3% bolesnika na placebu i 12 % bolesnikana haloperidolu..Ovaj porast vezan je zagrupu koja je dobivala ve}e doze od 15 do20 mg, dok je skupina tretirana dozamakoje su ispod terapijskih u istom periodudobila na teìni oko 4 kg. Najve}i porast nateìni de{ava se po~etkom uzimanja, ali seiako usporeno odvija i nakon godine danapra}enja. Mnogobrojni su napisi o pojavidijabetesa u bolesnika na olanzapinu. Naj-ve}a frakvancija je u dobi od 40 god. Vrije-me od po~etka lije~enja do pojave dijabe-tesa varira u rasponu od 2 dana do 4 godi-ne. Ipak u 70% javlja se u prvih 6 mjesecilije~enja olanzapinom. U oko 80% bole-snika nakon izostanka terapije olanzapi-nom normalizira se glikemija. Izraènosthiperglikemije opisuje se od blage intole-rancije glukoze do kome sa smrtnim isho-dima. Tijakom godine dana pra}enja u30% bolesnika javi se pove}enje nivoa glu-koze.U 20% od tih javi se dijabetes a da nepostoji porast tjelesne teìne. Taj porast jeve}i kod olanzapina nego pri upotrebi ri-speridona ili haloperidola. Sumarno studi-je pokazuju statisti~ki zna~ajni porast dija-betesa u bolesnika na olanzapinu, karakte-

ristike su da se javlja rano u lije~enju, da jevezan za mla|u ìvotnu dob, te da je rever-zibilan.

Pojavljuju se i izvje{taji o hiperglikemijii hipertrigliceridemiji. Jedna velika studijakoja je obuhvatila vi{e od 6% populacijeVelike Britanije, od toga je bilo 20 000 bo-lesnika sa shizofrenijom, istraìvala je po-javnost hiperlipidemije u odnosu na antip-sihotike druge generacije. Na|eno je dabolesnici lije~eni olanzapinom imaju 40%ve}u {ansu razvoja hiperlipidemije u odno-su na lije~ene klasi~nim antipsihoticima.Porast nivoa lipida javlja se nakon nekoli-ko mjeseci lije~enja. Neki radovi nalaze daje u svezi sa porastom tjelesne teìne, dokdrugi to ne potvr|uju. Povi{eni nivo trigli-cerida uz LDL kolesterol je nezavisnizna~ajni faktor za razvoj koronarne bolestiili dijabetesa.

Risperidon

Premda se risperidon ekstenzivno pro-pisuje od 1993 relativno je malo izvje{tajao povezanosti njegove upotrebe s pojavomdijabetesa. Mnogo je radova koji se bavetjelesnom teìnom i njegovom primjenom.Kratkotrajna primjena risperidona npr. 10tjedana izaziva prosje~ni dobitak od 2 kg.Retrospektivne analize pokazale su dobi-tak na teìni od 4 kg nakon godine danauzimanja. Neke studije nisu na{le porastteìne na risperidonu. Pri toj procijeni tre-ba biti kriti~an, jer se preba~aj s antipsiho-tika koji uzrokuje zna~ajan porast na teìnina risperidon moè procijeniti kao gubitakna teìni. Kao {to je nagla{eno prije,ve}ina nuspojava pojavljuje se tijekomprvih dviju godine uzimanja. Hiperglike-mija se pojavljuje ve} od prvih dana pa inakon 4 godine uzimanja. U tri ~etvrtinebolesnika nuspojava se pojavljuje tijekomprvih 6 mjeseci lije~enja. Ranije se javljapogor{anje ve} postoje}eg dijabetesa,nego pojava novonastalog dijabetesa. Kaoi kod ostalih naprijed navedenih antipsiho-tika hiperglikemija se javlja u rasponu odpove}anja glukoze do kome. U usporedbi

56

sa masom napisa o pojavai hiperglikemijeu svezi sa klozapinom i olanzapinom man-je je izvje{taja u svezi s risperidonom.Predmet istraìvanja bio je pra}enje nivoaglikemije u bolesnika koji su na olanzapi-nu imali povi{enu glukozu, pa su preba-~eni na risperidon. Oni su imali zna~ajanpad nivoa glukoze nakon preba~aja na ri-speridon. Zaklju~no, uzimanje risperidonanije visokorizi~no za pojavu dijabetesa, tj.rizik koji postoji jednak je riziku koji imajuosobe zbog postojanja pretilosti. Risperi-don ne pokazuje utjecaj na razinu koleste-rola i triglicerida. Preba~aj s antipsihotikakoji je uzrokovao pove}anje lipida naj-~e{}e dovodi do normalizacije njihove vri-jednosti.

Kvetiapin

Na trì{tu je od 1998 i jedan je od trinajpropisivanija antipsihotika druga gene-racije, ali za razliku od ostala dva najmanjeje literature koja se odnosi na njegov po-tencijalni metaboli~ki u~inak. Kratkotraj-no uzimanje kvetiapina ima umjereni u~i-nak na porast teìne npr. do 2 kg u studija-ma od 6 tjedana. Navodi se naj~e{}e dobi-tak na teìni od oko 5 kg kod dugotrajnoguzimanja npr. ~etri godine. Porast teìnenije u svezi s dozom. Vrijeme od po~etkauzimanja kvetiapina do pojave hiperglike-mije kre}e se u rasponu od 1 dana do 20mjeseci kao {to je prikazano na sl .U tri~etvrtine bolesnika hiperglikemija se javljau prvih {est mjeseci uzimanja kvetiapi-na.Me|utim ranije se javlja u bolesnikakoji od ranije imaju dijabetes i u kojih do-lazi do pogor{anja kontrole dijabetesa.Retrospektivna analiza metaboli~kih fak-tora u oko 40 000 shizofrenih bolesnika naantipsihoticima pokazala je da kvetiapinzna~ajno pove}ava rizik od razvoja dijabe-tesa. Taj rizik mjerljiv je s rizikom kao kodklozapina ili olanzapina , nije na|en rizikza razvoj dijabetesa kod primjene risperi-dona. Kao i kod ostalih antipsihotika po-ve}ani rizik javlja se u dobi ispod 40 godi-na. Ve} kratkotrajno uzimanje kvetiapina

od 1 do 6 tjedana u statisti~ki zna~ajnogbroja bolesnika izaziva porast triglicerida.Zaklju~no kvetiapin izaziva porast porasttjelesne teìne kao risperidon, a rizik oddijabetesa i hiperlipidemije je kao u kloza-pina i olanzapina.

Ziprasidon

Ziprasidon je na trì{tu od 2001. god., teje broj publikacija koje se odnose na nje-gove metaboli~ke u~inke ograni~en. Ukratkoro~nim studijama, koje su u prosje-ku trajale 10 tjedana, nije bilo porasta tje-lesne teìne. Uzimanje ziprasidona 6mjodnosno godinu dana uzrokovalo je blagipad na tjelesnoj teìni do 2 kg. Terapija zi-prasidonom nosi minimalni ili nikakav ri-zik od porasta tjelesne teìne.U kontroli-ranim klini~kim studijama kako kratko-ro~nim tako i dugoro~nim nije zabiljeènporast glukoze. Nema izvje{taja o pogor-{anju preegzistiraju}eg dijabetesa niti opi-sa dijabeti~kih ketoacidoza.[estomjese~nestudije nisu zabiljeìle utjecaj na holeste-rol i LDL Studije u kojima je, zbog po-ve}anja holesterola, postoje}i antipsihotikzamijenjen ziprasidonom, izvje{tavaju onormalizaciji lipida. Promijena je opisanau 70% bolesnika s povi{enim trigliceridi-ma, a normalizacija se javila 6 tjedana na-kon uzimanja ziprasidona.

Temeljem postoje}ih podataka namaindikacija da bi ziprasidon utjecao nateìnu, glikemiju i trigliceride.

Nesumljivo. u odnosu na metaboli~kefaktore postoji razlika me|u pojedinim an-tipsihoticima druge generacije.

Zbog svijesnosti ovoga rizika AmericanDiabetes Association i American Psychia-tric Association sugeriraju preporuke zapra}enje bolesnika na antipsihoticima dru-ge generacije.

Prije uvo|enja antipsihotika odre|ujese teìna,opseg struka, tlak,glukoza i lipi-dogram. Hereditet u odnosu na pretilost,dijabetes, dislipidemiju, hipertenziju i kar-diovaskularne bolesti. Preporu~uje se prvatri mjeseca mjerenje teìne svekih mjesec

57

dana a potom svaka tri mjeseca. Biokemij-ska analiza nakon tri mjeseca uzimanja an-tipsihotika a potom jednom godi{nje. Ubolesnika koji imaju zna~ajni porast nateìni ( vi{e od 5%),porast glukoze ili disli-pidemiju prva intervencija je promjena nadrugi antipsihotik druge generacije. Popotrebi provodi se internisti~ko lije~enje ipromjene na~ina ìvota i navika.

Zaklju~no antipsihotici druge generaci-je me|usobno se razlikuju po utjecaju natjelesnu teìnu, nivo glukoze i lipida. Klo-zapin i olanzapin izazivaju zna~ajni porasttjelesne teìne, risperidon i kvetiapin um-jereni, ziprasidon ne izaziva porast teìne.Lije~enje klozapinom i olanzapinom nosipove}en rizik od razvoja dijabetesa i disli-pidemije. Risperidon i kvetiapin imajumogu}i rizik za pojavu dijabetesa i dislipi-demije, a ziprasidon nije u svezi s pojava-om dijabetesa i dislipidemije.

Literatura

1. Ananth J, Kolli S, Gunatilake S, Brown S.Atypical antipsychotic drugs, diabetes andethnicity. Expert Opin Drug Saf. 2005; 4(6):1111-24.

2. Bakos CD, Berecz R, Degrell I. Effect of at-ypical antipsychotics on metabolism(Abstract) Neuropsychopharmacol Hung.2004; 6(2) :86-9.

3. Mackin P, Watkinson HM, Young AH. Pre-valence of obesity, glucose homeostasis di-sorders and metabolic syndrome in psychia-tric patients taking typical or atypical an-tipsychotic drugs: a cross-sectional study.Diabetologia. 2005; 48(2): 215-21.

4. Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM,Borba CP, Evins E, Hayden D, Weber MT,Anderson EJ, Allison DB, Daley TB, Scho-enfeld D, Goff DC. Glucose metabolism inpatients with schizophrenia treated with at-ypical antipsychotic agents: a frequentlysampled intravenous glucose tolerance testand minimal model analysis. Arch GenPsychiatry 2005; 62(1): 19-28.

5. Ananth J, Parameswaran S, GunatilakeS.Side effects of atypical antipsychoticdrugs. Curr Pharm Des. 2004; 10(18):2219-29.

6. Newcomer JW. Metabolic Risk DuringAntipsychotic Treatment Clinical Therape-utics 2004; 26

7. Palik E, Birka´s KD, Faludi G, Kara´di I,Cseh K. Correlation of serum ghrelin levelswith body mass index and carbohydrate me-tabolism in patients treated with atypicalantipsychotics. Diabetes Research and Cli-nical Practice 68S1 (2005) S60–S64.

8. Murashita M, Kusumi I, Inoue T, Takaha-shi Y, Hosoda H, Kangawa K, Koyama T,Olanzapine increases plasma ghrelin levelin patients with schizophrenia, Psychoneu-roendocrinology 2005; 1: 106–110.

9. Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, Re-nock SM, Steinberg S, Ernsberger P, et al.H1 histamine receptor affinity predictsshort-term weight gain for typical and atypi-cal antipsychotric drugs, Neuropsychophar-macology 2003; 28: 519– 526.

10. Nasrallah HA, Newcomer JW. AtypicalAntipsychotics and Metabolic Dysregula-tion Evaluating the Risk/Benefit Equationand Improving the Standard of Care Jour-nal of Clinical Psychopharmacology 2004;24, Suppl 7.

11. Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causesof the excess mortality of schizophrenia. BrJ Psychiatry. 2000;177:212–217.

12. Weiden PJ, Mackell JA, McDonnell DD.Obesity as a risk factor for antipsychoticnoncompliance. Schizophr Res. 2004; 66:51–57.

13. Fakhoury WK, Wright D, Wallace M. Pre-valence and extent of distress of adverse ef-fects of antipsychotics among callers to aUnited Kingdom National Mental HealthHelpline. Int Clin Psychopharmacol.2001;16: 153–162.

14. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, et al,for the National Schizophrenia GuidelineDevelopment Group. Atypical antipsycho-tics in the treatment of schizophrenia: syste-matic overview and meta-regression anal-ysis. BMJ. 2000; 321: 1371–1376.

15. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-anal-ysis of the efficacy of second generation an-tipsychotics. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60:553–564.

16. Fontaine KR, Heo M, Harrigan EP, et al.Estimating the consequences ofanti-psychotic induced weight gain on he-alth and mortality rate. Psychiatry Res.2001; 101: 277–288.

58

17. Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE.Elevated levels of insulin, leptin, and bloodlipids in olanzapine-treated patients withschizophrenia or related psychoses. J ClinPsychiatry. 2000; 61: 742–749.

18. Henderson DC, Cagliero E, Gray C, et al.Clozapine, diabetes mellitus, weight gain,and lipid abnormalities: a five-year naturali-stic study. Am J Psychiatry. 2000; 157:975–981.

19. McIntyre RS, McCann SM, Kennedy SH.Antipsychotic metabolic effects: weightgain, diabetes mellitus, and lipid abnormali-ties. Can J Psychiatry. 2001; 46: 273–281.

20. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, et al.An assessment of the independent effects ofolanzapine and risperidone exposure on therisk of hyperlipidemia in schizophrenic pa-tients. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59:1021–1026.

21. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, et al.Assessment of independent effect of olan-zapine and risperidone on risk of diabetesamong patients with schizophrenia: popula-tion based nested case-control study. BMJ.2002; 325: 243–247.

22. Gianfrancesco FD, Grogg AL, MahmoudRA, et al. Differential effects of risperido-ne, olanzapine, clozapine, and conventionalantipsychotics on type 2 diabetes: findingsfrom a large health plan database. J ClinPsychiatry. 2002; 63: 920–930.

23. Mallya A, Chawla P, Boyer SK, et al. Reso-lution of hyperglycemia on risperidone di-scontinuation: a case report. J ClinPsychiatry. 2002; 63: 453–454.

24. Koller EA, Cross JT, Doraiswamy PM, et al.Pancreatitis associated with atypical an-tipsychotics: from the Food and DrugAdministration’s MedWatch surveillancesystem and published reports. Pharmacot-herapy 2003; 23: 1123–1130.

25. Fleischhacker WW, Meise U, Gunther V, etal. Compliance with antipsychotic drug tre-atment: influence of side effects. ActaPsychiatr Scand. 1994; 89(suppl 382):11–15.

26. Volek JS, Feinman RD. Carbohydrate re-striction improves the features of MetabolicSyndrome. Metabolic Syndrome may be de-fined by the response to carbohydrate re-striction. Nutrition & Metabolism 2005,2:31 doi:10.1186/1743-7075-2-31

27. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. Themetabolic syndrome. Lancet 2005,365(9468): 1415-1428.

28. Hanley AJ, Wagenknecht LE, D’AgostinoRB, Jr., Zinman B, Haffner SM. Identifica-tion of subjects with insulin resistance andbeta-cell dysfunction using alternative defi-nitions of the metabolic syndrome. Diabe-tes 2003, 52(11): 2740-2747.

59

Kako odabrati najdjelotvornijuantipsihoti~nu terapiju u lije~enju

shizofrenije?Miro Jakovljevi}

Shizofrenija je jedna od najva`nijih psi-hijatrijskih bolesti kako zbog svoje u~esta-losti tako i zbog svoje tajanstvene i pogub-ne prirode. Po nekima ona predstavlja gor-dijev ~vor suvremene psihijatrije, za drugeje samo psihijatrijski mit, a ne i du{evnabolest, za tre}e nozolo{ka fikcija, za~etvrte evolucijski paradoks… Nijedna bo-lest ne razara tako radikalno osobnost,~ovjekovo Ja i ne naru{ava temelje njegovabi}a i odnosa s bli`njima i sa stvarno{}ukao {to to ~ini shizofrenija. Oboljeli od shi-zofrenije ponekad ne znaju jesu li i samistvarni jer im se ~ini kao da ih nema.

O ovom misterioznom, te{kom, okrut-nom i tragi~nom du{evnom poreme}ajuima mnogo zabluda, mitova, neto~nih in-formacija, pa ~ak i {tetnih vjerovanja, po-gubnih stavova i predrasuda. Pogre{no jeshizofreniji pridavati samo izrazito nega-tivne zna~ajke i obilje`ja, kao {to to naj-~e{}e ~ine psihijatrija, bolesnikova obitelj idru{tvo. Bolesnike sa shizofrenijom naj-~e{}e se doìvljava i opisuje kao ljude pro-ma{ene u osobnom ìvotu budu}i da nisunormalni, prilago|eni, uravnoteèni i us-pje{ni, unutar obitelji ~esto su “`rtveni jar-ci”, a za zajednicu i dru{tvo proma{eni pri-padnici ljudske vrste. Ovakve predod`be ishva}anja pridonose dru{tvenoj isklju~e-nosti i izoliranosti oboljelih od shizofrenijekao izrazito druga~ijh bi}a, ~udaka i ~udo-vi{ta. Me|utim, shizofrenija nas podsje}ada ne{to nije u redu i sa svijetom u kojemuìvimo, da se iza fasade krije neka drugarealnost. Shizofrenija, kao i drugi du{evniporeme}aji za svakoga od nas predstavljaisku{enje i opasnost, pokre}e i razli~ita an-tropolo{ka, filozofska, sociolo{ka, pa i po-

liti~ka pitanja. Pravo zna~enje shizofrenijemoèmo otkriti ili prepoznati samo ako fe-nomen shizofrenije sagledavamo u sklopufilozofije ~ovjeka u svijetu, i njegovoj bio-lo{koj, psiholo{koj, dru{tvenoj i duhovnojdimenziji postojanja. Suvremena je psihi-jatrija do{la do zna~ajnih spoznaja o priro-di shizofrenih poreme}aja, kako o uzroci-ma i genezi, tako i o klini~kim o~itovanji-ma, prognozi i ishodu bolesti, a {to je naj-va`nije zna~ajno su unapre|ene mogu}no-sti lije~enja shizofrenije.

Djelotvorna psihofarmakoterapija po-vezana s dostupno{}u zna~ajnog brojau~inkovitih i relativno sigurnih psihofar-maka, moè omogu}iti znatnom broju bo-lesnika zaustavljanje shizofrenog procesau sve ranijoj fazi bolesti, uklju~uju}i i pro-dromalnu fazu. Me|utim, u stvarnom ìvo-tu i svakodnevnoj klini~koj praksi jo{ je ve-liki raskorak izme|u velikih terapijskihmogu}nosti i stvarnih rezultata lije~enja.Stoga je dostupnost to~nih informacija inovih spoznaja o shizofreniji uz poznavan-je na~ela kreativne psihofarmakoterapijeod velike va`nosti za uspje{no lije~enje oveokrutne i tragi~ne bolesti. Shizofrenijapredstavlja veliki izazov za svakog psihija-tra, ali i za svakog obiteljskog lije~nika, amogu}nosti uspje{nog lije~enja i potpunogoporavka su sve ve}e.

DEFINICIJA KREATIVNEPSIHOFARMAKOTERAPIJE

Tijekom i nakon desetlje}a mozga(1990-1999) do{lo je do velike ekspanzijepsihofarmakoterapije uz pojavu mnogorazli~itih, nerijetko i kontroverznih konce-

61

pata, psihofarmakoterapijskih paradigmi iterapijskih algoritama. Registracija veli-kog broja novih psihofarmaka s antipsiho-ti~nim u~incima znatno je pridonijela po-javi psihofarmakoterapijske renesanse iprevladavanju terapijskog nihilizma ulije~enju shizofrenije. Za suvremenu psi-hofarmakoterapiju tvrdi se da je znanstve-na, racionalna, utemeljena na ~injenicama(evidence-based), ~esto tehnologizirana ipolipragmati~na. Na àlost, u svakodnev-noj praksi ona je nerijetko pseudoznastve-na, neracionalna, dogmatska, toksi~na ineuspje{na. Po mi{ljenju mnogih postojijo{ jako puno prostora za unapre|enje psi-hofarmakoterapije uz danas raspoloìve li-jekove (Niculescu & Hulvershorn 2010).Koncept kreativne psihofarmakoterapijemoè bitno unaprijediti svakodnevnu kli-ni~ku praksu i omogu}iti znatno bolje re-zultate lije~enja shizofrenije.

Dr. Jonathan Cole je 1992. godine sko-vao termin kreativna psihofarmakologija as ciljem opravdanja racionalne poliprag-mazije, odnosno istovremene primjenevi{e razli~itih psihofarmaka kod psihijatrij-skih bolesnika s te{kim oblicima bolesti(Bernstein 1995). Naime, u to vrijeme ulije~enju razli~itih internisti~kih bolesti,kao {to je arterijska hipertenzija, istovre-mena primjena razli~itih antihipertenzivabila je uobi~ajena, za razliku od psihijatrijeu kojoj se sli~na klini~ka praksa osu|ivalakao lo{a. Prema Bernsteinu (1995) kon-cept kreativne psihoparmakologije uk-lju~uje 1. racionalne i sigurne kombinacijepsihofarmaka da se postigne zadovoljava-ju}i terapijski rezultat kada zakaù jedno-stavniji psihofarmakoterapijski pristupi; 2.primjenu novih lijekova ili lijekova regi-striranih za nepsihijatrijske bolesti u lije-~enju poreme}aja raspoloènja i behavio-ralnih poreme}aja; i 3. pri izboru psihofar-maka vi{e treba misliti na njihove speci-fi~ne u~inke na pojedine neurotransmio-torske sustave i pona{anje, nego {to trebamisliti u terminima psihijatrijskih dijagno-za. Tako primjerice dopamin ima va`nu

ulogu u regulaciji prema cilju usmjerenogpona{anja, zatim u nastanku inercije i be-havioralne retardacije. Noradrenergi~kideficit moè biti u podlozi anhedonije, afarmakoterapijska normalizacija ovoga su-stava moè omogu}iti ponovno uìvanje uìvotu. Serotonin ima va`nu ulogu u regu-laciji raspoloènja, anksioznosti i agresiv-nosti, pa se manipuliranjem ovim susta-vom mogu otkoniti simptomi depresije,anksioznosti i agresivnosti. Ovaj je kon-cept sli~an konceptu funkcionalne psiho-farmakologije (van Praag 1993).

Kreativna psihofarmakoterapija pred-stavlja umije}a i praksu u~e}e organizacije(vidjeti Senge 2006) u sklopu transdiscipli-narne holisti~ke integrativne i personalizi-rane psihijatrije (Jakovljevi} 2010, 2009,2008). Temelji se na kreativnom mi{ljenjui sistemskom procesiranju informacija, in-tegraciji racionalnog i intuitivnog, te nakreiranju optimalnog terapijskog kontek-sta i kreativne suradnje s bolesnikom i nje-govom obitelji. Razum i intuicija moguskladno funkcionirati ako se upotrebljavasistemsko mi{ljenje koje ih integrira (Sen-ge 2006). Svaki pacijent se sastoji od broj-nih i razli~itih sloènih sustava na raz-li~itim razinama, a i.pripada razli~itim,vi{e ili manje sloènim sustavima kao {tosu obitelj, dru{tvo, nacija, kultura, religija,pa i univerzum. Terapijske intervencije ujednom sustavu ili na jednoj razini, uvijekse odraàvaju i na druge sustave i razine.Kreativno mi{ljenje uklju~uje originalneideje i procese koji omogu}uju prepozna-vanje novih mogu}nosti za rje{enje odre-|enog terapijskog problema na jedinstven,djelotvorniji (efektivniji) i brì na~in. Sto-ga se kreativno mi{ljenje obi~no o~itujekao tzv. lateralno razmi{ljanje mimo uobi-~ajenih shema i obrazaca i divergentnorazmi{ljanje u vi{e razli~itih smjerova i sa-gledavanju vi{e razli~itih mogu}nosti zarje{avanje nekog terapijskog problema. Ukreativnom se mi{ljenju koriste otprije po-stoje}i objekti, informacije i ideje, ali seuo~avaju i oblikuju i novi odnosi izme|u

62

pojedinih sastavnice, primjerice kreira senovi kontekst u kojem lije~nik propisuje, abolesnik dobije efektivnije, terapijski si-nergisti~ne i sigurnije kombinacije psiho-farmaka. Kreativno mi{ljenje podrazumi-jeva mnogo znanja o etiopatogenezi shizo-frenije, oblicima njezina ispoljavanja, me-hanizmima djelovanja lijekova, sli~nosti-ma i razlikama me|u njima, te njihovimmogu}im interakcijama pri ~emu dobropoznavanje ~injenica omogu}uje sagleda-vanje i rje{avanje terapijskog problema nanovi, originalan i uspje{niji na~in. U krea-tivnom mi{ljenju se prije nepovezani ele-menti povezuju na sasvim novi i ranije ne-uobi~ajeni na~in, a kreativnost se mjeriisklju~ivo postizanjem boljih rezultatalije~enja. Stoga, ono uvijek uklju~uje i pi-tanje, {to se jo{ moè u~initi da se bolesnikosje}a bolje i bude funkcionalniji.

Kreiranje optimalnog terapijskog kontek-sta temelji se na na modelu „s bolesnikom injegovom obitelji podijeljenog odlu~ivan-ja” (shared decision model), mentalnommodelu bolesnika, pobolj{anju njegovihsposobnosti upravljanja pona{anjem iìvotom (personal mastery) i zajedni~komu~enju s bolesnikom i njegovom obitelji.U~enje u ovom kontekstu ne zna~i dobi-vanje vi{e informacija, nego pove}avanjesposobnosti dobivanja èljenih rezultata(vidjeti Senge 2006) u lije~enju. Mentalnimodeli predstavljaju duboko ukorijenjenavjerovanja, predod`be i generalizacije kojeodre|uju kako neka osoba razumije sebe isvijet i kako poduzima odre|ene akcije(vidjeti Senge 2006). Osobna umije}a(personal mastery) nisu samo vje{tine iumije}a, nego ìvljenje ìvota vi{e na krea-tivan i proaktivan, a manje samo na reakti-van na~in (Senge 2006). Prepoznavanjedestruktivnog mentalnog modela (parano-idni +; depresivni -+; i nihilisti~ki —)omogu}uje njegovu preobrazbu u kreativ-ni mentalni (++) mode zdravlja. Kreativ-na komunukacija s bolesnikom i njegovomobitelji uklju~uje zajedni~ko postavljanjeterapijskih ciljeva i definiranje slike poèl-

jne budu}nosti, odnosno slike ìvota kako}e bolesnik ìvjeti i ostvariti svoju ìvotnumisiju. Zajedni~ka vizija je prvi korak {toomogu}uje ljudima koji su nepovjerljivijedni prema drugima da mogu po~eti radi-ti zajedno (Senge 2006).

OP]A NAÊLA KREATIVNEPSIHOFARMAKOTERAPIJE

SHIZOFRENIJE

Uspje{no lije~enje shizofrenije jedan jeod najve}ih izazova u suvremenoj psihija-triji. Prije otkri}a antipsihotika prevlada-vao je terapijski nihilizam. Kada su Delay iDeniker 1952. godine izvijestili o povol-jnom u~inku klorpromazina u lije~enjushizofrenije nastupila je psihofarmako-lo{ka revolucija. Primjena antipsihotikaomogu}ila je humanizaciju psihijatrijskihustanova, promjenu stavova prema shizo-frenim bolesnicima, uvo|enje tzv. sustavaotvorenih vrata, reintegraciju u zajednicuvelikog broja du{evnih bolesnika, pre-strukturiranje sustava psihijatrijske skrbi iza{tite, itd. Danas nam na raspolaganjustoji veliki broj raznovrsnih antipsihotikakoji uz psihoterapijske i socioterapijskemetode lije~enja daju nadu i omogu}uju{ansu velikom broju shizofrenih bolesnikada se te{ka bolest posve potisne ili drì podzadovoljavaju}om kontrolom. Me|utim,veliki broj bolesnika ne iskoristi svoju{ansu zbog razli~itih razloga, a ni mnogilije~nici psihijatri ne primjenjuju suvreme-na psihijatrijska dostignu}a u lije~enju oveopake i te{ke bolesti.

Lije~enje shizofrenije mora bitisveobuhvatno imultidimenzionalno

Klini~ka kompleksnost du{evnih pore-me}aja zahtijeva procjenu, razumijevanje iformulaciju kroz ~etiri temeljne prespekti-ve ako se èli dobiti pouzdan dijagnosti~kimodel kao i djelotvorna i cjelovita terapija.êtiri su temljene perspektive: 1. perspek-tiva bolesti, 2. dimenzionalna perspektiva

63

personalne vulnerabilnosti i otpornosti; 3.behavioralna perspektiva i 4. narativnaperspektiva. Navedene perspektive neisklju~uju jedna drugu, ve} se me|usobnonadopunjuju u kreiranju holisti~kog dija-gnosti~kog i terapijskog modela. U raz-li~itim fazama lije~enja obi~no je primarnajedna perspektiva, ostale su sekundarne,ali su tako|er va`ne. Tako primjerice uakutnoj fazi lije~enja nekog anksioznog ilidepresivnog poreme}aja, shizofrenije ilibipolarnog poreme}aja primarna je per-spektiva bolesti, treba odrediti primjerenupsihofarmakoterapiju s ciljem postizanja{to brè i potpunije remisije. U fazama psi-hofarmakoterapije odràvanja i prevencijenove episode bolesti primarna je behavio-ralna perspektiva (promjena pona{anja),dimenzionalna (promjena mentalnog mo-dela) ili perspektiva ìvotne pri~e (krei-ranje novog ìvotnog scenarija), pri ~emuje psihofarmakoterapija iznimno va`na, aline i dostatna. Cjelovito lije~enje uklju~ujesve ~etiri perspektive u razumijevanju, de-finiranju i lije~enju bilo kojeg klini~kogproblema ili bolesti, pa tako i shizofrenije.

Shizofrenija predstavlja te{ki du{evniporeme}aj koji je pra}en cijelim nizomrazli~itih problema (vidjeti tablicu) o ~ijemrje{avanju ovisi uspje{nost lije~enja. Stogalije~enje mora biti multidimenzionalno iuklju~ivati farmakoterapijski, psihotera-pijski, socioterapijski i duhovni pristup.Nu`no je osim prikladnih lijekova osigura-ti i za{titu bolesnika, pomo}i mu u struktu-riranju vremena, poticati njegovu kreativ-nost i razli~ite aktivnosti, omogu}iti murazvijanje komunikacijskih vje{tina, raditina pobolj{anju obiteljskih odnosa, itd.

Tablica 1. Pregled problema u shizofrenihbolesnika

Zdravstveni problemi

– akutna psihoti~nost

– dugotrajne kognitivne, emocionalne ibihejvioralne disfunkcije i o{te}enja

– suicidalnost

– agresivnost

– tjelesne bolesti

– neprimjerena prehrana

– neprimjerena osobna higijena

– promjena bioritma

Interpersonalni problemi

– - poreme}ena komunikacija

– osamljenost i izolacija

– ovisnost o drugima

– podre|enost tzv. zdravima

Obiteljski i socijalni problemi

– neznanje, nerazumijevanje ineprihva}anje bolesti

– nedostatak socijalne podr{ke

– kritizerstvo i netrpeljivost okoline

– stigma

– nezaposlenost

– osiroma{enje dru{tvenog, religioznog ikulturno-zabavnog ìvota

– siroma{tvo

– oteàno vo|enje ku}anstva i ekonomskiproblemi

Kreativna farmakoterapija samo jetemelj holisti~kog i integrativnoglije~enja shizofrenije

Farmakoterapija predstavlja nu`ni pre-duvjet za cjelovito i uspje{no lije~enje shi-zofrenije. Ona omogu}uje ne samo poti-skivanje simptoma shizofrenije, nego i po-stizanje kriti~kog uvida bolesnika u bolest injegovu aktivnu ulogu u zaustavljanju bo-lesnog procesa i otklanjanju njegovih po-sljedica. Me|utim, valja naglasiti kakosama farmakoterapija nije dostatna zapobjedu nad shizofrenijom, te je nu`na iprimjena razli~itih psihoterapijskih i so-cioterapijskih tehnika i metoda, psihoedu-kacija bolesnika i njegove obitelji, obi-teljska psihoterapija, individualna ili grup-na bihejvioralna terapija, socioterapijskiklub, aktivnosti u udruzi bolesnika, itd.

Kreativna farmakoterapijashizofrenije temelji se napersonaliziranom pristupu

Za ispravno razumijevanje personalizi-ranosti psihofarmakoterapije va`no jepoznavati razliku izme|u bolesti kao bio-lo{ke i medicinske ~injenice (disease), bo-

64

lesti kao subjektivnog doìvljaja i psiho-lo{ke ~injenice (illness) i onog {to zajedni-ca ili dru{tvo prepoznaju kao bolest (sic-kness). Glede shizofrenije konceptualnapodru~ja koja pokrivaju navedeni pojmoviu mnogim se zajednicama, uklju~uju}i ipsihijatrijske, ne poklapaju. Mentalni mo-del bolesnika koji uklju~uje i doìvljaj bo-lesti odre|uje pona{anje bolesnika sa shi-zofrenijom kao i njegovu/njezinu odlukuda traì pomo}, prihva}a ili neprihva}apropisane lijekove i slijedi upute o stiluìvota i modelima pona{anja. U praksi ovetri dimenzije vrlo ~esto dovode do neskla-da u stavovima prema lije~enju izme|ulije~nika, bolesnika i njegove obitelji.Lije~nici prvenstveno teè otklanjanja iliublaàvanju simtoma, vrlo ~esto i uz cijenuneugodnih nuspojava, te ignoriranja stavebolesnika prema bolesti i lije~enju, bole-snici sa shizofrenijom ~esto svoje stanje nedoìvljavaju kao bolest, a ako i doìvljava-ju nerijetko izbjegavaju nuspojave lijekovatako {to ne uzimaju propisanu terapiju,dok obitelj èli da se bolesnik pona{a uskladu s njihovim èljama i pravilima. Umodernoj medicine i psihofarmakoterapijibolesnik je nerijetko samo objekt lije~enjapri ~emu se zanemaruje ~injenica da jesvaki bolesnik osoba i vaàn subjekt ulije~enju. Zbog osje}aja da ih se ne po{tujekao osobe, bolesnici vrlo ~esto odbijajusvoje od drugih definirane uloge bolesnikai ponu|enu im psihofarmakoterapiju. Per-sonalizirani pristup u psihofarmakoterapi-ji temelji se na po{tovanju osobnosti bole-snika, maksimalnom po{tovanju njego-vih/njezinih subjektivnih osje}aja i osobnihstavova prema bolesti i lije~enju.

Kreativna psihofarmakoterapijashizofrenije temelji seindividualiziranom pristupu

Cijeli niz raznovrsnih ~imbenika moèutjecati na individualno razli~it terapijskiodgovor i ishod lije~enja o ~emu treba vo-diti ra~una pri izboru optimalne psihofar-makoterapije za svakog pojedinog bolesni-

ka. Pri izboru psihofarmaka treba voditira~una o 1. specifi~nostima klini~ke slike itijeka bolesti; 2. prethodnom iskustvu bo-lesnika s lijekovima; 3. zna~ajnim komor-bidnim stanjima, 4. mogu}im nuspojavamalijekova; 5. mogu}im farmakokinetskimvarijacijama kod bolesnika; 6. mogu}im in-terakcijama s drugim lijekovima, hranom ialkoholom; 7. iskustvu bliskih srodnika bo-lesnika s lijekovima; 8. individualnoj bole-snikovoj preferenciji; 9. dostupnosti lijekabolesniku.

Kreativna psihofarmakoterapijashizofrenije je primarno procesno ifunkcionalno, a ne nozolo{kiusmjerena

Nozolo{ki pristup jedan je od stupovamedicinskog modela u psihijatriji (vidjetivan Praag 1993). Psihoframaci su registri-rani prema indikacijama koje su odre|eneprema nozolo{kim entitetima, a ne premafunkcionalno definiranim sindromima.Isto tako, ne postoji ni jedan psihofarmakkoji je isklju~ivo namijenjen samo za lije-~enje shizofrenije, a uz antipsihotike neri-jetko je potrebno dodavati antidepresive,stabilizatore raspoloènja, anksiolitike,hipnotike, itd. Stoga je razumljiva potrebaza funkcionalnom orijentacijom umjestonozolo{kog pristupa u psihofarmakologiji(van Praag 1993). Van Praagov konceptfunkcionalne psihofarmakologije koja jeusmjerena na korekciju poreme}enihmentalnih i psihofiziolo{kih funkcija i pro-cesa, primjerice poreme}aja u percepciji,kogniciji, regulaciji raspoloènja i kontroliimpulsa i poriva, itd., a uklju~uje racional-ne kombinacije psihoaktiivnih lijekovava`na je sastavnica kreativnog pristupa upsihofarmakoterapiji. Simptomi shizofre-nije mogu odraàvati poreme}aje u raz-novrsnim psihofiziolo{kim sustavima kao{to su sustav nagrade i kazne, sustav moni-toriranja i kontrole mentalnih funkcija iporiva, sustav emocionalne kontrole i mo-tivacije, sustav regulacije raspoloènja, su-

65

stav budnosti i spavanja, sustav attac-hmenta, itd.

Kreativna farmakoterapijashizofrenije je multifunkcionalnousmjerena

Multifunkcionalni i multidimenzionalnipristup va`na su odrednica kreativne psi-hofarmakoterapije. Brojne su psihofizio-lo{ke funkcije naru{ene u bolesnika sa shi-zofrenijom, stoga i ciljevi psihofarmakote-rapije moraju biti vi{estruki da bi se posti-gao optimalni terapijski u~inak. Uz otklan-janje specifi~nih simptoma shizofrenije iz-nimno je va`na i dobra regulacija raspo-loènja, ciklusa spavanja i budnosti, apeti-ta, prehrane i tjelesne teìne, dru{tvenogìvota, itd. Multifunkcionalnost se uz ra-cionalne kombinacije antipsihotika, po-spje{uje i dodavanjem primjerenih antide-presiva, stabilizatora raspoloènja, anksio-lotika, hipnotika, nootrofika, hormona(oksitocin). Primjena antipsihotika pred-stavlja temeljnu psihofarmakoterapiju,koja je dugotrajna i usmjerena je na ot-klanjanje i prevenciju specifi~nih simpto-ma shizofrenije, dok dodavanje drugih li-jekova s psihoaktivnim djelovanjem pred-stavlja dodatnu ili pomo}u farmakoterapi-ju, ~iji cilj je otklanjanje nespecifi~nih psi-hopatolo{kih simptoma i pobolj{anjeosje}aja dobrobiti i kvalitete ìvota.

Kreativna psihofarmakoterapijashizofrenije odre|ena je bitnokontekstom primjene

Shizofrenija je objektivni biomedicinskiprocess (disease) koji ima razli~ito zna-~enje za pojedine bolesnike (illness). Sto-ga psihofarmakoterapija nije samo bioke-mijski i neurofiziolo{ki fenomen, ve} i spe-cifi~an oblik komunikacije kroz simbolekoji je odre|en kontekstom lije~enja. Te-rapijski u~inak psihofarmaka ne ovisisamo o njegovom farmakolo{kom profilenego i o kontekstu u kojemu psihijatarpropisuje, a bolesnik uzima lijek. Kontekstuklju~uje zna~enje lijeka za bolesnika i

njegovu obitelj, njihova o~ekivanja i kvali-tetu odnosa, prije svega lije~nik-bolesnika,ali i obiteljskih odnosa. Stoga je kreiranjeoptimalnog konteksta lije~enja sa zajed-ni~kom vizijom ciljeva i budu}nosti bole-snika va`na sastavnica kreativne psihofar-makoterapije.

Tablica 2. Neke preporuke za rad sashizofrenim bolesnicima

1. Op}i ciljevi

– Uspostaviti povjerenje, savjetovati ieducirati bolesnika

– Pomo}i bolesniku u testiranju realiteta– Poticati samopo{tovanje bolesnika– Davati prakti~ne upute za razumno

pona{anje– Poticati bolesnika da prihvati dugotrajnu

farmakoterapiju

2. Specifi~ni savjeti

– Slu{ati pa`ljivo {to bolesnik govori iprepoznati njegove emocije idoìvljavanja

– Bizarne ideje ili disociran govorbolesnika ne smiju odvu}i pa`njulije~nika tako da ne razmotridoìvljavanja bolesnika

– Izbjegavati pretjeranu formalnost ilipretjeranu familijarnost

– Pitanja postavljati pa`ljivo da ne sli~e naunakrsno ispitivanje, izbjegavatikritiziranje i prepirku

– Ne pretvarati se da se slaète s bizarnimi sumanutim idejama ili vjerovanjima,ali kazati da po{tujete njegove mi{ljenjei da su njegova doìvljavanja za njegarealsnost

– Izbjegavati smijanje onomu {to bolesnikgovori ili ~ini ako i on istinski nepoku{ava biti zabavan ili himoristi~an

– Na bijes i neprijateljstvo odgovoritismireno i uvjeriti bolesnika da mu èlitepomo}i

– Biti iskren, srda~an i realisti~an, a ako jebolesnih tangencijalan u razgovoru,nejasan ili govori o neva`nim stvarima,razgovor usmjeriti na aktualnosti zabolesnika

– Ne govoriti previ{e– Ne produàvati kontakt s bolesnikom

ako on to vi{e ne èli ili mu predstavljapote{ko}u

66

Kreativna psihofarmakoterapijauklju~uje lijekove optimalnoprilago|ene svakoj fazi lije~enja

U lije~enju shizofrenije obi~no razliku-jemo tri faze lije~enja: 1. fazu lije~enjaakutne epizode bolesti s ciljem {to brègsmirivanja i otklanjanja simptoma, 2. fazustabilizacije s ciljem odraàvanja postignu-tih rezultata i daljnjeg pobolj{anja stanjazdravlja bolesnika, i 3. fazu odràvanje re-misije i prevencije relapsa bolesti, odno-sno prevencije pojave nove epizode bole-sti. U svakoj fazi lije~enja potrebno je oda-brati prikladne psihoaktivne lijekove kojiomogu}uju kontrolu i eliminaciju {tove}eg broja simptoma, odnosno terapij-skih problema. Lijekovi koji su doveli douspje{nog smirivanja akutne faze bolesti,ne moraju uvijek biti i optimalan izbor uterapiji odràvanja.

Racionalan izbor antipsihotika

Naj~e{}e je jo{ empirijski premda se da-nas zna mnogo vi{e o prirodi shizofrenije imehanizmima djelovanja antipsihotika.Izbor lije~enja ovisi o cijelom nizu raz-li~itih ~imbenika, o klini~koj slici i izra-ènosti simptoma, dostupnosti antipsihoti-ka, profilu nuspojava, mogu}im interakci-jama s drugim lijekovima, prisutnosti dru-gih tjelesnih i neurolo{kih bolesti, itd. Uakutnoj fazi treba birati antipsihotik ili nji-hove kombinacije da pokriva/ju {to ve}ibroj simptoma, a da budu i {to bolje pod-no{ljivosti. Dok se u akutnoj fazi naj~e{}ene mogu izbje}i kombinacije antipsihoti-ka, u terapiji odràvanja treba uvijek teìtimonoterapiji, prije svega novijim antipsi-hoticima dobre podno{ljivosti koji se uzi-maju u jednoj dnevnoj dozi (npr. paliperi-don ili olanzapin).

Antipsihotici u dovoljnoj dozi i dovoljnodugo vremena

Svrha lije~enja nije samo suzbijanje iliotklanjanje simptoma shizofrenije, nego izaustavljanje shizofrenog procesa, otklan-janje uzroka koji mogu dovesti do relapsa

bolesti, te prevencija suicidalnog i autode-struktivnog pona{anja, {to kvalitetnija re-integracija bolesnika u zajednicu, omo-gu}avanje njegova daljnjeg psihosocijal-nog razvoja i {to bolje kvalitete ìvljenja.Stoga koliko je vaàn optimalan izbor an-tipsihotika, toliko je va`no da ih bolesniciuzimaju u dovoljnoj dozi i dovoljno dugovremena. Hipodoziranje antipsihotika uz-rokuje nedovoljan terapijski odgovor i izo-stanak potpune remisije, dok prijevremeniprestanak uzimanja antipsihotika i preveli-ko smanjenje doze naj~e{}i su uzroci re-lapsa simptoma i recidiva bolesti.

Kreativna psihofarmakoterapijapove}ava korist, a smanjuje rizikpri lije~enju

Kreativni pristup u psihofarmakotera-piji uvijek je usmjeren na pove}anje do-brobiti bolesnika i smanjenje rizika od ne-poèljnih nuspojava lijekova i komplikaci-ja lije~enja. Unato~ velikom broju novihantipsihotika, monoterapija nije uspje{nau znatnog broja oboljelih od shizofrenije, anepoèljne nuspojave ~esto kompromiti-raju lije~enje. Optimalnim kombinacijamapsihoaktivnih lijekova moè se posti}ipoèljni terapijski sinergizam, ali i preve-nirati ili eliminirati odre|ene nuspojave,{to moè bitno pridonijeti postizanju pot-pune remisije u ve}eg broja bolesnika sashizofrenijom.

Optimizacija lije~enja prilago|avanjemdoze

Va`no je istaknuti kako bolesnici sprvom epizodom shizofrenije mogu bitiveoma senzitivni na u~inak antipsihotika.Prema rezultatima nekih istraìvanja 2 mghaloperidola mogu blokirati 65-70% do-paminskih receptora u bolesnika s prvomepizodom shizofrenije. Stoga lije~enjeprve psihoti~ne epizode treba uvijek za-po~eti s vrlo malim dozama odabranog an-tipsihotikada koje se postupno titriraju.To je tzv. “start low, go slow” strategijakoja je za ve}inu bolesnika mnogo prihvat-

67

ljivija od strategije visokih ili udarnihdoza. Za svakog bolesnika treba na}i opti-malnu dozu kojom se postiè najbolji tera-pijski u}inak uz najmanje, ili, po mogu}no-sti, bez znatnih nuspojava. Ako je za posti-zanje terapijskog u~inka nu`no davanje vi-sokih doza, onda ih treba po~eti postupnosmanjivati ~im se terapijski u~inak stabili-zira. Naime, dugotrajno davanje visokihdoza antipsihotika moè uzrokovati kom-penzatornu hipersenzitivnost ili tzv. “upregulaciju” dopaminskih sustava u mozgu{to moè dovesti do tzv. rebound dopami-nergi~ke hiperaktivnosti ako se doza an-tipsihotika smanji. To moè rezultirati re-lapsom shizofrenih simptoma na isti na~inkao kada shizofreni bolesnik uzme velikekoli~ine amfetamina (“speed). Davanje vi-sokih doza antipsihotika u monoterapijimoè se izbje}i racionalnim kombinacija-ma antipsihotika.

Optimizacija lije~enja prevencijom iotklanjanjem nuspojava antipsihotika

Va`no je istaknuti kako su shizofrenibolesnici u po~etnom stadiju razvoja bole-sti vrlo osjetljivi na potencijalne nuspojaveantipsihotika. Prikladnim izborom antipsi-hotika i optimizacijom njegove doze moguse izbje}i mnoge neugodne nuspojave {toje od velike va`nosti za daljnju suradnjubolesnika u lije~enju i redovito uzimanjeantipsihotika. Bolesniku treba skrenutipa`nju na mogu}nost odre|enih nuspoja-va i unaprijed mu re}i kako se te nuspojavemogu otkloniti. Smanjivanjem doze nekese nuspojave, primjerice hipersedacija ilihipersalivacija mogu smanjiti ili eliminira-ti, katkad je potrebno dati korektinu tera-piju, primjerice antikolinergike u slu~ajuranih ekstrapiramidnih nuspojava, a kat-kad je nu`no promijeniti antipsihotik. Tre-ba imati na umu da je mogu}a paradoksal-na pojava ekstrapiramidalnih nuspojavakada se smanjuje doza antipsihotika kojiima izraèn antikolinergi~ki u~inak samo uvisokim dozama.

Preventivni pristup: Zapo~eti sfarmakoterapijom u {to ranijoj fazibolesti

Budu}i da je shizofrenija sloèna bolestdu{e i tijela, prvi je najva`niji korak prido-biti bolesnika da zapo~ne s uzimanjemprikladne antipsihoti~ne terapije. Naà-lost, i suvi{e ~esto lije~enje ne zapo~injepravovremeno jer bolesnici izbjegavaju ilisabotiraju lije~enje. Naime, zbog prirodebolesti i oslabljene sposobnosti testiranjastvarnosti bolesnici su nesvjesni ili samomaglovito svjesni bolesti i potrebe njezinapromptnog i intenzivnog lije~enja. Zbogizbjegavanja lije~enja gubi se dragocjenovrijeme, a lije~enje }e, ipak, kad tad, mora-ti zapo~eti. [to se prije zapo~ne s primje-nom antipsihotika, to je vjerojatnost po-voljnog terapijskog odgovora i zaustav-ljanja shizofrenog procesa ve}a. Stoga su umnogim zemljama danas aktualni projektikoji su usmjereni na rano otkrivanje i lije-~enje shizofrenije, kao {to je primjericeTIPS (early Treatment and Identificationof Psychosis Study) u Norve{koj.

Antipsihotici i sumnja na shizofreniju.

Danas je sve ra{ireniji stav da trebazapo~eti sa specifi~nom farmakoterapijomnovijim antipsihoticima ~ak i pri postav-ljanju sumnje na mogu}i razvoj shizofreni-je. U eri konvencionalnih antipsihotikazbog ozbiljnih nuspojava, ali i stigme kojunosi dijagnoza shizofrenije, prevladavao jestav ~ekati (“wait and see”) i sa sigurno{}uutvrditi dijagnozu shizofrenije, pa tekonda zapo~eti s primjenom antipsihotika.Danas se preporu~a zapo~eti s preventiv-nom primjenom antipsihotika jo{ u pre-morbidnoj ili prodromalnoj fazi kada jo{kriteriji za dijagnozu shizofrenije nisuispunjeni

Kreativna psihofarmakoterapijaslijedi na~ela ljudskih prava

FREDA (fairness, respect, equality, di-gnity, autonomy) koncept (Curtice &Exworthy 2010) ozna~ava temeljna ljudska

68

prava i vrijednosti ~ije po{tivanje je vaànpreduvjet dobre klini~ke prakse i terapij-skog saveza s bolesnikom i njegovom obi-telji.

Informirani pristanak i terapijski savez sbolesnikom i njegovom obitelji

Zbog nedostatka uvida u bolest i iskriv-ljenog doìvljavanja sebe i realiteta shizo-freni bolesnici ~esto odbijaju i samu pomi-sao ili aluziju na to da su mo`da bolesnikao i farmakoterapijsku ponudu da im sepomogne. Odbijaju oti}i psihijatru, a i akoodu na uporno inzistiranje obitelji, tadanaj~e{}e samo traè potvrdu da je s njimasve u redu. Naàlost, najve}i broj bolesni-ka dolazi u dodir s psihijatrom nakon {tobolest ve} neko dulje vrijeme traje, kadado|e do ja~ih sukobljavanja sa okolinomili izrazito ~udnog i bizarnog pona{anja.Katkada su shizofrena doìvljavanja takozastra{uju}om za samoga bolesnika da isam potraì psihijatrijsku pomo}. Od iz-nimne je va`nosti strpljivo i prikladno bo-lesniku i njegovoj obitelji objasniti prirodubolesti i strategiju integralnog lije~enja, tenaglasiti va`nost {to ranijeg po~etka far-makoterapije kako bi se zaustavio shizo-freni proces u {to ranijoj fazi.

Literatura1. Bernstein JG: Drug Therapy in Psychiatry.

Third edition Mosby, 1995.2. Curtice MJ & Exworthy T: FREDA: a hu-

man rights-based approach to healthcare.The Psychiatrist 2010; 34:150-156.

3. Doran CM: Prescribing Mental Health Me-dication – The Practionar’s Guide. Routled-ge, London & New York, 2003.

4. Gorwood P & Foot E: Introduction onpsychopharmacogenetics. In: Gorwood P &Hamon M (eds): Psychopharmacogenetics,1-24. Springer, New York, 2006.

5. Jakovljevi} M: The creative psychopharma-cotherapy and personalized medicine: Theart & practice of the learning organization.Psychiatria Danubina 2010; 22:309-312.

6. Jakovljevi} M: The side effects of psychop-harmacotherapy: Conceptual, explanatory,ethicals and moral issues – Creativepsychopharmacology instead of toxicpsychiatry. Psychiatria Danubina 2009;21:86-89.

7. Jakovljevi} M: Pscyhopharmacotherapyand comorbidity: Conceptual and episte-miological isssues, dilemmas and controver-sies. Psychiatria Danubina 2009;21:333-340.

8. Jakovljevi} M: Transdisciplinary holistic in-tegrative psychiatry – A wishfull thinking orreality? Psychiatria Danubina 2008;20:341-348.

9. Jakovljevi} M: Contemporary psychophar-macotherapy in the context of brave newpsychiatry, well-being therapy and life coa-ching. Psychiatria Danubina 2007;19:195-201.

10. Jakovljevi} M: Modern psychopharmacot-herapy and new concepts of treatment:From treatment nihilism to treatment rena-issance and complete reintegration.Psychiatria Danubina 2005; 17:243-245.

11. Jakovljevi} M: The decade of the brain inbiological psychiatry – Biological psychiatrybetween conservation and change. Psychia-tria Danubina 1995; 7:75-87.

12. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, AydFJ, Marder SR & Pavuluri MN: Principlesand Practice of Psychopharmacotherapy.Fourth edition. Lippincott Wiliams & Wil-kins, 2006.

13. Joseph S: Symptom-Focused PsychiatricDrug Therapy for Managed Care. The Ha-worth Medical Press, New York & London,1997.

14. Niculescu III AB & Hulvershorn LA: To-ward early, personalized, rational polifar-macy in psychiatry – A tridimensional ap-proach. Psychopharm Review 2010;45:9-16.

15. Senge PM: The Fifth Discipline – The Art& Practice of the Learning Organisation,Random House, London, 2006.

16. Van Praag HM: “Make-Believers” InPsychiatry Or The Perils Of Progress. Brun-ner/Mazel Publishers, New York, 1993.

69

Farmakoterapija hitnih stanjau psihijatriji

[piro Janovi} i Maja Bajs Janovi}

Radna skupina Ameri~ke psihijatrijskeudruge (APA Task Force, kolovoz, 2002)definirala je hitno stanje u psihijatriji kaoakutni poreme}aj mi{ljenja, raspoloènja,pona{anja ili socijalnih odnosa koji zahti-jevaju neposrednu intervenciju. U praksise naj~e{}e radi o stanjima akutne psihoze,manije, akutne anksioznosti, nasilnog iliimpulzivnog pona{anja, psihomotorne agi-tacije i uzbu|enosti.

Osnovni zadatak hitne psihijatrijskefarmakoterapije je redukcija simptomaagitacije i/ili agresije koja u~estalo pratiakutnu prezentaciju psihi~kih smetnji i po-reme}aja. Suvremena terapija psihijatrij-skih oboljenja (shizofrenija, depresija, po-reme}aji raspoloènja…) i dalje zahtjevadane i tjedne za smanjenje i potiskivanjesimptoma. U skladu s navedenim, ne moèse o~ekivati da terapija u hitnom stanjuima definitivni u~inak.

Agitirani, nasilni i potencijalno ugro-àvaju}i bolesnici rizik su po sebe i okolinute zahtijevaju brz, u~inkovit i siguran tret-man. Cilj psihofarmakologije takvih stanjaje, u {to kra}em vremenu, posti}i smirivan-je bolesnika i smanjiti rizik ozlje|ivanjabolesnike i okoline. Naj~e{}e se primjenju-ju kombinacije antipsihotika i benzodija-zepina.

Tehnika lije~enja kojom se to postièzove se brza trankvilizacija (Rapid tran-quillisation - RT).

Brza trankvilizacija rabi se kada se psi-holo{ka i bihevioralna terapija pokaè ne-dostatnom ili neuspje{nom.

Brzina djelovanja lijeka ovisna je o putudavanja. I.v. administracija lijeka naj~e{}eje brà od i.m. koja je brà od p.o. Pri p.o.davanju, teku}e ili brzo rastvaraju}e for-

mulacije lijeka naj~e{}e djeluju brè odklasi~nih tableta.

Tablica 1. îmbenici koji utje~u nainicijalni odabir farmakoterapije zakontrolu pona{anja

Dostupnost lijeka

Brzina nastupa djelovanja

Prethodna reakcija na lijek (ako je poznata)

Razina sediranosti

Tolerancija/sigurnost

Moramo voditi ra~una da i.v. admini-stracija lijeka ima znatne potencijalne opa-snosti te da je i.m. davanje lijeka znatno si-gurnije te bi trebalo biti na~in izbora, osimu rijetkim situacijama.

Kod agitiranog pacijenta bolja pro-krvljenost mi{i}a radi mi{i}nog rada znat-no ubrzava djelovanje lijeka.

Za razliku od p.o. administracije, lijeko-vi dati i.v. ili i.m. putem, brè postiù mak-simalne koncentracije u plazmi, vr{ne kon-centracije su vi{e, te su naj~e{}e potrebnemanje doze za postizanje èljenog terapij-skog u~inka. Ovo je naro~ito va`no kodosoba koje su po prvi put u kontaktu s lije-kom (drug-naive).

U hitnim stanjima postoji tendencija daterapeuti daju ve}e doze antipsihotika. Zanavedeno nema znanstvene podloge. âk ivrlo nasilni pacijenti, naj~e{}e pokazujudostatan terapijski odgovor na standardnedoze. Ve}e doze antipsihotika mogu uzro-kovati nuspojave, poput akatizije, kojemogu, same po sebi, prolongirati agitiranostanje.

Za farmakologiju hitnih stanja u psihi-jatriji postoje op}enite smjernice, no ne-dostaju kontrolirane klini~ke studije o

71

u~inkovitosti pojedinih psihotropnih lije-kova. Op}enito se smatra da je u~inak ben-zodijazepina i antipsihotika podjednak,iako benzodijazepini mogu imati brè dje-lovanje. Kombinacija benzodijazepina iantipsihotika moè biti u~inkovitija negomonoterapija.

Osnovni principi farmakoterapije akut-nih stanja u psihijatriji

• Saznati {to vi{e anamnesti~kih poda-taka (naro~ito o prija{njem reagiranjuna lijekove) i obaviti tjelesni pregled,ako je to ikako mogu}e.

• Antipsihotici u kombinaciji sa benzo-dijazepinima su preporu~ena terapij-ska kombinacija.

• Naju~inkovitija je parenteralna prim-jena lijeka ali se moè koristiti jedinoako pacijent odbija peroralnu terapi-ju.

• Ako se zapo~ne parenteralna terapijatreba prije}i na peroralnu {to je prijemogu}e.

• Treba izbjegavati zajedni~ku (konko-mitantnu) upotrebu dva i vi{e antipsi-hotika

• Upotreba lijekova sa sna`nim antiko-linergi~kim svojstvima je kontraindi-cirana radi mogu}eg izazivanja konfu-zije (naro~ito kod starijih) pacijenata,pogor{avanja klini~ke slike i proble-ma sa diferencijalnom dijagnostikom.

Ciljevi brze trankvilizacije (RT):• Umanjiti patnju pacijenta• Reducirati rizik za okolinu

Nakon svake brze trankvilizacije, trebapratiti sljede}e tjelesne funkcije:

• Frekvencija disanja• Puls• Krvni tlak• Temperatura

Ako je pacijent bez svijesti ili uspavan,trebao bi se rabiti pulsni oksimetar uz stal-ni nadzor.

Potencijalne komplikacije farmakotera-pije hitnih stanja u psihijatriji:

• Respiratorna depresija• Kardiovaskularne komplikacije (QTc

prolongacija, hipokalemija, aritmije)• Akutna hipotenzija (osobito hipostat-

ska kod starijih osoba)• Ekstrapiramidalne nuspojave• Epilepti~ke atake• Neurolepti~ki maligni sindrom• Paradoksalna dizihibicija (naro~ito

kod benzodijazepina u mladih ili sta-rih osoba te osoba s problemima kon-trole impulsa).

• Opisani su slu~ajevi ekstremnih hi-perglikemija i ketoacidoze pri upora-bi atipi~nih antipsihotika.

ANTIPSIHOTICI

Aripiprazol

Aripiprazol je parcijalni dopamin2-re-ceptorski agonist za koji je FDA izdala li-cencu za brzu kontrolu agitacije kod shizo-frenih pacijenata. Prema studijama, njego-va u~inkovitos je najmanje jednako dobrakao kod haloperidola, uz manje nuspojavete specifi~ni anti-agitacijski u~inak. Nemazna~ajniji sedativni u~inak, pa ga ~esto tre-ba kombinirati sa benzodijazepinima. Ini-cijalno se daje i.m. doza u rasponu od 5 do15 mg. Doza se moè ponoviti nakon dvasata. Unutar 24 sata Aripiprazol se i.m.moè dati tri puta sa ukupnom maksimal-nom dozom od 30 mg (uklju~ivo i even-tualna p.o. davanja). Ako se uzima kaootopina, maksimalna dnevna doza je 25mg. Poluvrijeme eliminacije iznosi 75 sati,ima aktivni metabolit dehydro-aripiprazol~ije je poluvrijeme eliminacije 94 sata. Ari-piprazol se moè kombinirati sa benzodi-jazepinima ali pri tome treba voditi ra~unao mogu}noj prekomjernoj sedaciji(osobito respiratornoj). Uz risperidon, je-dini je antipsihotik licenciran za kori{tenjeu djece.

72

Klorpromazin

êsto se koristi za redukciju agitacije iagresivnosti. Daje se kao duboka i.m. in-jekcija 50 mg svakih 6-8 sati. Treba nagla-siti da je i.m. aplikacija 2 do 4 puta poten-tnijeg u~inka, nego oralna te da suuobi~ajene oralne doze (npr. 100 mg) po-tencijalno opasne. U starijih osoba moèizazvati smetenost i dezorijentaciju te hi-potoniju (opasnost od pada).

Flufenazin

Konvencionalni antipsihotik, dopa-min2-antagonist. Sna`no djeluje na reduk-ciju pozitivnih simptoma shizofrenije. Je-dan od najkori{tenijih konvencionalnihantipsihotika. Antikolinegi~kim djelovan-jem i djelovanjem na alfa1 adrenergi~kereceptore uzrokuje sedaciju. Dozira se do20mg/d u oralnoj dozi, ai.m. formulacijado 10 mg/d u podijeljenim dozama svakih6-8 sati. Srednji poluìvot oralne formula-cije je 15 sati. Danas se ~esto koristi kaododatak atipi~nim antipsihoticima za kon-trolu agitacije i agresije kod psihoti~nihpacijenata.

Haloperidol

Dugo godina zlatni standard u kori{ten-ju antipsihotika u hitnim stanjima u psihi-jatriji. Djelovanje postiè blokadom dopa-min2 receptora. Sna`no djeluje na redukci-ju pozitivnih simptoma shizofrenije, ali ihne uklanja u potpunosti. Uobi~ajeno sedaje u maksimalnoj dnevnoj dozi do 30 mgp.o. ili 20 mg i.m. Doze do 100 mg/d sumogu}e. Aplikacija i.v. putem se izbjegavaradi mogu}e QTc prolongacije i torsadesde pointes. Primjena ve}ih doza ne ~ini gau~inkovitijim, a u~estalije su nuspojave,naj~e{}e akatizija. Vrijeme poluìvota uplazmi 12-38 sati. Haloperidol se ~estokombinira s benzodijazepinima, koji dajudodatni sedativni u~inak i smanjuju mo-gu}nost pojave EPS. Mada lorazepam po-kazuje povoljniju i.m. apsorpciju i farma-kokinetiku, radi ve}e dostupnosti se naj-~e{}e primjenjuje diazepam.

Olanzapin

Olanzapin je serotonin2A – dopamin2receptorski antagonist, ali djeluje i na nizdrugih receptora. Djeluje na pozitivne, ne-gativne, agresivne, kognitivne i afektivnesimptome. Primijenjen i.m. sluì za brzukontrolu agitacije i bihevioralnih pote-{ko}a kod shizofrenih i mani~nih pacijena-ta (Rapid initial dose escalation -olanzapi-ne RIDE). Inicijalno se daje 10 mg i.m.,sljede}a injekcija 5-10 mg i.m moè se datinakon dva sata. Unutar 24 sata mogu}e sutri aplikacije s minimalnim razmakom od 2sata. Maksimalna dnevna doza je 20 mg.Moè se koristiti u kontinuitetu maksimal-no tri dana. Maksimalne koncentracije uplazmi su pet puta ve}e nego pri p.o. uzi-manju, vrhunac postiù nakon par minuta.Razmak izme|u aplikacije mora biti naj-manje 1 sat. U slu~aju nedostatnog djelo-vanja moè se kombinirati sa benzodijaze-pinima i/ili konvencionalnim antipsihotici-ma. Olanzapin ne treba koristiti kod paci-jenata sa ozbiljnim tjelesnim te{ko}amapoput akutnog IM, angine pectoris, jakehipotenzije, nedavnih kardio-kirur{kihoperacija. U starijih osoba sa demencijompostoji pove}ani rizik od cerebrovaskular-nih incidenata. Olanzapin nema aktivnemetabolite, vrijeme poluraspada je 21-54sata.

Disperzibilni olanzapin ima efikasnostsli~nu klasi~nim tabletama. Doze do 40 mgp.o. dnevno pokazale su se u~inkovitima idobro podno{ljivim.

Quetiapin

Quetiapin je serotonin2A – dopamin2receptorski antagonist, ali djeluje i na nizdrugih receptora. Blokadom histamin1,muskarin1 i alfa1 adrenergi~kih receptorauzrokuje sedaciju {to moè biti korisno ufarmakoterapiji hitnih stanja. Uobi~ajenoje doziranje od 400-800 mg/d. U klini~kojpraksi ~esto je subdoziran. Preporu~enopostupno uvo|enje u terapiju pokazalo seklini~ki nepotrebno, naro~ito u hitnim psi-hijatrijskim stanjima. Za kontrolu agitacije

73

i agresije koriste se doze od 100 – 200 mgali o takvoj primjeni nedostaje klini~kihstudija. Postoje anegdotalni izvje{taji o do-broj u~inkovitosti kod posttraumatskogstresnog poreme}aja.

Quetiapin nema aktivne metabolite,vrijeme poluraspada je 6-7 sati.

Risperidon

Risperidon je serotonin2A – dopamin2receptorski antagonist. Blokadom alfa1adrenergi~kih receptora uzrokuje sedaci-ju, ali u manjoj mjeri nego neki drugi ati-pi~ni antipsihotici. U ve}im dozama uzro-kuje vi{e nuspojava, nego neki drugi ati-pi~ni antipsihotici. U hitnim stanjimauobi~ajeno se dozira 2-8 mg/d u jednoj ilidvije doze. Maksimalna dnevna doza je 16mg/d. Osim oralne postoje i disperzibilne iteku}e (liquid) formulacije. Ima aktivnemetabolite, poluvrijeme ìvota oralne for-mulacije je 20-24. Risperidon je terapijaizbora kod agitacije i agresije u demenciji.Indiciran je za terapiju djece.

Ziprasidon

Atipi~ni antipsihotik, serotonin2A – do-pamin2 receptorski antagonist. Registri-ran od FDA za akutnu agitaciju u shizofre-niji (i.m.). Blokadom alfa1 adrenergi~kihreceptora uzrokuje sedaciju i hipotenzijunaro~ito u ve}im dozama. Uobi~ajeno do-ziranje je 40-200 mg/d p.o. u dvije dnevnedoze. U klini~koj praksi ~esto je subdozi-ran {to moè uzrokovati pogor{anje kli-ni~ke slike vjerojatno preko sna`nog5HT2C antagonizma. Preporu~ena i.m.da-vanje je 10mg, moè se ponoviti nakon 2sata (20mg nakon 4 sata) do maksimalnednevne doze od 40mg. Daje se do 3 danaza redom. Vrjeme poluìvota je 6,6 sati.Gotovo u potpunosti se veè na proteine(>99%). Potreban je oprez radi QTc pro-longacije koja je ve}a nego kod drugih an-tipihotika.

Zuclopenthixol acetat (ClopixolAcuphase™)

Daje se u dozi od 50 – 150 mg uz ponav-ljanje svako 1- 3 dana do ukupne maksi-malne doze od 400 mg (~etiri injekcije ilidva tjedna). U starijih maksimalna pojedi-na~na doza iznosi 100 mg. Po~etak djelo-vanja postiè se nakon 8 sati sa maksimu-mom nakon 36 sati {to zahtjeva da se inici-jalna kontrola agitacije i agresije postignenekim drugim lijekom. Navedeno ~iniupotrebu zuclopenthixol acetata u hitnimstanjima ograni~enom.

BENZODIJAZEPINI

Benzodijazepini su se u po~etku koristi-li isklju~ivo kao dodatna terapija uz antip-sihotike. Postupno se uvidjelo da su za ne-posrednu kontrolu agitacije i agresije kaomonoterapija podjednako uspje{ni, kao iklasi~ni antipsihotici. Njihovo djelovanjenekad je ~ak i brè (naro~ito lorazepam).

Diazepam

Benzodijazepini su se pokazali podjed-nako u~inkovitim kao antipsihotici u kon-troli agitacije i agresije.

Preporu~ena po~etna doza diazepamaje 10mg i.v. ili i.m. Doza se moè ponovitinakon 4 sata. Nastup djelovanja nakon i.v.aplikacije je brì nego i.m. Kuriozitet je daje rektalna aplikacija ne{to brà od i.m.Maksimalna brzina i.v. aplikacije je5mg/min. Uobi~ajena dnevna doza je do40 mg/d, ali se u praksi koriste i znatnove}e doze. Radi mogu}nosti respiratornedepresije, flumazenil kao antidot, morabiti dostupan. Treba voditi ra~una da jediazepam lijek dugog poluìvota sa aktiv-nim metabolitima te je mogu}a akumula-cija naro~ito u osoba s o{te}enom jetre-nom funkcijom i starijih.

Lorazepam

êsto lijek izbora za kontrolu agitacije.U svijetu se naj~e{}e daje i.v. zato {to jei.m. apsorpcija jednako brza kao i oralna.

74

U Hrvatskoj nije dostupna i.v./i.m. formu-lacija. Dozira se 0,5mg – 2 mg p.o. svakih1-2 sata do postizanja kontrole simptomaili ja~e sedacije. Radi manje akumulacijepri ponovljenim dozama, lorazepam je si-gurniji od diazepama. Koristi se i kod agi-tirane demencije.

Klonazepam

Koristi se sli~no poput diazepama i lo-razepama ali je nastup djelovanja sporiji.Oprez je potreban kod starijih osoba i onihsa pulmonalnom insuficijencijom.

U hitnim psihijatrijskim stanjima (oso-bito pri pani~nim atakama) daje se u doziod 0,5 – 2 mg/d. Ima vrijeme poluìvota uplazmi 30-40 sati.

DRUGI PSIHOFARMACI

Valproat

Moè uzrokovati redukciju agitacije ko-rekcijom niskih vrijednosti GABA-e. Efi-kasnost se uspore|uje sa quetiapinom.U~inak se postiè nakon 48 do 72 sata. Ne-dostaje validnih podataka o u~inkovitostiu terapiji hitnih stanja u psihijatriji.

Litij

Reducira razinu agresije naro~ito kodosoba s pote{ko}ama u razvoju i onih s or-ganskim poreme}ajima S@S. Uska terapij-ska {irina i potencijalna toksi~nost ~ine litijneadekvatnim za upotrebu u hitnim stanji-ma u psihijatriji.

NUSPOJAVE PRI DAVANJUANTIPSIHOTIKA

Djelovanje antipsihotika je vrlo sloè-no. Razlikuju se u svojoj selektivnosti iimaju u~inak na niz neurotransmiterskihsustava. Radi toga, uz terapijska svojstva,oni imaju i cijeli niz nuspojava. Za farma-koterapiju hitnih stanja najva`nije su nekeod ekstrapiramidalnih nuspojava, postu-ralna hipotenzija, antikolinergi~ke nuspo-jave, maligni neurolepti~ki sindrom. Neke

nuspojave poput kardiotoksi~nosti, trom-boembolizama, mo`danih udara i idiosin-krazija su rijetke, a neke poput sedacije uterapiji hitnih stanja nekad koristimo kaopogodnost.

EKSTRAPIRAMIDALNE NUSPOJAVE(EPS)

EPS su ~este, uzrokuju veliku neugodukod pacijenata i jedan su od glavnih uzro-ka slabe terapijske suradljivosti. Za farma-kologiju hitnih stanja va`ne su distoni~nareakcija i akatizija.

Distoni~na reakcija

Distoni~na reakcija, poput tortikolisa iliokulogiralnog spazma, ~esto uzrokuje veli-ku neugodu, bol i strah kod bolesnika. Jav-lja se kod 10% osoba lije~enih klasi~nimantipsihoticima, rje|a je pri kori{tenju ati-pi~nih antipsihotika. Naj~e{}e se javlja kodosoba koje prethodno nisu bile izloèneantipsihoticima (drug-naive), pri po~etkulije~enja i pri kori{tenju ve}ih doza. Disto-ni~ne reakcije imaju impresivnu klini~kusliku, ali se u~inkovito rje{avaju kori{ten-jem antikolinergika, poput biperidina 2mgi.m. ili p.o. (radi spazma, pacijent nekad nemoè gutati).

Akatizija

Vrlo ~esta nuspojava koja predstavljastanje motornog nemira. Za pacijente jevrlo neugodna, izaziva nemir i neprepoz-nata moè uzrokovati agitaciju i pojavuhitnosti. Pojavljuje se s u~estalo{}u od20-25% kod lije~enja klasi~nim antipsiho-ticima, rje|a je pri lije~enju atipi~nim an-tipsihoticima. Za razliku od distonije (i su-protno uobi~ajenoj praksi), terapijski sla-bije odgovara na antikolinergike, uspje{nose akutno rje{ava upotrebom â-blokatora,poput propranolola 30-80 mg dnevno, po-godno djelovanje imaju i benzodijazepini(diazepam 15mg dnevno, klonazepam 0,5do 3mg dnevno), a pravo rje{enje pred-

75

stavlja promjena (smanjenje) doze ili zam-jena antipsihotika.

Posturalna hipotenzija

Antagonisti~kim djelovanjem antipsi-hotika na adrenegi~ke á1 receptore izazivase posturalna hipotonija. Uz fenotijazine,snaàn afinitet za adrenegi~ke á1 recepto-re, imaju klozapin, risperidon, quetiapin isertindol. Navedeno zahtjeva pa`ljivuuporabu lijekova osobito u starijih ili mla-dih osoba.

MALIGNI NEUROLEPTI^KISINDROM (MNS)

MNS je potencijalno fatalna komplika-cija terapije psihofarmacima. Smatra se dauzrokovan blokadom hipotalami~kih i stri-

jatalnih dopaminskih receptora, {to djelu-je na termoregulaciju i mi{i}ni spazam.Prethodno se smatralo da je vrlo rijedak.Danas se u~estalost procjenjuje na 0,5%pacijenta koji su lije~eni antipsihoticimaprve generacije (naro~ito haloperidolom),ali se moè pojaviti i pri terapiji drugimpsihoaktivnim supstancama poput litija,SIPPS, IMAO i TCA. Mortalitet potpunoklini~ki izraènog MNS je do 20%! îmbe-nici rizika uklju~uju agitaciju i dehidraciju.

Simptomi MNS-a su: hipertermija,smetnje svijesti, konfuzija, agitacija, mi{i}nirigiditet, autonomna nestabilnost (promje-ne krvnog tlaka, tahikardija). Od laborato-rijskih nalaza prisutno je znatno pove}anjeserumskog CPK (posljedica mi{i}ne de-strukcije koja uzrokuje i renalno o{te}e-

76

Tablica 2. Preporuka izbora farmakoterapije agitiranih/agresivnih pacijenata skomplikacijama

Komplikacija 1 linija 2 linija Ne preporu~uje se

COPB AP AAP BZD

Kardijalne smetnje BZD AP

AAP

Delirium AP AAP

Demencija AAP

AP

Starost AAP AP BZD

Akatizija BZD

AAP

AP

Tardivna diskinezija,Maligni neurolepti~kisindrom, Distonija,Mb. Parkinson

BZD AAP AP

Mentalna retardacija AP

Ovisnost AAP BZD

AP

Epilepsija BZD AP

Akutni alkoholizam ioduka od alkohola

BZD*

AA – antipsihotik; AAP – atipi~ni antipsihotik; BZD – benzodijazepini* Benzodijazepini se mogu primijeniti i kod akutno alkoholiziranog stanja uz umjerenu koncentracijualkohola u krvi, mogu}nost depresije centra za disanje vrlo je mala dok upotreba antipsihotika moèdovesti do epilepsijskih napadaja.

nje), leukocitoza (skretanje u lijevo), eleva-cija jetrenih enzima.

Lije~i se u psihijatrijskoj intenzivnoj nje-zi, prekida se davanje antipsihotika, sni-àva se tjelesna temperatura, korigirajuelektroliti. Od terapije se daje bromokrip-tin, u literaturi se navodi da se ~esto koristikombinacija sa dantrolenom, ali novije stu-dije (Cohrane) nisu pokazale efikasnostdantrolena. Agitacija se kontrolira benzo-dijazepinima. Nekad se koristi elektrokon-vulzivna terapija.

NUSPOJAVE PRI DAVANJUBENZODIJAZEPINA

Najva`nija nuspojava pri davanju ben-zodijazepina u hitnoj psihijatriji je jaka se-dacija i mogu}a depresija centra za disan-je. U slu~aju sna`ne sedacije za koju sum-njamo da je uzrokovana benzodijazepini-ma, daje se flumazenil. Treba naglasiti daje toksi~nost benzodijazepina mala te da je

smrtnost niska, ako nisu uzeti u kombina-ciji sa drugim farmacima ili alkoholom.Najniè doze koje mogu uzrokovati smrt-nost su ekvivalentne 100 mg diazepama.Smatra se da je alprazolam najtoksi~niji.

Flumazenil

Odobren od FDA za terapiju predozi-ranja benzodijazepinima. Blokira benzodi-jazepinske receptore na GABA-A timespre~avaju}i vezanje benzodijazepina.Kod predoziranja benzodijazepinima dajese i.v. u dozi 0,2mg nakon 30 sekundi,0,3mg, nakon 30 sekundi potom 0,5mg na-kon narednih 60 sekundi do maksimalnedoze od 3mg. Terminalni poluìvot fluma-zenila iznosi 40-80min te ga treba ponovitikod predoziranja dugodjeluju}im benzodi-jazepinima. Po upotrebi flumazenila paci-jent treba biti pra}en najmanje sljede}adva sata radi mogu}e ponovne pojave se-dacije. Upotreba flumazenila moè uzro-

77

Tablica 3. Preporuka izbora oralnog atipi~nog antipsihotika za kontrolu agitacije iagresije u pacijenata s komplikacijama

Komplikacija 1 linija izbora 2 linija izbora Ne preporu~uje se

Delirijum Risperidon

Kardijalne smetnje RisperidonOlanzapin

Demencija Risperidon OlanzapinQuetiapin

Tjelesna teìna Risperidon Quetiapin Olanzapin

toDiabetes m. Risperidon Quetiapin Olanzapin

Diabetes m. u obitelji Risperidon Quetiapin

Akatizija, Tardivna diskinezija,Maligni neurolepti~ki sindrom,Distonija, Mb. Parkinson

Quetiapin Olanzapin

Mentalna retardacija Risperidon Olanzapin

Quetiapin

Amenoreja i/ili galaktoreja Quetiapin Olanzapin

Epilepsija Risperidon

wrapdefault OlanzapinQuetiapin

Starost

kovati konvulzije, paradoksalnu agitacijuili pani~ne atake.

Diferencijalna dijagnosti~ka procjenaizme|u tjelesnih i psihi~kih stanja te stanjazlorabe ili intoksikacije psihoaktivnim tva-rima kriti~ni je trenutak u hitnim stanjimau psihijatriji. Neke se tjelesne bolestimogu prezentirati psihi~kim simptomima.Tjelesni poreme}aji, koji uzrokuju psi-hi~ke simptome, lije~e se na slu`bama iliintenzivnim jedinicama gdje se moè rije-{iti uzrok tog stanja, uz psihijatra kao kon-zultanta. Psihi~ki poreme}aji ~esto su ud-ruèni s drugim psihi~kim poreme}ajem,{to komplicira procjenu i terapiju.

INTOKSIKACIJE I SINDROMISUSTEZANJA

Intoksikacije i sindromi sustezanjasamo u iznimnim situacijama lije~e se uhitnoj psihijatrijskoj slu`bi. Tek nakon ne-uspjeha terapije benzodijazepinima i sim-ptomatskim mjerama mogu se lije~iti an-tipsihoticima.

AKUTNI MO@DANI SINDROM

Akutni mo`dani sindrom, uslijed organ-ske bolesti mozga, ili tjelesnog stanja/bole-sti moè se lije~iti niìm dozama antipsiho-tika. Prema dosada{njim iskustvima naj-~e{}e se primjenjuje haloperidol uz oprez-nu titraciju (niske doze) i monitoriranje. Unovije se vrijeme daju i atipi~ni antipsiho-tici.

Literatura

1. Allen MH i sur. The Expert Consensus Gui-deline Series: Treatment of BehavioralEmergencies. J Psychiatr Pract. 2005;11(1):5-108.

2. Allen MH. Emergency psychiatry. Ameri-can psychiatric publishing Inc. WashingtonDC 2007.

3. Barry J, Taylor CC, Meehan K. The efficacyof a rapid-acting intramuscular formulationof olanzapine for positive symptoms. J ClinPsychiatry 2001; 62(2): 22-24.

4. Battaglia J, Lindborg SR, Alaka K, MeehanK, Wright PA. Calming Versus SedativeEffects of Intramuscular Olanzapine in Agi-tated Patient. Am J of emerg medicine2003; 21(3):192-8.

5. Battaglia J. Pharmacological managementof acute agitation. Drugs. 2005; 65(9):1207-22.

6. Bazire S. Psychotropic drug directory2010.HealthComm UK. Aberdeen. 2010

7. Castlte M, Jones R Acute psychiatry, Chur-chill Livingstone Elsevier Oxford 2007.

8. David SR, Jones B, Wright P, Baker RW,Kinon BJ, Breier A, San L. Administeringolanzapine to acutely ill patients: The effi-cacy of intramuscular olanzapine rapid ini-tial dose escalation, and olanzapine orallydisintegrating tablet across multiplepsychiatric disorder. Poster at 6th WorldCongress of the international association ofemergency psychiatry Barcelona 2002; June9-12.

9. Dodig G, Glavina T, Janovi} [, Romac D.Aggression and Alcoholismus. Coll. Antro-pol. 25 (2001) 1: 239-244.

10. Foster S, Kessel J, Berman ME, SimpsonGM. Efficacy of lorazepam and haloperidolfor rapid tranquilization in a psychiatricemergency room setting. Int Clin Psychop-harmacol. 1997;12(3):175-9.

11. Gater R, Jordanova V, Maric N, Alikaj V,Bajs M, Cavic T, Dimitrov H, Iosub D, Mi-hai A, Szalontay AS, Helmchen H, Sarto-rius N. Pathways to psychiatric care in Ea-stern Europe. Br J Psychiatry. 2005Jun;186:529-35.

12. Janovi} [, Bajs M: Cognitive Functions inthe Involuntary Hospitalized SchizophrenicPatients. Psychiatria Danubina 2005;17:1-2:30-35.

13. Janovic S. Suicide Attempts At ThePsychiatric Emergency Care Unit, World Jof Biol Psychiatry, 2, 1S. 384S 2001

14. Karagianis JL, Dawe IC, Thakur A, BéginS, Raskin J, Roychowdhury SM. Rapidtranquilization with olanzapine in acutepsychosis: a case series. J Clin Psychiatry.2001; 62: 12–16.

15. Khouzam HR, Tiu Tan D, Singh Gill T.Handbook of emergency psychiatry, MosbyElsevier, Philadelphia 2007.

16. Krakowski MI, Czobor P, Citrome L, BarkN, Cooper TB. Atypical antipsychoticagents in the treatment of violent patients

78

with schizophrenia and schizoaffective di-sorder. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63:622–629.

17. Lindenmayer JP. The pathophysiology ofagitation. J Clin Psychiatry. 2000; 61 (14):5-10.

18. Meehan K, Zhang F, David S, Tohen M, Ja-nicak P, Small J, Koch M, Rizk R, WalkerD, Tran P, Breier A. A double-blind, rando-mized comparison of the efficacy and safetyof intramuscular injections of olanzapine,lorazepam, or placebo, in treating acutelyagitated patients diagnosed with bipolarmania. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21:389–397.

19. Mohr P, Pe~nak J, [vestka J, Swingler D,Treuer T. Treatment of acute agitation inpsychiatric disorder. Neuroendocrinol Lett.2005; 26(4): 327-355.

20. Petit JR. Handbook of emergencypsychiatry. Lippincott Williams & Wilkins.Philadelphia 2004.

21. Puri BK, Treasaden IH. Emergencies ompsychiatry. Oxford university press. Oxford2008.

22. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ,Thomas SH. QTc-interval abnormalitiesand psychotropic drug therapy in psychia-tric patients The Lancet 2000; 355(9209):1047-1052

23. Taylor D, Paton C, Kerwin R. The Maud-sley prescribing guidelines, 9th edition,London 2008.

24. Yildiz A, Sachs GS, Turgay A. Pharmacolo-gical management of agitation in emer-gency settings. Emerg Med J.2003;20:339–346. doi: 10.1136/emj.20.4.339.

79

Karakteristike farmakoterapije forenzi~nihbolesnika

Branimir Margeti}

Kada govorimo o forenzi~nom bolesni-ku, mislimo na osobe koje su u sudskomprocesu koji je vo|en zbog po~injenja ka-`njivog djela progla{ene neubrojivima.Ovim osobama je odre|eno prisilno lije~e-nje na odjelima za forenzi~nu psihijatriju.

Neubrojiva osoba u forenzi~no-psihija-trijskom tretmanu je ona osoba koja u vri-jeme ostvarenja zakonskih obilje`ja kazne-nog djela ili prekr{aja nije bila u mogu}no-sti shvatiti zna~enje svojega postupanja ilinije mogla vladati svojom voljom zbogdu{evne bolesti, privremene du{evne po-reme}enosti, nedovoljnog du{evnog raz-vitka ili druge teè du{evne smetnje.

Prisilno hospitalizirati se mogu bolesni-ci koji nisu po~inili obilje`je ka`njivog dje-la, odnosno bolesnici koji ozbiljno i izrav-no ugroàvaju vlastiti ìvot ili zdravlje ilisigurnost, odnosno ìvot ili zdravlje ili si-gurnost drugih osoba. Ovi bolesnici se lije-~e na „obi~nim psihijatrijskim odjelima“.

Kada govorimo iz konteksta farmakote-rapije forenzi~nih bolesnika, moè se re}ida:– na prvi pogled ne postoje razlike izme|u

farmakoterapije ovih bolesnika od dru-gih, odnosno upotrebljavaju se isti lije-kovi koji se upotrebljavaju za lije~enjeostalih bolesnika,

– dominantno se radi o bolesnicima sa shi-zofrenijom ili nekim drugim psihoti~nimporeme}ajem. Manje su zastupljenedruge dijagnoze (mentalna retardacija,demencija, epilepsija, afektivni poreme-}aji ili ne{to drugo),

– ve}ina bolesnika je po~inila agresivnadjela,

– lije~enje je dugotrajno, kompleksno i~esto vi{egodi{nje.

Laici ~esto pretpostavljaju da „te{ka di-jagnoza“, odnosno prisutnost nekog odte{kih du{evnih poreme}aja po automatiz-mu zna~i da je netko napravio djelo u neu-brojivom stanju. To naravno nije tako.Odluku o lije~enju donosi sud, nakon sud-skog procesa u kojem sudjeluju i tuìlac iodvjetnik, i psihijatar kao ekspert ili kaosvjedok optu`be odnosno obrane. U nekimzemljama }e odluku donijeti porota. Pre-ma tome, ne samo na na~in na koji je doni-jeta odluka o lije~enju ve} i na strukturu fo-renzi~nih bolesnika u pojedinim zemljamajako utje~e sudska praksa u pojedinimzemljama.

înjenica je da je veliki broj bolesnikapo~inio agresivna djela, a ono {to je kruci-jalno je pitanje kakav je odnos izme|uagresije i prisutnosti poreme}aja, odnosnomotiva djela i simptoma prisutnih u tre-nutku djela.

Veliki broj studija je ustanovilo da pri-sutnost psihoti~nog poreme}aja znatnopove}ava rizik za po~injenje nasilnog ika`njivog djela. Tako na primjer Brennan isur. navode podatak da prisutnost shizo-frenog poreme}aja pove}ava rizik za nasil-no pona{anje pacijenata 4,6 puta i ~ak 23,2puta za nasilno pona{anje bolesnica. Prvonam pada na pamet da je nasilje shizofre-nih bolesnika dominantno povezano s pri-sutno{}u pozitivnih simptoma poreme}ajaili akutnim psihoti~nim dekompenzacija-ma. Navedeno mi{ljenje je, me|utim, kraj-nje upitno, a rezultati raznih studija sukontradiktorni. S jedne strane je razumlji-vo da prisutni „pozitivni simptomi“ imajudirektan utjecaj na funkcioniranje bolesni-ka od shizofrenije u mnogim domenamaìvota, te da mogu biti motiv za agresivno

81

pona{anje. Me|utim, isti~e se va`nostemocija povezanih s sumanutostima ili ha-lucinacijama. Ustanovljeno je da je za po-javu nasilja vezanog uz prisutnost haluci-nacija ili sumanutosti nu`na pojava pra-te}ih emocija, te da bez emocija kao {to suljutnja, bijes, osje}aj veli~ine ili ljubomore,rizik za agresivno pona{anje ne raste.Osim toga, a suprotno uobi~ajenom vjero-vanju, studije nisu ustanovile da kroni~nekomandne halucinacije pove}avaju mo-gu}nost nasilja, ili da oni shizofreni bole-snici s kroni~nim komandnim halucinaci-jama ~ine vi{e nasilnih djela od onih kojiovakve obmane nemaju. Nadalje, rezultatipojedinih studija ukazuju da postoji pove-zanost izme|u nasilnog pona{anja i izra-ènosti pozitivnih simptoma, ali samo akosu popra}eni izraènim depresivnim sim-ptomima ili je osoba bila pod dodatnimstresom. S druge strane, rezultati pojedi-nih studija pokazuju da je agresivno po-na{anje dominantno odraz manjkavih in-terpersonalnih vje{tina, odnosno zatajenjau psihosocijalnom funkcioniranju. Smet-nje u psihosocijalnom funkcioniranju suvi{e povezane s prisutno{}u negativnihsimptoma i depresije i postignu}ima napsiholo{kim testovima, nego s pozitivnimsimptomima. Slijedom navedenog, po-bolj{avanje socijalnih interakcija bolesni-ka sa shizofrenijom i njihove okoline, oso-bito ~lanova obitelji, bi u prevenciji nasil-nog pona{anja trebalo imati izrazito va`nuulogu. U ovom smislu tretman se ne odno-si samo na smanjenje pozitivnih simptomakoji se pre~esto smatraju krucijalnim, ve}je bar jednako bitno pobolj{ati negativnesimptome, smanjiti depresiju, i raditi napobolj{avanju interakcija s okolinom.

Treba imati na umu da su ovisnici i oso-be s poreme}ajima li~nosti ~e{}e nasilninego psihoti~ni bolesnici, te da je osobitiproblem tretman forenzi~nog bolesnika sapsihoti~nim poreme}ajem koji je osimtoga ovisan o alkoholu ili drogama ili imapsihopatsku strukturu li~nosti. U takvih

bolesnika, ovisnost i osnovna strukturali~nosti su zna~ajni prediktori nasilja.

Kona~no, treba kazati da rezultati stu-dija govore u prilog tome da shizofreni bo-lesnici nisu samo nositelji povi{enog rizikaza nasilno pona{anje, ve} i pove}anog rizi-ka da budu viktimizirani, odnosno `rtvenasilja. Stoga se ne treba zanemariti mo-gu}nost da je dio nasilnog pona{anja shi-zofrenih bolesnika odgovor na njihovuprethodnu viktimizaciju.

Bez obzira na uzroke agresivnog po-na{anja du{evnih bolesnika, nekoliko pro-cesa se u zadnjim dekadama doga|a para-lelno u ve}ini zemalja razvijenog svijeta:

1) Raste broj du{evnih bolesnika u zatvori-ma, {to zna~i da se u vrijeme djela prisutnasimptomatologija nije mogla povezati sdjelom.

2) Raste broj „forenzi~nih kreveta“. Takona primjer, u periodu izme|u 1991 i 2001.raste broj forenzi~nih kreveta (Engleska+38%, Njema~ka +70%, Italija +10%,Nizozemska +143 %, [panjolska +25%,[vedska +46%).

3) Jedan od faktora rasta broja djela odstrane du{evnih bolesnika vjerojatno je ideinstucionalizacija tretmana koja nijepra}ena ni pribli`no primjerenim razvo-jem komunalne psihijatrije.

Prema nekim autorima, upravo zahval-juju}i takvoj pogre{noj politici do{lo je doporasta kriminaliteta du{evnih bolesnika iporasta broja forenzi~nih psihijatrijskihkreveta u cijelom nizu europskih zemalja.Ovdje je mo`da dobar primjer Danska.Radi se o zemlji ne{to ve}oj od Hrvatske,sa oko 5.300.000 stanovnika. Danska je1970-ih imala 10000 psihijatrijskih krevetai 300 forenzi~nih, 2005 su imali 3200 psihi-jatrijskih i 2000 forenzi~nih kreveta.

OBLICI NASILJA

Iako se vrste agresivnog pona{anjamogu podijeliti na razli~ite na~ine, u ljudi

82

se mogu prepoznati dva osnovna tipa agre-sivnog pona{anja:

1) agresivno pona{anje povezano s emoci-jama. Ovakva agresivnost je naj~e{}e ne-planirana, impulzivna, nekontrolirana,~esto provocirana vanjskim faktorima, anaknadno se ~esto pojavljuju osje}aj àl-jenja ili konfuznost po~initelja. Vi|a sekod osoba koje imaju pote{ko}e s kontro-lom pona{anja.

2) planirano i kontrolirano agresivnopona{anje. Ovakva agresivnost uglavnomnije pra}ena promjenom emotivnog stan-ja. U biti agresivni napad je hladnokrvan iplaniran. Ovaj tip agresije je dominantnopovezan sa psihopatskim karakteristikamali~nosti.

Ako se ovakva podjela primjeni op}eni-to na ìvotinjski svijet, onda se ponovnoradi o bazi~no dvije vrste agresije: jednojobrambenoj, a drugoj napada~koj.

U skupini du{evnih bolesnika, na odjelui izvan njega, agresivno pona{anje moèbiti motivirano na tri osnovna na~ina:

(1) nemogu}nost kontrole impulsa. Kodovakve motivacije ne postoji planiranje,postoji neposredna provokacija, oru`je jeono {to je pri ruci ili oru`ja nema, a àljen-je i osje}aj odgovornosti se eventualno jav-ljaju kasnije.

(2) psihoti~ni motiv. U takvom slu~ajuagresivni napad u~injen je pod utjecajemsumanutosti i/ili halucinacija, a napad je~esto pra}en i formalnim poreme}ajemmi{ljenja i promjenama pona{anja.

Ovakav napad ~esto ima i emocionalnukomponentu (pod pretpostavkom dashva}a {to se dogodilo, te da bolesnik imakapacitet za emocionalno reagiranje), iosoba ~esto pokazuje àljenje zbog djelakoje je zbog prisutnih psihopatolo{kih fe-nomena morao u~initi. U principu ovakveosobe imaju osje}aj da se brane.

U slu~aju da je akutno psihoti~ni shizo-freni bolesnik po~inio ovako motiviranodjelo, onda je pona{anje te osobe pod utje-

cajem psihopatolo{kih fenomena i prijepo~injenja, kako i neposredno nakon dje-la, promijenjeno.

(3) psihopatski motiv. Osnovne karakteri-stike ovakvih napada su: a) u po~initelja nepostoji osje}aj direktne ugroènosti, ve} seradi dominantno o potrebi da se nekogakazni i da mu se osveti; b) provokacije zanapad nema ili je minimalna; c) ovakvi na-padi su planirani (npr. ~esto su u~injeni sod ranije pripremljenim oru`jem); d) za`rtvu su iznena|uju}i, potpuno nenadani,npr. dok je okrenuta le|ima ili dok spava.f) nema vidljivog àljenja, g) zna~enje sa-mog napada se umanjuje, a ponekad kadaje mogu}e, potpuno negira.

Iako psihopat moè i naj~e{}e imaoteànu kontrolu impulsa, osnovna razlikaje da je njemu njegova agresija bliska,ego-sintona („`rtva je zavrijedila kaznu“,odnosno „dobio je {to je traìo“). Ponekadje, pa i u najteìm djelima, agresija poveza-na i sa sadizmom - perverznim zadovolj-stvom zbog svega {to se zbiva oko njega.Ovakve osobe ne posjeduju osje}aj ljud-skog saàljenja, te je uàs upravo u tome{to, u ovakvim situacijama, ne osje}ajuuàs. Nema osje}aja odgovornosti ni pre-ma svojim bli`njima, pa ni prema sebi, od-nosno ne razmi{ljaju o tome kako na njiho-ve postupke gledaju ~lanovi njihove obitel-ji. Postoji potpuni nedostatak kapacitetada se osje}a krivnja. Manje misli na bu-du}nost, a klasi~ne gra|anske vrijednosti(obitelj, ku}a, posao, privre|ivanje, skrb zabli`nje) su mu od marginalnog zna~enja.Odnosno, ako se radi o institucionalizira-noj osobi, kada i misli na budu}nost, to jedominantno u smislu „ho}u van“, a planovivezani za stvarni ìvot su manje izraèni.

NEUROANATOMIJA AGRESIJE

Zna se da je cijeli niz me|usobno pove-zanih mo`danih struktura odgovorno zapojavu i/ili kontrolu agresivnog pona{anja.Me|utim, koja je to~na uloga svake poje-dine strukture se ne zna. Nadalje, dok su

83

znanja i literatura o impulzivnoj agresijirelativno velika, dotle se o dugotrajno pla-niranoj agresiji i fiziolo{kim procesima upodlozi ovakvog tipa agresije znatno man-je zna. Nema, naime, odgovora na pitanjeo tome koje su mo`dane strukture uk-lju~ene u dugotrajno planiranje agresiv-nog napada, {to se doga|a mjesecima ilitjednima prije, te kako mozak funkcioniraneposredno za vrijeme agresije kod oneosobe koja je agresivno pona{anje planira-la duè vrijeme.

PRODUÈNA MO`DINA

Razli~ite strukture produène mo`dinese smatraju bitnim za agresivno pona{anje.Osobita va`nost se pridaje periakveduktal-noj sivoj supstanci (PGA) i ventralnoj teg-mentalnoj areji (VTA).

PGA je usko povezana s hipotalamu-som. Za obrambeno agresivno pona{anjesmatra se bitnim veza izme|u anteriornogmedialnog hipotalamusa i silazne projek-cije za dorzolateralni dio PGA. Iz PGApotom idu projekcije usmjerene na struk-ture koje upravljaju simpatikusom i soma-tomotornim akcijama, te tako pripremajuorganizam na obranu. Za predatornuagresiju se pak smatraju odgovornim akti-vacija lateralnog hipotalamusa, ventrola-teralnog PGA i VTA. Ventralna tegmen-talna areja (VTA) je obilno povezana do-paminskim projekcijama s korteksom, hi-potalamusom, amigdalama, n. accumben-som (NAc), i septalnom areom (S). Ovemezokortikolimbi~ke projekcije se sma-traju bitnim pri dono{enju odluke o napa-du ili bijegu, a smatra se da vrsta odlukeovisi o ravnoteì izme|u dopaminske i se-rotoninske transmisije.

HIPOTALAMUS

Studije u sisavaca su ukazale da stimula-cija ventralnih struktura hipotalamusa(ventromedialne i lateralne jezgre) dovodido agresivnog pona{anja. Taj dio hipotala-musa, izme|u ostalog, {alje projekcije u

dorzalne n. raphe, medijalne amigdale,centralnu sivu supstancu, mediodorzalnejezgre talamusa, septum i prefrontalnikorteks, odnosno u cijeli niz struktura kojekontroliraju pona{anje. Unutar medijal-nog hipotalamusa postoje bazi~no dvijevrste neurona koje su uklju~ene u regulaci-ju obrambenog agresivnog odgovora. Prvavrsta neurona {alje opisane projekcije uPGA, dok druga vrsta omogu}ava gabaer-gi~ku inhibiciju lateralnog hipotalamusa,odnosno sluì da se pri obrani inhibira pre-datorna agresija, koja je vezana za aktiv-nost lateralnog hipotalamusa. Vrijedi i ob-rnuto. Ukoliko se aktivira laterani hipota-lamus gabaergi~ke projekcije }e inhibiratinjegov medijalni dio, odnosno u ovomslu~aju }e biti aktivirana pradatorna agre-sija. Hipotalamus se smatra regulatoromfilogenetski starih vrsta agresije kao npr.spolno specifi~ne agresije (npr. borbame|u mu`jacima za prevlast, infanticid,seksualna agresija) na koju znatno utje~useksualni hormoni. Efekt stimulacije5-HT1 receptora smatra se va`nim zasmanjivanje hipotalamusom reguliraneagresije.

AMIGDALE

Amigdale su limbi~ke strukture koje suuklju~ene u davanje brzih odgovora nasenzorne informacije. Ne samo u smislureguliranja odgovora u situacijama „fightversus flight“, ve} reguliraju odgovore ve-zane za hranjenje, seksualne aktivnosti,itd. Pri kontroli agresivnog pona{anja, am-gdale su „zaduène“ za procjenu prijetnje,i manje ih aktivira jasna prijetnja nego ne-sigurna prijetnja, tj. situacija koju trebaprocijeniti. Prema tome, u njih dolaze pro-jekcije koje su zaduène za davanje infor-macija o prijetnji, a nakon procjene prijet-nje izlaze projekcije kojima se kontroliraodgovor na prijetnju.

Amigdale se mogu podijeliti u dva glav-na dijela.1) kortikobazolateralne amigdale(BLA) koje su uklju~ene u kondicioniran-je straha i 2) cenromedijalne amigdale

84

(CMA) koje {alju projekcije u hipotala-mus i produènu mo`dinu (kontrola visce-larnog odgovora), ali i u motorni korteks(kontrolira motornu komponentu ev.agre-sivnog odgovora), kao i orbitofrontalnikorteks, odakle idu projekcije u cingulum idorzolateralni prefrontalni korteks(DLPFC). Ove veze s prefrontalnim kor-tektsom (PFC) se smatraju bitnim za po-vezivanje nesvjesnih reakcija s vi{im cen-trima. Aktivacija medijalnih dijelovaamigdala poja~ava, a aktivacija lateralnihamidgala smanjuje obrambeni odgovor,odnosno potencira ili inhibira aktivnostmedijalnog hipotalamusa. Osnovni aktiva-cijski neurotransmitor ovdje je supstancaP (SP), koja u medijalnom hipotalamusudjeluje preko neurokinin-1 (NK1) recep-tora. Aktivacija medijalnih amigdalatako|er smanjuje aktivnost lateralnog hi-potalamusa, odnosno predatornu agresiju.

NUCLEUS AKUMBENS

Lezije NAc su povezane s izrazitim po-rastom agresije bilo obrambene bilo pre-datorne u glodavaca i pasa. Interesantnoje da ove ìvotinje pokazuju smanjenu so-cijalno-kompetitivnu agresiju.

PREFRONTALNI KORTEKS

Op}enito se moè kazati da prefrontal-ni korteks integrira senzorno-emotivneimpute s memorijom te obavlja procjenuposljedica odre|enog pona{anja. Prefron-talni korteks ~ini ve}i dio frontalnog kor-teksa, odnosno onaj dio frontalnog kortek-sa koji u sebe ne uklju~uje motori~ku korumozga. Ono {to treba znati je da o{te}enjafrontalne kore mogu pove}ati, ali i smanji-ti agresivno pona{anje. PFC se ponekaddijeli na: a) ventromedijalni kompleks,koji u sebi sadrì orbitofrontalni korteks,prednji dio girusa cinguli, te ventromedi-jalni korteks u uèm smislu, te b) dorzola-teralni prefrontalni korteks.

VENTROMEDIJALNI PFC KOMPLEKS

U smislu iskazivanja agresije, ulogaventromedijlnog kompleksa je u inhibiran-ju neadekvatnog ispoljavanja „nepro-mi{ljene“, impulzivne agresije.

O{te}enje ve}eg dijela inferiornog ilimedijalnog dijela VMPFC oduzima mo-gu}nost planiranja, razumijevanja socijal-nog zna~enja, te zaustavljanja impulzivnogodgovora (bez promi{ljanja). Ovakva o{te-}enja naj~e{}e dovode do povi{enja dezin-hibirane agresije. Ovdje je interesantna iuloga prednjeg dijela girusa cinguli, u ko-jem se detektira konflikt i procjenjuje nje-govo zna~enje. Ne radi se samo o procijenizna~enja nekakvog agresivnog konflikta,ili o odabiru reakcija tipa bjeì ili napadaj,ve} je girus cinguli zaduèn za podrobnijuprocjenu rizika ili koristi od stupanja ukonflikt op}enito. Smatra se da dobivaprojekcije iz ostalog dijela PFC i limbi~kihstruktura, te da potom {alje projekcije uDLPFC. O{te}enja ovog dijela kore moguteoretski dovesti do nepromi{ljenog, im-pulzivnog, emocijama vo|enog i neprih-vatljivog agresivnog pona{anja.

DORZOLATERALNI PREFRONTALNIKORTEKS

Svjesno, promi{ljeno i planirano pona-{anje je pod kontrolom DLPFC. Smatra seda je oko 60% neurona ovog dijela kortek-sa zaduèno da kontrolu ovakve vrste po-na{anja, a da je oko 40% zaduèno za kon-troliranje tzv. radne memorije. DLPFC,dobiva projekcije VMPFC, a {alje projek-cije u motornu i premotornu koru kojaizvr{ava najprimjereniji oblik pona{anja.

O{te}enje DLPFC moè povisiti ili snizi-ti agresivnost, {to vjerojatno ovisi o vrsti oz-ljede, ali i strani mozga (smatra se da je zakontrolu agresije bitniji lijevi PFC i struktu-re unutar desnog temporalnog re`nja -amigdale). Tako osoba s o{te}enjemDLPFC moè imati promijenjenu sposob-nost integracije emocija s organiziranimpona{anjem. Moè se, na primjer, osje}ati

85

uzbu|enom, ali bez odgovaraju}eg odgovo-ra, odnosno agresija moè izostati. Drugi sasli~nom ozljedom moè osje}ati bijes,pona{ati se sukladno bijesu, ali nemamogu}nost predvi|anja posljedica,odno-sno rezultat moè biti impulzivna agresija.

Ovdje se treba spomenuti da su u bole-snika s cijelim nizom psihi~kih poreme}ajaustanovljene promjene u strukturi navede-nih mo`danih podru~ja.

NEUROKEMIJA AGRESIJE

Nema odgovora na pitanja kako sniènaili povi{ena neurotransmisija, aktivacijaovih ili onih pre i post-sinapti~kih recepto-ra, funkcija transportera, genetske ili epi-genetske specifi~nosti mogu objasniti raz-li~ite oblike agresije.

SEROTONIN

Promjene u serotonergi~koj transmisijisu povezane s impulzivnom agresijom. Jo{1960-ih je utvr|eno da agresivni mi{evi ima-ju sniène vrijednosti serotonina i 5-hidrok-siindoloctene kiseline (5-HIAA). Sli~no jeustanovljeno u agresivnih marinaca, tj.na|ene su sniène vrijednosti 5-HIAA u lik-voru. Osim navedenog, ustanovljeno je dainhibitori ponovne pohrane serotoninasmanjuju impulzivnu agresivnost.

Ovakvi nalazi su doveli do pojednostav-ljene pretpostavke da serotonin umanjujeagresiju. Me|utim, proces je znatnosloèniji. Kod agresivnih mu{karaca, preh-rana bez triptofana }e dovesti do povi{enjaagresije, me|utim pove}ano dodavanjetriptofana ne}e umanjiti istu. Kod èna je~ini se druga~ije, jer }e isto kao kodmu{karaca dijeta bez triptofana pove}atiagresivnost, ali pove}ani sadràj triptofanasmanjuje agresivnost.

5-HT1A agonisti smanjuju agresivnostglodavaca. Me|utim, mi{evi bez 5HT1A(knock-out)su manje agresivni, a oni bez5HT1B receptora su vi{e agresivni. Ono{to nije jasno je jesu li uklju~eni pre ili po-stsinapti~ki receptori.

Buspiron je lijek koji djeluje preko5-HT1A i postoje nalazi koji sugeriraju dabi mogao imati antiagresivni u~inak. Me-|utim, njegov je u~inak na agresiju sloèn.Na primjer, u jednoj studiji je davan ipsa-piron, tako|er 5HT1A agonist, agresivnimmu{karcima, a mjereni su i endokrini od-govori (kortizol, prolaktin hormon rasta iACTH) na ovaj medikament. One osobekod kojih je do{lo do manjeg endokrinogodgovora, pokazivale su vi{e impulzivnogagresivnog pona{anja. Interesantno je pri-mijetiti i da su u jednoj studiji osobe s ni-skim 5-HIAA imale visoki testosteron,iako je testosteron vezan dominantno zakompetitivno pona{anje, odnosno agresi-ju, a serotonin za impulzivno pona{anje iagresiju.

Serotonin se stvara dominantno u dor-zalnim n. rafe, a receptori se nalaze u raz-li~itim podru~jima mozga odgovornim zakontrolu agresije. Ono {to treba imati naumu je da promi{ljena psihopatska agresi-ja nije u takvoj mjeri pod kontrolom sero-tonina, koliko je to impulzivna agresija.

DOPAMIN

Dopamin (DA) primarno nastaje u sup-stanciji nigri i VTA. Kao i 5-HT, DA re-ceptori se nalaze u raznim regijama osobi-to u n. akumbensu i korteksu. U kontroluagresije je vjerojatno uklju~en mezokorti-kolimbi~ki dio DA sustava, me|utim ~inise da je ta kontrola indirektna. îni se daje dopamin dominantno uklju~en u kon-trolu osje}aja nagrade i ugode. I farmako-logija je zagonetna. Naime, D1 agonisti, alii D1, D2 i D3 antagonisti vjerojatno sman-juju agresivno pona{anje. Klozapin and ri-speridon smanjuju agresivnost, ali jetako|er pitanje koliko je za ovaj efekt bit-no vezanje na 5HT receptore. Kona~no,smatra se da dopaminski i serotoninski su-stav djeluju antagonisti~ki. Prema tome,nije iznena|uju}e da bi agonisti serotoninamogli djelovati sli~no kao i antagonisti do-paminskog sustava.

86

ADRENALIN I NORADRENALIN

îni se da NA i AD imaju razli~itu ulo-gu. Utje~u ne samo na „centralnu” ve} iperiferne funkcije koje se „bude“ u ugro-àvaju}im situacijama. Aktivacija simpati-kusa mijenja funkciju kardiovaskularnogstatusa i mobilizira potro{nju energije uslu~aju prijetnje. Ovaj sustav se aktivira ikod obrambene i kod napada~ke agresije.Poti~e pa`nju, smanjuje bol. Osim toga, umozgu NA poti~e nastanak CRFa i stero-idnih hormona.

�-AMINOBUTYRIC ACID (GABA)

GABA agonisti uglavnom smanjujuagresiju , ali je mogu i pove}ati. Studije naìvotinjama dominantno ukazuju da ben-zodijazepini u malim dozama pove}avaju,a u ve}im smanjuju agresiju.

HORMONI

Testosteron

Veza je ~ini se poznata stolje}ima. Znase da su mu{karci agresivniji. Veza testo-sterona s agresijom je me|utim komplek-sna. Studije na glodavcima ukazuju da jeagresivnost mu`jaka i testosteron vezanauz dvije faze izlaganja testosteronu. Odra-sli glodavac }e biti agresivan samo ako jedobivao testosteron za vrijeme fetalnograzvoja i ponovno u pubertetu. Ina~e ne.Ovaj u~inak je nuàn ne samo za agresijuve} i za karakteristike pona{anja mu`jaka.

Nadalje, u glodavaca testosteron nekontrolira samo agresivno pona{anje,nego dominantno na~ine procesuiranja in-formacija. Na primjer, utje~e na spoznajutko u skupini ima dominantnu ulogu, od-nosno na spoznavanje hijerarhije. I samaspoznaja hijerarhije mijenja razine ovoghormona.

Kona~no, nema jasnih dokaza da vi{arazina testosterona zna~i i ve}u agresiv-nost. Na primjer, kod agresivnih zatvore-nika na|ene su ve}e razine, ali i kod onihkoji su socijalno dominantni, premda nisu

agresivni. Odnosno, ~ini se da razine znat-nije koreliraju s potrebom da se dominiranego da se napadne. Pobjednik u tu~i imavi{i testosteron, ali tako je i s tenisom ilinekim drugim sportom, dok gubitnikdoìvi sniènje razine.

Smatra se da testosteron moè zna~ajnoutjecati na neurotransmisiju. Mogu}e je datestosteron mijenja senzitivnost 5HT re-ceptora i neki smatraju da samo u onihkoji imaju sniènu aktivnost serotoninautje~e na poja~anu agresivnost.

Kortizol

Dugotrajno niski kortizol je povezan simpulzivnom agresijom, ali ne u svimistraìvanjima. Nakon akutnog stresa kor-tizol raste, ali niski kortizol moè ukazivatina dugotrajnu anksioznost.

Peptidni hormoni

Cijeli niz peptidnih hormona je uk-lju~eno u regulaciju pona{anja, a ve}a po-zornost je posve}ena arginin-vasopresinu(AVP) i ~imbeniku osloba|anja kortiko-tropina (CRF).

Mikro-injekcije AVPa u limbi~kimstrukturama mogu dovesti do provociranjaagresivnog pona{anja koje je bilo smanje-no davanjem fluoksetina, {to sugerira vezuizme|u AVPa i serotoninskog sustava. Na-dalje u agresivnih osoba s poreme}ajimali~nosti, ustanovljene su povi{ene razineAVPa u CSFu.

îmbenik osloba|anja kortikotropina(CRF) dokazano regulira agresivnost glo-davaca. Receptori za CRF su osobito broj-ni u limbi~kim regijama, a davanje mik-ro-injekcija CRFa u amigdale pove}avaloje agresiju glodavaca prema nepoznatimmu`jacima.

LIJEÊNJE

U lije~enju forenzi~nih bolesnika pri-marni cilj je maksimalno smanjiti mo-gu}nost ponavljanja sli~nog ili teèg ka-`njivog djela. Na primjer, u slu~aju shizo-frenog agresivnog bolesnika nu`no je

87

smanjiti mogu}nost ponavljanja agresiv-nog pona{anja zbog poreme}aja. @eljenirezultat forenzi~kog lije~enja je postizanjezadovoljavaju}e remisije. Me|utim, remi-sija nije nuàn preduvjet da bi se foren-zi~nog bolesnika otpustilo iz bolnice. Po-stoji i obrnuta mogu}nost, u nekih bolesni-ka mogu}e je posti}i povla~enje ve}eg dije-la psihoti~nih simptoma, a da sklonostagresivnom ispadima zaostaje. Ovakvamogu}nost se uglavnom nalazi kod bole-snika kod kojih postoji komorbiditet s po-reme}ajima li~nosti.

Bilo kako bilo, upotrebljavaju se raz-li~iti antipsihotici i veliki broj drugih medi-kamenata koji smanjuju i mogu}nost po-navljanja agresivnog djela i intenzitet raz-li~itih poreme}aja. Ono {to nije do krajajasno je koliku va`nost u lije~enju ima di-rektan utjecaj lijeka na smanjenje mo-gu}nosti ponavljanja djela (naj~e{}e agre-sivnog djela), a koliku va`nost ima sman-jenje intenziteta osnovnog poreme}aja,vje`banje socijalnih vje{tina i pobolj{anjeukupnog bolesnikovog funkcioniranja.

Vrijedno je spomenuti i ~injenicu da jeveliki dio literature vezane uz tretmanagresije temeljen na studijama provo|e-nim na manjem broju bolesnika, ~esto bezkontrolne skupine i bez upotrebe placeba,a ~esto su zaklju~ci temeljeni na primjeninekoliko lijekova zajedno.

Iako konsenzus o farmakolo{kom tret-manu agresije, bez obzira na vrstu pore-me}aja, op}enito ne postoji, smatra se dasu za tretman akutne agresije primjereniparenteralni oblici haloperidola i flufenazi-na, a u najnovije vrijeme olanzapin i zipra-sidon. Navedeni lijekovi se ~esto primjen-juju u kombinaciji s benzodijazepinima. Sdruge strane, smatra se da se pri tretmanuperzistiraju}e agresije treba prije svegaupotrebljavati atipi~ne antipsihotike sameili u kombinaciji s drugim medikamentima.

Uglavnom se savjetuje neka od slje-de}ih opcija: klozapin, visokopotentnetipi~ne antipsihotike, risperidon, olanza-pin, niskopotentne tipi~ne antipsihotike,

kvetijapin, ziprasidon. U slu~aju da agre-sivnost perzistira, treba poku{ati s doda-vanjem neke od sljede}ih supstanci: val-proat, litij, karbamazepin, benzodijazepi-ni, beta-blokeri, gabapentin, lamotrigin,buspiron, topiramat, trazodon, difenilhi-dantoin. Ono {to treba imati na umu je,kako je ve} re~eno, da u nekim slu~ajevimaagresivnost perzistira iako je postignut do-bar odgovor psihoti~nih simptoma na tera-piju.

Kod agresije i agitacije dementnih sepredlaè poku{ati s cuklopentiksolom, ha-loperidolom ili levomepromazinom, zatimu obzir dolaze valproat, karbamazepin,propranolol (uglavnom u dozama od 10-80mg/dan, ali ima i slu~ajeva kada se lijekkori{ten u dozi i do 500mg/dan), a trazo-don (mo`da zbog 5HT2A blokade) nekismatraju u~inkovitijim od inhibitora po-novne pohrane serotonina.

Kod bolesnika s ozljedama mozga sav-jetuje se primjena propranolola do420mg/dan, pindolola, valproata karbama-zepina, litija.

Kod osoba s mentalnom retardacijomopisani su uspjesi s uporabom cuklopen-tiksa, propranolola (oko 120 mg/dan), liti-ja, buspirona.

Literatura

1. Bjørkly S. Psychotic symptoms and violencetoward others - a literature review of somepreliminary findings. Part 1. Delusions.Aggress Violent Behav. 2002;7: 617-631.

2. Brennan P, Mednick S A, Hodgins S. Majormental disorders and criminal violence in aDanish birth cohort. Arch Gen Psychiatry.2000; 57: 494-500.

3. Buckley PF, Noffsinger SG, Smith DA,Hrouda DR, Knoll JL 4th. Treatment of thepsychotic patient who is violent. PsychiatrClin North Am. 2003;26:231-72.

4. Fava M. Psychopharmacologic treatment ofpathologic aggression. Psychiatr Clin NorthAm. 1997;20:427-451.

5. Hodgins S. Violent behaviour among peo-ple with schizophrenia: a framework for in-vestigations of causes, and effective treat-

88

ment, and prevention. Philos Trans R SocLond B Biol Sci. 2008;363:2505-2518.

6. Lindenmayer JP, Kanellopoulou I. Schizop-hrenia with Impulsive and Aggressive Beha-viors. Psychiatr Clin North Am. 2009;32:885-902.

7. Munk-Jørgensen P. Has deinstitutionaliza-tion gone too far? Eur Arch Psychiatry ClinNeurosci. 1999; 249:136-43.

8. Nelson RJ, Trainor BC. Neural mecha-nisms of aggression. Nat Rev Neurosci.2007; 8:536-546.

9. Saver JL. Aggression. U: Encyclopedia ofthe Human Brain. Elsevier Science 2002,(USA). Vol. 1 , str. 21-42.

10. Sheldon CT, Aubry TD, Arboleda-Florez J,Wasylenki D, Goering PN; CMHEI Wor-king Group. Social disadvantage, mental il-lness and predictors of legal involvement.Int J Law Psychiatry. 2006; 29:249-256.

11. Siegel A, Bhatt S, Bhatt R, Zalcman SS.The Neurobiological Bases for Develop-ment of Pharmacological Treatments ofAggressive Disorders. Curr Neuropharma-col. 2007; 5:135-147.

12. Victoroff J. Human aggression. U: Kaplan& Sadock’s Comprehensive Textbook ofPsychiatry (9th Edition), Ur: Sadock BJ, Sa-dock V A, Ruiz P. Lippincott Williams &Wilkins, 2009 st. 2672 -.2702.

89

Pozitina i negativna sindromskaskala – PANSS

Maja @ivkovi}, Sa{a Jevtovi}, Alma Mihaljevi}-Pele{, Marina [agud

PANSS (Positive and Negative Syndro-me Scale) je mjerni instrument za procje-nu teìne psihopatologije u oboljelih odshizofrenije. Brojna istraìvanja nastojalasu razjasniti kompleksnost shizofrenijeistraìvanjem odnosa izme|u njezinih raz-li~itih simptoma. Raznolikost simptomabila je te{ko obja{njiva i vodila je u prepto-stavku patofiziolo{ke heterogenosti, kaokonceptualni model bolesti (1). Tijekomistraìvanja shizofrenih simptoma, uslije-dila je promjena u smislu zamjene kla-si~nih podtipova shizofrenije s podjelomsimptoma u pozitivne i negativne kompo-nente. Iako je ova distinkcija dugo bila uzi-mana u obzir (2,3), to je bilo samo relativ-no novije fokusiranje pa`nje na ove dvijekomponente kao mogu}e predstavljanjeodvojenih patolo{kih procesa u shizofreni-ji. Strauss i suradnici (4) opisali su pozitiv-ne ili produktivne simptome i negativne ilideficitarne simptome. Temljem tog mode-la modelu, Crow (5) je postavio hipotezuda pozitivni i negativni simptomi predstav-ljaju razli~ite podtipove shizofrenije.

U cilju empirijskog dokaza ove distin-kcije, bile su potrebne metode fenomeno-lo{kog prikaza i nozolo{ke kategorizacije.Ljestvica za procjenu negativnih simptoma(Scale for the Assessment of NegativeSymptoms, SANS) i ljestvica za procjenupozitivnih simptoma (Scale for the Asse-ssment of Positive Symptoms) se razvilaprema Crow-ovom konceptu u poku{ajugrupiranja svih simptoma u pozitivne i ne-gativne kategorije (6,7).

Godine 1987. Kay je predloìo PANSSkao ocjensku ljestvicu s ciljem da se osigu-ra sveobuhvatnija procjena simptoma shi-zofrenije (8,9,10). PANSS je danas naju-

potrebljavanija ocjenska ljestvica za shizo-freniju. Ljestvica se sastoji od 30 osnovnih~estica. Dizajnirana je tako da procijeni triglavne skupine simptoma :

1. podljestvica pozitivnih simptoma (7 ~e-stica, P1-P7),

2. podljestvica negativnih simptoma (7 ~e-stica, N1-N7) i

3. op}a psihopatolo{ka podljestvica (16 ~e-stica, G1-G16).

4. dodatna podljestvica od 3 ~estice odnosise na profil rizi~ne agresivnosti.

Svaka ~estica ima numeri~ku vrijednostod 1-7 (1 - odsutno, 2 - minimalno prisutno,3 - slabo prisutno, 4 - umjereno prisutno, 5- umjereno jako prisutno, 6 - jako prisutno,7 - ekstremno prisutno). Ljestvica uklju-~uje sve ~estice iz BPRS (Brief PsychiatricRating Scale, 11) i odabrane ~estice iz psi-hopatolo{ke ocjenske ljestvice (Psychopat-hology Rating Scale,) (12). PANSS je upo-rabom u klini~ke i straìva~ke svrhe poka-zo visoku pouzdanost (reliability), kon-struktivnu nepobitnost (validity) te nepri-stranost (objectivity) za procjenu simpto-ma shizofrenije (13,14) kako u studijamakratkog tako i u studijama dugog trajanja(15,16).

Kriteriji remisije: Osam ~estica PANSS-a(tzv. „core“ ili vode}i simptomi shizofreni-je) predloèno je za kriterije simptomat-ske remisije (P1 - sumanute ideje, P2 -konceptualna dezorganizacija, P3 - haluci-natorno pona{anje, N1 - afektivna tupost,N4 - pasivnost/ apati~no socijalno povla-~enje, N6 - nedostatk spontanosti i nesme-tanog odvijanja konverzacije, G5 - mani-rizmi i neobi~an stav tijela, G9 - neobi~an

91

sadràj misli), moraju biti ocijenjeni s 3 ilimanje i moraju trajati najmanje 6 mjeseci(17). Kriteriji su predloèni u svrhudaljnjeg ispitivanja njihove ispravnosti ikorisnosti, te kao pomo}no sredstvo pridefiniranju oporavka ili drugih tipova defi-nicija koje uklju~uju funkcionalne kriterije(17). Prihva}anje, usavr{avanje i primjenaovih kriterija mogla bi omogu}iti uspored-bu dostupnih terapijskih opcija i podràtipozitivne dugoro~ne koncepte vezane uzishod u lije~enju shizofrenije (17).

PANSS – POZITIVNA I NEGATIVNASINDROMSKA LJESTVICA

Pozitivna ljestvica (P)

P1. Sumanutosti. Vjerovanja koja su neo-snovana, nerealna i idiosinkrazijska.Osnova za procjenu: sadràj misli iskazantijekom intervjua i njihov utjecaj na soci-jalne odnose i pona{anje kako je navedenood medicinskog osoblja i obitelji.

1) odsutno2) minimalno3) slabo4) umjereno5) umjereno jako6) jako7) ekstremno

P2. Konceptualna dezorganizacija. Dezor-ganizirani proces mi{ljenja karakteriziranprekidanjem slijeda, npr. op{irnost, tangen-cijalnost, slabe asocijacije, pogre{no zak-lju~ivanje, krupne nelogi~nosti i blokiranomi{ljenje. Osnova za procjenu: kognitiv-no-verbalni procesi primje}eni tijekom in-tervjua.


P3. Halucinatorno pona{anje. Verbalniiskazi ili pona{anje koje upu}uje na per-

cepciju koja nije posljedica vanjskih po-draàja. Ovo se moè pojaviti u auditor-nom, vizualnom, olfaktornom ili somat-skom podru~ju. Osnova za procjenu: ver-balni iskaz i fizi~ke manifestacije tijekomintervjua te izvje{taj medicinskog osoblja iobitelji o bolesnikovom pona{anju.


P4. Uzbu|enje. Hiperaktivnost koja seo~ituje kao ubrzano motori~ko pona{anje,poja~ano reagiranje na podraàje, poja-~ana budnost ili neumjerena labilnost ra-spoloènja. Osnova za procjenu: manife-stacije pona{anja tijekom intervjua te iz-vje{taji dobiveni od medicinskog osoblja iobitelji.


P5. Grandioznost. Pretjerano mi{ljenje osebi i nerealna uvjerenja o superiornosti,uklju~uju}i i deluzije o izuzetnim sposob-nostima, bogatstvu, znanju, slavi, mo}i imoralnim vrijednostima. Osnova za proc-jenu: sadràj misli izraèn tijekom inter-vjua i njihov utjecaj na pona{anje premaizvje{tajima medicinskog osoblja i obitelji.


P6. Sumnji~avost/ proganjanje. Nerealne ipretjerane ideje proganjanja o~ituju se u

92

oprezu, nepovjerljivom stavu, sumnji~avomhipervigilitetu ili u otvorenim deluzijamada bolesniku drugi èle nanijeti zlo. Osnovaza procjenu: sadràj misli izraèn tijekomintervjua i njihov utjecaj na pona{anje pre-ma izvje{tajima medicinskog osoblja i obi-telji.


P7. Neprijateljstvo. Verbalne i neverbalneekspresije ljutnje i odbijanja uklju~uju}isarkazam, pasivno agresivno pona{anje,verbalno zlostavljanje i vrije|anje. Osnovaza procjenu: interpersonalno pona{anjezapaèno tijekom intervjua te izvje{tajimedicinskog osoblja i obitelji.


Negativna ljestvica (N)

N1. Afekt tuposti. Smanjeno emocionalnoodgovaranje karakterizirano redukcijomfacijalnih ekspresija, modulacije osje}aja ikomunikacijskih gesti. Osnova za procje-nu: zamje}ivanje fizi~kih manifestacijaafektivnog tona i emocionalnog odgovoratijekom intervjua.


N2. Emocionalno povla~enje. Nedostatakinteresa, uklju~ivanja i afektivnog odnosaprema ìvotnim zbivanjima. Osnova za oc-

jenu: izvje{taji o funkcioniranju dobiveniod medicinskog osoblja i opservacija inter-personalnog pona{anja tijekom intervjua.


N3. Siroma{tvo odnosa/ lo{ transfer.Odsutnost interpersonalne empatije, otvo-renosti u komunikaciji, interesa, bliskosti iuklju~ivanja u intervju. To se o~ituje u in-terpersonalnom distanciranju i smanjenojverbalnoj i neverbalnoj komunikaciji.Osnova za procjenu: interpersonalnopona{anje tijekom intervjua.


N4. Pasivnost/ apati~no socijalno po-vla~enje. Smanjen interes i inicijativa u so-cijalnim interakcijama zbog pasivnosti,apatije, pomanjkanja energije i bezvoljno-sti. To dovodi do smanjenog interperso-nalnog angaìranja i zanemarivanja sva-kodnevnih aktivnosti. Osnova za procjenu:izvje{taji o socijalnom pona{anju od medi-cinskog osoblja ili obitelji.


N5. Te{ko}e u apstraktnom mi{ljenju.Smanjena upotreba apstraktno-simbo-li~nog na~ina mi{ljenja {to se vidi kaote{ko}a u klasificiranju, formiranju genera-lizacija i nadilaènju konkretnog i egocen-

93

tri~nog mi{ljenja pri rje{avanju problemnihzadataka. Osnova za procjenu: odgovori napitanja o sli~nostima i interpretacija poslo-vica, uporaba konkretne nasuprot apstrak-tnoj formi tijekom intervjua.


N6. Nedostatak spontanosti i nesmetanogodvijanja konverzacije. Smanjenje nor-malnog tijeka komunikacije povezano sapatijom, avolicijom, obrambenim stavomi kognitivnim deficitom. To se manifestirakroz smanjenu fluidnost i produktivnostverbalno-interakcijskog procesa. Osnovaza procjenu: kognitivno-verbalni procesizapaèni tijekom intervjua.


N7. Sterotipno mi{ljenje. Smanjena fluid-nost, spontanost i fleksibilnost razmi{ljan-ja vidljiva u rigidnom, siroma{nom i po-navljaju}em sadràju misli. Osnova zaprocjenu: kognitivno-verbalni procesi za-mije}eni tijekom intervjua.


Op}a psihopatolo{ka ljestvica (G)

G1. Somatske brige. Fizi~ke pritu`be iliuvjerenja o tjelesnoj bolesti ili pore-

me}enom funkcioniranju. Ovo moè vari-rati od nejasnog osje}aja bolesti do jasnihdeluzija o katastrofi~noj fizi~koj bolesti.Osnova za procjenu: sadràj misli izraèntijekom intervjua.


G2. Anksioznost. Subjektivno iskustvonervoze, brige, bojazni ili nemira koje vari-ra od pretjerane brige za budu}nost ilisada{njost do osje}aja panike. Osnova zaprocjenu: verbalni izvje{taj tijekom inter-vjua i odgovaraju}e fizi~ke manifestacije.


G3. Osje}aj krivnje. Gri`nja savjesti ili sa-mooptuìvanje za realne ili umi{ljene po-gre{ke u pro{losti. Osnova za procjenu:verbalni izvje{taj osje}aja krivnje tijekomintervjua te utjecaj na stavove i misli.


G4. Tenzija/ napetost. O~ite fizi~ke mani-festacije straha, anksioznosti i agitacijekao {to su tremor, uko~enost, obilno zno-jenje i nemir. Osnova procjenu: verbalniizvje{taj koji ukazuje na anksioznost i, sto-ga, ozbiljnost fizi~kih manifestacija tenzijezamije}ene tijekom intervjua.

1) odsutno2) minimalno

94

3) slabo4) umjereno5) umjereno jako6) jako7) ekstremno

G5. Manirizmi i stav tijela. Neprirodnipokreti ili drànje karakterizirani ~udnim,nadmenim, neorganiziranim i bizarnim iz-gledom. Osnova za procjenu: opservacijafizi~kih manifestacija tijekom intervjua teizvje{taji medicinskog osoblja i obitelji.


G6. Depresija. Osje}aji tuge, obeshrabre-nosti, bespomo}nosti i pesimizma. Osnovaza procjenu: verbalni izvje{taj depresivnogstanja tijekom intervjua te njegov utjecajna stavove i pona{anje prema izvje{tajimamedicinskog osoblja i obitelji.


G7. Motori~ka retardacija. Smanjenjemotori~ke aktivnosti koja se o~ituje uusporavanju ili smanjenju pokreta i govo-ra, smanjenom reagiranju na podraàje ireduciranom tonusu mi{i}a. Osnova zaprocjenu: manifestacije tijekom intervjuate izvje{taji medicinskog osoblja i obitelji.


G8. Nesuradnja. Aktivno odbijanje povo-|enja za tu|om voljom uklju~uju}i ispiti-va~a, bolni~ko osoblje ili obitelj, {to moèbiti povezano s nepovjerenjem, obrambe-nim stavom, tvrdoglavo{}u, negativizmom,odbijanjem autoriteta, neprijateljstvom iliratoborno{}u. Osnova za procjenu: inter-personalno pona{anje tijekom intervjua teizvje{taji medicinskog osoblja i obitelji.


G9. Neobi~an sadràj misli. Mi{ljenje jekarakterizirano ~udnim, fantasti~nim ilibizarnim idejama, a varira od onih koje suatipi~ne do onih koje su poreme}ene, ne-logi~ne i apsurdne. Osnova za procjenu:sadràj misli zapaèn tijekom intervjua.


G10. Dezorijentacija. Nedostatak svjesno-sti za svoj odnos sa okolinom, uklju~uju}iosobe, mjesto i vrijeme, a moè nastatizbog zbunjenosti i povu~enosti. Osnova zaprocjenu: odgovori na pitanja o orijentacijitijekom intervjua.


G11. Slaba pa`nja. Nedostatak u fokusi-ranju budnosti manifestiran kroz slabukoncentraciju, odvla~enje pa`nje zbog in-ternih ili eksternih podraàja te pote{ko}e

95

pri zadràvanju ili prebacivanju fokusa nanove podraàje. Osnova za procjenu: ma-nifestacije tijekom intervjua.


G12. Nedostatak procjene i uvida. Sman-jenje svjesnosti ili razumijevanja vlastitogpsihijatrijskog stanja i ìvotne situacije. Tose o~ituje u te{ko}i prepoznavanja pro{leili sada{nje psihijatrijske bolesti ili simpto-ma, negiranje potrebe za psihijatrijskomhospitalizacijom ili lije~enjem, odluke ka-rakterizira slabo o~ekivanje posljedica tenerealno kratkotrajno i dugotrajno plani-ranje. Osnova za procjenu: sadràj misliizraèn tijekom intervjua.


G13. Poreme}aj volje. Poreme}aj u voljnojinicijativi, odràvanju i kontroliranju vla-stitih misli, pona{anja, pokreta i govora.Osnova za ocjenu: sadràj misli i pona-{anje manifestirano tijekom intervjua.


G14. Slaba kontrola impulsa. Poreme}enaregulacija i kontrola djelovanja po unutar-njim porivima {to dovodi do naglih, nemo-duliranih, samovoljnih ili pogre{no usmje-renih izljeva napetosti i emocija bez obzirana posljedice. Osnova za ocjenu: pona-

{anje tijekom intervjua te izvje{taji medi-cinskog osoblja i obitelji.


G15. Zaokupljenost. Preokupiranost inter-no izazvanim mislima i osje}ajima te auti-sti~nim doìvljajima na {tetu orijentiranostiprema stvarnosti i adaptivnog pona{anja.Osnova za ocjenu: interpersonalno pona-{anje zamije}eno tijekom intervjua.


G16. Aktivno socijalno izbjegavanje.Smanjena socijalna angaìranost povezanas nerealnim strahom, neprijateljstvom inepovjerenjem. Osnova za ocjenu: iz-vje{taj medicinskog osoblja ili obitelji o so-cijalnom funkcioniranju.


Dopunske ~estice za profil rizi~neagresivnosti

S1. Bijes/ ljutnja. Subjektivno stanje neu-gode i iritacije usmjereno prema drugima.Osnova za ocjenu: verbalni izvje{taj oosje}ajima ljutnje tijekom intervjua i, zbogtoga, neprijateljsko pona{anje tijekom in-tervjua ili prema izvje{tajima medicinskogosoblja i obitelji.

1) odsutno

96

2) minimalno3) slabo4) umjereno5) umjereno jako6) jako7) ekstremno

S2. Te{ko}e u odga|anju zadovoljenja.Zahtjeva i inzistira da se njegove potrebesmjesta zadovolje, a vidljivo je uzrujan kadje ispunjenje njegovih potreba ili èljaodgo|eno. Osnova za ocjenu: promatranjepona{anja tijekom intervjua te izvje{tajimedicinskog osoblja i obitelji.


S3. Afektivna labilnost. Emocionalne ek-spresije su nestabilne, fluktuiraju}e, ne-primjerene i/ili slabo kontrolirane. Osnovaza procjenu: afektivno stanje zapaèno ti-jekom intervjua.


Literatura

1. Buchanan RW, Carpenter WT: Domains ofpsychopathology: an approach to the reduc-tion of heterogenity in schizophrenia. JNerv Ment Dis 1994; 182:193-204.

2. Reynolds JR: Essays and Addresses. Mac-millan, London, England; 1896.

3. Jackson JH: Selected Writings of JH Jac-kson. Hodder and Stoughton, London,England; 1931.

4. Strauss JS, Carpenter WTJr, Bartko JJ: Thediagnosis and understanding of schizophre-nia: II. Speculations on the processes thatunderlie schizophrenic symptoms and sings.Schizophr Bull 1974; 11:61-76.

5. Crow TJ: Molecular pathology of schizop-hrenia: more than one disease process? BrMed J 1980; 280:66-68.

6. Andreasen NC: The Scale for the Asse-ssment of Negative Symptoms (SANS).University of Iowa, Iowa City, IA; 1983.

7. Andreasen NC: The Scale for the Asse-ssment of Positive Symptoms (SAPS). Uni-versity of Iowa, Iowa City, IA; 1984.

8. Kay SR, Fisbein A, Opler LA: The Positiveand Negative Syndrome Scale (PANSS) forschizophrenia. Schizophr Bull 1987;13:261-276.

9. Kay SR, Opler LA, Lindenmayer JP: Relia-bility and validity of the positive and negati-ve syndrome scale for schizophrenics.Psychiatry Res 1988; 23:99-110.

10. Kay SR, Opler LA, Lindenmayer JP: ThePositive and Negative Syndrome Scale(PANSS): rationale and standardisation. BrJ Psychiatry 1989; 155 (Suppl. 7):59-65.

11. Overall JE, Gorham DR: The BriefPsychiatric Rating Scale (BPRS): recent de-velopments in ascertainment and scaling.Psychopharmacol Bull 1988; 24:97-99.

12. Singh MM, Kay SR: Anticholinergic-neuro-leptic antagonism in terms of positive andnegative symptoms of schizophrenia: impli-cations for psychobiological subtyping.Psychol Med 1987; 17:39-48.

13. Bell M, Milstein R, Beam-Goulet J, Lysa-ker P, Cicchetti D: The Positive and Negati-ve Syndrome Scale and the Brief PsychiatricRating Scale. Reliability, comparability,and predictive validity. J Nerv Ment dis1992; 180:723-728.

14. Muller MJ, Rossbach W, Dannigkeit P,Muller-Siecheneder F, Szegedit A, WetzelH: Evaluation of standardized rater trainingfor the Positive and Negative SyndromeScale (PANSS). Schizophr Res 1998;32:151-160.

15. Lindenmayer JP, Kay SR, Friedman C. Ne-gative and positive schizophrenic syndromesafter the acute phase: a prospective fol-low-up. Compr Psychiatry. 1986; 27:276–286.

16. Kay SR, Fiszbein A, Lindenmayer JP,Opler L. Positive and negative syndromes inschizophrenia as a function of chronicity.Acta Psychiatr Scand. 1986;74:507–518.

17. Andreasen NC, Carpenter WTJr, Kane JM,Lasser RA, Marder SR, Weinberger DR:Remission in Schizophrenia: Proposed Cri-teria and Rationale for Consensus. Am JPsychiatry 2005; 162:441-449.

97

Farmakogenetika – oru|e u lije~enjuantipsihoticima?

Nada Boìna

UVOD

Kraj dvadesetog stolje}a donio je novespoznaje i nadu za zna~ajnim pomacima umedicini temeljenim na saznanjima o hu-manom genomu. Personalizirano farma-kolo{ko lije~enje se nametnulo kao velikamogu}nost u primjeni geneti~kih spoznajau klini~koj praksi. Prva potpora genom-skoj revoluciji bila je razvoj novih tehnolo-gija koje su omogu}avale geneti~ka testi-ranja. Danas najnaprednije tehnologijeomogu}uju testiranje vi{e od milijuna jed-nonukleotidnih polimorfizama (engl. sin-gle nucleotide polymorphisms - SNP). Ma-piranjem humanog genoma spoznalo se daon sadrì oko 30 000 gena (o~ekivalo sevi{e od 100 000). Me|utim, 30 000 genastvara i milijune geneti~kih varijacija, uk-lju~uju}i gotovo 9 milijuna SNP. Do danasse jo{ uvijek ni{ta ne zna o funkciji tre}ineljudskih gena. Novije spoznaje u ovom po-dru~ju dokazuju da je bilo naivno o~ekivatida }e mapiranje humanog genoma promi-jeniti medicinu u kratkom vremenu. OsimSNP pokazalo se da i drugi oblici gene-ti~kih varijacija poput delecija ili duplika-cija, ili ponavljaju}ih ulomaka doprinosegeneti~koj varijabilnosti i zna~aju u farma-kogenomici. Rje|e geneti~ke varijacije po-put mikrosatelita i translokacija, inverzija isupstitucija tako|er mogu biti zna~ajni zafarmakogenomiku. Kona~no, va`nost epi-genetike za farmakogeneti~ki odgovor uljudi jo{ uvijek nije u potpunosti razja{nje-na.

Vogel je prvi upotrijebio naziv farma-kogenetika, koji je niz godina bio povezansa genetikom farmakokinetskih faktora,naro~ito metaboli~kih enzima. Od 1990.-

ih u literaturu je uveden koncept farmako-genomike. Farmakogenetika je podrazu-mijevala istraìvanje varijabilnosti odgo-vora na primjenjeni lijek, dok je farmako-genomika {iri pojam koji obuhva}a svegene u genomu koji mogu utjecati na u~in-kovitost/nuspojave lijeka.

Posljednje desetlje}e u istraìvanju far-makogenetike antipsihotika ponajprije jerezultiralo razvojem geneti~kih testova naosnovi kojih se mogao procijeniti bolesni-kov metaboli~ki status {to su i prvi poku-{aji personalizacije antipsihoti~nog lije~e-nja. Najzna~ajniji rezultati su postignuti uasocijacijskim studijama izme|u polimor-fizama metaboli~kih enzima lijekova, ug-lavnom gena citokroma P450, sa varijabil-nostima u brzini metabolizma odre|enoglijeka i pojavi {tetnih u~inaka. Najvi{e ispi-tivana varijabilnost je povezana s polimor-fizmom metaboli~kog enzima CYP2D6.Uz metaboli~ke enzime iz faze I metabo-lizma, koja se jo{ zove oksidacijska i fazeII, tzv. konjugacijska, na farmakokine-ti~koj razini transportni proteini su se po-kazali vrlo zna~ajnima za biodostupnost li-jekova supstrata. Uloga transportera je uprijenosu lijekova preko razli~itih barijera(crijevne, jetra-ù~, krvnomo`dane, bu-brega). Osim toga polimorfizam gena do-paminskih i serotoninskih receptora se umnogim studijama ponavljano povezuju sau~inkovitosti, vjerojatno zbog sna`nog afi-niteta koji ve}ina antipsihotika pokazujeza te receptore.

Primjena ovih znanja u klini~koj praksipolako pronalazi put. Prednja~i genotipi-zacija metaboli~kih enzima na temeljukoje se pretpostavlja metaboli~ki fenotipbolesnika. Geneti~ka determinacija bole-

99

snikova metaboli~kog statusa o~ekuje sedoprinijet }e boljem odabiru lijeka i doze ismanjenju {tetnih nuspojava. Geneti~ki te-stovi za predikciju antipsihoti~kog odgo-vora prije po~etka terapije jasno su se po-kazali korisnima u selekciji i pobolj{anjuantipsihoti~nog lije~enja. Ovakav razvoj semoè smatrati uspjehom, ali kona~ni ciljuvo|enja spoznaja dobivenih u farmako-geneti~kim i farmakogenomskim istra-ìvanjima u klini~ku praksu su jo{ dalekood potpune realizacije. Daljnji razvoj ge-neti~kih testova je nuàn da bi se konceptpersonalizirane medicine mogao primije-niti u psihofarmakoterapiji.

KONCEPT BIOMARKERA

FDA ( Food and Drug Administration,Agencija za hranu i lijekove u SAD) je raz-matrala odobravanje farmakogeneti~kihtestova kao valjanih biomarkera. Postojerazli~ite definicije biomarkera a jedna odnjih opisuje da je biomarker osobina kojase moè objektivno mjeriti i evaluirati kaoindikator normalnog biolo{kog procesa,patogenog procesa, ili farmakolo{kog od-govora na terapijske intervencije. Izme|uostalih farmakogeneti~kih biomarkereFDA preporu~uje genotipizaciju CYP2D6.Tako|er se zahtijeva uz prijavu za odobren-je novog lijeka dostaviti i podatke vezane zarelevantne biomarkere. Tako ako je lijeksupstrat CYP2D6 treba dostaviti podatkeza razli~ite, o genotipu ovisne, fenotipoveovog enzima. Tako|er se poti~e ali na do-brovoljnoj osnovi i prezentiranje podataka iza druge farmakogeneti~ke biljege.

Da bi se {to bolje primijenili principipersonalizirane medicine nu`no je razumi-jevanje kompleksnog utjecaja genetike,okoli{a, i osobnih ~imbenika na farmako-kinetiku i farmakodinamiku svakog lijeka.

FARMAKOKINETIKAPSIHIJATRIJSKIH LIJEKOVA

Na{e znanje o farmakokinetici psiho-tropnih lijekova je razmjerno dobro u po-

dru~ju faze I metaboli~kih enzima. Ve}inapsihijatrijskih lijekova se metabolizira pu-tem enzima citokroma P450(CYP). Gene-tika je posebno va`na za dva polimorfnaenzima CYP, citokrom P450 2D6(CYP2D6) i citokrom P450 2C19(CYP2C19). Rje|i metaboli~ki fenotipoviuklju~uju}i spore metabolizatore koji ne-maju aktivnog enzima, i vrlo brze metaboli-zatore koji imaju aktivni enzim u suvi{ku,opisani su i u slu~aju CYP2D6 i CYP2C19.Rijetko (<1/1000) osoba moè biti sporimetabolizator i za CYP2C19 i CYP2D6.Citokrom P450 1A2 (CYP1A2) i citokromP450 3A4 (CYP3A4) su tako|er va`ni zapsihijatrijske lijekove. Na njih sna`no utje-~u okoli{ni faktori a spori i vrlo brzi meta-bolizatori za ove enzime ne postoje ili suvrlo rijetki. Enzimi CYP2C19, CYP1A2 iCYP3A4 su podlo`ni i inhibiciji i indukciji.

Citokrom P450 2D6 (CYP2D6)

Enzim CYP2D6 je specifi~an jer na nje-ga okoli{ni faktori imaju vrlo ograni~en ut-jecaj. Prema geneti~kom ustrojstvu pozna-ta su ~etiri mogu}a metaboli~ka fenotipaza ovaj enzim: brzi metaboli~ki fenotip jeodre|en sa prisustvom dva alela divljeg„wt“ tipa; intermedijarni metabolizatoriimaju jedan wt i jedan mutirani alel; sporimetabolizatori su nosioci oba mutiranaalela; dok je vrlo brzi metaboli~ki fenotiprezultat vi{estrukog umnaànja genaCYP2D6. Bolesnici sa geneti~ki determi-niranim sporim metaboli~kim fenotipomza CYP2D6 ( engl. poor metabolizer – PM)mogu trebati niè doze antipsihotika. Na-suprot tome vrlo brzi metabolizatori zaCYP2D6 (engl. ultrarapid matabolizers-UM) }e trebati pove}ane doze lijeka zapostizanje terapijskog u~inka. NormalniCYP2D6 metabolizatori, mogu se pona-{ati kao spori metabolizatori ako uzimajusna`ne inhibitore (poput fluoksetina, pa-roksetina ili bupropiona) koji inhibirajuCYP2D6. Metabolizam putem CYP2D6 jevaàn za neke antipsihotike i neke antide-presive.

100

Molekularna su istraìvanja u farmako-genetici po~ela s CYP2D6. Otkrivene surazli~ite varijante alela CYP2D6. Fenotipekstenzivnog metabolizma, s homozigot-nim divljim tipom alela, zastupljen je u60-75% populacije i ima normalnu aktiv-nost enzima, dok heterozigotni prijelaznifenotip nalazimo u 25-40% populacije, ssmanjenom aktivno{}u enzima. Fenotipslabog metabolizma, koji dovodi do nago-milavanja specifi~nih lijekova-supstrata uorganizmu koji mogu proizvesti toksi~neu~inke, ima u~estalost 5-10% u bijeloj icrnoj-afri~koj populaciji, dok je u~estalostu azijata oko 1%. Fenotip izrazito poja-~anog metabolizma u 1-10% bijele popula-cije, u etiopskoj populaciji i do 30%, rezul-tat je amplifikacije odgovornog gena, sosobinom ubrzane razgradnje lijeko-va-supstrata, a naslje|uje se kao autosom-no dominantno svojstvo.

CYP2D6, debrisokin-4-hidroksilaza,klju~an je u metabolizmu velikog broja(oko 25 %) vrlo ~esto propisivanih lijekovakao {to su antiaritmici, blokatori �-adre-nergi~kih receptora, antidepresivi, neuro-leptici (tablica 1). Ovaj enzim tako|er sud-jeluje u metabolizmu endogenih supstratava`nih za funkciju sredi{njeg ìv~anog su-stava (S@S) kao {to su amini i steroidi. Jo{je 1987 g. jedna {vedska studija na zdravimdragovoljcima pokazala zna~ajnu razliku uosobnosti (personality) izme|u brzih i spo-rih metabolizatora supstrata CYP2D6.Spori metabolizatori su bili vi{e podlo`nianksioznosti i teè su se socijalizirali uusporedbi s brzim metabolizatorima. Da-nas postoje zna~ajni dokazi da je CYP2D6prisutan i aktivan u sredi{njem ìv~anomsustavu, premda mu je aktivnost nià odone u jetri . Druga istraìvanja su pokazalada je regeneracija serotonina iz 5-metoksi-triptamina te konverzija p- i m- tiramina udopamin posredovana s CYP2D6, {tozna~i da je ovaj polimorfni enzim izravnouklju~en u serotoninsku i dopaminsku ho-meostazu.

Fenotipizacija se za CYP2D6 naj~e{}eprovodi s dekstrometorfanom. Op}enito,pri standardnoj dozi lijeka, slabi metaboli-zatori mogu razviti neèljene nuspojave,dok }e kod vrlo brzih metabolizatora zbogsuboptimalnih terapijskih koncentracijaizostati o~ekivana u~inkovitost lijeka.Uo~eno je da je pojavnost ekstrapirami-dalnih nuspojava, ~e{}a u bolesnika s inak-tivnim alelima CYP2D6.

Do danas je otkriveno vi{e odsedamdeset razli~itih alelnih varijanti(www.imm.ki.se/CYPalleles/). U klini~kojpraksi analiza CYP2D6*3,*4,*5,*6 mutira-nih alela i genskih multiplikacija osiguravas 99%-tnom sigurno{}u otkrivanje sporih ibrzih metabolizatora. Postoji i „genski~ip“ (AmpliChip CYP450) za analizu naj-va`nijih mutacija CYP2D6 i CYP2C19 .Upravo se ova analiza (odobrena od FDAu SAD) u svijetu najvi{e rabi za genotipi-zaciju psihijatrijsklih bolesnika jer je bio-transformacija velikog broja psihotropnihlijekova ovisna o ova dva metaboli~ka en-zima.

Razli~ite studije su pokazale da su do-meti interakcija lijekova supstrataCYP2D6 ovisni o genskom polimorfizmutog enzima. Kako psihijatrijski bolesnici~esto imaju komobirditet s drugim somat-skim bolestima i uzimaju politerapiju,va`no je znati putove biotransformacijesvih tih lijekova te fenotip-genotip bolesni-ka da bi se pouzdano procijenili mogu}iu~inci pojedinog lijeka te njihove uzajam-ne interakcije.

Meta-analiza publiciranih istraìvanjaod 1970.-2003. o va`nosti farmakogene-ti~ke predispozicije i u~incima varijabilnihenzima CYP2D6 i CYP2C19 na 36 antide-presiva i 38 antipsihotika.

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Uo~ena je zna~ajna me|uetni~ka varija-bilnost u u~estalosti pojedinih fenotipovaCYP2C19: incidencija slabih metaboliza-tora je 1-5% u bijeloj populaciji, 13-23% uorijentalnoj populaciji, 6% me|u Etioplja-

101

nima, a ~ak 70% me|u stanovni{tvom Va-nuatu. Dokumentiranoje je 15 razli~itihalela CYP2C19 gena, a dosada{nja istra-ìvanja navode zastupljenost alelaCYP2C19*2 i “C19*3 u 95% osoba sporihmetabolizatora. Alel 2C19*2 je zastupljenu bijeloj populaciji dok alel 2C19*3 nalazi-mo u azijata. Va`niji lijekovi supstrati en-zima CYP2C19 navedeni su u tablici 2.

Uz geneti~ki status vrlo je va`no znati ipotencijale inhibitore enzima. Me|uva`ne inhibitore enzima CYP2C19 koji }eusporiti biotransformaciju lijeka i timepove}ati mogu}e toksi~ne nuspojave ubra-jamo slijede}e lijekove: fluoksetin, fluvok-samin, flukonazol, izoniazid, omeprazol,oralni kontraceptivi, tiklopidin, topiramat,vorikonazol. Va`ni induktori enzima

102

Tablica 1. Va`niji supstrati CYP2D6 enzima

Skupina

lijekova

Analgetici kodein,dekstrometorfan, fentanil, hidrokodon, meperidon, metadon,morfin, oksikodon, tramadol

Antiaritmici amiodaron, ajmalin, flekainid, lidokain, meksiletin, propafenon

Betablokatori alprenolol, bisoprolol, bufuralol, karvedilol, labetalol, metoprolol,pindolol, propranolol, timolol

Psihofarmaci amfetamin, amitriptilin, aripiprazol, fluoksetin, fluvoksamin,haloperidol, imipramin, klomipramin, klorpromazin, klozapin,maprotiline, nefazadon, olanzapin, paroksetin, perfenazin,risperidon, tioridazin, trazodon, venlafaksin, zuklopentiksol

Ostali gvanoksan, kaptopril, tamoksifen, trimetoprim

Slika 1. Prilagodba doze prema genotipu CYP2D6Kirchheiner J, et al. Mol Psychiatry 2004; 9:442-473. “Pharmacogenetics of antidepressants and an-tipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response”.

CYP2C19 koji }e ubrzati biotransformaci-ju lijeka supstrata su ginko biloba, gospinatrava, rifampin.

Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Enzim CYP3A4 kodira nifedipin-oksi-dazu koja je uklju~ena u metabolizam en-dogenih spojeva i ksenobiotika. Interindi-vidualna varijabilnost u ekspresiji enzimaCYP3A4 vrlo je velika (20-40 puta), {todovodi i do interindividualnih razlika u di-spoziciji lijekova supstrata CYP3A4. Unu-tar gena CYP3A4 opisano je dvadesetakmutiranih alela koji se u populaciji bijelacapojavljuju s u~estalo{}u do 7%, me|utimtek je za manji broj potvr|eno da modifici-raju funkciju enzima. S obzirom da su psi-

hijatrijski bolesnici ~esto na politerapiji aovaj enzimski sustav ima svoje inhibitore iinduktore, zbog mogu}ih interakcija va`noje poznavati metaboli~ke puteve svih pri-mijenjenih lijekova. Lijekovi supstrati en-zima CYP3A4 navedeni su u tablici 3.

Citokrom P450 1A2 (CYP1A2)

Aktivnost enzima CYP1A2 je vrlo vari-jabilna. Va`nije polimorfne varijante su:CYP1A2 *1F, *1C, *1D. Neki genotipoviCYP1A2 se povezuju s povi{enom induci-bilno{}u / aktivno{}u enzima. Pu{enje in-ducira aktivnost enzima CYP1A2 koji jebitan u metabolizmu antipsihotika poputklozapina i olanzapina. Identificiran je po-limorfizam CYP1A2 164A›C

103

Slika 2. Prilagodba doze prema genotipu CYP2C19Kirchheiner J, et al. Mol Psychiatry 2004; 9:442-473.

Tablica 2. Va`niji supstrati CYP2C19 enzima

Skupina lijekova

Antikonvulzivi barbiturati, fenitoin, valproati

Blokatori protonskepumpe

omeprazol, lansoprazol, pantoprazol

Psihofarmaci amitriptilin, citalopram, diazepam, doksepin, fluoksetin,fluvoksamin, imipramin, klomipramin, klozapin, sertralin,

Ostali klopidogrel, progvanil, propranolol, ritonavir, tolbutamid

(CYP1A2*1F) koji se povezuje s smanje-nom aktivno{}u enzima u pu{a~a. Pu{a~i sCYP1A2- C/C genotipom mogu imati i do40% niù aktivnost enzima u odnosu nanepu{a~e. Tragom tih spoznaja neka suispitivanja pokazala da CC genotip u shi-zofrenih bolesnika predstavlja potencijalnifaktor rizika za nuspojave uklju~uju}i tar-divnu diskineziju, s obzirom da su ve}inatih bolesnika pu{a~i. Zbog uloge enzima uaktivaciji prokarcinogena (aromatskih iheterocikli~kih amina te policikli~kih aro-matskih ugljikovodika-PAH) polimorfi-zam CYP1A2 se tako|er smatra ~imbeni-kom rizika za neke maligne bolesti prven-stveno vezane uz prehrambene navike(karcinomi kolona, rektuma, mokra}nogmjehura). Ipak, rutinska genotipizacijaCYP1A2 nije zaìvjela u klini~koj praksi.

FAZA II METABOLIZMA LIJEKOVA

Od enzima faze II, uridin5’-difosfat glu-kuronoziltransferaze (UGT) su najva`nijienzimi za psihijatrijske lijekove, uklju-~uju}i neke antipsihotike, neke antidepre-sive, neke stabilizatore raspoloènja i nekebenzodiazepine. U usporedbi sa enzimimaCYP, problematika enzima UGT se manjerazumije. îmbenici koji tome doprinoseuklju~uju preklapaju}u aktivnost enzimaUGT i nedostatak selektivnih proba; kom-pleksnost glukuronidacijskog ciklusa;pote{ko}e u razvoju analiti~kih metoda zamjerenje glukuronida. Opisano je vi{e po-limorfizama gena UGT koji rezultiraju va-rijabilnom aktivnosti enzima.

TRANSPORTNI PROTEINI

Novija istraìvanja sve vi{e nagla{avajuzna~ajnu ulogu transportnih proteina.

104

Tablica 3. Va`niji supstrati CYP3A4 enzima

Skupina lijekovaAnalgetici acetaminofen, alfentanil, kodein, dekstrometorfan)

Antiaritmici disopiramid, lidokain, kinidin

Antimikrobni doksiciklin, eritromicin, klaritromicin, klindamicin,ketokonazol, mikonazol, troleandomicin, HIV-proteazainhibitori

Antihistaminici astemizol, loratadin, terfenadin

Antikonvulzivi karbamazepin, etosuksimid

Antilipemici atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin

Antitumorski busulfan, ciklofosfamid, doksorubicin, paklitaksel,tamoksifen,vinblastin, vinkristin

Blokatori kalcijevih kanala amlodipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, verapamil

Steroidi estradiol, kortizol, progesteron, prednizon, testosteron,

Imunosupresivi ciklosporin, sirolimus, takrolimus

Kardiotoni~ki glikozidi digitoksin

Narkotici metadon, kanabinoidi, kokain, fentanil

Psihofarmaci amfetamin, fluoksetin, haloperidol, klomipramin,klonazepam, klorpromazin, midazolam, risperidon,triazolam

Ostali cimetidin, deksametazon, enalapril, lidokain, paracetamol,salmeterol

P-glikoprotein (P-gp), je jedan takav tran-sporter. P-gp je pumpa ovisna o ATP aklju~na je u krvno-mo`danoj brani. Ta-ko|er moè biti va`na za apsorpciju jer jelocirana u tankom crijevu. P-gp ima svojesupstrate, induktore i inhibitore koji sepreklapaju sa CYP3A. Neki, ali ne svi anti-depresivi antipsihotici i vjerojatno anti-konvulzivi/stabilizatori raspoloènja susupstrati ovog transportnog proteina, {toupu}uje da mogu postojati razlike izme|ukoncentracija lijeka u krvi i mozgu. [tovi{emogu postojati razlike izme|u spojeva injihovih metabolita, a u slu~aju risperido-na i njegovog metabolita 9-OH risperido-na to moè doprinositi razlikama u nastan-ku nuspojava i stoga doziranju. Izlu~ivanjeputem bubrega je va`no za neke psihija-trijske lijekove, posebno za litij, i moè ut-jecati na klirens risperidona i paliperido-na. Premda se zaklju~uje da bi transporterimogli biti zna~ajni za psihijatrijske lijeko-ve saznanja o o toj relevantnosti su jo{ uvi-jek ograni~ena i nedostatna. U idealnomslu~aju, za propisivanje svakog lijeka do-prinos geneti~kih, okoli{nih, i osobnih va-rijabilnosti svakog bolesnika bi trebalouzeti u obzir ako èlimo predvidjeti to~nudozu. Me|utim u literaturi nalazimo parci-jalna nastojanja u kreiranju farmakokine-ti~kih modela i utvr|ivanja njihove rele-vantnosti za psihotropne lijekove .

Jaquenoud i sur. su proveli farmakoge-neti~ko ispitivanje sa klozapinom u kojemsu istraìvali povezanost polimorfizamaP450CYP i transportnog proteinaABCB1(kodira P-glikoprotein). Da biispitali geneti~ke ~imbenike sa utjecajemna kinetiku klozapina proveli su genotipi-zaciju vi{e metaboli~kih enzima i transpor-tnog peroteina ABCB1 i fenotipizaciju zaaktivnost CYP1A2 i CYP3A. Koncentraci-ja klozapina u ravnoteì bila je zna~ajnopovezana sa aktivnosti CYP1A2, ali bezutjecaja polimorfizma CYP1A2*1F. Sporimetabolizatori CYP2C19 (genotip*2/*2)imali su 2,3 puta ve}u koncentraciju kloza-pina u odnosu na brze metabolizatore. U

bolesnika na komedikaciji sa fluvoksami-nom, sna`nim inhibitorom CYP1A2, kon-centracije klozapina i norklozapina su ko-relirale sa aktivnosti CYP3A. NosiociABCB1 3435TT genotipa, koji podrazumi-jeva niù ekspresiju i aktivnost P-glikopro-teina su imali 1,6 puta ve}u koncentracijuklozapina u usporedbi sa osobama kojenisu bile nosioci tog genotipa (p=0,046).U ispitivanjima sa risperidonom (Jovano-vi} i sur. 2010.) dokazana je povezanostkoncentracija risperidona i njegovog glav-nog metabolita 9-OH risperidona sa poli-morfizmima CYP2D6 i ABCB1(G2677T iC3435T).

FARMAKODINAMIKAPSIHIJATRIJSKIH LIJEKOVA

Jo{ nema sasvim jasnog razumijevanjakako djeluju psihijatrijski lijekovi. Akoprimjenjujemo isti lijek za razli~ite indika-cije, farmakokineti~ke varijable mogu bitizajedni~ke za razli~ite psihijatrijske pore-me}aje ali to ne moèmo sa sigurno{}uustvrditi za farmakodinamska ciljna mje-sta. Tako se inhibitori povratnog unosa se-rotonina uvijek metaboliziraju na istina~in neovisno o bolesnikovoj dijagnozi,ali njihova farmakodinamika moè i nemora biti ista u depresiji kao u anksioznimporeme}ajima.

Danas se smatra da se u~inkovitost an-tipsihotika uglavnom obja{njava prekoblokade dopaminskih receptora D2. Nekenuspojave poput hiperprolaktemije i ek-strapiramidalnih u~inaka se tako|e ve}imdijelom pripisuju blokadi D2. Drugi ~e{}i{tetni u~inci se mogu objasniti blokadomdrugih receptora. Tako ortostatska hipo-tenzija nastaje zbog blokade á adrene-gi~kih receptora. Sedacija se najvjerojatni-je de{ava zbog blokade histaminskih i/ilimuskarinskih receptora. Za debljanje jevjerojatno odgovorna blokada histamin-skog i/ili serotinskog 2c receptora. Konsti-pacija i suha usta se poja{njavaju antimu-skarinskim u~incima lijeka. Drugi {tetniu~inci imaju periferne mehanizme, uk-

105

lju~uju}i poreme}aje u metabolizmu lipidai glukoze i produljenje QT intervala u srcu.

Doista se moè ustvrditi da je farmako-dinamska problematika kompleksnije po-dru~je u odnosu na farmakokinetiku. Invivo farmakokinetski faktori mogu se ispi-tati odre|ivanjem koncentracija u krvi.Me|utim ostaje pitanje da li te koncentra-cije lijeka u krvi dobro reflektiraju koncen-tracije u mozgu na mjestu djelovanja. Invivo aktivnost farmakodinamskih ~imbeni-ka se jedino moè ispitati indirektno pu-tem vizualnih prikaza „brain imaging“. Tesu metode ograni~ene zbog visokih tro-{kova i kompleksnosti tehnologije. Stogamoèmo zaklju~iti da su informacije o ge-neti~kim, okoli{nim i osobnim varijabilno-stima vezanim za farmakodinamiku jakooskudne i nedostatne. Klini~ka literaturasugerira da interakcije lijekova, starenje ineke bolesti poput Parkinsonove, imajuzna~ajan utjecaj na farmakodinamiku an-tipsihotika. Glavni nedostatak literaturnihpodataka o utjecaju genetike na farmako-dinamsku varijabilnost psihijatrijskih lije-kova je u njihovoj replikabilnosti. Pomakje zabiljeèn u asocijacijskim studijamaizme|u debljanja i polimorfizama seroto-ninskog receptora, premda testovi jo{ nisuu klini~koj primjeni. Podaci u literaturiisti~u da je genetika farmakodinamskihciljeva kompleksnija od genetike farmako-kinetskih faktora.

Isti~e se da su farmakokinetski geni vrlopenetrantntni i sa prete`no monogenskimosobinama, za razliku od farmakodinam-skih osobina koje su vi{e poligenske.

I drugi isti~u da su farmakodinamskeosobine pod utjecajem varijabilne aktivno-sti vi{e gena od kojih svaki ima malenu~inak; za razliku od farmakokinetike gdjemnogi dokazi upu}uju na sna`nu ulogugenskih varijanti, u kojoj je uklju~en ogra-ni~en broj gena.

POLIMORFIZAM DOPAMINSKIHRECEPTORA

Okupiranost dopaminskih receptoraima va`nu ulogu u mehanizmu djelovanjatipi~nih i atipi~nih antipsihotika. Zbogtoga geneti~ka varijabilnost u gusto}i re-ceptora moè utjecati na u~inkovitost an-tipsihotika. Na molekularnoj razini najvi{eje istraèn dopaminski receptor D2(DRD2). Identificirani su razli~iti poli-morfni oblici DRD2 koji rezultiraju i raz-li~itim fenotipskim osobinama. Osobe no-sioci DRD2 A1 alela imaju reduciranu gu-sto}u D2 dopaminskih receptora u odnosuna osobe koje nemaju taj alel. Reduciranadopaminergi~na aktivnost mozga koja ka-rakterizira osobe s A1 alelom se reflektirau razli~itim vidovima mo`dane funkcije ipona{anja. DRD2 varijante se tako pove-zuju s heroinskom ovisnosti (A1 alel je~e{}i u ovisnika) a tako|er i s ishodom me-tadonske terapije (ovisnici, nosioci A1 ale-la ~e{}e imaju negativan ishod metadon-ske terapije). Mnoge studije su potvrdilevezu DRD2-A1 s te{kim oblikom alkoho-lizma. U toj populaciji i lije~enje je ~e{}eneuspje{no u odnosu na nosioce A2 alela.Studije su tako|er pokazale da je A1 alel~e{}e zastupljen u psihijatrijskih bolesnikakoji su razvili neurolepti~ki maligni sin-drom u odnosu na bolesnike koji nisu raz-vili taj sindrom. Za polimorfizam DRD2-Taq I (A1/A2) u nekim studijama ustanov-ljena je tako|er veza s u~inkovito{}u an-tipsihotika poput haloperidola. A1 alel jebio u~estaliji u bolesnika koji su imali boljiodgovor na terapiju, dok je A2 varijantabila ~e{}a u rezistentnih bolesnika. Poli-morfizam -141C Ins/Del u promotorskojregiji DRD2 se pojavljuje s u~estalosti11%. -141C insercijski alel rezultira po-vi{enom ekspresijom mRNA i pove}anomgusto}om receptora. Najnovija istraìvan-ja su tako|er potvrdila povezanost poli-morfizma DRD2-A241G s brzinom tera-pijskog odgovora u shizofrenih bolesnika.Bolesnici s 241G varijantom su zna~ajnobrè reagirali na terapiju risperidonom i

106

olanzapinom. Mutacija Ser9Gly u dopa-minskom D3 receptoru se povezuje s u~in-kovito{}u klozapina. Rezultati studija na-vode da su bolesnici s dobrim odgovoromna terapiju ~e{}e nosioci Gly-9 alela. Nekasu istraìvanja potvrdila polimorfne vari-jante dopaminskih receptora va`nom pre-dispozicijom za ekstrapiramidne simpto-me. Tako je u nekim studijama Ser9Glypolymorfizan u dopaminskom D3 recepto-ru istaknut kao genska predispozicija zatardivnu diskineziju. Uz to rezultatiistraìvanja sugeriraju da Taq I A varijantedopaminskog D2 receptora, te polimorfi-zam 5-HT2C receptora - 23Ser mogu povi-sit osjetljivost za tardivnu diskineziju.

Najnovije preporuke za asocijacijskestudije o psihofarmakoterapiji i gene-ti~kim predispozicijama isti~u da korelaci-je genskih polimorfizama treba provoditi spojedina~nim u~incima lijeka poput utje-caja na negativne ili pozitivne simptome ilipobolj{anje kognitivnih funkcija, umjestopovezivanja s ukupnim odgovorom na te-rapiju. To se pokazalo dobrim pristupom uistraìvanjima varijanata 5-HT2A,5-HT2C, 5-HT6, DRD2 i DRD3 gena ubolesnika lije~enih risperidonom ili olan-zapinom. Tako su ustanovljene korelacijeizme|u 5-HT2C -759C/T promotorskogpolimorfizma i negativnih simptoma, te ut-jecaj polimorfizma 5-HT1A na negativne idepresijske simtome pri primjeni antipsi-hotika.

Najnovije studije navode nekoliko genaizvan dopaminergi~kog i serotoniner-gi~kog sustava, poput neuregulina, disbin-dina ili gena neuralnih faktora rasta, kaomogu}e interesantne farmakogeneti~kekandidate.

Jasno je da utjecaj razli~itih gena moèbiti ve}i od utjecaja pojedina~nog gena.Stoga se o~ekuje da }e sistemska istra-ìvanja gen-gen interakcija donijeti prim-jerenije rezultate, i takav pristup bi trebaoimati prednost u budu}im istraìvanjima.

POLIMORFIZAM SEROTONINSKIHRECEPTORA

5-HT receptori su ciljna mjesta djelo-vanja razli~itih antipsihotika, posebno ati-pi~nih.

Slijede}i prve pozitivne rezultate asoci-jacijske studije izme|u polimorfizma5-HT2A-T102C i terapijskog odgovora naklozapin provedena su daljnja istraìvanjas razli~itim serotoninskim receptorima.Istreìvanja su uklju~ila i druge receptorepoput polimorfizama u 5-HT2c, 5-HT6,5-HT7 Rezultati korelacija s terapijskimu~incima su kontroverzni i zahtijevajudaljnja istraìvanja. Arranz i sur. (2000) supobudili veliki interes, kada su dizajniralisustav koji je kombinirao varijante genakoji su kodirali 5-HT2A, 5-HT2C, i H2 re-ceptore te serotoninski transporter 5-HTTsa svrhom predikcije terapijskog u~inkaklozapina, {to je predstavljalo prvi takavfarmakogeneti~ki test u psihijatriji. Kasni-je su se pojavile i druge pro{irene pobolj-{ane varijante ovog testa, koje su uklju-~ivale i druge geneti~ke polimorfizme.

NUSPOJAVE LIJEKOVA

Vrste nuspojave lijekova i uloga farma-kogenetike u njihovu nastanku su po-dru~je koje je jo{ nedovoljno istraèno.Dva su glavna tipa nuspojava. Tip A (ilifarmakolo{ki) se odnosi na pove}ani far-makolo{ki u~inak i ovisi o dozi. Farmako-kinetski geni u tom slu~aju mogu bitizna~ajni posebno u doziranju lijekova sauskim terapijskim rasponom, pri ~emu suspori metabolizatori pod posebnim rizi-kom razvoja nuspojava. Farmakodinamskigeni tako|er mogu imati zna~ajnu ulogu upredvi|anju nuspojava tipa A. Nuspojavetipa B (ili idiosinkratske) se ne mogu pred-vidjeti na osnovu farmakolo{kog djelovan-ja, ve} su uglavnom rezultat imunolo{kogodgovora na lijek. Neke idiosinkratske re-akcije su povezane sa sustavom HLA.Tako je HLA-B*1502 sna`no povezan sakarbamazepinom induciranim Ste-

107

ven-Johnson sindromom/ toksi~nom epi-dermalnom nekrolizom u kineskoj Hanpopulaciji. Na temelju tih saznanja ame-ri~ka agencija FDA je donijela preporukuda se ta populacija genotipizira naHLA-B*1502 prije uporabe karbamazepi-na.

Mnogi antipsihotici imaju uski terapij-ski raspon, s nuspojavama ovisnima o kon-centraciji lijeka. Te nuspojave uklju~ujuposturalnu hipotenziju, prekomjernu se-daciju, te ekstrapiramidalne simptome ilitardivnu diskineziju. Uo~ena je pove}anazastupljenost mutiranih alela CYP2D6 ubolesnika sa parkinsonizmom, ili drugimnuspojavama poput prekomjerne sedacijeili u~inaka na autonomni sustav pri primje-ni klasi~nih antipsihotika.

Dizajniran je farmakogeneti~ki test zaza ispitivanje geneti~ke predispozicije zarazvoj agranulocitoze pri primjeni klozapi-na (PgxPredict:CLOZAPINE test(PgxHealth, 2008), i test za metaboli~ki sin-drom, the PhyzioType system (Genomas,2008). Metaboli~ki sindrom se puno ~e{}erazvija u psihijatrijskih bolesnika na tera-piji antipsihoticima nego u op}oj populaci-ji (McEvoy et al 2005; Kuzman 2010.). Te-stovi se temelje na nekoliko markera DNArazli~itih gena povezanih s biostatisti~kimalgoritmom sa svrhom predvi|anja rizikarazvoja {tetnih u~inaka uklju~uju}i antipsi-hoticima induciranog metaboli~kog sin-droma. Ve}ina antipsihotika (posebnoneki atipi~ni antipsihotici, ali i neki tipi~ni)pove}avaju rizik od razvoja pretilosti, vje-rojatno pove}avaju}i apetit, ili blokiran-jem receptora u mozgu, uklju~uju}i H1 i5-HT2c. Neki od atipi~nih antipsihotika po-sebno olanzapin i klozapin ~ini se da direk-tno interferiraju sa metabolizmom gluko-ze i lipida. Razli~ite su studije pokazale ge-neti~ku predispoziciju koja dijelom obja-{njava za{to su pojedinci podlo`niji razvo-ju pretilosti i posljedi~no metaboli~kogsindroma.(de Leon 2008, Kuzman 2008.)

PERSPEKTIVE ZA BUDU]NOST

Farmakogeneti~ko testiranje u psihija-triji jo{ uvijek nema jednozna~ne smjerni-ce i nije ispunilo po~etna o~ekivanja. Osimkompleksne tehnologije glavni razlozi spo-re primjene su i nedovoljna edukacija kli-ni~ara. Me|utim svjesni smo koliko brzose tehnologije mijenjaju a nova nanoteh-nologija bi mogla omogu}iti brè i jeftinijefarmakogeneti~ko testiranje.

Ipak moèmo re}i da farmakogeneti~kotestiranje ima svoju budu}nost u indivi-dualizaciji terapije sa naglaskom na nekapodru~ja kao {to je predvi|anje interakcijalijekova, gdje se moè uz klasi~no pra}enjekoncentracija lijeka, posti}i vrijedna pre-dikcija na farmakokinetskoj razini poseb-no za lijekove sa uskim terapijskim raspo-nom. Glavni ograni~avaju}i ~imbenik jenedostatak dobro educiranih psihijatara,{to }e u budu}nosti biti nu`no provesti dabi se spoznaje iz farmakogenomike primi-jenile za personalizirano lije~enje.

Pregledom dostupnih literaturnih po-dataka nalazimo da mnogi autori zak-lju~uju da su testovi za genotipizaciju me-taboli~kih enzima to~ni i pouzdani. [to seti~e isplativosti, preporuka je provesti do-datna istraìvanja za kona~ne zaklju~ke,jer nema dobrog ekonomskog modela.Trenutno dostupni podaci ne podupiru{iroku primjenu farmakogeneti~kih testi-ranja u bolesnika sa shizofrenijom premdase preporu~uju daljnja istraìvanja u ovompodru~ju. Nu`no je prikupiti vi{e podatakakoji povezuju fenotip i genotip. Takve stu-dije trebaju biti prospektivne i uklju~itivi{e pacijenata sa vrlo brzim metaboli~kimfenotipom (vi{e kopija wt alela) i sporimmetaboli~kim fenotipom (mut/mut). Ta-ko|er je nu`no da se procijeni i utjecajokoli{nih ~imbenika poput pu{enja, kon-komitantne terapije, suradljivosti bolesni-ka i njegove etni~ke pripadnosti. U procje-ni suradljivosti uz klini~ke faktore nu`noje uklju~iti i farmakokinetske parametre.Tako|er se isti~e da je nu`no uz CYP izo-forme, klju~ne u metabolizmu antipsihoti-

108

ka, uklju~iti i va`ne terapijske ciljeve po-put dopaminskih i 5-HT receptora.

Svakako su nu`ne i prospektivne studijeklini~ke korisnosti primjene testova geno-tipizacije. Ovdje je va`no uklju~iti sve lije-kove koji se trenutno koriste, jer su dosada najvi{e objavljivani podaci za risperi-don i olanzapin.

Moèmo zaklju~iti da unato~ brojnimnekontroliranim varijablama klju~nima zametabolizam lijekova genotipizacija CYPmoè pomo}i klini~arima da odaberu prik-ladnu dozu na osnovi genotipizacije. Ta-ko|er omogu}uje identifikaciju bolesnikakoji pripadaju metaboli~kim ekstremima iimaju najve}i rizik razvoja nuspojava. ZaCYP2D6 se ipak moè ustvrditi da postojekoristi genotipizacije bazirane na dokazi-ma.

Najnovije studije na farmakodinamskojrazini pokazuju da geneti~ke varijante uBDNF (engl. brain-derived neurotrophicfactor) mogu biti zna~ajne za varijabilnostu~inkovitosti risperidona.

Drugi autori tako|er izvje{tavaju da po-limorfizam Val108/158Met u katehol-Ometiltransferazi (COMT) tako|er ima ut-jecaj na u~inkovitost risperidona.

MICROARRAY TESTOVI;NESIGURNOST PERIFERNIHBIOMARKERA ZA PROCJENU

POREME]AJA U CNS-U

S obzirom da je krv lako dostupna, po-stoji veliki interes za kori{tenje tzv. mikro-postroja (engl. microarray) za istraìvanjetranskripcijskog profila (aktivnosti RNA)kao mogu}eg markera i/ili pomagala u far-makogeneti~kim studijama. Publicirano jevi{e studija u kojima se koristila ekspresijuu krvi kao biomarker u dijagnozi psihija-trijskih poreme}aja, uklju~uju}i shizofre-niju i PTSP. Jo{ se ne moè sa sigurnostizaklju~iti o njihovoj pouzdanosti, jer jeograni~en broj podataka o tome mogu liperiferne krvne stanice adekvatno prezen-tirati ekspresiju u mo`danim stanicama,

premda su nalazi za druge poreme}aje po-put Parkinsonove bolesti obe}avaju}i(Scherzer, 2007).

EPIGENETIKA

Osobe sa neuropsihijatrijskim bolesti-ma imaju i epigeneti~ki programirane po-reme}aje u mozgu, koji je primarno zah-va}en organ ali i u sekundarnim tkivima.Epigeneti~ke modulacije su molekularnemodifikacije na DNA, RNA i proteinimakoje suptilno mijenjaju fenotip bez baznihpromjena DNA. Na primjer, modulacijagenske ekspresije je vezana uz epigenetskikod u kromatinu koji se sastoji od post-re-plikacijske metilacije DNA i histonskemodifikacije. Epigeneti~ko kodiranje jemodulirano okoli{nim ~imbenicima kojiuklju~uju prehranu, toksine, lijekove itd.Analiza epigeneti~kih aberacija u bolestipomaè identifikaciji disfunkcionalnihgena i puteva, i predvi|anju jasnijih odno-sa uzroka – u~inaka, nego {to to mogu ge-neti~ke studije same, a ujedno mogu iden-tificirati nove farmakolo{ke ciljeve i lijeko-ve, poput inhibitora RNA. Razvoj novegrane farmakoepigenomike tako moèimati zna~aj i u lije~enju psihijatrijskih idrugih kompleksnih bolesti. Tako nekinovi lijekovi imaju za cilj epigeneti~ko pro-gramiranje. U budu}nosti bi epigeneti~keintervencije mogle pomo}i stabilizacijizahva}enih osoba i dovesti do razvoja pre-ventivnih strategija.

Literatura

1. Abdolmaleky HM, Zhou JR, ThiagalingamS, Smith CL. Epigenetic and pharmacoepi-genomic studies of major psychoses and po-tentials for therapeutics. Pharmacogeno-mics. 2008 Dec;9(12):1809-23.

2. Al-Janabi I, Arranz MJ, Blakemore AI, SaizPA, Susce MT, Glaser PE, Clark D, de LeonJ Association study of serotonergic gene va-riants with antipsychotic-induced adversereactions. Psychiatr Genet 2009;19(6):305-11.

109

3. Arranz MJ, de Leon J.Pharmacogeneticsand pharmacogenomics of schizophrenia: areview of last decade of research. MolPsychiatry. 2007;12(8):707-47.

4. Bondy B, Spellmann I. Pharmacogeneticsof antipsychotics: useful for the clinician?Curr Opin Psychiatry 2007; 20:126-130.

5. Boìna N, Medved V, Kuzman MR, Sain I,Sertic J. Association study of olanzapine-in-duced weight gain and therapeutic responsewith SERT gene polymorphisms in femaleschizophrenic patients. J Psychopharmacol.2007 21(7):728-34.

6. Boìna N, Bradamante V, Lovri} M. Gene-tic polymorphism of metabolic enzymesP450 (CYP) as a susceptibility factor fordrug response, toxicity, and cancer risk. ArhHig Rada Toksikol 2009;60(2):217-42.

7. Boìna N, Medved V, Kuzman MR, Sain I,Sertic J. Association study of olanzapine-in-duced weight gain and therapeutic responsewith SERT gene polymorphisms in femaleschizophrenic patients. J Psychopharmacol.2007 Sep;21(7):728-34. Epub 2006 Nov 8.PubMed PMID: 17092963.

8. Boìna N, Kuzman MR, Medved V, Jova-novic N, Sertic J, Hotujac L. Associationsbetween MDR1 gene polymorphisms andschizophrenia and therapeutic response toolanzapine in female schizophrenic pa-tients. J Psychiatr Res. 2008;42(2):89-97.

9. de Leon J, Susce MT, Johnson M, HardinM, Maw L, Shao A, Allen AC, Chiafari FA,Hillman G, Nikoloff DM. DNA microarraytechnology in the clinical environment: theAmpliChip CYP450 test for CYP2D6 andCYP2C19 genotyping. CNS Spectr2009;14(1):19-34.

10. Foley KF, Quigley DI. Pharmacogenomicpotential of psychiatric medications andCYP2D6. MLO Med Lab Obs 2010;42(1):32-4.

11. Jaquenoud Sirot E, Knezevic B, MorenaGP, Harenberg S, Oneda B, Crettol S,

12. Ansermot N, Baumann P, Eap CB. ABCB1and cytochrome P450 polymorphisms: clini-cal pharmacogenetics of clozapine. J ClinPsychopharmacol 2009;29(4):319-26.

13. Jovanovi} N, Boìna N, Lovri} M, MedvedV, Jakovljevi} M, Pele{ AM. The role ofCYP2D6 and ABCB1 pharmacogenetics indrug-naïve patients with first-episode schi-zophrenia treated with risperidone. Eur J

Clin Pharmacol. 2010 Jun 19. (Epub aheadof print) PubMed PMID: 20563569.

14. Kuzman MR, Medved V, Bozina N, Gru-bi{in J, Jovanovic N, Sertic J. Associationstudy of MDR1 and 5-HT2C genetic pol-ymorphisms and antipsychotic-induced me-tabolic disturbances in female patients withschizophrenia. Pharmacogenomics J 2010Mar 2. (Epub ahead of print) PubMedPMID: 20195292.

15. Kuzman MR, Medved V, Bozina N, Hotu-jac L, Sain I, Bilusic H. The influence of5-HT(2C) and MDR1 genetic polymor-phisms on antipsychotic-induced weightgain in female schizophrenic patients.Psychiatry Res 2008;160(3):308-15.

16. Laika B, Leucht S, Heres S, Schneider H,Steimer W. Pharmacogenetics and olanza-pine treatment: CYP1A2*1F and seroto-nergic polymorphisms influence therapeu-tic outcome. Pharmacogenomics J2010;10(1):20-9.

17. Lexchin J. Drug withdrawals from the Ca-nadian market for safety reasons,1963-2004. Can Med Assoc J 2005; 172:765-767.

18. Lencz T, Robinson DG, Xu K, Ekholm J,Sevy S, Gunduz-Bruce, Woerner MG, KaneJM, Goldman D, Malhotra AK. DRD2 Pro-moter Region Variation as a Predictor ofSustained Response to Antipsychotic Medi-cation in First-Episode Schizophrenia Pa-tients. Am J Psychiatry 2006;163:529-531.

19. McEvoy JP, Meyer JM, Goff DC, NasrallahHA, Davis SM, Sullivan L, MeltzerHY,Hsiao J, Scott Stroup T, Lieberman JA.Prevalence of the metabolic syndrome inpatients with schizophrenia: baseline resultsfrom the Clinical Antipsychotic Trials ofIntervention Effectiveness (CATIE) schi-zophrenia trial and comparison with natio-nal estimates from NHANES III. SchizophrRes 2005;80(1):19-32.

20. Need AC, Keefe RS, Ge D, Grossman I,Dickson S, McEvoy JP, Goldstein DB.

21. Pharmacogenetics of antipsychotic respon-se in the CATIE trial: a candidate geneanalysis. Eur J Hum Genet 2009;17(7):946-57.

22. Souza RP, de Luca V, Meltzer HY, Lieber-man JA, Kennedy JL. Influence of seroto-nin 3A and 3B receptor genes on clozapinetreatment response in schizophrenia. Phar-macogenet Genomics 2010;20(4):274-6.

110

23. Souza RP, Romano-Silva MA, LiebermanJA, Meltzer HY, MacNeil LT, Culotti JG,Kennedy JL, Wong AH. Genetic associa-tion of the GDNF alpha-receptor geneswith schizophrenia and clozapine response.J Psychiatr Res 2010;44(11):700-6.

24. Rodríguez-Antona C, Gurwitz D, de LeonJ, Llerena A, Kirchheiner J, de Mesa EG,Ibarreta D.CYP2D6 genotyping forpsychiatric patients treated with risperido-ne:considerations for cost-effectiveness stu-dies. Pharmacogenomics 2009;10(4):685-99.

25. Wysowski DK, Swartz L. Adverse drugevent surveillance and drug withdrawals in

the United States, 1969-2002. Arch InternMed 2005; 165: 1363-1369.

26. Xu M, Li S, Xing Q, Gao R, Feng G, Lin Z,St Clair D, He L. Genetic variants in theBDNF gene and therapeutic response to ri-speridone in schizophrenia patients: a phar-macogenetic study. Eur J Hum Genet2010;18(6):707-12.

27. Xu MQ, St Clair D, Feng GY, Lin ZG, HeG, Li X, He L.BDNF gene is a genetic riskfactor for schizophrenia and is related to thechlorpromazine-induced extrapyramidalsyndrome in the Chinese population. Phar-macogenet Genomics 2008;18(6):449-57.

111

Primjena antipsihotika u bipolarnomi drugim psihoti~nim poreme}ajima

Bjanka Vuksan-]usa

Premda se smatra da je shizofrenija pa-radigma du{evne bolesti i da su antipsihoti-ci prva linija u lije~enju shizofrenije, antip-sihotici se na{iroko primjenjuju i u lije~enjudrugih psihoti~nih poreme}aja. U ovomtekstu }emo razmotriti primjenu antipsiho-tika u bipolarnom poreme}aju, sumanu-tom poreme}aju te u psihoti~nim stanjimau okviru razli~itih tipova demencije.

BIPOLARNI AFEKTIVNI POREME]AJ

Bipolarni poreme}a karakteriziran jeizmjenama mani~nih i depresivnih epizo-da. @ivotna prevalencija poreme}aja je1% u op}oj populaciji, a kada govorimo obipolarnom spektru, prevalencija je jo{ ive}a i iznosi 3 – 5%. Uglavnom poga|amla|u populaciju (srednja dob tijekomprve epizode 20 godina) i ~esto je pra}enkomorbidnim psihijatrijskim, ali i somat-skim bolestima.

Postoje dva tipa bipolarnog pore-me}aja. Prema DSM-IV tip I karakterizi-ran je najmanje jednom mani~nom ilimije{anom epizodom. Tip II karakterizi-ran je pojavom depresivnih i hipomanihepizoda i za razliku od tipa I ~e{}i je kodèna. 20% pacijenata ima tzv. brzoizmjen-juju}i oblik bolesti koji se definira s 4 ilivi{e epizoda tijekom godine.

Terapija litijem predstavlja prvu liniju i„zlatni standard“ u lije~enju ~iste, eufo-ri~ne manije kao i za profilaksu mani~nihsimptoma. Me|utim litij moè pogor{atidepresivne simptome, osobito kad se du-goro~no uzima u terapiji odràvanja. Na-dalje, mije{ana manija, brzoizmjenjuju}ioblici, kao i bipolarni poreme}aj s komor-bidnim bolestima ovisnosti ne reagirajudobro na terapiju litijem. Stoga se, u zad-

nje vrijeme, umjesto litija ili uz terapiju li-tijem koriste antipsihotici u akutnim faza-ma bolesti kao i za terapiju odràvanja.Klasi~ni antipsihotici su u~inkoviti, alimogu uzrokovati tardivnu diskineziju, po-rast TT, sedaciju, seksualnu disfunkciju tedepresiju. Neèljeni u~inci ~esto dovodedo nesuradljivosti, osobito u okolnostimakad se antipsihotici kombiniraju s litijem.Zbog dobre podno{ljivosti i terapijskeu~inkovitosti u lije~enju bipolarnog pore-me}aja sve se vi{e koriste antipsihotici no-vije generacije. Brojne su randomizirane,dvostruko slijepe, placebo kontroliranestudije koje su dokazale antimani~no i an-tidepresivno djelovanje klozapina, risperi-dona i olanzapina u monoterapiji, ali i kaododatnoj terapiji stabilizatorima raspo-loènja.(Vacheron-Trystram i sur, 2004).

Valja re}i da je uloga antipsihotika naj-vi{e dokazana u mani~noj fazi bolesti, doksu dokazi o u~inkovitosti u depresivnojfazi manje uvjerljivi. Novi antipsihotici suu~inkoviti u tretmanu akutne agitacije iagresije tijekom mani~ne epizode, atako|er i u lije~enju brzoizmjenjuju}ihoblika bolesti, mije{anih faza te refrakter-nih oblika bolesti (Berk i Dodd, 2005).

îni se da su najuvjerljiviji podaci ou~inkovitosti u lije~enju akutne mani~nefaze te u terapiji odràvanja za olanzapin(Gentile, 2007). Brojne su studije kojepotvr|uju u~inkovitost olanzapina u dugo-ro~noj prevenciji ponovne pojave mani~neili depresivne epizode, u monoterapiji ikao adjuvantna terapija stabilizatoru ra-spoloènja (Cipriani i sur, 2009).

Dugodjeluju}i pripravak risperidona jeindiciran za terapiju odràvanju bipolar-nog poreme}aja tipa I. Fluktuacije plaz-

113

matske koncentracije risperidona su uovom pripravku 1,7 puta manje nego kodoralnog risperidona. Terapija odràvanjadugodjeluju}im risperidonom bilo kaomonoterapija, bilo kao adjuvantna terapi-ja stabilizatorima kod stabiliziranih bipo-larnih bolesnika bila je u~inkovita u odgo-di relapsa simptoma u dvije dobro dizajni-rane klini~ke studije s trajanjem fazeodràvanja od 1 do 2 godine. Vrijeme dorelapsa bilo koje epizode bolesti bilo jezna~ajno dulje kod bolesnika s dugodjelu-ju}im risperidonom u odnosu na skupinu splacebom u obje studije. Dugodjeluju}i ri-speridon tako|er je zna~ajno smanjio rizikrelapsa u odnosu na placebo. Terapijaodràvanja dugodjeluju}im risperidonompovezuje se s dobrom podno{ljivosti, bilokao monoterapija ili adjuvantna terapija(Fagiollini i sur, 2010; Deeks, 2010).

Godine 2009. FDA (Food and drug ad-ministration agency) je odobrila uporabuziprasidona za terapiju odràvanja kododraslih bolesnika s bipolarnim pore-me}ajem kao dodatne terapije litiju ili val-proatu. Placebo kontrolirana studija pro-vo|ena je kod pacijenata sa zadnjommani~nom ili mije{anom epizodom, sa ilibez psihoti~nih simptoma. Ziprasidon jebio superioran u odnosu na placebo u pro-duènju vremena do relapsa epizode bole-sti. Ziprasidon nije imao zna~ajan u~inakna tjelesnu teìnu i razinu glukoze (Citro-me, 2010).

Kvetiapin je prvi lijek koji je dobio odo-brenje u Europi za lije~enje bipolarne de-presije zahvaljuju}i specifi~nom farmako-lo{kom profilu –djelovanju na tri neuro-transmiterska sustava koji su uklju~eni uneurobiologiju bipolarne depresije. Kve-tiapin djeluje na poja~ano otpu{tanja do-pamina u prefrontalnim regijama antago-nizmom na 5-HT2A receptore, parcijal-nim agonizmom na 5-HT1A i antagoniz-mom na alfa 2 adrenoceptore. Kvetiapintako|er poja~ava serotonergi~nu transmi-siju pove}avaju}i gusto}u 5-HT1A recep-tora u prefontalnom korteksu i antagoniz-

mom 5-HT2A receptora i alfa 2 adreno-ceptora. S druge strane, norkvetiapin,glavni metabolit kvetiapina, djeluje kaoantagonist 5-HT2C receptora i kao snaàninhibitor transportera za noradrenalin {topove}ava razinu noradrenalina u sinapsa-ma te u kombinaciji s porastom dopaminai serotonina u prefrontalnim regijamamoè objasniti antidepresivni u~inak kve-tiapina (Prieto i sur, 2010).

DRUGI PSIHOTI^NI POREME]AJI

Sumanuti poreme}aj je relativno ~estpsihijatrijski poreme}aj, ali je lije~enje ba-zirano uglavnom na klini~kim opservacija-ma budu}i ima vrlo malo klini~kih studijana toj populaciji bolesnika. Stoga su i po-daci iz literature dosta oskudni, ali postojestudije koje govore o u~inkovitosti aripi-prazola u malim dozama u lije~enju ovogporeme}aja (Dimopoulos i sur, 2008; Mi-yamoto i sur, 2008).

DEMENCIJE

Razli~iti oblici demencije pored kogni-tivnih ispada mogu biti pra}eni bihevioral-nim simptomima koji uklju~uju agitaciju,sumanute ideje i halucinatorna doìvlja-vanja. U slu~ajevima kad nefarmakolo{kemetode ne daju èljeni rezultat ~esto seprepisuju klasi~ni i atipi~ni antipsihotici uodsustvu u~inkovitijih, podno{ljivijih i si-gurnijih alternativa. Na klini~koj praksi za-snovani dokazi sugeriraju da su umjereniterapijski u~inci ipak zasjenjeni rizikomzna~ajnih neèljenih u~inaka. CATIE stu-dija je pokazala da zbroj rizik/dobrobitu~inaka atipi~nih antipsihotika nije biorazli~it u odnosu na placebo (Daiello,2007). Budu}i je CATIE studija izvedenana pacijentima oboljelima od demencijekoji nisu institucionalizirani, ostaje pitanjeda li bi se njezini rezultati mogli generalizi-rati na pacijente sa uznapredovalijom de-mencijom. U klini~koj se praksi zapaà dapacijenti s demencijom kojoj su pridruèniizrazitiji bihevioralni simptomi u vidu agi-

114

tacije i agresije, a bez psihoti~nih simpto-ma mogu vi{e profitirati od antipsihoti~neterapije nego pacijenti s blagim bihevioral-nim simptomima. înjenica da pacijenti sdemencijom bez psihoze dobro reagirajuna antipsihoti~nu terapiju moè zvu~atineobi~no, ali moè i}i u prilog hipotezi daje neurobiologija psihoze u demenciji dru-ga~ija od shizofrene ili psihoze u bipolar-nom poreme}aju. Neèljeni u~inci antipsi-hoti~ne terapije kod dementnih bolesnikamoraju biti pa`ljivo i intenzivno monitori-rani. Terapijom izazavana sedacija bila jeu CATIE studiji prisutna kod svih ispitiva-nih antipsihotika i najvjerojatnije je glavnimedijator porasta rizika mortaliteta kodpacijenata s demencijom. Sedacija pogor-{ava od ranije postoje}e kognitivne ispade,a tako|er pove}ava rizik aspiracijske pne-umonije. Stoga treba izbjegavati konkomi-tantnu terapiju benzodijazepinima kadgod je mogu}e ili ograni~iti primjenu nakratak period uz stalnu opservaciju bole-snika. Kako intenzitet i u~estalost bihevio-ralnih simptoma obi~no slabi s a progresi-jom demencije uputno je kod stabilnih pa-cijenata smanjivati i ukinuti antipsihoti~nuterapiju nakon 2-8 mjeseci primjene.

Ako je rije~ o primjeni antipsihotika upacijenata s demencijom, valja svakakonavesti neke specifi~nosti za pacijente sdemencijom Lewy body (DLB). Prema li-teraturi DLB je druga ili tre}a po u~estalo-sti, odmah iza Alzheimerove i vaskularnedemencije. DLB se ~esto ne dijagnosticirapravilno, odnosno dijagnosticira se kaoAlzheimerova ili demencija vezana uz Par-kinsonovu bolest. Osnovna obilje`ja te bo-lesti su kognitivna deterioracija uz jednood sljede}ega: fluktuacije kognicije, vidnehalucinacije i parkinsonizam. Tako|ermoè biti pra}ena preosjetljivo{}u i po-gor{anjem stanja na primjenu antipsihoti-ka, ponavljanim padovima, sinkopama,prolaznim gubicima svijesti, poreme}aji-ma REM faze, depresijom te sumanutimidejama. S obzirom na preosjetljivost, an-tipsihotike bilo klasi~ne bilo one novije ge-

neracije u pacijenata s DLB valja primjen-jivati s posebnim oprezom (Henricksen isur, 2006).

Literatura.

1. Vacheron-Trystram MN, Braitman A, Che-ref S, Auffray L. Antipsychotics in bipolardisorders. Encephale. 2004;30(5):417-24.

2. Berk M, Dodd S. Efficacy of atypical an-tipsychotics in bipolar disorder. Drugs.2005;65(2):257-69.

3. Gentile S. Atypical antipsychotics for thetreatment of bipolar disorder: more sha-dows than lights. CNS Drugs. 2007;21(5):367-87.

4. Deeks ED. Risperidone long-acting injec-tion: in bipolar Idisorder .Drugs 2010;70(8):1001-12.

5. Fagiolini A, Casamassima F, MostacciuoloW, Forgione R, Goracci A, Goldstein BI.Risperidone long-acting injection as mo-notherapy and adjunctive therapy in themaintenance treatment of bipolar I disor-der.Expert Opin Pharmacother. 2010;11(10):1727-40. Review.

6. Citrome L. Ziprasidone HCl capsules forthe adjunctive maintenance treatment of bi-polar disorder in adults. Expert Rev Neu-rother. 2010;10(7):1031-7.

7. Cipriani A, Rendell JM, Geddes J.Cochra-ne Database Syst Rev. Olanzapine inlong-term treatment for bipolar disorder.2009;(1):CD004367.

8. Prieto E, Micó JA, Meana JJ, Majadas S.Neurobiological bases of quetiapine antide-presant effect in the bipolar disorder.ActasEsp Psiquiatr. 2010;38(1):22-32.

9. Miyamoto S, Miyake N, Ogino S, Endo T,Yamaguchi N. Sucessful treatment of delu-sional disorder with low dose aripiprazole.Psychiatry Clin Neurosci 2008;62(3): 369.

10. Dimopoulos NP, Mitsonis CI, Psarra W.Delusional disorder, somatic type treatedwith aripiprazole-mirtazapine combination.J Psychopharmacol 2008;22(7):812-4.

11. Daiello LA. Atypical antipsychotics for thetreatment of dementia-related behaviors:an update.Med Health R I. 2007;90(6):191-4.

12. Henriksen AL, St Dennis C, Setter SM,Tran JT. Dementia with lewy bodies: thera-peutic opportunities and pitfalls.ConsultPharm. 2006;21(7):563-75.

115

Kroni~ne tjelesne bolesti i primjenaantipsihotika u lije~enju psihi~kih

komorbidnih stanjaIgor Filip~i}

Prevalencija du{evnih bolesti u bolesni-ka koji boluju od kroni~nih tjelesnih bole-sti iznosi 55%, a 65% bolesnika barem jed-nom tijekom ìvota ima neki od psihijatrij-skih poreme}aja. Somatoformni pore-me}aj se dijagnosticira u 30-42%, fobije u30%, depresija od 10-30%, a psihoti~ni po-reme}aji u 8-12% kroni~nih tjelesnih bole-snika.1 Psihijatrijski morbiditet zna~ajnoopada s dobi. Psihijatrijski poreme}aji jav-ljaju se u 60% èna i 40% mu{karaca, azlouporaba sredstava ovisnosti ~e{}a je umu{karaca i pojavljuje se u 20% bolesni-ka.1,2 Funkcionalne neurolo{ke simptomekroni~nih bolesti u komorbiditetu sa so-matoformnim, afektivnim ili psihoti~nimporeme}ajem nekog stupnja nalazimo ~aku tre}ine neurolo{kih bolesnika, oniznatno oteàvaju dijagnostiku i pravilnolije~enje.2 Opisano je lije~enje psihoti~nihporeme}aja te smetenih i delirantnih stan-ja koja nalazimo u komorbiditetu s naj-~e{}im neurolo{kim kroni~nim tjelesnimbolestima (epilepsiji, multiploj sklerozi,demencijama i parkinsonovoj bolesti) te ubolesnika koji boluju od dijabetesa, kro-ni~no obstruktivne plu}ne bolesti(KOPB-a), cerebro i kardiovaskularnihkroni~nih bolesti. Terapija izbora u lije-~enju navedenih stanja su psihofarmaci, ito antipsihotici.

Lije~enje bipolarnog afektivnog pore-me}aja provodi se stabilizatorima raspo-loènja i antipsihoticima, prvenstvenonove generacije. Navedeni lijekovi se ukombinaciji sa anksioliticima koriste i ulije~enju raznih poreme}aja osobnosti,koji se pojavljuju kao posljedica organskihtjelesnih bolesti.4,5 Antipsihoti~ni u~inak

povezuje se s blokadom u mezolimbi~komi mezokortikalnom dopaminergi~kom su-stavu. Utjecaj na otklanjanje sumanutihideja i halucinacija povezuje se prije svegas blokadom dopaminergi~kih receptora,utjecaj na negativne simptome (apatija,abulija, aplanirani afektivitet) s blokadomserotoninergi~kih, a sedativni u~inak s blo-kadom histaminskih receptora. Nove an-tipsihotike zbog specifi~nog profila nuspo-java i visoke u~inkovitosti danas koristimokao antipsihotike prvog izbora. Zna~ajanje njihov u~inak na simptome sna`ne i ne-kontrolirane anksioznosti te u nesanica itegoba sa uspavljivanjem koji su ~esti ukroni~nih tjelesnih bolesnika. Klasi~ni an-tipsihotici primjenjuju se u iznimno agiti-ranih i nesuradljivih bolesnika, a izbjega-vaju se zbog neugodnih ekstrapiramidal-nih i kognitivnih nuspojava.6

EPILEPSIJA

Epilepsija se ubraja u naju~estalije kro-ni~ne neurolo{ke bolesti, ozbiljan je medi-cinski i socijalni problem, a tre}ina obolje-lih je farmakorezistentna. Definira se kaostanje, odnosno bolest u kojoj se opetova-no pojavljuju neprovocirani, spontani epi-lepsijski napadaji.3 Podaci iz literatureukazuju da 25-35% bolesnika koji bolujeod epilepsije boluje i od nekog psihi~kogporeme}aja, a naj~e{}e se javljaju u epilep-sijama temporalnog re`nja.4 Tucker i sur.na velikom uzorku bolesnika sa komplek-snim parcijalnim napadima nalaze u 70%ispitanika neki od psihi~kih poreme}aja,32-38% je depresivnih, a 13% psihoti~nih.5

Torta i Keller navode da se psihoza {est

117

puta ~e{}e javlja u bolesnika koji boluju odepilepsije u odnosu na op}u populaciju saprevalencijom od 7-9%, a u pola od njihdijagnosticira se shizofrenija.7 Epilepti~kistatus i iktalne abnormalnosti lije~e neuro-lozi kao i ostale epilepsije koje nisu pove-zane sa psihi~kim poreme}ajima. Postik-talne psihoze naj~e{}e prolaze spontano ilise povremeno u kratkom vremenskom in-tervalu lije~e antipsihoti~kom terapijom.Interiktalne psihoze zahtjevaju ozbiljno,dugotrajno i prvenstveno farmakoterapij-sko lije~enje antipsihoticima.8 Terapija iz-bora su novi antipsihotici i to na prvommjestu risperidon, a potom ziprasidon iaripripazol.9,10 Risperidon u dozi od 2-5mg., pokazuje visoku u~inkovitost u lije-~enju psihoti~nih poreme}aja bez indukci-je epilepti~kih napadaja i utjecaja na pragpodra`ljivosti.10 Klozapin je antipsihotikkoji ima zna~ajan utjecaj na prag po-dra`ljivosti, u 5-10% ispitanika induciraepi napadaje stoga se preporu~uje upora-ba uz zna~ajnu korekciju antiepilepti~keterapije i u slu~ajevima kada je njegovaprimjena jedini izbor.11 Olanzapin i kvetia-pin zbog profila nuspojava zahtjevaju nad-zor pri primjeni i u iznimnim slu~ajevimakorekciju antiepilepti~ke terapije. Klasi~niantipsihotici lijekovi su drugog izborazbog zna~ajnog broja ekstrapiramidalnihnuspojava i te{ke podno{ljivost, a kao naj-sigurniji antipsihotik pokazao se haloperi-dol, koji nema utjecaj na promjenu pragapodra`ljivosti i ne izaziva epilepti~ke na-padaje.11

PARKINSONOVA BOLEST

Psihoza je uobi~ajena neuropsihijatrij-ska komplikacija Parkinsonove bolesti(PB) i najve}i terapijski izazov. Psihoti~nereakcije ~esto se veù uz neprihva}anje bo-lesti, stres i kao neèljeni doga|aj antipar-kinsoni~ke terapije, a ~esto se pojavljuju ukomorbiditetu sa demencijama. Psihoti~nisimptomi u PB uklju~uju halucinacije i su-manutosti koje mogu ali i ne moraju bitipovezane s promijenama pona{anja.12,13

Vidne obmane osjetila pojavljuju se kaonaj~e{}i simptom i to u 15-40% bolesni-ka.13 Prevalencija psihoti~nih poreme}ajau oboljelih od PB kre}e se od 8-40%, ovi-sno o postavljenim kriterijima za dijagno-sticiranje psihoze, razli~itim uzorcima ustudijima i kognitivnom o{te}enju ispitani-ka. Halucinacije i sumanutosti u kombina-ciji s delirantnim epizodama i agresivnimpona{anjem obilje`ja su najteèg oblikapsihoze u oboljelih od PB, najva`niji su~imbenik rizika i pove}avaju mortalitet12,15

Lije~enje psihoze u oboljelih od PBzapo~inje smanjenjem doze antiparkinso-nika i uvo|enjem antipsihotika. Lije~enjeje sloèno zbog mogu}nosti motornog i ko-gnitivno propadanja izazvanog antipsiho-ticima. Rezultati objavljenih istraìvanjapotvr|uju veliku u~inkovitost novih antip-sihotika koji zna~ajno smanjuju morbiditetpobolj{avaju prognozu i dobro se podnose.Od trenuta~no dostupnih novih antipsiho-tika klozapin i kvetiapin su lijekovi izbora.Klozapin je „zlatni standard“, pokazao jesigurnost i u~inkovitost u kontroliranimstudijama bez pogor{anja simptomaPB16-18 Uobi~ajeno po~etna doza klozapi-na je 6.25–12.5 mg nave~er, koja se po-stupno podiè do maksimalnih 100mgdnevno, a naj~e{}e nuspojave su sedacija,ortostaza, konfuzija i smetenost. Upora-bom klozapina motori~ke fluktuacije kaoposljedica primjene levodope se u nekihbolesnika pogor{avaju, ali se pobolj{avajudistonija, diskinezija i tremor.19-20 Kvetia-pin se pokazao sigurnim i u~inkovitim uotvorenim klini~kim studijama, iako moèdo}i do neadekvatne kontrole simptomaili motornih fluktuacija.21,22 Naj~e{}e nu-spojave su sedacija i konfuzija. Po~etnadoza je 25 mg, uobi~ajeno nave~er, u~in-kovita doza je 50–200 mg/dan, a bolesnici sizraènim psihoti~nim simptomima lije-~eni su dozama i do 400 mg/dan.22 Klasi~niantipsihotici, posebice haloperidol, koji sekoristi u lije~enju agitacije ili delirija nepreporu~uju se jer pobu|uju i znatno po-gor{avaju simptome primarne bolesti.

118

DEMENCIJE – BPSD –BIHEVIJORALNI I PSIHI^KI

SIMPTOMI DEMENCIJE

Demencije opisujemo kao bolest pore-me}enog kognitivnog i svakodnevnogìvotnog funkcioniranja uz simptome pro-mijenjenog pona{anja, psiholo{kog reagi-ranja i psihijatrijskih poreme}aja BPSD.23

Prevalencija BPSD-a iznosi 40 do 80%.24

Demencije su problem pojedinca i zajed-nice, a BPSD oteàva i onemogu}ava fun-kcioniranje, vezan je uz lo{u prognozu, vi-soke tro{kove lije~enja te institualizaciju itrajno zadràvanje (bolnice,domovi) bole-snika. Bihevijoralni simptomi su: agitacija,agresija, poreme}aji spavanja te neprik-ladno seksualno i pona{anje pri hranjen-ju.24 Od psihi~kih simptoma uz anksioz-nost i poreme}aj raspoloènja prevladava-ju psihoti~ni simptomi (deluzije, halucina-cije i paranoidne ideje) pra}eni agresivnimpona{anjem 24% verbalno, a 14% tjele-sno, koje se pak vezuje uz delirantna iliakutno smetena stanja.23,24 Terapija izborau lije~enju smetenih ili delirantnih stanjaBPSD-a su antipsihotici. Kada u klini~kojslici dominiraju obmane osjetila i agresiv-no pona{anje na prvom mjestu su od novihrisperidon (1 to 2 mg o.d) i haloperidol odklasi~nih antipsihotika (0.5 to 1 mg, 2 do 3puta dnevno), ako u klini~koj slici domini-ra uz psihoti~ne sadràje anksioznost i ne-sanica izbor su kvetiapin (25 do 150mg),olanzapin (2,5 do 10 mg) ili klozapin (pazi-ti na nuspojave 12,5 do 100mg) u malimdozama.25 Poznato je odgo|eno i akumili-rano djelovanje antipsihotika u bolesnikastarije ìvotne dobi pa se preporu~a krenu-ti sa malim dozama antipsihotika uz po-stupnu i vrlo sporu titraciju. Nuspojavezna~ajno limitiraju primjenu antipsihotikaa dijelimo ih na neurolo{ke, kardiovasku-larne I antikolinergi~ke.26 Novi antipsiho-tici dobivaju prednost u lije~enju anksioz-nosti i nesanice u odnosu na benzodiazepi-ne koji poti~u smetenost, zaboravljivost iutje~u na pogor{anje kognitivnih funkcija.

CEREBROVASKULANI INZULT

Razvoj psihoze kao posljedica cerebro-vaskularnog inzulta je rijetka, a u ve~inislu~ajeva javlja se u bolesnika sa fronto pa-rijetalnim lezijama i subkortikalnom atro-fijom. êsto dolazi do razvoja BPSD-a, kojiuklju~uje deluzije, halucinacije (slu{ne Ividne) i dezorganizaciju. Lije~enje uklju-~uje nove antipsihotike kao psihofarmakeizbora zbog njihove u~inkovitosti i zna~aj-nih prednosti iako postoji odre|eni rizikod razvoja novog inzulta. Predlaù se maledoze I pa`ljiva titracija kroz 2 do 3 tjedna,risperidon, (0.5 do 1 mg dva puta dnevno,likvid) ili olanzapin (2.5 do 5 mg).27 Pravil-na uporaba uz postupnu titraciju osnova jeoptimalnog lije~enja te omogu}uje brù iu~inkovitiju rehabilitaciju.

MULTIPLA SKLEROZA (MS)

Multipla skleroza je naj~e{}a onespo-sobljavaju}a neurolo{ka bolest koja poga-|a ljude mla|e i srednje ìvotne dobi.Uobi~ajeno zapo~inje izme|u 20 i 40 godi-ne i karakterizirana je multiplim demijeli-niziraju}im lezijama koje naj~e{}e zah-va}aju opti~ki ìvac, mali mozak i le|numo`dinu.28 Naj~e{}e psihi~ke promijenesu: depresivni simptomi (75%), agitacija(40%), anksioznost (37%), razdra`ljivost(37%), apatija (20%), euforija (13%), ha-lucinacije i deluzije (17%).24 Prevalencijabipolarnog afektivnog poreme}aja dva dotri puta je vi{a u odnosu na op}u populaci-ju.29 Izdvojeni psihoti~ni poreme}aji su ri-jetki u bolesnika oboljelih od MS. U raz-li~itim studijama prevalencija psihoza uMS pokazuje varijacije od 4-8% bolesnikas multiplom sklerozom, nekoliko puta~e{}e nego u op}oj populaciji.30 Nema po-dataka o prevalenciji psihoze u ostalim de-mijeliniziraju}im bolestima. Osobe s mul-tiplom sklerozom i psihozom ~e{}e imajuplakove bilateralno u temporalnim rogovi-ma.31 Psihoti~ni simptomi u oboljelih odMS-a u~estalo se javljaju u kombinaciji sdrugim psihi~kim poreme}ajima (BAP,

119

manija, psihoti~na depresija) i treba ih raz-likovati od psihoti~nih poreme}aja i shizo-frenije radi intenziteta simptoma, brègrje{enja, manjeg broja relapsa, boljeg od-govora na lije~enje i bolje prognoze. Susta-vo pra}enje i ispitivanja nisu objavljena, alina temelju prikazanih slu~ajeva prvi izboru lije~enju psihoti~nih poreme}aja u obol-jelih od MS-a su novi antipsihotici. Koristese manje doze risperidona, olanzapina,kvetiapina, ziprasidona i klozapina koji seu starijim radovima spominje kao prvi iz-bor32-34 Novi antipsihotici su terapija izbo-ra zbog visoke u~inkovitosti, podno{ljivo-sti i zna~ajno manjeg broja nuspojava uodosu na klasi~ne antipsihotike.32,33 Ta-ko|er se primjenjuju kao stabilizatori ra-spoloènja u lije~enje euforije u okviru bi-polarnog afektivnog poreme}aja. U~inko-vit u lije~enju psihoti~nih simptoma i us-pje{an kao terapija odràvanja uz malibroj nuspojava pokazao se i dugodjeluju}ipreparat risperidona primjenjen u bolesni-ka koji boluju od multiple skleroze.34

KRONI^NA OPSTRUKTIVNAPLU]NA BOLEST

Kroni~na opstruktivna plu}na bolest(KOPB) kroni~na je upala di{nih putova iplu}nog parenhima. Nastaje godinama,dugotrajno i postupno. Naj~e{}i uzrok na-stanka ove bolesti je aktivno ili pasivnopu{enje, a nastaje zbog bolesti di{nih puto-va i emfizema u pu{a~a ili osoba izloènihone~i{}enju zraka. Op}e tjelesno zdravljeje naru{eno uz slabu kvalitetu ìvota obol-jelih.35 Velik broj psihi~kih i tjelesnih sim-ptoma odnosi se na oba poreme}aja: sim-ptomi pove}anog umaranja, poreme}ajsna i apetita, pote{ko}e s koncentracijom,oteànim kretanjem i usporenjem. Uz de-presivno raspoloènje dominiraju simpto-mi BPSD-a od kojih posebno smetena po-vremeno i delirantna stanja, pra}ena para-noidnim interpretacijama okoline, ideja-ma bezna|a te sna`nom i nekontrolira-nom anksiozno{}u uz strah od gu{enja Ismrti koji doseù sumanuti nivo.35 Iznimno

rijetko javljaju se i halucinacije vezane uznisku saturaciju kisikom dok tipi~ne sim-ptomi shizofrenije nalazimo samo u onihbolesnika koji su ve} od prije bolovali odnavedene bolesti. Novi antipsihotici su te-rapija izbora za lije~enje navedenih stanjai to niske doze teku}e forme risperidona1-2 mg, te olanzapin i kvetiapin u niskimdozama 5mg. odnosno 100-200mg, kojiujedno u~inkovito djeluju na anksioznost inesanicu. U lije~enju paranoidnih idejakao i obmana osjetila uz ~uvanje kognitiv-nih funkcija i mali broj nuspojava u obzirdolaze i ostali novi antipsihotici (ziprasi-don, aripriprazol, sertindol).36,37

Klozapin je antipsihotik koji zbog svogprofila nuspojava treba izbjegavati u obol-jelih od KOPB-a

Literatura1. Fink P, Hansen MS, Søndergaard L,

Frydenberg M., .Mental illness in new neu-rological patients. 2003 Jun;74(6):817-9.

2. Moriarty J. Psychiatric disorders in neuro-logy patients Journal of Neurology, Neuro-surgery, and Psychiatry 2007;78:331.

3. Brodie MJ, Schachter SC, Kwan P. Fast facts:Epilepsy.Oxford: Health Press.2005;7-13.

4. William J Nowack, Psychiatric DisordersAssociated with Epilepsy, Neurology Medi-cine Journal, April 12 2002, Volume 3,Number 4.

5. Tucker GJ: Seizure disorders presentingwith psychiatric symptomatology. PsychiatrClin North Am 1998 Sep; 21(3): 625-35.

6. Cummings JL, Jeste DV. PsychopharmacolBull. 2007;40(4):89-98

7. Torta R, Keller R: Behavioral, psychotic,and anxiety disorders in epilepsy: etiology,clinical features, and therapeutic implica-tions. Epilepsia 1999; 40 Suppl 10: S2-20.

8. Tarulli A, Devinsky O, Alper K: Progres-sion of postictal to interictal psychosis. Epi-lepsia 2001 Nov; 42(11): 1468-71.

9. McConnell H, Duncan D: Treatment ofpsychiatric co-morbidity in epilepsy. In:McConnell HW, Snyder PJ, eds. PsychiatricComorbidity in Epilepsy. Washington DCand London: American Psychiatric Press;1998: 245-361.

10. Nahla A. Mahgoub. A Report of SuccessfulTreatment of Psychosis in Epilepsy With

120

Risperidone, J Neuropsychiatry Clin Neu-rosci 19:347-348, 2007.

11. Guarnieri R, Hallak JE, Walz R, et a: Phar-macological treatment of psychosis in epi-lepsy. Rev Bras Psiquiatr 2004; 26:57–61

12. Marsh L. Psychosis in Parkinson’s Disease,Primary Psychiatry. 2005;12(7):56-62. 88

13. Fénelon G, Mahieux F, Huon R, Ziégler M.Hallucinations in Parkinson’s disease. Pre-valence, phenomenology, and risk factors.Brain. 2000;123:733-745.

14. Peyser CE, Naimark D, Zuniga R, JesteDV. Psychoses in Parkinson’s Disease. Se-min Clin Neuropsychiatry. 1998;3(1):41-50.

15. Factor S, Feustel PJ, Friedman J, et al. Lon-gitudinal outcome of Parkinson’s diseasepatients with psychosis. Neurology. 2003;60:1756-1761.

16. Pollak P, Tison F, Rascol O, et al. Clozapinein drug induced psychosis in Parkinson’s di-sease: a randomised, placebo controlledstudy with open follow up. J Neurol Neuro-surg Psychiatry. 2004; 75(5):689-695.

17. The French Clozapine Parkinson Study Gro-up. Clozapine in drug-induced psychosis inParkinson’s disease. Lancet. 1999; 353:2041.

18. Parkinson Study Group. Low-dose clozapi-ne for the treatment of drug-inducedpsychosis in Parkinson’s disease. N Engl JMed. 1999; 340(10):757-763.

19. Durif F, Vidailhet M, Assal F, et al.Low-dose clozapine improves dyskinesias inParkinson’s disease. Neurology. 1997;48(3):658-662.

20. Friedman JH, Koller WC, Lannon MC etal. Benztropine versus clozapine for the tre-atment of tremor in Parkinson’s disease.Neurology. 1997;48(4):1077-1081.

21. Fernandez HH, Trieschmann ME, BurkeMA, Jacques C, Friedman JH. Long-termoutcome of quetiapine use for psychosisamong Parkinsonian patients. Mov Disord.2003;18(5):510-514.

22. Juncos JL, Roberts VJ, Evatt ML, et al. Qu-etiapine improves psychotic symptoms andcognition in Parkinson’s disease. Mov Di-sord. 2004;19(1):29-35.

23. Grossberg GT. The ABC of Alzheimer’s di-sease: behavioral symptoms and their treat-ment. Int Psychogeriat. 2002;14(suppl1):27-49.

24. Schatz RA. Olanzapine for psychotic and be-havioral disturbances in Alzheimer disease.Ann Pharmacotherapy. 2003; 37:1321-1324.

25. Tariot PN. Profenno LA. Ismail MS. Effi-cacy of atypical antipsychotics in elderly pa-tients with dementia. J Clin Psychiatry.2004;65(suppl 11):11-15.

26. Tune LE. Risperidone for the treatment ofbehavioral and psychological symptoms ofdementia. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl21):29-32

27. Rabins PV, SE Starkstein and RG Robin-son Risk factors for developing atypical(schizophreniform) psychosis followingstroke Department of Psychiatry and Beha-vioral Sciences, Johns Hopkins UniversitySchool of Medicine, Baltimore, MD, USA.

28. Feinstein, A. (1999) The Clinical Neu-ropsychiatry of Multiple Sclerosis. Cam-bridge: Cambridge University Press.

29. Diaz-Olavarrieta, J.l. Cummnings, J. Velaz-quez, C.G de la Cadena. Neuropsychiatricmanifestations of multiple sclerosis. J Neu-ropsychiatry. Clin. neurosciences 1999;11:51-57.

30. Schiffler R.B., L.R. Weitkamp, N.M. Wie-neman: The association between bipolar af-fective disorder and multiple sclerosis. AmJ. Psychiatry 1986; 143:94-95.

31. Scott B, LV. Svenson L.M. Metz: Psychoticdisorders in MS: Population –based eviden-ce of an association. Neurology 2005.,5:1123-1125.

32. Chong S, Ko S. Clozapine treatment ofpsychosis associated with multiple sclerosis.Can J Psychiat 1997;42:90–1.

33. Davids E, Hartwig U, Gastpar M.Antipsychotic treatment of psychosis asso-ciated with multiple sclerosis. Progr Neu-ro-Psychopharmacol Biol Psychiat 2004;28:743–4.

34. Hussain A, Belderbos S. Risperidone depotin the treatment of psychosis associatedwith multiple sclerosis — a case report.2008; 22(8):925-6.

35. Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinicalfeatures of chronic obstructive pulmonarydisease (COPD). Lancet 2004;364(9434):613-20.

36. Donnelly L, Rogers D. Therapy for chronicobstructive pulmonary disease in the 21stcentury. Drugs 2003; 63:1973.

37. Birrell MA, Crispino N, Hele DJ, Patel HJ,Yacoub MH, Barnes PJ, Belvisi MG. Br JPharmacol. 2002 Jun;136(4):620-8.

121

Upotreba antipsihotika u dje~joji adolescentnoj psihijatriji

Zorana Ku{evi}

UVOD

Pitanje primjene lijekova u terapiji dje-ce i adolescenata uop}e, zadire u mnogastru~na, eti~ka i kulturolo{ka stanovi{ta,pitanja i dileme.

To se posebice odnosi na primjenu psi-hofarmaka, kako zbog tradicionalnog sta-va dru{tva prema lije~enju psihi~kih bole-sti uop}e, tako i glede specifi~nosti odnosai povezanosti roditelj dijete, osije}aja od-govornosti i krivnje prilikom odlu~ivanja olije~enju svog dijeteta, te specifi~nih osi-je}aja kompeticije sa profesionalcima kojibrinu o psihi~kom zdravlju djece i time za-diru u vrlo poseban odnos roditelj-dijete, a~ije kvalitete nedvojbeno jako ovise o fazirazvoja djeteta, ne samo zbog biolo{ke zre-losti, tj. nezrelosti pojedinih dijelovaCNS-a, nego i zbog fazno specifi~nih raz-vojnih karakteristika, koje su odrednicenormalnog psiholo{kog razvoja djeteta i /ili adolescenta.

Dijete nije samo mali ~ovjek, organizamu malom, nego predstavlja svako za sebe,sasvim posebni i specifi~ni unikum, pose-bice gledano u psiholo{kom smislu.

Prema mi{ljenju W.Poppera (1) dje~ja iadolescentna psihofarmakologija zadnjihgodina tj.desetlje}a zauzima vode}e mje-sto unutar dje~je i adolescentne psihijatri-je, i poja~ano se razvija zadnje vrijemeiako nije uvijak bilo tako.

Prema istom autoru po~etak razvojadje~je i adolescentne psihofarmakologijeesencijalno po~inje 1937. kada Bradly (1)izvje{tava o zapanjuju}em popravljanjupona{anja u kod djece sa smetnjama upona{anju nakon primjene psihostimulan-tnih lijekova. Jo{ i danas ta skupina psiho-

farmaka predstavlja prototip za lije~enjeADHD-a, koji je radi brojnih i komplek-snih razloga poreme}aj koji danas bljeìpovi{enu incidenciju i prevalenciju kakokod nas tako i u drugim zemljama zapadnecivilizacije (1).

U jednoj od prvih knjiga (2) dje~je iadolescentne psihijatrije (Kanerr, 1935)ne opisuje se gotovo ni jedan terapijskiprotokol, koji se danas suvremeno prim-jenjuje za lije~enje psihijatrijskih pore-me}aja i smetnji vezano uz djecu i adole-scente.

Valja napomenuti da se razvojno gleda-no, dje~ja i adolescentna dob, kao i po jo{nekim zna~ajkama osim razvojnih, tolikorazlikuju da je danas gotovo uobi~ajeno dase unutar dje~je i adolescentne stru~no iorganizacijski razdvajaju odjeli, dnevnebolnice i ambulanti sadraàji koji su nami-jenjeni djeci od onih namjenjenih adole-scentima, s time da se unutar dje~je psihi-jatrije opet razlikuju pristupi pred{kolskojdjeci u odnosu na {kolsku, kao i pristupiadolescentima u razdoblju rane, srednje ilikasne adolescencije. Npr. pristup adole-scentu u srednjoj ili kasnoj adolescencijipribliàva se pristupu odraslim pacijenti-ma, a zakonska regulativa naravno respek-tira dostizanje punoljetnosti, {to onda pra-te i upute kao i ograde i ograni~enja u nji-ma, kojima se i farmaceutska industrija{titi od upotrebe ve~ine psihofarmaka zadje~ju dob.

Vode}i problem primjene psihofarma-ka danas u Republici Hrvatskoj, prema oc-jeni autora, a za podru~je dje~je i adole-scentne psihijatrije predstavlja ~injenica,da ne postoje jasni protokoli tj. algoritmi,za njihovu upotrebu, iza kojih bi stajala

123

stru~na dru{tva, odnosno koje bi pratilahrvatska zakonska regulativa, a to se pose-bice odnosi na primjenu antipsihotika ob-zirom da se u usporedbi s ostalim tzv.blaìm psihofarmacima ipak radi o skupinilijekova koji potencijalno mogu imati oz-biljne nuspojave (1).

Dvije godine nakon {to je Bradly upotri-jebio amfetamin objavljen je originalni~lanak o korisnosti upotrebe amfetaminau lije~enju problema pona{anja kod djece(3). Drugi autori (Molitch i Sullivan)istegodine izvje{tavaju o tako|er uspje{nojprimjeni amfetamina u smislu uticaja napona{anje kod djece i adolescenata (1.).êtrdesetih i pedesetih godina u mnogim~lancima izvije{tava se o uspje{noj primje-ni psihostimulansa i antiepileptika udje~joj i adolescentnoj psihijatriji. Bio-lo{ka revolucija pedesetih godina pro{logstolje}a unutar psihijatrije za odrasle, od-nosno po~etak sinteze chlorpromazina1950. g odnosno izvje{}a o njegovoj us-pje{noj primjeni 1952. Odrazili su se i unu-tar dje~je i adolescentne psihijatrije, a usmislu antipsihoi~nih karakteristika i povi-jesne va`nosti njihive primjene zauzimajuva`no mjesto u povijesti psihofarmakolo-gije ina~e. Prva izvije{}a o njegovoj primje-ni kod djece i adolescenta seù ve} u 1953.godinu a odnose se na primjenu kod djece(n=6) i adolescenata u dobi od 5-14 godi-na sa psihozom i agitacijom. Dvije godinekasnije pojavljuju se sli~na izvije{}a oprimjeni na ve}em broju djece, uspje{nnojprimjeni za razli~ite dijagnoze (1).

Zatim slijede izvije{}a o uspje{noj prim-jeni, meprobamata, difenilhidramina,MAO inhibitora, tricikli~nkih antidepresi-va itd. Odnosno otkri}e i upotreba novihpsihofarmaka u populaciji odraslih psihi-jatrijskih pacijenata slijedila je relativnobrzu primjenu kod djece, sa naàlost dodana{njih dana nema dovoljno istraìvanjai iskustava koja bi predstavljala jasne kli-ni~ke smjernice za ve}inu psihifarmaka, aposebice se to odnosi na primjenu antipsi-hotika. Zate~eno stanje u tom podru~ju

kao i niihova klini~ka primjena kod djece iadolescenata ovise sna`no i o snazi i razvi-jenosti biologijske psihijatrije u pojedinimsredinama, s obzirom na ~injenicu da je idanas psihoterapija komplementarna te-rapija drugim metodama kad su djeca iadolescenti u pitanju, a ~esto i terapijaprvog izbora, osobito za lak{e klini~ke sli-ke ili srednje te{ke, tj. za one za koje seprocjenjuje da bi se mogle primjereno izli-je~iti ili zalije~iti primijenom psihoterapi,gdje pak primjena pojedinih tehnika ovisio orijentaciji autora knjige ili ~lanka, nove}inom se na tom podru~ju danas prepo-ru~ije primjena, psihoterapije igrom- zamanju djecu, art terapije, individualne psi-hoterapije analiti~kg ili kognitivnobihevio-ralnog tipa, konzultacije majka (roditelji)dijete, obiteljske psihoterapije, grupne psi-hoterapije djece i / ili adolescenata, ana-lit~ke psihodrame tj. scenska ekspresija, tenaravno radna i sociookupaciona terapijakoja unutar terapije djece i adolescenatasa psihi~kim smetnjama zauzima posebnova`no mjesto.

Naravno da se primjena svega gore na-vedenog uobi~ajeno odnosi na primjenu ti-jekom stacionarnog lije~enja, parcijalnehospitalizacije i ambulantnog pra}enja. Pi-tanje prevencije u kontekstu i upotreberazli~itih tehnika lije~enja, predstavlja uvi-jek i pitanje javnozdravstvene politike ujednoj sredini, ali je briga o djeci i ne-mo}nima op}enito uvijek i odraz razvijeno-sti i oraniziranosti dru{tva, a ne samo razi-ne stru~ne i znanstvene razvijenosti pojedi-nog segmenta unutar dje~je i adolescentnepsihijatrije u jednoj sredini.

Nadalje valja napomenuti i specifi~nostitimskog pristupa u radu sa populacijomdjece i adolescenata, {to se onda nu`noodraàva na organizaciju slu`be, pa i nadruga pitanja po~ev{i od zakonske regula-tive pa do organizacije psihijatrijskeslu`be, razvijenosti socijalne psihijatrijeodnosno psihijatrije u zajednici u pojedi-noj sredini.

Sedamdesetih i osamdesetih godinapro{log stolje}a izraziti je bum u produkci-

124

ji radova u podru~ju primjene psihofarma-ka kod djece, a odnosi se na upotrebu kar-bamazepina, imipramina, propranolola, li-tija, raznih antidepresiva, klonidina, psi-hostimulansa.

Devedesetih godina pro{log stolje}apsihofarmakolo{ko lije~enje djece i adole-scenata postaje prema navodima autora(1) dio uobi~ajene i svakodnevne prakse,naravno integrirano sa raznim psihosoci-jalnim intervencijama me|u kojima psiho-terapija zauzima posebno mjesto. Poste-peno lijekovi tipa SSRI zauzimaju navod-no vode}e mjesto u psihofarmakologijiunutar dje~je i adolescentne psihijatrije,{to je uzimaju}i u vidu profil njihove u~in-kovitosti i sgrnosti, pri ~emu ovo zadnjepredstavlja posebno vaàn aspekt primje-ne kod djece i adolescenata, zapravo posverazumljivo. Unato~ odre|enim preporu-kama FDA-a koje su posljedi~no imale zaposljedicu i ogradu farmaceutskih indu-strija glede primjene tih lijekova kod djecei adpolescenata osobito u nekim indikaci-jama, stru~ne preporuke vode}ih autorana tom podru~ju ipak pokazuju ve}u koristod {tetnosti glede njihove primjene uz po-trebu posebnog monitoringa (4). Otprilike1990. godine barem u SAD dolazi isto takodo poja~ane primjene atipi~nih antipsiho-tika odnosno nove generacije antipsihoti-ka u dje~joj i adolescentnoj psihijatriji, {todo dana{njih dana biljeì pove}ani trend,barem po izvije{}u ameri~kih autora (5).Pri tome ~ini se da uporeba risperidona za-uzima vode}e mjesto (6,7)

Danas se antipsihotici prema Kaplanu(2009.) unutar dje~je i adolescentne psihi-jatrije primjenjuju za lije~enje psihoza,agitiranih stanja sa autodestruktivnimpona{anjem, mentalne retardacije, perva-zivnih razvojnih oreme}aja, nekih smetnjipona{anja unutar razli~itih dijagnosti~kihkategorija, te Tourettovog sindroma (6).

Komparirano s primjenom kod odra-slih, generalno re~eno djeca imaju ve}i he-patalni kapacitet,vi{u glomeralnu filtracijui manje masnog tkiva, te se stoga stimulan-

si, antipsihotici te triciklici eliminirajumnogo brè nego li kod odraslih a to semoè odnositi i na primjenu litija (6). Prili-kom primjene antipsihotika kod djece uvi-jek treba posebnu pa`nju posve}ivati mi-nucioznoj i ~esto multidicsiplinarnoj dija-gnostici (va`nost psiholo{ke, defektolo{kei logopedske obrade), ~e{}em monitori-ranju, kontrolni pregledi su prosije~no~e{}i nego kod odraslih, izrazita pa`nja seposve}uje suradnji sa roditeljima koji mo-raju biti upoznati s potecijalnom koristi alii mogu}im nuspojavama uslijed primjenepojedinog lijeka, odnosno posebna pa`njase kod primjene antipsihotika kod djece iadolescenata posve}uje analizi „risk-bene-fit“, kao i vrlo postupnom titriranju dozekako kod uvo|enja terapije tako kod pre-kida uzimanja terapije.

OPÊNITO O UPOTREBIANTIPSIHOTIKA U DJECE I

AOLESCENATA

Kaplan navodi za gore navedene indi-kacije (psihoze, razne smetnje pona{anjauklju~uju}i autoagresiju, mentalnu retar-daciju, pervazivni razvojni poreme}aj, To-uretov sindrom)kod djece upotrebu slije-de}ih antipsihotika upotrebljenih u jednojili vi{e dnevnih doza : haloperidol za djecuu dozi od 0,5-6 mg/dnevno, a za adolescen-te u dozi od 0,5 do 16 mg dnevno,a kaonaje{}e nuspojave navodi sedaciju, hipo-tenziju, pove~anje tjelesne teìne, ekstra-piramidalne simptome, agranulocitozu,distoni~ne reakcije, smanjenje epileptoge-nog praga, tardivnu diskineziju, generalnoje preporuka da to bude druga linija prim-jene nakon atipi~nih antipsihotika. Ina~eizlu~uje se maj~inim mlijekom pa se za do-ilje ne preporu~a. Prema Stahlu (7) nemapreporuka za upotrebu kod djece mla|eod tri godine. Preporu~ene doze su 0,05mg -0,15 mg mg/kg za psihoti~ne porer-me}aje, a 0,05-0,075 za nepsihoti~ne pore-me}aje.Glede eventualne primjene u trud-no}i navodi se da u slu~aju potrebe pred-nost treba dati atipi~nim antipsihoticima.

125

Kao indikaciju za haloperidol Stahl navodiu djece i adolescenata i mogu}nost primje-ne kao druga linija lijekova ali kratkotraj-no primijenjena kod ADHD-a s te{kimsimptomima. Tako|er se navodi da pred-stavlja generalno drugu liniju primjene na-kon primjene atipi~nog antipsihotika.

Za Clozapine Kaplan (6) navodi nanema preporuka za upotrebu kod djece aza adolescete se preporu~uje za rezisten-tnu shizofreniju kod adolescenata.Premaistom autoru preporu~uju se doze do 600mg dnevno (dok se za odrasle preporu~ujei do 900 mg), uglavnom za ranu shizofreni-ju i rezistentnu shizofreniju kod adolesce-nata. Prema Stahlu (7) za primjenu koddjece i adolescenata jo{ uvijek nema u pot-punosti etabliranog mi{ljenja o sigurnoati iu~inkovitosti. Svakako se preporu~uje~e{}e monitoriranje nego kod odraslih.Glede upotrebe tijekom trudbo}e i nemahumanih istraìvanja, navodi se da trebabiti primijenjen sano ako je potencijalnakorist ve}a od rizika za fetus, a premaistraìvanjima na ìvotinjama sada u tzv. Bgrupu prema Stahlu, a glede primjene koddoilja je stav uglavnom da se ne primjenju-je, s djeca majki koje eventualno primjauClozapin tijekom dojenja prema Stahlutrebaju biti posebno monitorirana. Sim-ptomi kod kojih primarno pomaè navodese pozitivni simptomi, negativni simptomi,kognitivni simptomi, afektivni simptomi,suicidalno pona{anje i nasilje i agresija.Kao mogu}e nuspojave izdvajaju se seda-cija, salivacija, rizik dijabetesa i poreme-}aji lipida, glavobolja tahikardija, mu~ni-na, konstipacija, suha usta, pove~nje te-ìna, rje|e tardivna diskinezija, hipotenzi-ja, znojenje, agranulocitoza, sniènje epi-leptogenog praga, za djecu je preporukatjedno monitoriranje bijele krvne slike i~e{}a kontrola EEG-a. Za upotrebu chlor-promazina kod djece i adolescenata Stahlnavodi da moè biti upotrijebljen za djecustariju od jedne godine za razli~ite proble-me pona{anja. Pa tako navodi primjenu do40 mg dnevno do pete godine ìvota a 75

mg od 5-12 godine ìvota dok se za odraslenavodi i do 800 mg kao maksimalna doza.Navodi se da primjenu treba izbjegavati utrudnica i doilja, te da prenost treba datiatipi~nim antipsihoticima. Kao ciljanisimmptomi na koje djeluje navode se pozi-tivni simptomi, motorna i autonomna hi-peraktivnost te nasilni~ko i agresivnopona{anje. Kao mogu}e nuspojave navodese sedacija, akatizija, parkinsonizam, ek-strapiramidalni simptomi, hipotenzija, ta-hikardija, sinkopa, pove}anje teine, sek-sualne disfunkcie, galaktoreja, amenore-ja,konstipapija, urinarna retencija, smet-nje vida i memorie, prijapizam, agranulo-citoza. Prednosti za djecu jer postoje osimtableta i kapsula i oblici za rektalnu prim-jenu kao i otopina {to omogu}uje titracijudoze.

Za upotrebu u gore navedenim indika-cijama navode se prema Kaplanu kod dje-ce i adolescenata slijede}i lijekovi: Osimhaloperidola i clozapina, pimozide, triflor-perazin, thiothixene, chlorpromazine, a odatipi~nih: risperidon, olanzapin, quetiapinand clozapin.

OSOBITOSTI PRIMJENE U DJECE IADOLESCENATA NEKIH

ANTIPSIHOTIKA (PREMA STAHLU)

Amisulpiride: efikasnost i sigurnost nedo-voljno poznati za primjenu ispod 18 g.ìvota

Aripiperazol: prporu~a se za primjenu kodshizofrenije za djecu od 13.g. ìvota nadal-je, te za bipolarni poreme}aj (mani~no de-preivne epizode), od 10. godine ìvota na-dalje, dosada{nja klini~ka iskustva govoreda je ovaj lijek povoljnih klini~kih u~inakana razli~ite smetnje pona{anja kod djece iadolescenata, djeca i adolescenti morajubiti ~e{}e monitorirani nego odrasli paci-jenti na ovoj terapiji

Chlorpromazin: za djecu od prve godineìvota nadalje,moè se primijeniti svakih4-6 sati, 40 mg je maksimalna doza do pete

126

godine ìvota, a 75 mg do dvanaeste godi-ne ìvota

Clozapin: nema sasvim pouzdanih pokaza-telja o sigurnosti i u~inkovitosti od djece iadolescenata, dosada{nja upotreba ukazu-je na efikasnost kod rezistentne shizofreni-je u djece i adolescenata, djeca i adole-scenti na ovoj terapiji moraju biti ~e{}emonitorirani u odnosu na protokole zaodrasle

Flupenthixol: zasad nema preporuke zaupotrebu kod djece i adolescenata

Fluphenazin: se zasada preporu~ujea kaodruga linija iza upotrebe atipi~nih antipsi-hotika, jo{ uvijek nedovoljno dobro poznati etabliran umjer u~inkovitosti i sigurnostikad je u pitanju primjena kod djece i ado-lescenata, decanoat i enanthat injektibilnipripravci su kontraindicirani za djecuispod dvanaeste godine ìvota

Haloperidol:druga linija za tretiranje psi-hoti~nih i nepsihoti~nih simptoma koddjece (psihoze, te{ki bihevioralni proble-mi, Touretov poreme}aj, ADHD – nekeforme), nedovoljno etablirana sigurnost iefikasnost za primjenu kod djece i adole-scenata, 0,05-0,15 mg po kg za psihoti~ne,i 0,05-0,075 mg/kg za nepsihoti~ne smetnje

Loxapin: generalno druga linija, a sigurno-at i efikasnost kod djece i adolescenata zasada nedovoljno fundirana

Molindon: generalno druga linija primje-ne, efikasnost i u~inkovitost kod djece ne-dovoljno poznata

Olanzapin: obi~no nema preporuka zaupotrebu ispod 18. godine ìvota iako po-stoje ve} brojna iskustva koja upu}uju naefikasnost i sigurnost pri oralnoj primjenikod djece i adolescenata uz preporuku~e{}eg monitoringa, IM primjena se nepreporu}a ispod 18. godine ìvota

Paliperidon: Sigurnost i efikasnost nedo-voljno poznata u djece i adolescenata, pre-poruka ~e{}eg monitoringa nego li u odra-slih ako se primjeni

Perospiron: upotreba s velikim oprezom

Perphenazin: ne za djecu mla|u od 12 go-dina, generalno druga linija nakon ati-pi~nih antipsihotika, uz preporuku zamanjom dozaòm nego u odraslih

Pimozid: za djecu stariju od dvanaeste go-dine, ima izvije{}a o upotrebi i nakon dru-ge godine ìvota, generalno druga linijanakon atipi~nih i standardnih antipsihoti-kauglavnom za psihoti~ne simptome i uTouretovom sindrom.

Pipothiazin: ne preporu~a se za djecu iadolescente.

Quetiapin: nema konvencijalne preporukeza upotrebu ispod osamnaeste godineìvota, klini~ka izvije{}a do sada sugerirajuefikasnost za razli~ite bihevioralne proble-me, sugeriraju se manje doze i ~e{}i moni-toring u odnosu na odrasle pacijente.

Risperidon: za shizofreniju od 13. godinenadalje, za mije{ane mani~ne i depresivneepizode od 10. godine nadalje, za iritabil-nost u autisti~ne djece od pete godine ìvo-ta na dalje. Risperidon je naj~e{}e propisi-vani antipsihotik u populaciji djece i adole-scenata. Klini~ki podaci sugeriraju efika-snost i sigurnost u navedenoj populaciji.Izlu~uje se maj~inim mlijekom..

Sulpirid: ne za djecu ispod petnaeste godi-ne ìvota. Preporuka je 3-5mg/kg dnevno.

Trifluorperazin: ne preporu~a se za djeciispod petnaeste godine ìvota, mora sestrogo monitorirati dijete kod primjeneovog lijeka, oralna inicijlna doza je 1 mg,maksimalno do 15 mg dnevno, intramu-skularno 1 mg jednom ili dvaput na dan, uzpostepeno pove}avanje, generalno drugalinija primjene nakon atipi~nih antipsiho-tika.

Ziprasidon: nema oficijalne preporuke zaprimjenu u mla|ih od 18 godina, klini~kaiskustva govore o u~inkovitosti i sigurnostikod primjen u djece i adolescenataza raz-li~ite probleme kod djece kao {to s u te{kesmetnje pona{anja i kontrola impulsa, kao

127

i psihoti~ne manifestacije, djeca i adole-scenti moraju biti ~e{}e monitorirani i to-leriraju ina~e niè doze nego odrasli.

Zotepin: ne preporu~uje se za upotrebuispod osamnaeste godine ìvota.

OP]ENITO O PSIHOTI^NIMPOREME]AJIMA U DJECE I

ADOLESCENATA

Op}enito re~eno psihoze se mogu kaopsihopatolo{ki sindromi shvatiti kao pore-me}aji u kojima je odnos prema realitetuduboko poreme}en, moè biti karkterizi-ran pojavom produktivnih simptoma, iliporeme~ajem afekta i kognicije, odnosnonegativnim somptomima, i ima naj~e{}evremenski intermitentni tijek.

Za sposobnost proizvodnje psihoti~nihsimptoma, koji sli~e onima u odrasloj dobi,ili su njima jednaki potrebna je ve} dostadiferencirana du{evna razvojna razina, od-nosno vi{i stupanj zrelosti Ja (8). [to je di-jete mla|e to je ve}a nesigurnost u dija-gnostici i mogu}nost previda evidentnihpsihoorganskih o{te}enja. Jedan od mo-gu}ih podjela psihoza u dje~joj dobi premaHerzka,1991(7) je : infaltilni autizam, de-zintegrativne psihoze, nakalmljene psiho-ze na postoje}i organitet, shizofrene psi-hoze, atipi~ne psihoze, psihoti~ne reakci-je. U svezi dje~je shizofrenije moè se ka-zati da su dje~je shizofrenije rijetke, da di-jagnoza ne smije biti postavljena kod pozi-tivnog organskog nalaza, {to je dijetemla|e dijagnoza shizofrenije je problema-ti~nija, obiteljsko optere}enje povisujesumnju,. Oblici pojavljivanja shizofrenijekod djece i adolescenata pokazuju i razvoj-ne karakteristike. Formalno bismo ih mo-gli podijeliti na dje~ije,(do desete godineìvota), preadolescentne (od desete godi-ne do ~etrnaeste) i adolescentne. Shizofre-nije djetinjsva uvjetno moèmo podijelitina one do tre}e godine, zatim shizofrenijemalog i djeteta pred{kolske dobi, te shizo-fenije srednjeg i kasnog djetinjstva. Shizo-frennija s ranim nastupom definira se prije

osamnaeste godine, a s vrlo ranim prije tri-naeste godine. Postoji op}enito mi{ljenjeda je simptomatologija nespecifi~nija {toje dijete mla|e. npr. rane forme sumanu-tosti, koje se ~ine karakteristi~nim zadje~je shizofrenije manifestiraju se kaotzv. tranzitorni depersonalizacijski doga-|aji, pri kojima se djeca identificiraju s lju-dima, ìvotinjama i predmetima u svojojokolini. Ovdje vi{e nego kod odraslih dola-zi do izraàja nesposobnost razlikovanjadje~jeg ja od ostatka svijeta, nego u odra-slih. Nadalje tipi~ni su tjelesni osjeti i stra-hovanja. Op}enito se moè re~i da najrani-je nastupaju cenestopatsko-hipohondrijskisadràji, nakon ~ega slijede paranoidnosu-manuti simptomi. Oni su poslije ~etrnae-ste godine oboga}eni i daljnjim simptomi-ma kao {to su ideje veli~ine, poslanja, reli-gioznosti, ljubavne sumanutosti. Sistema-tiziranost sumanutosti opaà se obi~no oddvanaeste godine nadalje (8). U dobi dodeset godina ~esto se ne moè razlikovatihalucinatorni doìvljaj od sumanute pre-do|be, {to se dovodi u svezu sa nedovol-jnim razvojem apstrakcije (8). Danas je svevi{e uvrijeèno mi{ljenje da postoje i pre-morbidna obilje`ja (8).Etiolo{ki gledanopozornost valja usmjeriti na razli~iteaspekte od genetskih, preko neuroorazvoj-nih, psiholo{kih pa do sistemskih bolesti.U op}oj populaciji stopa shizofrenije izno-si oko 1% a nastup prije osamnaeste godi-ne je u oko 7% slu~ajeva, s time da je na-stup prije 14. Godine ìvota u oko 4%slu~ajeva, a kod 0,1 do 1% populacijepo~inje prije desete godine ìvota. Oko 10-20% djece sa ranim nastupom shizofrenijeima grani~ni IQ (8). Kod djece i adolesce-nata ne{to je u~estalija kod mu{ke popula-cije, s tendencijom izjedna~enja kako seodrasta. Smatra se da ipak 50% onih kodkojih se shizofrenija manifestira u adole-scenciia ipak ima uredno premorbidnofunkcioniranje. U vi{e od 50% dje~jih shi-zofrenija prognoza je nepovoljna.

128

NEKI POREME]AJI PREMA MKB 10KOD KOJIH U DJECE I

ADOLESCENATA DOLAZI U OBZIR IPRIMJENA ANTIPSIHOTIKA

F20 Shizofrenija, Perzistiraju}i suma-nuti poreme}aj, F23 Akutni i prolazni psi-hoti~ni poreme}aj, F2 Shizoafektivni po-reme}aj, F28 Ostali psihoti~ni poreme}aji,F29 Nespecifi~na psihoza, F31 Bipolarniafektivni poreme}aj, F32.3 i F33.3 Psiho-ti~na depresija, F50 Poreme}aji prehrane,F70-F79 Mentalna retardacija, F84 Perva-zivni razvojni poreme}aji, F90 Hiperkine-ti~ki poreme}aj, F95 Poreme}aji s tikom.Upotreba antipsihotika dolazi u obzir ikod psihoti~nih smetnji uzrokovanih psi-hoaktivnim tvarima, kao i onih zbog op}egzdravstvenog stanja.

Literatura1. Kutcher S., (2003.)Practical child and ado-

lescent psychopharmacology,CambridgeUniversity Press

2. Kanner L., (1935.) Child Psychiatry. Balti-more

3. Bradley C., (1937.) The Behavior of chil-dren receiving of Benzedrine. Am JPsychiatry, 9:577-85.

4. Ku{evi} Z., (2009.) Primjena antidepresivau dje~joj i adolescentnoj dobi; Poslijedi-plomski te~aj stalnog medicinskogusavr{avanja I. kategorije, Medicinski fa-kultet Sveu~ili{ta u Zagrebu i KBC Rebro

5. Kapetanovi} S., Simpson GM. (2006.) Re-view of antipsychotics in children and adole-scents. Expert Opin Pharmacotherap;Oct;7(14):1871-85.

6. Kaplan and Sadock (2009.): Concise Tex-tbook of Child and Adolescent Psychiatry,Lippincott Williams and Willkins, Philadel-phia,PA 19106,USA

7. Stahl SM. (2009.) The Prescriber s Guide,Cambridge University Press, NY, USA

8. Nikoli} S, Maranguni} M (2004.): Dje~ja iadolescentna psihijatrija, [kolska knjiga,Zagreb.

129

Primjena antipsihotika u trudno}i

Maja Bajs, [piro Janovi}

Za lije~enje antisihoticima u trudno}i,nema dostatnih podataka o ne{kodljivostilijekova iz ove skupine. Op}enito se savje-tuje izbjegavanje farmakolo{kog lije~enja ioprez kod prepisivanja lijekova.

Potrebno je izbjegavati sve lijekove tije-kom prvog trimestra, ako je mogu}e. Pe-riod maksimalnog teratogenog rizika je od17-60 dana (2-9 tjedna) nakon za~e}a.Odluka mora uvaàvati relativni i apsolut-ni rizik. Ako bolesnica otkrije neplaniranutrudno}u prije 17 dana od za~e}a, terapijase moè privremeno ukinuti. Nakon 60dana od za~e}a, najve}i rizik je pro{ao itada nije potrebno brzati s odlukom o tera-piji. Dozu antipsihotika je potrebno prila-goditi zbog promjena farmakokinetike utrudno}i, a lije~enje nastaviti najmanjeu~inkovitom dozom uz oprezno monitori-ranje u~inaka terapije. U mnogim }eslu~ajevima rizik relapsa psihoze biti ve}inego rizik fetalnih malformacija.

Optimalno lije~enje antipsihoticima ti-jekom trudno}e komplicira promijenjenafarmakokinetika u sva tri trimestra, strahod teratogeneze, potreba za za{titom trud-no}e i sigurnim porodom, potreba za pre-vencijom nuspojava u novoro|en~eta i bri-ga zbog suptilnih u~inaka na neuralni raz-voj djeteta. U laktaciji je potreban jednakoprez. Tijekom trudno}e, volumen plazese pove}ava 50%, a raste i tjelesna ma-sno}a, {to pove}ava volumen distribucijelijeka. Porast protoka krvi kroz bubrega, teporast glomerularne filtracije zajedno saubrzanjem renalna eliminacije. Jetreni en-zimi su poja~ano reaktibilni, pa se lijekovimetaboliziraju brè i pove}avaju klirens.Krajnji rezultat je smanjena koncentracijalijeka u plazmi tijekom trudno}e. U istovrijeme zbog hormona trudno}e koji dje-luju na receptore, neke trudnice ne trebaju

visoke doze za kontrolu bolesti. Promjeneu fiziologiju po~inju u ranoj gestaciji i na-jizraènije su u tre}em trimestru trudno}e.Fetalna cirkulacija, u usporedbi s maj~i-nom cirkulacijom, ima manje proteina, {toostavlja vi{e lijeka nevezanog {to potenci-ra ulazak umozak. Jetreni enzimi fetusa surelativnio neaktivno, {to pove}ava mo-gu}nost toksi~nog u~inka. Izlu~ivanje jerelativno produljeno. Krvno-mo`dana ba-rijera je nekompletna i ìv~ani sustav jenezreo te stoga osjetljiviji na u~inke lijeka.

Uporaba lijekova tijekom trudno}e ilaktacije zahtijeva sloènu procjenu ouvremenjivanju doziranja, dozi, duljiniuzimanja i osjetljivosti fetusa. Osnovno jeda svi psihotropni lijekovi prolaze placen-tarnu barijeru. Rizik za fetus i novo-ro|en~e treba biti u ravnoteì sa smirivan-jem psihoti~nih simptoma. Shizofrenijamajke povezana je s pove}anim rizikom zamrtvoro|enje, smrt novoro|en~eta, preu-ranjen poro|aj, smanjenu poro|ajnu te-ìnu i veli~inu za gestacijsku dob djece shi-zofrenih majki. @ene s akutnom epizodomshizofrenije tijekom trudno}e imaju naj-ve}i rizik.

S uvo|enjem antipsihotika druge gene-racije koji imaju manji utjecaj na prolaktin(naro~ito klozapin), mnoge ène na tera-piji tim antipsihoticima zatrudne. Niskarazina serumskog folata, koja se nalazi uèna koje uzimaju atipi~ne antipsihotike,uz nedostatnu nadoknadu, pove}ava rizikdeficita neuralne cijevi. Stoga je nadomje-sna terapija folatima nu`na u èna kojeplaniraju trudno}u. Postotak placentarnogprijelaza za najva`nije antipsihotike drugegeneracije: olanzapin 72% (najve}i), halo-pridol 66%, risperidon (49%), kvetiapin24% (najmanji).

131

Svi antispihotici, prema klasifikacijiFDA o potencijalnoj teratogenosti lijeko-va, pripadaju skupini umjerenog rizika (Bili C), osim zotepina koji ima najve}i rizik(skupina D ili X). B skupina uklju~uje lije-kove za koje ìvotinjske studije ne pokazu-ju rizik, ali nema studija na ljudima ili ìvo-tinjske studije pokazuju rizik, ali studije naljudima ne pokazuju rizik za fetus. C sku-pina uklju~uje lijekove za koje animalnestudije pokazuju teratogeni ili embriocidniu~inak ali nema kontroliranih studija naljudima ili nema studija ni u ìvotinja ni uljudi. Teratogeni u~inak je istovremenoovisan o dozi i vremenu ekspozicije lijeku.Neurorazvojni u~inci antipsihotika nisujo{ pokazani u ljudi, ali ostaje teoretska za-brinutost.

Op}enito, reproduktivna toksi~nost, uz-rokovana lijekovima, uklju~uje pojavu: in-trauterine smrti i/ili spontanog poba~aja,fizi~ke malformacije, poreme}aje intrau-terinog rasta, postporo|ajna toksi~nost,neonatalna toksi~nost (simptomi suste-zanja ili direktni u~inci lijeka koje uzimamajka). Novije studije o udruènom lije-~enju atipi~nim antispihoticima i trudno}ine pokazuju povezanost izme|u lije~enjatim lijekovima i velikih malformacije.Neke studije navode promjene poro|ajneteìne u odnosu na gestacijsku dob, te sin-drom sustezanja (tremor i poreme}ajipokreta, nemir, iritabilnost, pote{ko}ahranjenja, pote{ko}e hranjenja, pospano-sti ili letargija, konvulzije.

Nedostaju podaci za zaklju~nu uspored-bu sigurnosti antipsihotika u trudno}i.Prema nedavnoj meta analizi, antipsihoticiprve i druge generacije mogu biti povezanis pove}anim rizikom neonatalnih kompli-kacija. Ve}ina antipsihotika druge genera-ciji ~ini se da je povezana s pove}anim rizi-kom gestacijskih metaboli~kih komplika-cija i porastom teìne u odnosu na gestacij-sku dob, te pove}anjem srednje poro|ajneteìne nego antipsihotici prve generacije(Gentile S, 2008). Ukoliko lije~enje antip-sihoticima zapo~inje tek u trudno}i, sma-

tra se da je lije~enje antipsihoticima prvegeneracije manje {tetna opcija. Ukoliko setrudno}a javi tijekom lije~enja antipsihoti-cima, poèljno je nastaviti terapiju. Op-}enito su najve}a iskustva s klorpromazi-nom, haloperidolom, klozapinom i olanza-pinom.

Nova studija Liu i suradnika, pokazujeda je pove}ani rizik preuranjenog poro-|aja povezan s tipi~nim antipsihoticima, ane atipi~nim. Uzimanje antipsihotika ushizofrenih trudnica (N=696) nije zna-~ajno utjecalo na smanjenu poro|ajnuteìnu i smanjeni rast u usporedbi s zdra-vim trudnicama (N=3480).

Risperidon nije pokazao teratogenost uanimalnim studijama. Prospektivna ko-hortna studija nije pokazala porast malfor-macija u èna koje su uzimale risperidon(N=49). Nekoliko studija slu~ajeva poka-zuje normalan ishod trudno}a èna koje suuzimale oralni risperidon ili Constu.

Za aripiprazol nema dostatnih podata-ka, ali postoje slu~ajevi normalne trud-no}e s dobrim ishodom. U jednom je slu-~aju opisan nedostatak laktacije, vjerojat-no zbog u~inka aripiprazola na prolaktin.

Studija o ishodu trudno}a na olanzapi-nu nalazi u 516 dokumentiranih trudno}a,65% normalne, 10,3 % prematurne, 8,7%spontani poba~aji, 8,3% s perinatalnimkomplikacijama, 4,7% velike kongenitalnemalformacije i 2,9% ostalo. Jedna pro-spektivna kohortna studija nije pokazalaporast u~estalost malformacija ploda uèna koje su uzimale olanzapin (N=60).Prema podacima koje je sakupio proiz-vo|ak Zyprexe, Lilly, spontani poba~aj na-stupa u 13% trudno}a na olanzapinu,mrtvoro|enje u 5% i prematurnost u 5% -{to je sve u rasponu normalnih stopa. Nisupokazane velike malformacije. U pojedi-na~nim slu~ajevima navode se kardiolo{kemalformacije. Iskustva s olanzapinom pri-li~no su velika u SAD-u i Velikoj Britaniji.Postoji rizik gestacijskog dijabetesa.

Dostupni podaci, premda nedovoljni,za kvetiapin u trudno}i ne pokazuju

132

zna~ajan rizik. Prospektivna kohortna stu-dija nije pokazala porast u~estalosti mal-formacija u èna koje uzimaju kvetiapin(N=36).

Klozapin vjerojatno nije zna~ajni tera-togen, ali se ne moè preporu~iti u trud-no}i. Od 84 izvje{taja o trudno}ama naklozapinu, bilo je 51 poro|aj, 7 spontanihpoba~aja i 14 induciranih. Od ro|ene dje-ce, 43 je ro|eno zdravo i normalno, a 8 jeimalo neke poreme}aje, od niske razineglukoze do malformacije. Klozapin prolaziplacentarnu barijeru u ìvotinja, pa sepretpostavlja da prolazi i u èna. No,pove}an je rizik za konvulzije i agranuloci-tozu, te gestacijski dijabetes.

Sulpirid ne pokazuje nuspojave u ìvo-tinjskim studijama. Amilsulprid ne poka-zuje reproduktivnu toksi~nost za ìvotinje,ali je kontraindiciran za trudno}u u ljudi.

Sigurnost haloperidola nije dostatnoutvr|ena. Prospektivna studija 188 trud-no}a na haloperidolu ne pokazuje zna~ajniporast u~estalosti malformacija, ~ak i akose uzima u prvom trimestru, ali se nalazive}a u~estalost terapijske terminacije, pre-uranjenog poro|aja i male poro|ajneteìne.

Teratogenost fenotijazina istraìvana jeu nekim studijama, ali se radi o malim do-zama. Fenotijazini se smatraju niskog rizi-ka, ali postoji potencijal za hipotenziju, se-daciju i antikolinergi~ke u~inke. U~esta-lost te{kih malformacija nije zna~ajna zaove lijekove. U novoro|en~eta je mogu}arespiratorna depresija, s dozama ve}im od500 mg ekvivalenta klorpromazina.

Preporu~a se da ène, koje se lije~e an-tipsihoticima, planiraju trudno}u. Ukoliko

ve} uzimaju antipsihotike, najbolje je danastave s uzimanjem istog lijeka tijekomtrudno}e, u najmanjoj mogu}oj dozi. Nekistru~njaci predlaù ukidanje antipsihotika5-10 dana prije poro|aja. Nakon poro|aja,dozu antipsihotika treba korigirati dopune terapijske doze, radi prevencije re-lapsa psihoze.

Zaklju~no, dosada{nja znanja i znan-stvena izvje{}a ne pruàju dovoljno doka-za o sigurnosti uporabe antipsihotika utrudno}i, niti o mogu}nosti procjene rizika{tetnosti za fetus. Stoga se preporu~aoprez i opservacija trudnice koja mora uzi-mati antispihotike, uz suradnju s ginekolo-gom-opstetri~arem i neonatologom.

Literatura1. The South London and Maudsley NHS Fo-

undation Trust & Oxleas NHS FoundtionTrust. Prescribing Guidelines. 9th Edition.Taylor D, Paton C, Kerwin R (ed.). InformaHealthcare, London, 2007.

2. Bazire S. Psychotropic Drug Directory2010. Healthcomm UK Ltd, 2010.

3. Wichman CL. Atypical antipsychotic use inpregnancy: a retrospective review. Ach Wo-mens Ment Health 2009;12:53-57.

4. Gentile S. Antipsychotic therapy duringEarly and Late Pregnancy. A systematic Re-view. Schizo Bull 2008;36(3):518.544.

5. McCauley-Elsom K, Gurvich C, Elsom SJ,Kulkarni J. Antipsychotics in pregnancy. JPsychiatr Ment Health Nurs. 2010;17(2):97-104

6. Newham JJ, Thomas SH, MacRitchie K,McElhatton PR, McAllister-Williams RH.Birth weight of infants after maternal expo-sure to typical and atypical antipsychotics:prospective comparison study. Br JPsychiatry. 2008;192(5):333-7.

133

Primjena antipsihotika u starijoj dobi

Maja Bajs, [piro Janovi}

Antipsihotici su ~esto propisivani lije-kovi u starijoj dobi, naro~ito u osoba kojesu institucionalno smje{tene. Op}enito sesmatra da je njihova uporaba neopravda-no u~estala i potencijalno zna~ajno {tetnaza osobu starije dobi, nego {to je pozitivanu~inak. Glavne indikacije za uporabu an-tipsihotika u starijoj dobi su psihoti~ni po-reme}aji, uklju~uju}i kronificiranu shizo-freniju, sumanuti poreme}aji, poreme}ajiraspoloènja psihoti~nog intenziteta ibrojne organske psihoze. Jedna od slje-de}ih zna~ajnih indikacija za uporabu an-tipsihotika u starijoj dobi su poreme}ajipona{anja i li~nosti povezani s demenci-jom, koji se pojavljuju u ~ak 80% bolesni-ka s demencijom, a odnose se na agitiranastanja, agresivnost, psihozu, lutanje, vikan-je i sli~no. Simptomi su uvijek uznemiru-ju}i za bolesnika i okolinu i usmjeravajubolesnika prema institucionalnom zbrinja-vanju. U~inkovitost antipsihotika u lije~e-nju problema pona{anja i li~nosti poveza-nih s demencijom nije dostatno utvr|ena urandomiziranim klini~kim studijama. Sto-ga, antipsihotici, kao potencijalni terapij-ski izbor, imaju zna~ajna ograni~enja zbogdiskutabilne i/ili nedostatne u~inkovitosti ipove}anog rizika za ozbiljne nuspojave ubolesnika starije dobi s demencijom.

ANTIPSIHOTICI PRVE GENERACIJE(TIPI^NI, KONVENCIONALNI)

Ova skupina lijekova smatra se zlatnimstandardom u lije~enju psihoti~nih pore-me}aja u starijoj dobi, bez obzira na uzrok(organski, demencija i dr.). Zna~ajnu po-te{ko}u u lije~enju konvencionalnim an-tipsihoticima predstavlja osjetljivost bole-snika starije dobi na razvoj nuspojava,naro~ito EPS, kao {to su akatizija, distoni-

ja i parkinsonizam (u ~ak 50% starijih bo-lesnika na toj terapiji), koji nastaju zbogblokade D2 receptora u nigrostrijatalnomputu. Stoga se op}enito preporu~uju niskednevne doze i pa`ljiva titracija antipsihoti-ka ove skupine. Zasada, to i dalje ostaje te-rapija izbora, naro~ito u poreme}aju po-na{anja i li~nosti povezanih s demencijom,npr. psihoza povezana s demencijom,agresivno ili agitirano stanje i dr.

Upute proizvo|a~a o haloperidolu od-nedavno navode da bolesnici starije dobikoji boluju od psihoze povezane s demen-cijom, imaju pove}ani rizik od smrti – naj-~e{}e kardiovaskularni (zatajenje srca, na-gla smrt) ili infektivni (pneumonija). Istra-ìvanja pokazuju da lije~enje bolesnika spsihoti~nim simptomima u demenciji ha-loperidolom nosi 1.6-1.7 puta ve}i rizik odsmrti u usporedbi s placebom.

Novi studije nalaze da je rizik za CVI na1000 pacijenata godina u osoba starijih od65 godina ve}i ako uzimaju butirofenone,fenotijazine i benzamide, i atipi~ne antip-sihotike, nego bez tih lijekova, ali rizik jene{to ve}i sa starijim, konvencionalnimantipsihoticima nego atipi~nima. Pove}anje rizik smrti u prvih 30 dana terapije u od-nosu na lije~enje placebom i nekim ati-pi~nim antipsihoticima. Klorpromazin tre-ba izbjegavati, zbog suspektne u~inkovito-sti i nuspojava. Op}enito se savjetuje upo-raba 33-50% dnevne doze fenotijazina zabolesnike starije dobi koji su osjetljiviji naEPS i teì za suradnju i lije~enje.

ANTIPSIHOTICI DRUGE GENERACIJE

U~inkovitost, sigurnost i podno{ljivostatipi~nih antipsihotika za lije~enje bolesni-ka starije dobi jo{ uvijek je podru~je inten-zivnih istraìvanja i povremeno kontrover-

135

znih rezultata. Atipi~ni antipsihotici, kao ihaloperidol, nisu uvijek u~inkoviti u pore-me}ajima pona{anja povezanih s demenci-jom. Smatra se da pove}avaju rizik odCVI. Stoga npr. britanske smjernice(2004) ne preporu~uju lije~enje risperido-nom i olanzapinom u tim indikacijama.Cochranova analiza pokazuje da iako ovilijekovi dokazano smanjuju agresivnopona{anja u demenciji, zbog rizika od nu-spojava ne treba ih prepisivati rutinski.Finkelova analiza rezultata za preko 8 mi-lijuna bolesnika starije dobi ipak ne poka-zuje ve}u u~estalost CVI-a u bolesnika sdemencijom koji uzimaju atipi~ne antipsi-hotike u usporedbi s bolesnicima koji uzi-maju haloperidol i benzodijazepine. Iusporedba atipi~nih antipsihotika me|u-sobno ne pokazuje zna~ajne razlikeu~estalosti CVI-a/TIA-e u bolesnika kojiuzimaju risperidon, olanzapin i kvetiapin.Mogu}e je da je demencija rizi~ni ~imbe-nik za cerebrovaskularne doga|aje. Po-ve}an rizik od CVI-a javlja se u prvih 9 tje-dana lije~enja, a zatim se vra}a na po~etaknakon tri mjeseca, dok kroni~no lije~enjeantipsihoticima nije povezano s CVI-om.

U svakodnevnoj klini~koj praksi opser-viramo u~inkovitost i podno{ljivost te nu-spojave atipi~nih antipsihotika u lije~enjubolesnika starije dobi, no ve}e randomizi-rane i placebo-kontrolirane studije su po-trebne za potvrdu njihove komparativneu~inkovitosti i sigurnosti uporabe.

Risperidon je jedini atipi~ni antipsihotikregistriran u Europi za kratkoro~nolije~enje perzistiraju}e agresivnosti u bole-snika s Alzheimerovom demencijom odno-sno lije~enje poreme}aja pona{anja pove-zanog s demencijom srednjeg do teègstupnja koji su rezistentni na nefarmako-lo{ke metode i kada postoji rizik auto-i he-teroagresivnog pona{anja. Preporu~enovrijeme lije~enja u navedenom slu~aju jestdo 6 tjedana.

Preporu~ena po~etna doza u lije~enjubolesnika starije dobi kre}e se od 0.25mg/2puta dnevno, uz postupno pove}anje

do 0,50 mg/2 puta dnevno koje se smatraoptimalnim, ali se mogu dati doze do 2mg/dan.

Srednja doza risperidona od 1.5 mg/danpokazala se sigurnom i u~inkovitom za po-reme}aje pona{anja povezane s demenci-jom, uklju~uju}i psihozu, nesanicu, agre-sivnost i agitiranost.

Risperidon se parcijalno metabolizirana aktivni metabolit, pa u slu~aju o{te-}enja jetre, potrebne su niè dnevne doze.Bolesnici stariji od 40 godina imaju znatnovi{e plazmatske razine lijeka u odnosu namla|e bolesnike, a ta se razlika pove}avado 30% u svakom narednom desetlje}uìvota.

Risperidon je jednako u~inkovit kaoolanzapin i kvetiapin, a iako zbog receptor-skog profila ima odre|enu tendenciju zarazvoj EPS, ima bolju podno{ljivost od ha-loperidola.

Olanzapin pokazuje ve}u u~inkovitostod placeba u lije~enju poreme}aja po-na{anja i psihoze u Alzheimerovoj i Lewybody demenciji. Preporu~ene su niè dozeolanzapina za bolesnike starije dobi,5-10mg/dan. Naj~e{}e nuspojave mogu bitisedacija, porast tjelesne teìne, blagi anti-kolinergi~ki u~inak i ortostaza. Prednostiolanzapina u terapiji bolesnika starije dobiuklju~uju nisku incidenciju EPS-a i dobaru~inak na pozitivne i negativne simptome.Postoji rizik od pojave dijabetes mellitusa.

Iako je apsolutni rizik od inzulta nizak,britanske smjernice ne preporu~uju olan-zapin u bolesnika starije dobi s pore-me}ajima pona{anja povezanih s demenci-jom zbog pove}anog rizika od inzulta (2%olanzapin vs. 1% placebo). Ako se izuzmeolanzapin, alternative koje ostaju jo{ suneutvr|enog rizika i time gotovo nesigur-nije. Ta se restrikcija ne odnosi na demen-ciju bez problema u pona{anju. Niè dozeod 5mg/dan olanzapina mogu biti dostatnejer je srednji polu-ìvot eliminacije 50%dulji i klirens je blago reduciran u zdravihosoba starije dobi. Preporu~a se perio-

136

di~na kontrola tlaka, te oprez od pada radiprolazne sedacije i pospanosti.

Kvetiapin je jednako u~inkovit kao ri-speridon i olanzapin za lije~enje bolesnikastarije dobi. Premda nedostaju podaci o si-gurnosti lijeka, kvetiapin u dozi od 25-150mg/dan je postao standardna terapija zaporeme}aje pona{anja i li~nosti povezane sdemencijom. Kvetiapin je jednako u~inko-vit kao risperidon, ali bez kognitivnog o{te-}enja. Postoji rizik za dijabetes mellitus.

Uputa proizvo|a~a sadrì upozorenjada kvetiapin nije dozvoljen za psihozu po-vezanu s demencijom zbog trostruko ve}egrizika za CVI koji se nalazi u randomizira-nim studijama atipi~nih antipsihotika.Srednji klirens kvetiapina u bolesnika sta-rije dobi je 30 – 50 % niì nego zdravihodraslih, tako da po~etna doza treba biti25mg/dan, s titracijom od 25-50 mg/dandalje. Somnolencija, vrtoglavica i postural-na hipotenzija naj~e{}e su nuspojave u sta-rijoj dobi. Kvetiapin moè biti u~inkovit isiguran u starijih hospitaliziranih bolesni-ka, ali postoji {iroki raspon doza, ovisno oinicijalnog dijagnozi.

Aripiprazol, kao mogu}a alternativa udozi od 10 mg/dan ~ini se sigurnom i u~in-kovitim u psihozi povezanoj s demencijom,pobolj{avaju}i psihozu, agitaciju i ishodbolesti. U studijama se pokazao u~inkoviti-ji od placeba, uz dobru podno{ljivost i bezpotrebe za korekcijom doze.

Klozapin je u~inkovit lijek u lije~enjupsihoti~nih poreme}aja u bolesnika starijedobi. Prvi je lijek izbora u lije~enju psihozepovezane s Parkinsonovom bole{}u jer do-vodi do pobolj{anja psihoti~nih simptomabez pogor{avanja parkinsonizma. Klozapinrijetko dovodi do EPS, {to je prednost ulije~enju bolesnika starije dobi. No, kloza-pin u starijih osoba nema dobru podno{lji-vost i dovodi do niza drugih nuspojava,koje mogu biti zna~ajna komplikacija. Klo-zapin moè dovesti do delirija, pospanosti,kardiolo{kih u~inaka, ortostaze i pada. Ku-mulativna incidencija agranulocitoze izno-

si 0,7%, s porastom za 53% u svakom slje-de}em desetlje}u ìvot.

Brza titracija je naro~ito problemati~naza bolesnike starije dobi. Stoga se prepo-ru~a oprezna titracija kod uvo|enja kloza-pina s niskim dozama u rasponu od 6.25 do50 mg/dan. Dnevne doze klozapina za bo-lesnike starije dobi su zna~ajno manje uodnosu na mla|e bolesnike.

Jednodnevne doze sulpirida su dobropodno{ljive i imaju sli~an farmakokineti~kiprofil u bolesnika u odnosu na zdrave stari-je osobe. Sli~no tome, razina amisulprida ustarijih osoba sli~na je razini osoba mla|edobi, ali starije osobe mogu o~ekivatiu~inak i od manjih doza.

SMJERNICE ZA PROPISIVANJEANTIPSIHOTIKA U STARIJOJ DOBI

U bolesnika starije dobi treba izbjega-vati lije~enje antipsihoticima bilo koje ge-neracije, osim kada je to zaista potrebno,zbog jo{ uvijek kontroverzne u~inkovitostii ozbiljnosti potencijalnog razvoja nuspo-java.

U starijoj dobi pove}ana je osjetljivostna lijekove, pa tako i na antipsihotike,zbog promjena u farmakokinetici (promje-ne apsorpcije, distribucije, metabolizma iizlu~ivanja, vezanje za proteine plazme) ifarmakodinamici (promjene neurona i ve-zanje receptora) lijeka, koje nastupaju sastarenjem. Osobe starije od 70 godina ima-ju dvostruko vi{e nuspojava nego osobemla|e od 50 godina, {to se naro~ito odnosina posturalnu hipotenziju, poja~anu seda-ciju, osjetljivost na antikolinergike i dr.

U starenju dolazi do promjene metabo-lizma u jetri i smanjenja bubre`nog kliren-sa koji imaju u~inak na mnoge lijekove.Ve}ina lijekova je visoko lipofilna, stogapove}an odnos tjelesne masno}e zajednosa smanjenim metabolizmom i smanjenimizlu~ivanjem zna~i porast polu-ìvota lije-ka. Akumulacija lijeka u organizmu moèdovesti do postupnog i suptilnog razvojanuspojava. Lijekovi se trebaju uvoditi i

137

ukidati postupno. Op}enito se lijekovi ustarijoj dobi, a to vrijedi i za antipsihotike,trebaju rabiti samo kada je stvarno potreb-no. Razumno je izbjegavati lijekove sa se-dativnim i hipotenzivnim u~incima, kojipove}avaju rizik pada. Tako|er treba iz-bje}i lijekove s antikolinergi~kim u~inkomjer pove}avaju rizik kognitivnog pore-me}aja i razvoja demencije (triciklici, fe-notijazini i antikolinergici). Terapija an-tipsihoticima i shema uzimanja antipsiho-tika treba biti jednostavna za osobu starijedobi.

Principi propisivanja antipsihotika u sta-rijoj dobi:– rabiti najmanju u~inkovitu dozu lijeka– izbjegavati polipragmaziju– redovito i u~estalo nadgledati pozitivne i

negativne u~inke lijeka– postupno uvoditi i ukidati antipsihotik– poku{avati s ukidanjem antipsihotika

nakon stabilizacije psihi~kog stanja kodbolesnika starije dobi s demencijom, bezobzira na mogu}nost ponovljene potre-be uvo|enja

Kod osoba starije dobi treba razmotritiostale relevantne ~imbenike – mogu}nostza suradnju, uporabu ostalih lijekova, upo-rabu narodnih pripravaka i sl.

Suvremene smjernice nalaù monitori-ranje postoje}eg dijabetesa mellitusa uosoba starijih od 66 godina koje po~injuuzimati bilo koji antipsihotik, jer je uzi-manje antipsihotika povezano s pove-}anim rizikom hospitalizacije zbog hiper-glikemije. Pa`nju treba posvetiti me|usob-nim interakcijama antipsihotika s drugimlijekovima.

Povezane sa starenjem, promjene meta-bolizma i fiziologije gastrointestinalnog,jetrenog, bubre`nog i kardiovaskularnogsustava zna~ajno mijenjanju distribuciju li-jeka u organizmu. Zajedni~ki mogu rezul-tirati u ve}oj frakciji aktivnog lijeka kojinije vezan za proteine plazme nego {to bibila u mla|eg bolesnika koji je uzeo jedna-ku dozu lijeka. Promjene jetrenih enzima

povezane s dobi nisu jedinstvene. Stogamogu nastati razli~iti u~inci lijeka, koji ovi-se o interakciji i CYP sustavu koji je uk-lju~en. I koncentracija lijeka u plazmi vari-ra u bolesnika koji uzimaju jednaku dozu,a ta je varijabilnost ve}e u starijih nego umla|ih bolesnika.

Ostale bolesti, uklju~uju}i tjelesne ikroni~ne, su uobi~ajene u starijih bolesni-ka. Udruèni u~inak tjelesnih bolesti ismanjenog kapaciteta za metabolizam lije-kova dodatno kompromitira mo`danufunkciju i izlaè bolesnike pove}anom rizi-ku neurotoksi~nog u~inka antipsihotika.Pove}ana u~estalost uzimanja razli~itih li-jekova za tjelesnu bolest te smanjeni kli-rens lijekova ~ini bolesnike starije dobiosjetljivima za interakcije izme|u lijekova.

Promjene povezane s dobi koji utje~una distribuciju psihotropnih lijekova uosoba starije dobi su:• odgo|eno gastri~ko pra`njenje, smanje-

na razina proteina plazme, naro~ito al-bumina, smanjen cirkulatorni volumen,smanjena cerebrovaskularna perfuzija,smanjena sinteza i aktivacija jetrenihmikrosomalnih enzima, pove}ana rela-tivna i apsolutna koli~ina masnog tkiva,smanjena tjelesna voda, smanjen bu-bre`ni protok krvi i poreme}ena glome-rularna filtracija i smanjen bubre`ni kli-rens lijekova.Antipsihotici se u bolesnika starije dobi,

koji se lije~e zbog simptoma povezanih sdemencijom, trebaju rabiti {to je rje|e ikra}e mogu}e. Neki stru~njaci smatraju dase antipsihotici trebaju davati maksimalno6 mjeseci, a zatim se, ako je postignuto sta-bilno stanje, trebaju postupno ukinuti.Neki predlaù ukidanje antipsihotika ve}nakon 3 mjeseca stabilnog stanja.

U lije~enju bolesnika starije dobi antip-sihoticima, preporu~a se da klini~ari imajuna umu da smjernice ne mogu zadovoljitisloènost stanja i potreba za svakog indivi-dualnog bolesnika pa u primjeni smjernicatreba koristiti razumnu klini~ku procjenutemeljenu na klini~kom iskustvu.

138

Literatura1. Bouman WP, Pinner G. Use of atypical an-

tipsychotic drugs in old age psychiatry.Advances in Psychiatric Treatment 2002; 8:49-58.

2. The South London and Maudsley NHS Fo-undation Trust & Oxleas NHS FoundtionTrust. Prescribing Guidelines. 9th Edition.Taylor D, Paton C, Kerwin R (ed.). InformaHealthcare, London, 2007.

3. Bazire S. Psychotropic Drug Directory2010. Healthcomm UK Ltd, 2010.

4. Zheng L, Mack WJ, Dagerman KS, HsiaoJK, Lebowith BD, Lyketsos CG, Scott Stro-up T, Sultzer DL, Tariot PN, Vigen C,Schneiden LS. Metabolic Changes Associa-ted With Second-Generation AntipsychoticUse in Alzheimer’s Disease Patients: The

CATIE-AD Study. Am J Psychiatry 2009;166:583–590).

5. Gentile S. Second-generation antipsycho-tics in dementia: beyond safety concerns. Aclinical, systematic review of efficacy datafrom randomised controlled trials. Psychop-harmacology (2010) 212:119–129

6. Ballard C, Waite J. The effectiveness of at-ypical antipsychotics for the treatment ofaggression and psychosis in Alzheimer’s di-sease. Cochrane Database Syst Rev. 2006Jan 25;(1):CD003476.

7. Alexopoulos GS, Streim J, Carpenter D,Docherty JP; Expert Consensus Panel forUsing Antipsychotic Drugs in Older Pa-tients. Using antipsychotic agents in olderpatients. J Clin Psychiatry. 2004;65 Suppl2:5-99.

139

141

Promjene genoma u shizofreniji

Nikolina Jovanovi}

UVOD

Genom je ukupan geneti~ki materijal uorganizmu, a od svih psihijatrijskih pore-me}aja shizofrenija i bipolarni porema}ajraspolozenja imaju najvisi stupanj nasljed-jivanja odredjenih (jos nedovoljno pozna-tih) promjena u genomu. Psihijatrijska ge-nomika je grana molekularne biologijekoji se bavi prou~avanjem cijele DNA sek-vencije, kao i intragenomskih interakcija,dok je prou~avanje uloge i funkcije jednoggena zada}a psihijatrijske genetike (1). Nepostoji vise ni najmanja sumnja da je sek-vencioniranje ljudskog genoma (HumanGenome projekt iz 2001. godine) klju~nakarika koja je omogu}ila kreiranje istrazi-vanja o patogenezi shizofrenije o kakvimase ranije jedva moglo sanjati. Temelji mo-lekularnih analiza leze na rezultatima epi-demiolo{kih istrazivanja koja su jasno po-kazala da shizofrenija ima visoki stupanjnaslje|ivanja (2-4). Nasljednost (engl. he-ritability), definirana kao udio fenotipskevarijacije u op}oj populaciji koji se moèpripisati geneti~koj varijaciji izme|u poje-dinaca, u shizofreniji doseè ~ak 80% (1).Kod jednojaj~anih blizanaca rizik za jav-ljanje bolesti u oba je 46%, kod bra}e i se-stara, te dvojaj~anih blizanaca iznosi 15%,u djeteta ~iji je jedan roditelj bolestan13%, a pove}ava se na 40% ako su oba ro-ditelja bolesna (1).

Ovaj tekst ima dva cilja. Prvi je kriti~kise osvrnuti na glavne spoznaje o gene-ti~koj osnovi shizofrenije (A), a drugi ko-mentirati mogu}nosti za njihovu primjenuu svakodnevnom radu s oboljelima od shi-zofrenije, tj. u dijagnostici i lije~enju. (B)

A. KOJA JE ULOGA GENA UNASTANKU SHIZOFRENIJE?

Postoji nekoliko modela za istraìvanjeuloge gena u patogenezi shizofrenije. Prvaistrazivanja su bile analize «vezanih gena»(engl. linkage studies). Cilj je bio prona}iregije kromosoma koje se zajedno prenoseunutar obitelji i dijele ih oboljeli ~lanovi,ali ne i oni koji su psihi~ki zdravi (1). Drugivaàn model su studije povezanosti (engl.association studies) kojima se traè razlikeu frekvenciji gena kandidata izme|u ne-srodnih zdravih pojedinaca i oboljelih odshizofrenije (1). Dosad je na ovaj na~inidentificirano nekoliko gena koji bi moglibiti odgovorni za nastanak shizofrenije. Tosu geni koji kodiraju katehol-O-metil tran-sferazu (COMT, 22q11), protein koji veèdistrobrevin (DTNBP1, 6p22), neuregulin1 (NRG1, 8p12-21) i tzv. disrupted in schi-zophrenia 1 (DISC1, 1q42), kao i nekolikoneurotrofi~kih ~imbenika (5). Svi su uk-lju~eni u sloène procese neuroplasti~no-sti i neurogeneze. Problem je sto u mnogoslucajeva ovi rezulati nisu replicirani unu-tar iste ili neke druge populacije.

Tehnolo{ki napredak danas omogu}ujemnogo dinami~niji pristup ovoj problema-tici. Istraìvanja na polju funkcionalne ge-nomike i proteomike omogu}uju nam dase analiziramo gene dok „rade“, njihoveprodukte proteine i posttranslacijskepromjene.

Trenuta~no su glavni istraziva~ki mode-li:

1. Pretrazivanje cijelog genoma -GWAS

Zadnjih godina provode se velika ispiti-vanja na razini cijelog genoma (engl.GWAS ili genome-wide association study)

142

(6). Koriste}i se posebno dizajniranim~ipovima koji mogu pro~itati na milijuneDNA sekvenci, mogu}e je ispitivane vari-jante povezati s odre|enim klini~kim opi-som (npr. brzina procesuiranja informaci-ja). Cipovi su obi~no programirani tako damogu o~itati odredjeni broj varijanti u jed-nom nukleotidu (engl. SNP ili single nu-cleotide polymorphism). Zasad glavni re-zultati ovih istrazivanja su da postoji zna-~ajna povezanost shizofrenije i jednog ge-netickog markera koji se nalazi na 6. kro-mosomu (6p22.1), te da postoji lokus kojibi mogao biti vazan i u shizofreniji i u bipo-larnom poreme}aju raspolozenja, a to jeZNF804A (engl. zinc finger binding prote-in 804A) (7). Budu}i da se psihijatrijskimistrazivanjima uvijek zamjeralo da imajupremalene uzorke, prosle godine je osno-van konzorcij koji }e provesti meta-analizudosad prikupljenih podataka iz GWAS-a.Pretpostavlja se da ce to biti najve}i biolo-ski “eksperiment” u psihijatriji sa vise od40 bilijuna analiziranih genotipova (8).

2. Ispitivanja rijetkih strukturalnihabnormalnosti - CNV

Posebno su zanimljiva i istrazivanja va-rijanti broja kopija (engl. CNV ili copynumber variations) budu}i da se smatra daje to glavni izvor varijacija u humanom ge-nomu. Radi se o rijetkim i relativno veli-kim strukturalnim promjenama za koje jepokazano da igraju ulogu u nastanku au-tizma, mentalne retardacije i drugih neu-rorazvojnih poreme}aja, a ostaje za vidjetikoja im je tocno uloga u shizofreniji. Istra-zivanja CNV-a na razini cijelog genoma uoboljelih od shizofrenije su zasad detekti-rala ponavljaju}e delecije na lokusima1q21.11, 15q11.3, 15q13.3 kao promjenekoje pove}avaju rizik za obolijevanje odshizofrenije (9, 10).

3. Modeli interakcije gena i okoli{a(G X E) i korelacije gena i okoli{a(rGE)

Danas je jedna od najatraktivnijih hipo-teza o nastanku shizofrenije ona vezana uzsloène procese interakcije geneti~kih iokoli{nih ~imbenika. Radi se multidiscipli-narnom pristupu koji okuplja epidemiolo-ge, psihologe, psihijatre, geneti~are, neu-roznanstvenike i biostatisti~are. Klju~nidoprinos ovom konceptu na polju shizo-frenije u suvremenoj psihijatriji su postavi-li Caspi, Moffit i suradnici na temelju na-daleko poznate Dundein studije (11).Radi se o prospektivnoj studiji u kojoj supratili vi{e od 1000 ispitanika od tre}e do26. godine ìvota. Zanimala ih je vezakori{tenja kanabisa i pojave izoliranih psi-hoti~nih simptoma i/ili pune klini~ke slikeshizofrenije. Prona{li su da je u tom proce-su va`na uloga funkcionalnog polimorfiz-ma gena koji kodira enzim katehol-metiltransferazu (COMT). Osobe koje su bilenositelji alela Val158 i koristile kanabis subile pod zna~ajno ve}im rizikom za razvojpsihoze. Oni koji su imali dvije kopije me-tioninskog alela (Met158Met) nisu imalipove}an rizik. Nakon ovog, uslijedio je nizistraìvanja interakcije gena i okoli{a (uanglosaksonskoj literaturi uobi~ajena jekratica G x E), kao i korelacije gena i oko-li{a (rGE). Ovo posljednje se odnosi na toda geni ne samo kontroliraju prijem~lji-vost na neki ~imbenik iz okoli{a, ve} i da, usuprotonom pravcu, kontroliraju i izlo-ènost tom ~imbeniku. To bi zna~ilo dapojedinac obolijeva od neke bolesti jer ganjegov geneti~ki materijal predodre|ujeda izabere neki visokorizi~ni okoli{. Naprimjer, ~ovjek ne mora imati samo gene-ti~ki determiniranu osjetljivost na alkohol(G x E), ve} moè imati i geneti~ki deter-miniranu sklonost da uop}e po~ne piti al-kohol (12, 13).

Zanimljiva je hipoteza, predloèna odfrancuskih znanstvenika Gorwooda, a ba-zirana na Knudsovoj teoriji tumora „dvo-strukog udarca“, kojom predlaù da shizo-

frenija nastaje na na~in da najprije gen po-vezan s neurogenezom bude prene{en napotomka („prvi udarac“), a potom nekiokoli{ni ~imbenik nepovoljno djeluje nasredi{nji ìv~ani sustav tijekom njegovarazvoja („drugi udarac“) (5). Prema ovojteoriji, potrebni su i osjetljivi pojedinac iokida~ da bi se neurogeneza ozbiljno na-ru{ila i nastala shizofrenija. Da budemoprecizniji, a koriste}i istu terminologiju,moèmo re}i da je u patogenezi shizofre-nije klju~ni „udarac“ nane{en regulacijidopaminergi~ke transmisije. Naime, ranijespomenuti geni (neuregulin, dysbindin)igraju va`nu ulogu u regulaciji glutamata idopamina. Predloèn je model u kojem biinterakcije ovih gena i ranih nepovoljnihokoli{nih ~imbenika (na primjer niska po-ro|ajna teìna, hipoksija) dovele do suptil-nih promjena neurogeneze {to bi se kasni-je o~itovalo kroz promjene u kogniciji iosobnosti djeteta koje bi bilo osjetljivije napromjene u regulaciji dopamina. Do tihpromjena moè do}i uzimanjem amfeta-mina ili kanabisa, a moè ih uzrokovati ikroni~ni stres, te dolazi do tzv. senzitizaci-je dopamina i jakog otpu{tanja dopaminau striatumu {to je podloga javljanju pozi-tivnih shizofrenih simptoma (14).

4. Epigenetika

Korak dalje od ideje da je za sve odgovo-ran jedan gen, ili promjena u odre|enojDNA sekvenciji, mogao je biti u~injen na-kon jo{ nekoliko va`nih spoznaja. Kaoprvo, jedna za drugom, studije nisu nalazileveliki u~inak gena na nastanak bolesti (kodusporedba osoba sa shizofrenijom vs. op}apopulacija), a kao drugo, pokazano je da supromjene u genskoj ekspresiji nakonizloènosti nekim okoli{nim ~imbenicima(pogotovo u klju~nim razvojnim stadijima)– dugoro~ne. To je otvorilo prostor epige-neti~kim istraìvanjima. Epigenetika jegrana biologije koja prou~ava interakcijegena i njihovih produkata, tj. sve {to utje~ena razvoj organizma, a nije promjena DNAsekvencije (1). Iako jo{ nemamo jake i iz-

ravne dokaze o epigeneti~koj disfunkciji ushizofreniji, trenutno je vrlo va`no to {to jetehnologija na tom podru~ju sve bolja i zao~ekivati je da }emo uskoro mo}i vrlo pre-cizno ispitivati kako okoli{ni ~imbenici dje-luju na genom (ukupan geneti~ki materijalkojeg organizam posjeduje) i dovode dopromjene u ekspresiji gena, te kako sve toutje~e na pojavu/kontinuitet bolesti. Na-ravno da se tu otvara i pitanje potencijalnereverzibilnosti epigeneti~kih modifikacija,te mogu}nosti terapijske intervencije, od-nosno prevencije bolesti.

5. Hibridni pristup - Imaginggenomics

Ova sintagma se odnosi na jos jedno rela-tivno novo podrucje koje rabi funkcionalne istrukturalne neuroslikovne metode (engl.brainimaging) u kombinaciji GWAS-om.Naime, brainimaging je omogucio identifi-kaciju abnormalnosti u neuronskim krugo-vima koji se pojavljuju tijekom kognitivnih,afektivnih ili bihejvioralnih promjena u shi-zofreniji. Polaziste za ovaj hibridni pristupje detektiranje specificno onih promjenakoje imaju geneticku podlogu sto mozeznaciti i da su nasljedne i/ili vazne u neuro-razvojnom procesu. Primjer je istrazivanjekoje se u prvoj fazi sastojalo od GWAS(909 622 polimorfnih lokusa) i kognitivnogtestiranja (kratkorocno pamcenje). Time jeidentificirano 6 geneti~kih varijanti koje supovezane s kratkoro~nim pamcenjem, afunkcionalna magnetska rezonanca tije-kom kognitivnog testiranja (n-back test zaradnu memoriju) je identificirala da jeklju~na razlika u rezultatima bila povezanas alelom polimorfizma SCN1A koji kodiraalfa podjedinicu naponom reguliranog na-trijskog kanala tip I (15).

B. KAKO SE OVE SPOZNAJE MOGUTRANSLATIRATI U SVAKODNEVNU

KLINICKU PRAKSU?

Iako je uloga naslje|ivanja neupitna, iunato~ velikim naporima znanstvenika i

143

uloènim sredstvima, danas jo{ ne znamoto~no koji su geni ni na koji na~in klju~niza razvoj shizofrenije, a niti kako ovo stoznamo mozemo primjeniti u klinickojpraksi. Postoji vise razloga za to, a moze-mo ih grupirati u:

1. Shizofrenija je vrlo vjerojatno multifak-torijalna bolest i ne postoji jedan gen kojiju uzrokuje i koji bi se naslje|ivao premamendelovskim principima, ve} se radi opromjenama u vi{e gena, od kojih svakiima mali pojedina~ni u~inak. Na sli~anna~in se naslje|uju i druge kroni~ne bole-sti kao {to su dijabetes ili hipertenzija. Za-nimljiva je i donekle upozoravaju}a i otri-je`njuju}a poruka koja je do{la od britan-skih psihijatara Jonesa i Murraya da „genikodiraju proteine, a ne deluzije ili haluci-nacije“ (16). Ako se doista radi o zbrajaju-cem u~inku vise gena, potrebno je u nasimistrazivanjima razviti slozene i dinamickemodele kojima bi bilo moguce «uhvatiti»istovremeno odvijanje razlicitih procesa.

2. Shizofrenija mozda nije jedan poreme-caj (stara dilema!), vec skup razli~itih po-remecaja koji imaju nesto zajednicko, alito ne mora nuzno promjena u genomu. Iztog proizlazi da su fenotipovi koje opisuje-mo i istrazujemo u psihijatrijskoj geneticiprevise heterogeni i/ili nedovoljno preciznii da zbog toga ne mozemo razumjeti njiho-vu geneticku determiniranost.

Danas jo{ ne postoje geneti~ki testovikoji bi s velikom pouzdano{}u mogli pred-skazati pojavu shizofrenije. Ponovit }emo,razlozi su nedovoljno poznati geni kojipove}avaju predispoziciju, te nesigurnapenetracija interakcija gena i okoli{a.Ipak, od velike je va`nosti raspraviti samuideju uvo|enja tesotva. U tome mogupomo}i rezultati nedavno objavljenogistraìvanja iz Australije kojim su ispitanistavovi ljudi prema predikciji geneti~kogrizika za obolijevanje od depresije (17).Evo najva`nijih zaklju~aka:

• Pozitivna obiteljska anameza je glavnirazlog odlaska na ovakvo testiranje;

• Strah od geneti~kog determinizma ipovrede privatnosti su glavni razloziprotiv odlaska na testiranje;

• Odlazak medicinskom osoblju u koje~ovjek moè imati povjerenja je uprednosti nad testiranjem na interne-tu.

Autori zaklju~uju da su od izuzetneva`nosti obiteljski lije~nik, edukacija op}epopulacije iz podru~ja psihijatrijske geneti-ke, dostupnost u~inkovitog tretmana i su-stava podr{ke korisniku.

Zaklju~no moèmo re}i da ovo po-dru~je brzo napreduje i ostaje nam da vidi-mo kako ce se odraziti na klini~ku praksu.Jedan od mogucih na~ina je da rezultateistrazivanja iz psihijatrijske genetike isko-ristimo u objasnjavanju velike varijabilno-sti u terapijskom odgovoru psihijatrijskihbolesnika. Naime, farmakolo{ko lije~nje bizaista bilo dobro namijeniti, i tu bi se mo-gla o~ekivati istovremeno i ve}a u~inkovi-tost, pojedincima ~iji je genotip smanjenoosjetljiv na okoli{. Sli~no tome, psihotera-pijske intervencije bi bilo bolje ~uvati zaosobe ~iji su genotipovi osjetljiviji na oko-li{ne ~imbenike.

Literatura

1. McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II.Psychiatric Genetics and Genomics. OxfordUniversity Press, 2002.

2. Cardno AG, Marshall EJ, Coid B, Macdo-nald AM, Ribchester TR, Davies NJ et al.Heritability estimates for psychotic disor-ders: the Maudsley twin psychosis series.Archives of General Psychiatry 1999; 56:162–8.

3. Cannon TD, Kaprio J, Lonnqvist J, Huttu-nen M and Koskenvuo M. The genetic epi-demiology of schizophrenia in a Finnishtwin cohort. A population-based modelingstudy. Archives of General Psychiatry 1998;55:67–74.

4. Laursen TM, Labouriau R, Licht RW, Ber-telsen A, Munk-Olsen T, Mortensen PB.Family history of psychiatric illness as a riskfactor for schizoaffective disorder: a Danish

144

145

register-based cohort study. Arch GenPsychiatry. 2005;62:841-8.

5. Le Strat Y, Ramoz N, Gorwood P. The roleof genes involved in neuroplasticity and ne-urogenesis in the observation of a gene-en-vironment interaction (GxE) in schizophre-nia. Curr Mol Med. 2009;9:506-18.

6. Tiwari AK, Zai CC, Müller DJ, KennedyJL. Genetics in schizophrenia: where are weand what next? Dialogues Clin Neurosci.2010;12:289-303.

7. O’Donovan MC, Craddock NJ, Owen MJ.Genetics of psychosis; insights from viewsacross the genome. Hum Genet.2009;126:3-12.

8. Psychiatric GWAS Consortium SteeringCommittee. A framework for interpretinggenome-wide association studies of psychia-tric disorders. Mol Psychiatry. 2009;14:10-7.

9. Bassett AS, Scherer SW, Brzustowicz LM.Copy number variations in schizophrenia:critical review and new perspectives on con-cepts of genetics and disease. Am JPsychiatry. 2010;167:899-914.

10. Tam GW, Redon R, Carter NP, GrantSG. The role of DNA copy number varia-tion in schizophrenia. 2009 1;66:1005

11. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J,Murray R, Harrington H et al. Moderationof the effect of adolescent-onset cannabisuse on adult psychosis by a functional pol-

ymorphism in the catechol-O-methyltran-sferase gene: longitudinal evidence of agene X environment interaction. BiolPsychiatry. 2005;15;1117-27.

12. Rutter M. Understanding and testing riskmechanisms for mental disorders. J ChildPsychol Psychiatry. 2009;50:44-52.

13. Uher R. Gene-environment interaction:overcoming methodological chalanges. InRutter M, editor. Genetic effects on envi-ronmental vulnerability to disease. Chiche-ster, UK: Willey; 2008:13-20.

14. Kapur S, Mizrahi R, Li M. From dopamineto salience to psychosis—linking biology,pharmacology and phenomenology ofpsychosis. Schizophr Res. 2005;79:59-68.

15. Papassotiropoulos A, Henke K, Stefa-nova E, Aerni A, Müller A, DemouginP et al. A genome-wide survey of humanshort-term memory. 2009 Dec 29

16. Jones P, Murray RM. The genetics of schi-zophrenia is the genetics of neurodevelop-ment. Br J Psychiatry. 1991;158:615-23.

17. Wilde A, Meiser B, Mitchell PB, SchofieldPR. Public interest in predictive genetic te-sting, including direct-to-consumer testing,for susceptibility to major depression: preli-minary findings. Eur J Hum Gen 2010; 18;47–51.

Alma Mihaljevi}-Pele{ (urednica)ANTIPSIHOTICI U KLINI^KOJ PRAKSI

Izdava~:MEDICINSKA NAKLADA

10000 ZAGREB, Cankarova 13

Suizdava~:SVEUÎLI[TE U ZAGREBU

MEDICINSKI FAKULTET

Za izdava~aprof. AN\A RAI^

UrednicaAN\A RAI^, prof.

Slog i prijelomBRANKO [IMAT

Oblikovanje naslovniceANDREA KNAPI]

Naklada 100 primjeraka

Digitalni tisak: MEDICINSKA NAKLADA, u studenome 2010.

Documents

ANTIPSIHOTICI U KLINI^KOJ PRAKSIbib.irb.hr/datoteka/545895.Mihaljevic_Sagud_2010.pdfPredgovor Antipsihotici su vrlo zna~ajna skupina lijekova, koja se danas vrlo mnogo primjenjuje