Upload
tranmien
View
244
Download
11
Embed Size (px)
Citation preview
Antifungal Profilaksi Kılavuzları: Kime, Hangi İlaçla, Ne Süreyle
Dr. Hamdi Akan 29.03.2014
Pro.phy.lax.is |ˌprōfəˈlaksəs|
Kaynak 19. yy: modern Latin,
pro- 2 [önce] + Greek phulaxis ‘nöbet tutma.’
Bir hastalığı önlemek için özel önlemler almak.
Korunma ne zaman gerekli?
Hastalığın sıklığı yüksek ise
Hastalığın sonuçları kötü ise
Tanı konması güç ise
Tedavi harcamaları profilaksi ya da empirik tedaviden çok fazla ise
Ucuz , iyi tolere edilen, etkili, ve güvenilir bir profilaktik ajan var ise
Direnç geliştirme riski düşük ise
Hastane infeksiyon önlemleri:
El yıkama
Çevresel temizlik
Antibiyotik kontrolu
Intravenöz hat bakımı
Hava yolu infeksiyonları ile mücadele
HEPA filtre ve pozitif basınç
Laminar hava akımı
Portatif hava filtreleri
Antifungal ajanlar
Fungal İnfeksiyondan korunma
GI Kontaminasyon: Candida
Ellerle bulaş: Candida
Yapay Tırnak: Candida
Hastane suyu: Aspergillus, Fusarium
Hastanede inşaat ve yenileme: Aspergillus
Halı ve Nemli duvarlar: Aspergillus
Taze ya da yapma çiçek: Aspergillus
OtoKHNBöbrek nakli
Solid tümörİmmün Hastalıklar
Hodgkin’s Lenfoma
Multipl MyelomKalp nakli
KLLKOAH
AIDSNHL
AML (indüksiyon)AlloKHN (GVHH)
ALL (uzun süreli steroid)AC nakli
AlloHKHN (GVHD yok)AML (konsolidasyon)
KC nakliKGH
DÜŞÜK RİSK
ORTA RİSK
YÜKSEK RİSK
IFH Risk Kategorileri
Pagano et al, J Antimicrob Chemother, 2011Herbrecht et al, Ann N Y Acad Sci. 2012
İDEAL profilaktik ajan:
• Uzun süre kullanımda güvenli
• Etkili
• Geniş spektrumlu ve Fungisidal
• Ucuz
• Oral ve intravenöz şekilleri var
• Direnç geliştirme riski düşük
Kanser Hastalarında Fungal İnfeksiyonlar
Candida spp
(%48)
Aspergillus spp
(%31)
Diğer (%21) Blastomyces
Histoplasma
Cryptococcus
Fusarium
Alternaria
Acremonium
Mucor
Trichosporon
Penicillium
Saccharomyces
Chrysosporium
Hansenula
Malassezia
Phialophora
Rhodotorula
Scopulariopsis
Geotrichum
Cunninghamella
Bipolaris
Walsh et al. Rev Infect Dis. 1991; Bodey et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992; Meunier et al. Clin Infect Dis. 1992; Vazquez et al. J Infect Dis. 1993; Pannuti et al. Cancer. 1992; Anaissie. Clin Infect Dis. 1992. Anaissie et al. Rev Infect Dis. 1989; Morrison et al. Am J Med. 1994.
En sık 4. patojen (kan akımı infeksiyonu) (ABD verisi)
% BSI % Crude Mortality
Rank Pathogen
BSI per
10,000
admissions
Total
(n=20,978)
ICU
(n=10,515)
Non-ICU
(n=10,515) Total ICU Non-ICU
1. CoNS 15.8 31.3 35.9 26.6 20.7 25.7 13.8
2. S aureus 10.3 20.2 16.8 23.7 25.4 34.4 18.9
3. Enterococcus spp 4.8 9.4 9.8 9.0 33.9 43.0 24.0
4. Candida spp 4.6 9.0 10.1 7.9 39.2 47.1 29.0
5. E coli 2.8 5.6 3.7 7.6 22.4 33.9 16.9
6. Klebsiella spp 2.4 4.8 4.0 5.5 27.6 37.4 20.3
7. P aeruginosa 2.1 4.3 4.7 3.8 38.7 47.9 27.6
8. Enterobacter spp 1.9 3.9 4.7 3.1 26.7 32.5 18.0
9. Serratia spp 0.9 1.7 2.1 1.3 27.4 33.9 17.1
10. A baumannii 0.6 1.3 1.6 0.9 34.0 43.4 16.3
BSI=blood stream infection.
SCOPE study. Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
Avrupa’da Kandidemi
Tortorano et al., Int J Antimicrob Agents 2006; 27: 359-366
100
75
50
25
0
non-albicans
albicans
diğer non-albicans
krusei
glabrata
parapsilosis
tropicalis
albicans
SOLİD TÜMÖR HEMATOLOJİK MALİGNİTE
CANDIDA ISOLATES IN A UNIVERSITY HOSPITAL BETWEEN YEARS 2002-2006. Özay Arıkan Akan, Hamdi Akan, Sevil Uysal
AÜTF GENEL Hematoloji
İnvazif küflerde değişme
Kontoyiannis DP, et al. J Infect Dis. 2005;191:1350
İnvazif Aspergillozlu hastalarda primer tanı
595 hasta
Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79:250-60
*(%) Aspergillus Fusarium Zygomycetes Candida Trichosporon Cryptococcus
Genel sıklık 2.6 0.1 0.1 1.5 0.06 0.07
Genel
mortalite
42 53 64 33 50 29
Pagano L, Haematologica 2006; 91(8):1068-73
* (MDS, aplastik anemi ve KHN hariç
MORTALITE
(%)
Allogeneic
KHNMR MMR MUR
Otolog KHN
Aspergillus 77.271 83 74
57.1
Candida 40 43.8
Other 40 -
Pagano L, CID 2007:45 (1):1161-1170
SIKLIK (%) Allogeneic
KHN (%)
Otolog KHN
(%)
Aspergillus 2.8 0.4
Candida 0.9 0.8
0
20
40
60
80
100 74,665,4
93,7
72
Mortality
Person KA, Kontoyiannis PD, Alexander DB. Hematol Oncol Clin N Am 25 (2011) 193–213
GVHH
+
3 önemli risk grubuvar
İndüksiyon alan AML
Erken fazda (nötropenik) allojeneik kök hücre nakli
GVHH olan allojeneik kök hücre nakli
Nötropeni
Nötropeni
Kemoterapi
Kemoterapi
Kemoterapi
Nötropeni Nötropeni
Kemoterapi
Profilaksi Profilaksi Profilaksi
Profilaksi Profilaksi
Akut Lösemi - MDS
Allojeneik KHN
ECIL
The First European Conference on Infections in Leukaemia – ECIL1. European Journal of Cancer Supplements. 2007:32-59 & ECIL-2 and 3-4 update
IDSA
Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie, David W. Denning, Raoul Herbrecht, Dimitrios P. Kontoyiannis, Kieren A. Marr, Vicki A. Morrison, Brahm H Segal, William J. Steinbach, David A. Stevens, Jo-Anne van Burik, John R. Wingard, and Thomas F. Patterson, Clinical Infectious Diseases 2008;46:327–60
Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Peter G. Pappas, Carol A. Kauffman, David Andes, Daniel K. Benjamin, Jr., Thierry F. Calandra, John E. Edwards, Jr., Scott G. Filler, John F. Fisher, Bart-Jan Kullberg, Luis Ostrosky-Zeichner, Annette C. Reboli, John H. Rex, Thomas J. Walsh, and Jack D. Sobel. Clinical Infectious Diseases 2009;48:503–35
Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Alison G. Freifeld, Eric J. Bow, Kent A. Sepkowitz, Michael J. Boeckh, James I. Ito, Craig A. Mullen, Issam I. Raad, Kenneth V. Rolston, Jo-Anne H. Young, and John R. Wingard. . Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427-431
BCSH
Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology. AG Prentice, A Glasmacher, RP Hobson, S Schey, RA Barnes, JP Donnelly, G Jackson (www.bcshguidelines.com accessed on 04/02/2009)
Flukonazol Profilaksisi IFI sıklığını azaltır mı?
Grup Doz Etki Kaynak
Allojeneik 400 mg qd Kanıtlanmış IFI %18 %7 Slavin 1995, Marr 2000
Otolog 400 mg qd Bilinmiyor Goodman 1992
AML 400 mg qd Yok Schaffner 1995
400 mg qd Kanıtlanmış/Olası %24 %7 Rotstein 1999
Allojeneik KHN’de flukonazol IFI sıklığını azaltır AI
Otolog KHN’de flukonazol IFI sıklığını azaltır CIII
AML’de flukonazol IFI sıklığını azaltır AI
Grup Doz Etki Kaynak
Allojeneik 400 mg qd %21 %13 Slavin 1995, Marr 2000
Otolog 400 mg qd %5.6 %0.6 Goodman 1992
AML 400 mg qd yok Schaffner 1995
400 mg qd %4.5 %0.7 Rotstein 1999
Allojeneik KHN’de flukonazol IFI mortalitesini azaltır
AI
Otolog KHN’de flukonazol IFI mortalitesini azaltır AI
AML’de flukonazol IFI mortalitesini azaltır CIII
Grup Doz Sonuç Kaynak
Allojeneik 400 mg qd %55 - %28 Slavin 1995, Marr 2000
Otolog 400 mg qd Yok Goodman 1992
AML 400 mg qd Yok Schaffner 1995
400 mg qd Yok Rotstein 1999
Allojeneik KHN’de flukonazol genel mortaliteyi azaltır
AI
Otolog KHN’de flukonazol genel mortaliteyi azaltır CIII
AML’de flukonazol genel mortaliteyi azaltır CIII
KANITLANMIŞ/OLASI ASPERGILLUS
CANDIDA
DERİN INFEKSİYON
AMPİRİK AMPHOTERICIN B
FUNGAL ÖLÜM
YAN ETKİ NEDENİ İLE KESME
0.5%
4%
4.5%
29%
2.5%
13%
2%
0.5%
2.5%
21%
0.5%
18%
PLASEBO
n = 204
ITRAKONAZOLSolusyon 2.5mg/kg
n = 201Çift Kör
KANITLANMIŞ DERİNFUNGAL INFEKSİYON
Aspergillosis
FUNGAL INFEKSİYONFUO dahil
SİSTEMIK AMPHO-B
GENEL MORTALİTE
3%
2%
30%
41%
6%
5%
3%
29%
48%
8%
ITRAKONAZOLsolüsyon 5mg/kg/gün
n = 281
AMPHOTERICIN Bkapsül 2g/gün
n = 267Çift Kör
+
van Burik J H et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-1416
Mortalite farkı yok!822 Kök hücre hastası
Mikafungin profilaksisi
Ekinokandin profilaksisi
Mattiuzzi et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):143-7.
N° epizod Caspofungin
n° 106
Itrakonazol
n° 86
Başarı 55 (%52) 44 (%51)
Kanıtl. /Olası IFH 7 (%6) 5 (%6)
Ölüm (IFH) 7 (%6) 7 (%8)
Kesilme 8 (%9) 4 (%4)
Avantaj yok
Breakthorough fazla, IFI fazla
Öksürük yapıyor
Optimal doz belli değil
ALL hastaları
Haftada 2 gün Lipozomal Amfo-B
Plasebo kontrollü
+ Akut lösemide Posakonazol - Cornely
Kemoterapi +
AML&MDS
Posakonazol
304
Nötropeni sonuna kadar
Yeni bir fungal infeksiyona kadar
Flukonazol/İtrakonazol
29812. Hafta sonuna kadar
Hangisi önce gelirse
R
Randomizasyondan sonra 112 gün
3 gün IV tedaviye izin var!
+
İmmunosupresif alan GVHH
Ciddi GVHH’da Posakonazol - Ullmann
GVHH
Posakonazol
301
112. güne kadar
Yeni fungal infeksiyon
Flukonazol/299Adverse olay,
ölüm
Hangisi önce gelirse
R
Randomizasyondan sonra 100 gün
Nötropenik Hastalarda Posakonazol ProfilaksisiBulgular – İnvaziv Mantar Enfeksiyonu veya Ölüme Kadar Geçen Süre
0 20 40 60 80 100
Randomizasyondan Sonraki Günler
0.40
0.20
0.00
İnva
ziv
Man
tar
En
fek
siyo
nu
ve
ya Ö
lüm
Ola
sılı
ğı
Posakonazol
Flukonazol veya Itrakonazol
0.30
0.10
P=0.01
Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.
Posakonazol etkin mi?
POSA IFH’a bağlı mortaliteyi azaltıyormu?
Itrakonazol Posakonazol p
IFH’ye bağlı mortalite (%) 4/36 (11.1%) 2/49 (4.1%) 0.21
Küf 4/33 (12.1%) 0/46 (0%) 0.03
Maya 0/3 (0%) 2/3 (66.7%) 0.2
0%
20%
40%
60%
80%
100%
ITRA POSA
%11 %4
+
+
Genel sağkalım ve IFI’siz sağkalımda fark yok
Vorikonazol kolunda daha az Aspergillus infeksiyonu
Zigomiçetes’de artış yok
Benzer toksisite
ECIL III 2009 IDSA BSH 2008
Allogeneik KHN Nötropeni GVHD
Flukonazol A I CI
İtrakonazol B I1,2 B I A I
Posakonazol Veri yok A I3 A I A I
Vorikonazol Provizyonel AI Provizyonel AI
Micafungin C I Veri yok
Polien C I3 C I3 B II
Aerosol liposomal Ampho-B + oral Flukonazol BII Yetersiz data
Akut lösemiinduksiyon
AML & MDS
Flukonazol C I
İtrakonazol C I1,2 B I A I
Posakonazol A I3 A I A I
Polien C I B II
Aerosolized liposomal Ampho-B + oral Flukonazol
BI
1. İnteraksiyon/intolerans
2 Serum kons. izleme
3. Düşük doz
Azollerde ilaç interaksiyon riskiSekonder Profilaksi +
FLUCO VORICO ITRA POSA CASPO L-AmB MICA
nötropeniAlman
allo HSCT
C-I
A-I
C-II
C-II
C-I
C-I
A-I
A-I
C-I
-
C-II
-
-
C-I
AML-MDSNCCN
allo HSCT
-
-
2B
2B
-
-
1
1
-
2B
2B
2B
-
1
AML-MDSESCMID
allo HSCT(YALNIZ CANDIDA)
C-I
A-I
ND
A-I
C-II
B-I
C-II
A-II
NC
C-II
ND
B-II/C-III
ND
A-I/C-III
Diğer Kılavuzlar
Eithier et al BJC 2012
Küflere yönelik profilaksi ile flukonazol karşılaştırıldığında:• Küf profilaksisi kemoterapi alan veya HKHN yapılan hastalarda kanıtlanmış/olası IFH, IA, ve IFI-bağımlı mortaliteyi belirgin azaltıyor.• Advers olaylar artıyor• Genel mortalite etkilenmiyor
İtrakonazol
• KC. Enzimlerinde artış
• İlaç etkileşimi riski
• İlaç düzeyleri?
• Oral tolerans sorunu
• Oral biyoyararlılık sorunu (kapsül)
• Zigomiçetes’e etkisiz
Vorikonazol
• KC. Enzimlerinde artış
• İlaç etkileşimi riski
• İlaç düzeyleri?
• IV formda ABY riski
• Uzun kullanımda cilt kanseri?
• Zigomiçetes’e etkisiz
• KC. Enzimlerinde artış
• İlaç etkileşimi riski
• İlaç düzeyleri?
• IV formu yok
• Tok karna alınmalı, yağlı yiyeceklerle emilim artıyor
Posakonazol
Azol toksisitesi
Serum düzey izlenmesi
İlaç etkileşimleri
Azollere direnç
Yeni mantarlar
İyi dokümente edilmiş ve tamamen iyileşmiş bir IFI ardından yeni bir kemoterapi alacaklarda
Öneri:
AII
Spesifik bir ilaç önerisi yok ancak bir önceki IFI episodunu dikkate al
Kök hücre nakli yapılacak hastalarda:
Daha önce invazif Aspergilloz gösterilen hastalarda küflere
yönelik profilaksi
A-III
En az 2 hafta nötropeni beklenen hastalar
C-III
KHN öncesi uzun süren bir nötropeni dönemi
C-III
G
G
GG
G
GG
G
G
GG
GG
GG
G
G
It has been suggested that the higher number of GM-based diagnoses in the fluconazole, or itraconazole arm which were not always accompanied by
radiological or microbiological evidence of infection, might not have all reflected true cases of IA and that what was detected was the ability of posaconazole to
suppress GM expression.
Antifungal profilaksi kime?
Akut lösemi/MDS indüksiyon fazı
Allojeneik kök hücre nakli GVHH dönemi
Allojeneik nakil erken dönemi ?
Otolog nakilde gerekli değil
Candida için Flukonazol yeterli
Asperillus için Posakonazol uygun, Vorikonazol olabilir?
İtrakonazol sorunlu
Posa, İtra ve Vori serum düzeyi önemli
Posa tok karnına, yağlı yiyeceklerle iyi
Azol profilaksisi yapılanlarda tedavide azol?
Azolerde İlaç etkileşimlerini unutma
Gram-negatif mikroorganizmaya bağlı bakteremi riski 2 dönem arasında %39 azaldı.
İnvazif küf riski %51 azaldı.
İnvazif Candida infeksiyonu %88 azaldı.
1993-1997 vs 2003-2007
TEŞEKKÜR EDERİM..