Antiepileptici i Antikonvulzivi

7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi

http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 1/27

Antikonvulzivi i antiepileptici

Prof. dr Saša Trailović



Konvulzije• Abnomalna EEG aktivnost

EEG



• Klinički konvulzije karakterišu: – Gubitak ili poremećen svesti – Poremećen tonus mišića i lokomocija – Poremećaji autonomnog sistema

– Nenormalno ponašanje (senzacija)



Zbog čega nastaju konvulzije

+ -• Neobjašnjiv fenomen

• Poremećen odnos + & -

• Poremećaj potencijala

membrane nervnih ćelija



Etiologija konvulzija

– Epilepsija

– Trovanja

– Virusne infekcije

– Traume



• Epilepsiju karakterišu poremećaj svesti, promenjeni EEG imotorni poremećaji (tonično–klonični grčevi i trzaji).

• Bolest se manifestuje napadima.

• Uzrok epileptičkog napada je snažna sinhronizacijaneuronske aktivnosti.

Adler & Selzer 1986

MILLIVOLTS

-60

-70

-50

PAROXYSMAL

DEPOLARIZATION SHIFT

(PDS)

TIME

EPILEPSIJA



• Ova aktivnost započinje u manjoj ili većoj grupi neurona

(fokus) čiji je membranski potencijal vrlo nestabilan, pa pododređenim uslovima (alkaloza, poremećaj jonske ravnoteže)

postaju vrlo aktivni.

• Epilepsija može da nastane zbog smanjenja inhibitornih

mehanizama u CNS-u (smanjena aktivnost GABA-e, smanjena

aktivnost noradrenalina) ili zbog pojačanja ekscitatornih

procesa.



Epilepsija i poremećaji neurohumoralne transmisije

• GABA je glavni inhibitorni neurotransmiter neokorteksa ihipokampusa.

• Deluje preko GABAA, GABAB i GABAC receptora.

• Gabergički neuroni mogu da učestvuju u kontroli epileptiformneaktivnosti. – Ovi neuroni su bitni za supresiju lokalnih pražnjenja, kao i za sprečavanje

zahvatanja susednih neurona paroksizmalnim pražnjenjima, koja su uzrokepileptičkih napada.

• Sniženje noradrenergičke aktivnosti u velikom mozgu favorizujezapočinjanje i širenje epileptičkih napada, dok povišenje sadržajaendogenog noradrenalina u mozgu snažno inhibira nastajanjeepilepsije.



GABA-hloridni kompleks jonskog kanala• Mesto gde većina

antikonvulzivnih lekova

deluje

Cell membrane

Post-synaptic neuron

Pre-synapticterminal

Ionchannel

Receptor

Neuro-transmitter



• Dve ekscitatorne aminokiseline glutamat i aspartat deluju naNMDA receptore (N-metil-D-aspartat) prouzrokujući brzu

ekscitaciju.

• Pretpostavlja se da je za započinjanje epileptiformneaktivnosti neophodna početna aktivacija malog kritičnogbroja neurona.

• Ekscitatorne aminokiseline će prouzrokovati sinhronizacijuelektričke aktivnosti koja je neophodna za početakepileptičkog napada.



Antikonvulzivni lekovi

• Pojačavaju inhibiciju

• Smanjuju ekscitaciju

• Blokiraju PEP

• Smanjuju mogućnost

generisanja eksictacije

+ -



Mehanizam delovanja antiepileptika

• Antiepileptici su simptomatski lekovi, tj. oni zaustavljaju iliodlažu napade epilepsije ali ne mogu da odstrane postojećifokus.

• Glavni mehanizmi preko kojih ovi lekovi deluju su: – Pojačanje inhibitornih i smanjenje ekscitatornih procesa u

centralnom nervnom sistemu (fenobarbiton i benzodiazepinipojačavaju inhibitorne procese tako što aktiviraju GABAreceptore).

– Stabilizacija membrane neurona (na primer fenobarbiton) dovodido povišenja praga prema konvulzivnoj aktivnosti i sprečavanjuširenja ove aktivnosti u razne delove mozga.

– Skup više procesa prouzrokuje smanjeni ulazak natrijuma u

aksone i somu neurona i ulazak kalcijuma u dendrite.

– Povećanje sadržaja gama-amino-buterne kiseline (GABA), kaoinhibitornog neurotransmitera (tako deluje natrijum-valproat).



•Prema definiciji Svetske Zdravstvene Organizacije (SZO) Status

epileptikus je “stanje koje se karakteriše epileptičkim napadima, koji su

dovoljno produženi ili se ponavljaju u dovoljno kratkim intervalima, tako

da izazivaju nepromenljivo i produženo epileptičko stanje”.

•Po drugoj definiciji status epileptikus je “pojava tri ili više epileptičkih

napada u toku 30 minuta, bez uspostavljanja svesnog stanja između

napada”.



• Fenitoin – Fenitoin prouzrokuje više farmakoloških efekata, izaziva

stabilizaciju ćelijske membrane i time prouzrokuje lokalnu

anesteziju, antiaritmijsko i antikonvulzivno delovanje.

– Primenjuje se u terapiji Status epileptikus kod ljudi .

+ +

+ +++

Na+



• Karbamazepin je sličan tricikličnim antidepresivima.

– Deluje istim mehanizmom kao i fenitoin, blokira

natrijumske kanale i inhibiše generisanje repetitivnog

akcionog potencijala u epileptičnom fokusu.

– Inhibiše oslobađanje i preuzimanje noradrenalina ali nedeluje na GABA.

• Okskarbatepin, novi derivat karbamazepina.



Fenobarbiton, je derivat barbiturne kiseline koja se već dugo

koristi kao antiepileptik.

– Kao i ostali derivati, fenobarbiton je generalizovanineselektivni depresor centralnog nervnog sistema,delovanje mu sporo nastaje, ali dugo traje.

Barbiturati

• Utiču nas kinetiku jonskog kanalaGABA

GABA

Cl-

- -

- - -- -- -

PB



•Vigabaktrin, gama-vinil-GABA, ireverzibilni inhibitor GABA

aminotransferaze koja učestvuje u razgradnji GABA.

•Benzodiazepini koji se koriste u terapiji epilepsije: Diazepam,

lorazepam, klonazepam, klorazepat i dr.

•Valproinska kiselina i natrijum valproat

Povećavaju koncentraciju GABA u centralnom nervnom

sistemu, a time pojačavaju inhibitorne mehanizme u kojima

GABA učestvuje kao transmiter.



Inhibitorni postsinaptički potencijal

TIME

MILLIVOLTS

THRESHOLD-60

-70

-80

-50

GABA

GABACl-

- -- - --



Klinička primena antikonvulzivnih lekova

• Kontrola akutnih konvulzija – Penetracija krvno-moždane barijere – Redistribucija – Neželjeni efekti

• Hronična primena u prevenciji (epilepsija)

– Farmakokinetika – Praćenje efekta

– Neželjena dejstva

Osnovni farmakološki principi



• Ozbiljni sistemski poremećaji

• Permanentno oštećenje moždanog tkiva• Smrt

ZAUSTAVITI KONVULZIJE!!



Terapija akutnih konvulzija iStaus epilepticus

• Diazepam - lek izbora

– Visoko efikasan, liposolubilan

– Široka granica sigurnosti

– Može se primenitiparenteraralno ili čak irektalno.

diazepamdiazepam



Diazepam

• Redistribuira se u masno tkivo

• Kratako efektivno poluvreme

<60 minuta

diazepamdiazepam



IV Barbiturati

• Veoma pažljivo!

– Sporo (15-30 minutes) – Uska granica sigurnosti – Duže poluvreme eliminacije

barbiturate

Pentobarbiton, tiopenton, fenobarbiton



Prevencija antiepilepričnih napada

• Od antiepileptika se zahteva:

– Dobra farmakokinetika

– Minimalni neželjeni efekti

– Efikasno preveniranje konvulzija

Epilepsija = učestale kovulzije



Fenobarbiton

• Visoka efikasnost

• T1/2 iznosi 12-24 sati

Lek izbora



Kalijum bromid

• Primenjuje se kad barbituratine deluju

• Samostalno ili u kombinaciji

sa barbituratima

• Mogu se koristiti kodhepatopatija

• Obavezno praćenje nivoa u

krvi

– Dugačko T1/2 =potencijalna toksičnost

Excretion

Bromide



Bromide

• Kanal je premeabilniji za Br -

• Veća difuzija jona broma

Zamenjuje jone hlora

GABA

GABA

- ---

Br-

Br-

Br-

- -- -- -

Documents

Antiepileptici i Antikonvulzivi