Anticonvulsant Edited

`

HSC 2013 BLOK B.2 WEEK 1

1

P H A R M A C O L O G Y O F A N T I C O N V U L S A N T D R U G S

D r . d r . E t i N u r w e n i n g S , M . K e s M a t e r i : S i s k a | E d i t o r : R i a

Dalam lecture ini kita akan membahas obat-obat antikonvulsan, alias anti-kejang. Materinya memang sangat banyak karena banyaknya jenis-jenis obat antikonvulsan, tapi kita coba bahas satu per satu. Jangan sampai kalian kejang waktu membacanya yaa, cukup aku sajalah yang kejang waktu menulisnya :) Semangat!

A. PROLOG: EPILEPSI Ngulang dikit tentang epilepsi: Epilepsi adalah suatu penyakit otak kronis dengan etiologi yang beragam dan dicirikan oleh episode paroksismal eksitasi berlebih neuron-neuron otak. Intinya, ada eksitasi berlebih pada neuron-neuron otak. Obat anti-epilepsi diberikan untuk mencegah terjadinya bangkitan (seizure) sehingga harus diberikan secara kronis. Terapi antikonvulsan akut hanya diperlukan saat terjadi status epilepticus. Masih ingat kan definisinya status epilepticus? Bisa bangkitan yang berlangsung lebih dari 30 menit atau bangkitan berulang tanpa sempat sadar di antaranya. Pada kondisi status epilepticus, biasanya digunakan diazepam intravena atau per rektal. Tujuan pengobatan epilepsi dengan antikonvulsan adalah tidak adanya bangkitan, tidak adanya efek samping, dan kualitas hidup optimal. KLASIFIKASI Review cepet aja tentang klasifikasi bangkitan epileptik, nanti yang lengkap bisa dibaca di HSC Epileptic and Non-Epileptic Seizures yaa.. Berikut ini deskripsi singkat klasifikasi jenis bangkitan beserta obat-obatnya (nanti gambar yang lebih menyenangkan untuk pemilihan obatnya

ada di belakang). Secara umum, bangkitan dibagi menjadi bangkitan parsial dan bangkitan umum. Bangkitan parsial berupa eksitasi neuron berlebih di sebagian otak (biasanya ini berarti sebagian korteks cerebri), sedangkan bangkitan umum berupa eksitasi neuron berlebih di seluruh otak (seluruh korteks cerebri). Bagaimana eksitasi neuron dapat terjadi pada seluruh korteks cerebri dalam bangkitan umum? Eksitasi umum ini terjadi dengan bantuan thalamus. Thalamus berhubungan dengan seluruh bagian korteks cerebri sehingga dia juga bisa mengeksitasi seluruh bagian korteks cerebri. Saat terjadi bangkitan umum, sebenarnya thalamus dan korteks cerebri akan saling mengeksitasi (eksitasi korteks " eksitasi thalamus " eksitasi korteks " dst) Perhatikan bahwa keterlibatan thalamus ini hanya ada pada bangkitan umum saja, tidak ada di bangkitan parsial. THALAMUS & BANGKITAN ABSENCE Nah, cerita dikit nih tentang thalamus dan bangkitan absence... Thalamus memang biasanya terlibat dalam semua bangkitan umum, tetapi dia berperan cukup spesial di bangkitan absence. Secara fisiologis, membran potensial thalamus akan berosilasi (naik turun secara periodik) oleh karena sejenis kanal ion Ca2+ khusus. Aliran ion Ca2+ yang menyebabkan naik turunnya membran potensial ini disebut T current. Kalau T current ini terlalu besar, eksitasi otak juga berlebih sehingga dapat terjadi bangkitan jenis absence. Makanya, nanti di bagian pembahasan, obat untuk bangkitan absence terfokus pada inhibisi T current ini. Nah, di lecture Epileptic & Non-Epileptic Seizure kan

NEURO-MUSCULOSKELETAL PROBLEMS

2

sempet disebut kalo di absence seizure itu ada siklus spike & wave dengan frekuensi 3 kali per detik. Ternyata, pola spike & wave ini mengikuti osilasi yang disebabkan T current itu tadi. Waktu spike # Membran potensial thalamus baru naik # Thalamus mengirim impuls-impuls listrik ke seluruh

cortex cerebri Waktu wave # Membran potensial thalamus kembali turun # Pengiriman ke cortex cerebri berhenti, bisa jadi cortex

cerebri berganti mengirimkan impuls ke thalamus Pahami klasifikasi ini baik-baik karena antikonvulsan yang dipilih disesuaikan dengan jenis bangkitan yang dialami pasien. TREATMENT Cara pendekatan umum dalam treatment epilepsi: # Identifikasi tujuan, assessment jenis dan frekuensi

bangkitan, pengembangan rencana perawatan, dan evaluasi follow-up. Assessment jenis dan frekuensi bangkitan sangat penting ya, ini akan mempengaruhi jenis obat antikonvulsan yang akan digunakan.

# AED (Anti Epilepsy Drugs) awal yang sesuai " sesuaikan dengan hasil assessment awal

# Buat rencana berdasarkan karakteristik pasien. Karakteristik pasien seperti usia, kondisi medis, kepatuhan untuk mengikuti regimen yang diresepkan, dan tanggungan asuransi juga perlu dieksplorasi karena karakteristik-karakteristik ini dapat mempengaruhi pilihan AED atau membantu menjelaskan tidak adanya respon atau efek samping yang tidak terduga.

# Jika diputuskan untuk memulai terapi AED, lebih baik menggunakan monoterapi (sebisa mungkin gunakan 1 jenis obat anti epilepsi saja).

# Setelah penentuan rencana perawatan, buat resep untuk AED spesifik, biasanya juga mencakup jadwal titrasi dosis (dosis juga harus diukur dan disesuaikan lagi selama pemberian obat). Edukasi pasien dan pemahaman pasien akan rencana ini sangatlah penting.

# AED yang awalnya digunakan untuk mengontrol bangkitan tidak harus diberikan seumur hidup. Polifarmasi dapat dikurangi dan beberapa pasien dapat berhenti meminum AED.

# Pemilihan dan optimalisasi terapi AED tidak hanya membutuhkan pemahaman mekanisme kerja obat dan spectrum aktivitas klinis obat tersebut, tetapi juga membutuhkan pemahaman variabilitas farmakokinetik (bisa saja penyerapan atau metabolisme obat berbeda-beda kecepatannya untuk setiap orang) dan pola efek samping terkait obat tersebut. B. PENDAHULUAN

Perkenalan dulu HSC kali ini akan membagi jenis obat antikonvulsan menjadi dua jenis: obat yang bekerja secara perifer dan obat yang bekerja secara sentral. Selain kedua jenis tersebut, ada juga jenis obat antikonvulsan yang agak galau, yaitu bekerja di antara sentral dan perifer.

Antikonvulsan perifer mempengaruhi proses transmisi neuromuskuler dan electromechanical coupling (coupling antara depolarisasi otot dan kontraksi otot). Antikonvulsan sentral mempengaruhi eksitabilitas neuron-neuron sistem saraf pusat. Catatan: Jika ada yang menyebutkan obat antikonvulsan, biasanya yang mereka maksud adalah obat antikonvulsan yang bekerja secara sentral. Selain obat-obat yang bekerja secara perifer dan sentral, ada juga obat-obat yang bekerja di antara sentral dan perifer, yaitu obat-obat yang mempengaruhi transmisi sinyal di cornu anterior medulla spinalis. Obat-obat yang bekerja di sini biasanya mempengaruhi modulasi inhibitori pada LMN (motoneuron yang akan mempersarafi otot skelet). Normalnya memang ada neuron (baik inhibitorik maupun eksitatorik) yang bersinaps pada LMN. Obat yang bekerja di sini bisa berperan sebagai: # Myotonolitik " menghilangkan tonus otot. Contoh

obat: Benzodiazepine

Meningkatkan efek ikatan GABA dengan reseptornya (benzodiazepine sendiri akan berikatan dengan reseptor GABA). Benzodiazepine juga menghasilkan efek ini di pusat, sehingga dia bekerja secara sentral dan perifer. Efek ini akan dijelaskan lebih lanjut nanti.

Baclofen Agonis pada reseptor GABA " meningkatkan efek inhibitorik pada motoneuron

# Konvulsan " menyebabkan kejang (kontraksi otot), contoh obat: Toksin tetanus

Menghambat pelepasan neurotransmitter glycine dari interneuron inhibitorik " mencegah inhibisi kontraksi otot

Strychnine Antagonis reseptor glycine pada LMN sehingga glycine dari interneuron inhibitorik tidak bisa menginhibisi motoneuron.

`


3

C. ANTIKONVULSAN PERIFER Obat-obat ini jarang digunakan karena efeknya hanya mencegah kontraksi otot skelet sehingga tidak mengatasi masalah utama pada bangkitan (eksitasi neuron otak yang berlebihan) dan menyebabkan kelemahan otot skelet.

Masih ingat kan ya proses transmisi neuromuskuler normal dan electromechanical coupling? Secara singkat: depolarisasi motoneuron " pelepasan ACh (asetilkolin) dari motoneuron " ACh berikatan dengan reseptor nikotinik pada motor end-plate " depolarisasi otot skelet, yang ditransmisikan ke seluruh otot skelet melalui tubulus T " pelepasan Ca2+ dari retikulum sarkoplasmik " Ca2+ intraseluler naik " kontraksi otot skelet

Proses ini dapat dihambat di beberapa tempat. PELEPASAN ACH DARI MOTONEURON Diinhibisi botulinum toxin dan Mg2+ PENGIKATAN ACH PADA RESEPTOR NIKOTINIK DI MOTOR END PLATE Diinhibisi oleh obat-obat muscle relaxant, seperti keluarga curare. Curare ini termasuk non-depolarizing muscle relaxant karena otot dicegah dari mengalami depolarisasi. Curare bekerja dengan memblock reseptor nikotinik motor end plate, sehingga ACh harus berkompetisi dengan curare untuk berikatan dengan reseptor nikotinik. Curare dahulu digunakan untuk berburu karena dapat berefek luas pada semua otot skelet, termasuk yang berperan dalam pernapasan. Ada beberapa obat yang termasuk dalam keluarga curare, seperti pancuronium, alcuronium, rocuronium, gallamine, mivacurium, atracurium. Antidotum untuk keracunan curare adalah inhibitor enzim asetilkolinesterase (AChE), seperti neostigmine, physostigmine, dll. Dengan dihambatnya AChE, diharapkan konsentrasi ACh di motor end plate lebih tinggi sehingga ACh bisa menang dalam kompetisi berikatan dengan reseptor nikotinik (semakin banyak ACh, kemungkinan reseptor nikotinik berikatan dengan ACh semakin besar) PELEPASAN CA2+ DARI RETIKULUM SARKOPLASMIK Diinhibisi oleh dantrolene (obat ini belum ada di Indonesia)


4

D. ANTIKONVULSAN SENTRAL Nah, sekarang kita bahas obat-obat yang bekerja secara sentral itu tadi ya.. Untuk ke depannya, jika aku menyebutkan obat antikonvulsan, maksudku adalah obat antikonvulsan yang bekerja secara sentral. Prinsip-prinsip dulu yaa.. Antikonvulsan adalah obat yang digunakan untuk mengontrol bangkitan (seizure) pada pasien epilepsi atau bangkitan lain. Antikonvulsan dapat diklasifikasi dengan beberapa cara, salah satunya berdasarkan struktur kimianya (lihat di tabel berikut):

Kelompok Besar Contoh obat Hydantoin Phenytoin,

mephenytoin Succimide Ethosuximide,

methosuccimide Benzodiazepine Clonazepam,

clorazepate, diazepam Kelompok obat yang tidak termasuk kelompok besar di atas Iminostilbene Carbamazepine Asam karboksilat dengan rantai bercabang

Asam valproat

Phenyltriazine Lamotrigine Analog siklik GABA Gabapentin Monosakarida yang disubstitusi sulfamat

Topiramate

Derivat asam nipekotik Tiagabine Derivat pyrrolidine Levetiracetam

Intervensi dengan obat antikonvulsan sebenarnya bertujuan menstabilkan potensial istirahat dan menurunkan eksitabilitas neuron " sehingga kemungkinan eksitasi neuron (yang dapat menyebabkan bangkitan) dapat diturunkan. Mekanisme kerja obat antikonvulsan dapat dibagi secara umum menjadi 3, dua mekanisme lebih berperan dalam bangkitan parsial dan umum tonik-klonik sedangkan mekanisme terakhir lebih berperan dalam bangkitan absence. Ketiga mekanisme ini akan sering diulang-ulang dalam HSC ini, jadi tolong diingat sebagai mekanisme pertama, kedua, dan ketiga. OBAT BANGKITAN PARSIAL DAN UMUM TONIK-KLONIK Ada 2 mekanisme yang dapat berperan dalam bangkitan jenis ini: 1. Mekanisme pertama: Mencegah pulihnya voltage-

gated Na+ channel Dalam proses pembentukan potensial aksi, gerbang aktivasi voltage-gated Na+ channel akan teraktivasi dan membuka sehingga Na+ dapat masuk dan mendepolarisasi neuron. Setelah mencapai voltase tertentu, gerbang inaktivasinya akan menutup. Kanal ini akan berada dalam posisi tertutup sampai gerbang inaktivasinya membuka lagi.

Obat-obat jenis ini akan berikatan dengan voltage-gated Na+ channel sehingga kanal tersebut tidak bisa pulih dari kondisi tertutup/terinaktivasi (karena gerbang inaktivasinya tertutup lebih lama). Selama kondisi ini, kanal ion tersebut tidak dapat merespon sehingga tidak bisa menyebabkan potensial aksi, bisa dikatakan masa refrakter neuron memanjang. Dengan efek perlamaan masa refrakter ini, neuron tidak dapat dieksitasi dengan frekuensi tinggi (saat eksitasi berikutnya datang, neuron masih dalam masa refrakter sehingga tidak bisa merespon). Hal ini dapat mengatasi masalah adanya eksitasi berlebih di neuron-neuron otak waktu bangkitan epilepsi. Ada banyak obat-obat antikonvulsan yang bekerja dengan mekanisme ini, seperti carbamazepine, phenytoin, topiramat, lamotrigine, valproat, dan zonisamide. Ingat ya, satu obat tidak selalu bekerja hanya melalui 1 mekanisme.

2. Mekanisme kedua: Meningkatkan inhibisi sinaptik

yang dimediasi GABA Inhibisi sinaptik dilakukan dengan cara-cara sebagai berikut (aku sebutin langsung nama obatnya ya): # Benzodiazepin & barbiturat " berikatan dengan

reseptor GABA sehingga meningkatkan efek ikatan GABA dengan reseptornya. Misal ikatan 1 molekul GABA dengan reseptornya menghasilkan efek inhibisi sebesar 5 satuan. Dengan adanya benzodiazepin atau barbiturat, ikatan 1 molekul GABA dapat menghasilkan efek 10 satuan. (Mau tahu lebih lengkapnya? Nanti di bagian Mekanisme Aksi Benzodiazepine yaa, ini baru prinsip umumnya aja)

# Tiagabine " menginhibisi reuptake GABA oleh neuron presinaptik. Seharusnya GABA diserap lagi oleh neuron presinaptik setelah selesai menjalankan aksinya. Dengan menghambat reuptake ini, GABA tetap tertinggal di synaptic cleft dan dapat tetap berikatan dengan reseptor GABA neuron postsinaptik.

# Vigabatrin " menginhibisi enzim GABA-transaminase, enzim yang seharusnya mendegradasi GABA.

# Gabapentin " memudahkan pengambilan glutamat (precursor GABA) oleh neuron presinaptik.

`


5

Jika konsentrasi prekursornya lebih tinggi, produksi GABA oleh neuron presinaptik juga akan meningkat.

# Progabide " beraksi sebagai GABA-mimetik (dia berpura-pura menjadi GABA dan mengaktivasi reseptor GABA)

OBAT BANGKITAN ABSENCE Mekanisme Ketiga: Menghambat aktivasi voltage-gated Ca2+ channel pada thalamus " sehingga menghambat arus T. Kanal tersebut kadang juga disebut T-type calcium channel. Dengan menghambat arus T, tidak akan terjadi osilasi berlebih pada thalamus " bangkitan absence bisa dihentikan. Secara umum, mekanisme kerja obat antikonvulsan memang dibagi menjadi 3 kelompok besar itu. Nah, selain ketiga mekanisme tersebut, ternyata ada juga beberapa efek lain obat antikonvulsan. Coba kita lihat bersama gambar berikut ini:

(Jangan pusing dulu membacanya Dilihat dulu, pelan-pelan.. Diminum dulu diazepamnya..) Di gambar tersebut ada beberapa mekanisme yang sudah dibahas, seperti:

# Enhanced inactivation " melalui voltage-gated Na+ channel (mekanisme pertama)

# Gabamimetics " di sini yang dimaksud bukan hanya agonis GABA langsung, tetapi semua obat yang meningkatkan inhibisi terkait GABA (mekanisme kedua)

# T-type calcium channel blocker " melalui inhibisi kanal ion Ca2+ di thalamus (mekanisme ketiga)

Selain yang sudah kita bahas tadi, ada beberapa efek lain di gambar tersebut: # Inhibisi pelepasan glutamat

Sebenarnya efek ini dimediasi oleh mekanisme pertama (pencegahan pulihnya voltage-gated Na+ channel). Dengan inhibisi voltage-gated Na+ channel, neuron akan lebih susah terdepolarisasi sehingga neuron juga lebih sedikit mengeluarkan neurotransmitter glutamate. Efek ini terjadi pada phenytoin, lamotrigine, dan Phenobarbital.

# Antagonis reseptor NMDA Efek akhir obat jenis ini sebenarnya hampir sama dengan efek akhir mekanisme pertama. Setelah berikatan dengan glutamate, reseptor NMDA akan menghasilkan influks ion Na+ dan Ca2+ yang akan mendepolarisasi neuron. Dengan inhibisi reseptor ini, influks Na+ dan Ca2+ dapat dicegah sehingga neuron tidak terdepolarisasi dan tidak tereksitasi.


6

PEMILIHAN OBAT BERDASARKAN TIPE KONVULSI Tadi kita sudah membahas mekanisme kerja antikonvulsan secara umum. Sekarang, ini ada gambar pemilihan obat antikonvulsan berdasarkan tipe bangkitan epilepsi yang diderita pasien:

Perhatikan bahwa: # Obat-obat first & second choice di bangkitan parsial

(focal seizure) kebanyakan bekerja pada kanal ion Na+ (mekanisme pertama)

# Obat-obat di bangkitan umum biasanya bekerja pada kanal ion Na+ (mekanisme pertama) dan atau ion Ca2+ (mekanisme ketiga)

# Obat yang dipakai pada bangkitan umum absence harus bekerja pada kanal ion Ca2+ (mekanisme ketiga) " untuk inhibisi T current di thalamus

# Obat-obat yang berpengaruh pada inhibisi GABA (mekanisme kedua), bisa digunakan pada bangkitan umum (kecuali jenis absence) maupun parsial. Contoh: Phenobarbital, primidone, benzodiazepine Namun karena bermacam-macam efek samping yang ditimbulkannya, mereka hanya dipakai sebagai third choice atau saat ada kondisi darurat (misal pemakaian diazepam pada status epilepticus) EFEK ANTIKONVULSAN PADA ENZIM-ENZIM HEPAR

Tambahan mengenai efek antikonvulsan pada enzim-enzim hepar

Kebanyakan obat antikonvulsan dimetabolisme oleh hepar sehingga adanya obat antikonvulsan dapat menurunkan metabolisme obat lain yang dimetabolisme oleh enzim hepar yang sama. Hal ini biasanya berarti adanya interaksi antar obat antiseizure. Beberapa obat antikonvulsan juga dapat menginduksi enzim hepar sehingga meningkatkan metabolisme oleh enzim hepar. Misal, penggunaan phenytoin dapat berujung pada gagalnya KB. Kenapa? Obat-obat kontraseptif oral dimetabolisme oleh enzim yang diinduksi oleh phenytoin. Akibatnya phenytoin mempercepat degradasi obat kontraseptif sehingga kadarnya tidak mencapai kadar teraupetik. E. SIFAT OBAT-OBAT ANTIKONVULSAN Yak, sekarang kita akan membahas daftar panjang sifat-sifat obat antikonvulsan satu per satu.. BENZODIAZEPINE Penggunaan utama benzodiazepine adalah sebagai obat sedative dan anticemas, tetapi benzodiazepine juga memiliki efek antiseizure yang luas. Meskipun semua benzodiazepine menghasilkan efek yang hampir sama secara kualitatif (sama-sama antikejang), perbedaan kuantitatif dalam spectrum farmakodinamik dan karakteristik farmakokinetik menyebabkan adanya pola pemakaian klinis yang berbeda untuk tiap jenis benzodiazepine. Clonazepam dan clorazepate telah diakui di Amerika Serikat untuk pengobatan jangka panjang jenis-jenis bangkitan tertentu. Diazepam dan lorazepam berperan cukup jelas dalam manajemen status epilepticus. MEKANISME AKSI Sejumlah mekanisme aksi berbeda dianggap berkontribusi pada efek sedative-hipnotik, relaksan otot, anxiolytic (penghilang kecemasan), dan efek antikonvulsan benzodiazepine. Beberapa subunit spesifik GABAA diketahui berperan dalam beberapa efek farmakologis benzodiazepin. Aksi antiseizure benzodiazepine terutama merupakan hasil kemampuan benzodiazepine untuk memfasilitasi inhibisi sinaptik yang dimediasi GABA (mekanisme kedua). Pada konsentrasi teraupetik, benzodiazepine berikatan dengan reseptor GABA. Ketika berikatan dengan GABA, reseptor GABAA menghasilkan aliran masuk ion Cl- yang akan membuat kondisi sel menjadi lebih negatif (hiperpolarisasi atau inhibisi, karena neuron menjadi lebih susah didepolarisasi). Benzodiazepin akan meningkatkan frekuensi, bukan lama, membukanya kanal ion Cl- ini (kanal-kanal tersebut lebih sering membuka, tapi waktu lamanya kanal membuka tetap)

`


7

SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK Absorpsi benzodiazepine secara oral cukup baik. Konsentrasi puncak dalam plasma biasanya tercapai dalam waktu 1-4 jam. Setelah pemberian intravena, benzodiazepine akan teredistribusi selayaknya agen yang sangat larut lemak " benzodiazepine akan berpindah dan terakumulasi di jaringan kaya lemak hingga kadarnya di plasma mencapai kesetimbangan dengan kadarnya di jaringan. Efek CNS (Central Nervous System) terjadi dengan cepat, tetapi efek ini juga hilang dengan cepat karena redistribusinya (ke jaringan kaya lemak) yang cepat. Misal waktu awal pemberian intravena, konsentrasi di plasma langsung naik, termasuk ke darah yang memvaskularisasi otak. Efek antikonvulsan diazepam pun langsung muncul. Walaupun begitu, diazepam dengan cepat menyebar ke jaringan sehingga kadarnya dalam plasma kembali menurun dan efeknya hilang (walaupun kadar di jaringan otak juga naik, kenaikannya tidak cukup banyak karena diazepam harus dibagi dengan seluruh tubuh). Diazepam teredistribusi dengan cepat (waktu paruh redistribusinya sekitar 1 jam). Sifat inilah yang menjelaskan kenapa diazepam dipakai untuk penanganan akut status epilepticus. Efeknya tercapai dengan cepat, tetapi hilang dengan cepat juga. Kuat pengikatan benzodiazepine oleh protein plasma berkorelasi dengan kelarutan dalam lemak, berkisar dari 99% untuk diazepam hingga 85% untuk clonazepam

TOKSISITAS # Rasa kantuk dan lethargi

Efek samping utama terapi oral clonazepam Terjadi pada 50% pasien di awal pengobatan,

tetapi pemberian yang berkepanjangan biasanya akan mengembangkan toleransi tubuh pasien.

# Penurunan koordinasi otot dan ataxia Lebih jarang terjadi Biasanya gejala ini dapat diminimalisir dengan

penurunan dosis atau laju peningkatan dosis, tetapi kadang gejala-gejala ini mengharuskan penghentian obat.

# Hipotonia, dysarthria (ketidakjelasan mengucapkan kata-kata), dan rasa pusing.

# Gangguan perilaku, seperti agresi, hiperaktivitas, iritabilitas, kesulitan berkonsentrasi " dapat sangat mengganggu, terutama pada anak-anak

# Anorexia dan hiperphagia dapat terjadi # Peningkatan sekresi salivary dan bronchial " dapat

menyebabkan masalah pada anak-anak (misal gangguan saluran napas)

# Pasien dapat mengalami eksaserbasi bangkitan dan mungkin terjadi status epilepticus jika penggunaan benzodiazepine dihentikan secara tiba-tiba.

# Depresi kardiovaskuler dan respiratori " dapat terjadi setelah pemberian intravena diazepam, clonazepam, atau lorazepam, terutama jika obat antiseizure atau depresan sentral telah diberikan sebelumnya.

PENGGUNAAN DALAM STATUS EPILEPTICUS Biasanya dengan pemberian intravena, yang sering dipakai adalah diazepam intravena, sebanyak 10-20 mg yang diberikan selama waktu 3-6 menit. Ingat bahwa dapat terjadi depresi kardiovaskuler dan respiratori sehingga


8

pasien yang diberi benzodiazepine intravena harus diawasi tanda vitalnya. Tambahan: (Ini tambahan aja berhubung dia ada di slide) Agonis Baru (Novel) Reseptor Benzodiazepine: Zolpidem and Zalephon Ada beberapa obat hipnotik (menyebabkan tidur) yang secara struktur tidak mirip benzodiazepin tetapi menghasilkan efek teraupetik dengan menjadi agonis pada tempat yang sama seperti benzodiazepin (pada reseptor GABAA). Contoh-contoh obat jenis ini adalah zolpicone (tidak tersedia di Amerika Serikat), zolpidem (nama dagang: AMBIENT), zaleplon (nama dagang: SONATA), and indiplon (masih dinilai oleh FDA, Food & Drug Administration). PHENOBARBITAL Phenobarbital tergolong dalam barbiturate.. PENGGUNAAN # Pengobatan jangka pendek insomnia # Pengobatan jangka panjang bangkitan parsial dan tonik-

klonik umum # Kontrol kejang akut darurat # Sedasi preanestetik # Pengobatan kejang febril pada anak-anak # Pengobatan dan pencegahan hiperbilirubinemia pada

neonates # Manajemen cholestasis kronis MEKANISME AKSI Barbiturat bekerja dengan meningkatkan inhibisi sinaptik yang dimediasi GABA (mekanisme kedua)

SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK # Untuk pemberian oral, kadar plasma maksimum dicapai

dalam 8-12 jam. # Didistribusikan dengan cepat ke semua jaringan dan

cairan dengan konsentrasi tinggi di otak, hepar, dan ginjal.

# Kelarutan dalam lemak juga berperan dalam distribusi # Pengikatan oleh protein plasma sekitar 20% - 45%. # Didetoksifikasi (dimetabolisme) di hepar oleh sistem

enzim mikrosomal KONTRAINDIKASI # Hipersensitivitas terhadap barbiturate # Riwayat adiksi pada obat sedative/hipnotik # Riwayat porfiria # Gangguan hepar berat # Penyakit respiratori dengan dyspnea # Pasien dengan nephritis CARA PEMBERIAN # Pemberian oral

Tablet bisa digerus dan dicampur cairan atau makanan. # Pemberian IM

Suntikkan secara dalam ke dalam otot besar. Jangan melebihi dosis maksimum IM 500 mg atau volume maksimum 5 mL (berapapun konsentrasinya).

# Pemberian IV Suntikkan ke dalam vena besar Kecepatan pemberian IV maksimum adalah

60mg/menit. Jika kecepatannya melebihi kecepatan ini; depresi pernapasan, apnea, dan hipotensi dapat terjadi.

Hindari injeksi intra-arterial secara tidak sengaja;

`


9

hal ini dapat berakibat spasme arterial, trombosis, dan gangren.

DOSIS # Insomnia Dewasa

PO / IM / IV " 100-320 mg. # Sedasi Dewasa

PO 30-120 mg/hari dalam 2-3 pemberian # Epilepsi Dewasa

PO 60-250 mg/hari # Kejang Dewasa

IV 100-320 mg. Ulang jika diperlukan (maksimum, 600 mg per 24 h).

# Status Epilepticus Dewasa

IV 10-20 mg/kg. Ulang jika diperlukan. Anak-anak

IV 15-20 mg/kg selama 10-15 menit # Sedasi Preoperatif Anak-anak

PO / IM / IV 1-3 mg/kg. # Antikonvulsan Anak-anak

IM / IV 4-6 mg/kg/hari selama 10hari, kemudian sesuaikan dengan kadar dalam darah

Alternatifnya adalah menggunakan IM / IV 10-15mg/kg/hari untuk mencapai kadar teraupetik dengan lebih cepat. TOPIRAMAT

INDIKASI PENGGUNAAN # Monoterapi awal untuk bangkitan tonik-klonik (baik

primer maupun sekunder terhadap bangkitan parsial) # Terapi adjunctive pada bangkitan tonik-klonik (baik

primer maupun sekunder terhadap bangkitan parsial) dan bangkitan yang terkait sindrom Lennox-Gastaut,

# Profilaksis sakit kepala migraine PENGGUNAAN LAIN # Terapi adjuvant untuk kelainan bipolar, ketergantungan

alcohol dan kokain, kelainan binge eating (makan berlebihan), bulimia nervosa, sakit kepala cluster, spasme infantil, kehilangan berat badan atau obesitas, dan merokok.

MEKANISME AKSI # Mekanisme tepatnya masih belum diketahui, tetapi

kemungkinan topiramate bekerja dengan: Mencegah terjadinya potensial aksi secara cepat dan

berulang " mirip mekanisme pertama Mempengaruhi kemampuan influks ion klorida "

mirip mekanisme kedua Antagonis reseptor suatu asam amino eksitatorik

SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK # Absorpsi

Absorpsi topiramat terjadi dengan cepat. Konsentrasi maksimal dicapai dalam 2 jam. Bioavailabilitas sekitar 80%, tidak dipengaruhi

makanan (penyerapan tidak dipengaruhi makanan).

Steady state (konsentrasi yang tetap dalam darah walaupun obat hanya diminum beberapa kali dalam sehari) tercapai dalam sekitar 4 hari.

# 15% to 41% topiramat terikat pada protein plasma. # Ekskresi " dipengaruhi:

Gangguan fungsi ginjal Gangguan fungsi hepar Usia " Pasien pediatri mempunyai clearance 50%

lebih tinggi dari orang dewasa. Akibatnya, konsentrasi plasma anak-anak bisa lebih rendah daripada konsentrasi plasma dewasa untuk dosis yang sama (dalam mg/kg).

DOSIS DAN PEMBERIAN # Epilepsi, terapi adjunctive

Dewasa (17 tahun), PO: o 200-400 mg/hari dalam 2 pemberian untuk

bangkitan parsial o 400 mg/hari dalam 2 pemberian untuk

bangkitan umum tonik-klonik primer Mulai terapi pada 25-50 mg/hari dan titrasi hingga mencapai dosis efektif dengan peningkatan 25-50 mg per minggu (misal minggu ke-1 dosis 50 mg/hari, minggu ke-2 dosis dinaikkan menjadi 75 mg/hari). Dosis di atas 400 mg tidak meningkatkan respon

Anak-anak (2-16 tahun) o PO 5-9mg/kg/hari dalam 2 pemberian.

Mulai terapi pada 25 mg (berdasarkan kisaran 1-3 mg/kg/hari) setiap malam untuk minggu pertama dan titrasi hingga mencapai dosis efektif dengan peningkatan 1-3mg/kg/hari dalam 2 pemberian.

# Epilepsi, monoterapi Dewasa dan anak-anak >10 tahun PO 400 mg/hari dalam 2 kali pemberian. Mulai terapi pada 50 mg/hari dan titrasi hingga

mencapai dosis efektif dengan peningkatan 25-50 mg per minggu.

# Migraine (Dewasa) PO 50 mg pagi dan sore. Dosis dan laju titrasi ditentukan hasil klinis, tetapi laju titrasi yang direkomendasi adalah: Week 1: 25 mg in the evening. Week 2: 25 mg in the morning and evening. Week 3: 25 mg in the morning and 50 mg in the

evening. Week 4: 50 mg in the morning and evening. PHENYTOIN

PENGGUNAAN Efektif terhadap semua jenis bangkitan parsial dan tonik-klonik tetapi tidak efektif terhadap bangkitan absence..


10

MEKANISME AKSI # Phenytoin bekerja dengan mencegah pulihnya voltage-

gated Na+ channel (mekanisme pertama) # Pada konsentrasi teraupetik, efeknya pada kanal Na+

bersifat selektif, tanpa perubahan dalam aktivitas spontan neuron atau respon terhadap GABA maupun glutamat.

# Pada konsentrasi 5-10 kali konsentrasi teraupetik, selain efeknya pada kanal Na+, phenytoin akan menurunkan aktivitas spontan neuron dan mempengaruhi respon neuron terhadap GABA maupun glutamat.

TOKSISITAS # Phenytoin tidak menyebabkan depresi CNS secara

umum (walaupun efeknya seharusnya inhibitorik pada CNS).

# Pada dosis toksik, phenytoin justru dapat menghasilkan tanda-tanda eksitasi berlebih. Pada kadar lethal, phenytoin bahkan dapat menyebabkan kekakuan decerebrate

CARBAMAZEPINE PENGGUNAAN # Bangkitan parsial dan tonik-klonik # Neuralgia trigeminal (CN V) & glossofaringeal (CN IX) # Tabetic pain (nyeri dari tabes) # Efek carbamazepine sebenarnya mirip dengan

phenytoin, tetapi dengan beberapa perbedaan. Contoh: carbamazepine juga dapat mengobati pasien manic-depressive. Mekanisme untuk efek-efek ini belum diketahui.

MEKANISME AKSI # Carbamazepine bekerja dengan mencegah pulihnya

voltage-gated Na+ channel (mekanisme pertama) # Pada konsentrasi teraupetik, efeknya pada kanal Na+

bersifat selektif, tanpa perubahan dalam aktivitas spontan neuron atau respon terhadap GABA maupun glutamat. " (sama persis seperti phenytoin)

# Metabolit carbamazepine, yaitu 10, 11-epoxycarbamazepine, juga mempunyai efek yang sama dan kemungkinan berkontribusi pada efikasi antiseizure carbamazepine. OXCARBAZEPINE

Oxcarbazepine (10,11-dihydro-10-oxocarbamazepine) adalah suatu analog keto dari carbamazepine. Oxcarbazepine adalah prodrug (masih dalam bentuk prekursor obat aktif) dan akan dikonversi menjadi metabolitnya yang aktif dengan cepat. Metabolitnya, suatu derivat 10-monohydroxy, akan dideaktivasi dengan glukuronidasi dan diekskresikan oleh ginjal. PENGGUNAAN # Monoterapi atau terapi adjunctive pada bangkitan

parsial pada dewasa # Terapi adjunctive pada bangkitan parsial seizures pada

anak-anak usia 416 tahun.

MEKANISME AKSI " sama dengan carbamazepine Oxcarbazepine juga menginduksi enzim-enzim hepar, tapi tidak sekuat carbamazepine. # Jika pasien yang menggunakan beberapa obat

antikonvulsan berganti dari carbamazepine menjadi oxcarbazepine, kadar obat antikonvulsan lain (misal phenytoin dan asam valproat) dalam darah akan meningkat

# Warfarin tidak terpengaruh, tetapi kontrasepsi oral terpengaruh ETHOSUXIMIDE

PENGGUNAAN Agen utama pengobatan bangkitan jenis absence. MEKANISME AKSI # Menginhibisi kanal ion Ca2+ thalamus sehingga

memodulasi T current (mekanisme ketiga) # Pada konsentrasi teraupetik, ethosuximide tidak

mempunyai efek melalui mekanisme pertama maupun kedua. ASAM VALPROAT

PENGGUNAAN Asam valproat dapat digunakan untuk semua jenis bangkitan MEKANISME AKSI # Asam valproat dapat mencegah pulihnya voltage-gated

Na+ channel (mekanisme pertama) # Selain itu, asam valproat juga dapat menghambat T

current (mekanisme ketiga) # Asam valproat tidak mempengaruhi inhibisi yang

dimediasi GABA. GABAPENTIN Gabapentin sebenarnya merupakan suatu molekul yang sangat mirip secara struktur dengan GABA, tetapi ternyata efeknya bukan sebagai peniru GABA (bukan sebagai agonis reseptor GABA). PENGGUNAAN # Bangkitan jenis parsial (tetapi biasanya gabapentin

digunakan bersama dengan obat antikonvulsan lain) # Penggunaan lain: migraine, kelainan bipolar, nyeri

kronis MEKANISME AKSI Gabapentin meningkatkan pelepasan GABA, kemungkinan karena meningkatkan uptake glutamate (prekursor GABA) TOKSISITAS # Secara umum, gabapentin biasanya ditoleransi dengan

baik. # Efek samping yang paling sering adalah somnolence,

pusing, ataxia, dan rasa lelah. Efek-efek ini biasanya ringan dan menghilang dalam 2 minggu sejak onset gejala pada pengobatan berkepanjangan.

`


11

DOSIS # Gabapentin biasanya efektif pada dosis 9001800

mg/hari dalam 3 pemberian. Beberapa pasien mungkin membutuhkan 3600 mg.

# Terapi biasanya dimulai pada dosis rendah (300mg sekali sehari pada hari pertama, yang ditingkatkan dengan peningkatan 300mg/hari tiap harinya (hari kedua 600mg/hari) hingga dosis efektif tercapai. LAMOTRIGINE

Lamotrigine awalnya dikembangkan sebagai obat antifolat, dengan pikiran bahwa menurunkan kadar folat akan mencegah bangkitan. Walaupun begitu, sebenarnya efek antiseizure lamotrigine ternyata tidak berhubungan dengan efek antifolatnya. PENGGUNAAN Semua jenis bangkitan sebenarnya dapat diberi lamotrigine. MEKANISME AKSI # Lamotrigine diketahui dapat mencegah pulihnya

voltage-gated Na+ channel (mekanisme pertama) # Karena lamotrigine dapat digunakan untuk spectrum

bangkitan yang lebih luas, diduga bahwa lamotrigine juga mempengaruhi pelepasan glutamat LEVETIRACETAM

PENGGUNAAN Bangkitan parsial dan tonik-klonik sekunder (yang berawal dari bangkitan parsial) MEKANISME AKSI " belum diketahui SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK # Diabsorpsi hampir sepenuhnya dengan cepat setelah

pemberian oral. # Levetiracetam tidak terikat pada protein plasma # 95% obat ini dan metabolitnya yang inaktif

diekskresikan dalam urin, 65%nya berada dalam bentuk obat yang belum dimetabolisme.

# 24% obat dimetabolisme dengan hidrolisis grup acetamide.

# Levetiracetam tidak menginduksi maupun banyak dimetabolisme CYP atau glukuronidase sehingga tidak berinteraksi dengan obat antiseizure lain, kontrasepsi oral, maupun antikoagulan. TIAGABINE

PENGGUNAAN # Terapi tambahan pada bangkitan parsial refraktori, baik

dengan maupun tanpa bangkitan umum sekunder. # Efikasinya sebagai monoterapi dalam epilepsi refraktori

atau yang baru didiagnosa belum jelas. MEKANISME AKSI Menginhibisi transporter GABA, GAT-1, sehingga menurunkan uptake GABA ke dalam neuron dan glia. SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK # Penyerapan dari jalur oral cukup cepat # Terikat dengan kuat pada protein plasma.

# Dimetabolisme di hepar oleh enzim CYP3A. Waktu paruhnya (normalnya sekitar 8 jam) diperpendek sekitar 2-3 jam ketika diberikan bersama obat penginduksi enzim hepar, seperti phenobarbital, phenytoin, atau carbamazepine.

TOKSISITAS Rasa pusing, somnolence, dan tremor " ringan hingga sedang, muncul tidak lama setelah terapi dimulai KONTRAINDIKASI Pasien dengan epilepsy jenis absence atau riwayat pola EEG spike&wave. Tiagabine dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya pola EEG spike & wave " dapat mengeksaserbasi bangkitan absence ZONISAMIDE Zonisamide adalah suatu derivate sulfonamide (temennya antibiotik hehehe) MEKANISME AKSI Menghambat baik T current (melalui inhibisi kanal ion Ca2+) maupun peletupan (firing) berulang dan terus menerus dari neuron medulla spinalis (kemungkinan melalui pencegahan pulihnya voltage-gated Na+ channel, dengan cara sama seperti phenytoin dan carbamazepine) F. EFEK SAMPING ANTIKONVULSAN Tambahan sedikit mengenai efek samping obat-obat antikonvulsan:

Phenobarbital, primidone, phenytoin

Osteomalacia " berikan vitamin D sebagai profilaksis

Anemia megaloblastik " beri folat sebagai profilaksis

Asam valproat (efek sedasinya tidak sekuat antikonvulsan lain)

Tremor, masalah gastrointestinal, peningkatan berat badan, kerontokan rambut reversible (kerontokan akan berhenti setelah pemakaian dihentikan, bukan rambut rontoknya bisa ditempelin lagi), hepatotoksisitas

Carbamazepine Nystagmus, ataxia, diplopia, masalah gastrointestinal, ruam kulit

Yak, akhirnya selesai juga Semoga bisa membantu -materi Maaf ya HSC-nya baru diupload sekarang semangat B.2 semuanya!! -editor

Documents

Anticonvulsant Edited