Conference Women’s HealthCare Latin Amercia - Expert Summit | May, 2014

Anticoncepción oral con folato: Una nueva era en la planificación Familiar

Juan M. Acuña, MD, MSc, FACOG Profesor, Herbert Wertheim College of Medcine Florida International University

Opinión de la Audiencia

Pediatrics. 2006 Apr;117(4):1418-9. The folate debate. Brent RL, Oakley GP Jr.

“Ningún niño en el mundo debería morir de anencefalia o vivir paralizado por sufrir de espina

bífida porque él o ella fueron concebidos y se desarrollaron en un ambiente deficiente de

folatos”.

Tubo neural: ¿qué es y cómo se forma?

5

• Es una estructura tubular que va a dar origen al Sistema Nervioso

• Se forma en épocas muy tempranas (primeras semanas de vida)

• En esta etapa el embrión está compuesto por tres capas (embrión trilaminar).

Cuando ocurre el cierre del tubo neural

• Los DTN se producen cuando el tubo neural no se cierra por completo

dentro de los 28 días posteriores a la concepción, a menudo antes de

que la mujer advierta que está embarazada.

24

Embarazo – 40 semanas

Última menstruación 4 8 12 16 20 28 32 36 Nacimiento

Ovulación/ Concepción

Cierre del tubo neural al día 28

Última menstruación Primera falta

El tubo neural se cierra dentro de los 28 días

Fase folicular = 14 días

Fase lútea = 14 días

14 días hasta el cierre del tubo

neural

6 1. Botto LD y cols. N Engl J Med 1999;341(20):1509–19

Tasa de DTN por país

7

PAIS Casos Nacimientos Tasa/10,000 (95% CI)

ECUADOR 181 196824 9.20 ( 7.43 - 10.96)

PERU 74 72864 10.16 ( 7.96 - 12.76)

BOLIVIA 190 173605 10.94 ( 8.90 - 12.99)

COLOMBIA 222 176308 12.59 (10.41 - 14.77)

PARAGUAY 156 117878 13.23 (10.50 - 15.97)

URUGUAY 328 242665 13.52 (11.59 - 15.44)

CHILE 930 655624 14.18 (12.98 - 15.39)

COSTA RICA 60 38003 15.79 (12.10 - 20.26)

ARGENTINA 3040 1746617 17.41 (16.59 - 18.22) VENEZUELA 788 450842 17.48 (15.87 - 19.08)

BRASIL 2704 1216654 22.22 (21.12 - 23.33)

TOTAL 8673 5087884 17.05 (16.57 - 17.52)

8

Defectos del tubo neural: Causas

Se considera que numerosos factores ambientales influyen sobre la ocurrencia

de DTN

• El factor crucial es el nivel materno de folatos en el período

periconcepcional

• Otros factores que se correlacionan con la ocurrencia de DTN :

• Educación Edad (en particular <20 años)

• Raza/etnia Paridad

• Condición socioeconómica Malnutrición

• Alcohol Tabaco

1. Chen CP. Taiwan J Obstet Gynecol 2008;47(3):259–66; 2. Deak KL y cols. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008;82(10):

662–9; 3. Goh SL y cols. Singapore Med J 2006;47(8):728–9; 4. Daly y cols. JAMA 1995;274:1698–702; 5. Canfield MA y cols.

Paediatr Perinat Epidemiol 2009; 23(1):41–50; 6. Loane M y cols. BJOG 2009;116;1111–9; 7. Yang J y cols. Am J Epidemiol

2008;167(2):145–54; 8. de Jong-Van den Berg LT y cols. Am J Obstet Gynecol 2005;192(1):1218; Por otras referencias de

respaldo, véase la sección Notas

Los factores relacionados con una ingesta periconcepcional

subóptima de folato son similares a los que predicen el riesgo de

DTN

9

¿Qué son los folatos? Folato es una vitamina hidrosoluble del complejo B (Vitamina B9)

El folato es esencial para la síntesis del ADN, y en consecuencia, para la división

celular.

La actividad coenzimática del ácido fólico es el THF o tetrahidrofolato.

Los folatos participan en diversas funciones esenciales del organismo, entre las que se incluyen facilitar el desarrollo y el crecimiento saludables del feto in utero.

Diferencias y similitudes entre Ac Fólico y Metafolin

• El ácido fólico sólo se lo encuentra en alimentos fortificados, suplementos y fármacos.

– El ácido fólico sólo se torna biológicamente activo por conversión enzimática a L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF), durante y después de la absorción intestinal.

• Metafolin® es una forma estable de folato que se encuentra naturalmente en los alimentos (p. ej., frutas y verduras), y el folato predominante que normalmente se halla en la circulación sanguínea.

– Tras la ingestión, Metafolin® se disocia en L-5-metil-THF y calcio.

– A diferencia del ácido fólico, Metafolin® no necesita ser metabolizado para ser biológicamente activo

– Metafolin® en teoría tiene un potencial menor que el ácido fólico para enmascarar los síntomas de deficiencia de vitamina B12

– Metafolin® no provoca la presencia de ácido fólico sin metabolizar en plasma

– Metafolin® puede ser utilizado directamente por el organismo

10

1. Pietrzik K y cols. Clin Pharmacokinet 2010;49(8):535–48. 2. European Food Safety Authority. EFSA Journal 2004;135:1–20; 3. Lamers Y y cols. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156–61 . 4. Prinz-Langenohl R y cols. Br J Pharmacol 2009;158:2014–21

Absorción intestinal de folatos

• A diferencia del ácido fólico, Metafolin® no necesita metabolizarse para ser biológicamente activo.

DHF = dihidrofolato; DHFR = dihidrofolato reductasa; MTHFR = 5,10-metilenetetrahidrofolato reductasa; SHMT = serina hidroximetil transferasa; THF = tetrahidrofolato.

Poliglutamatos

Monoglutamatos

Folatos en alimentos

Ácido fólico Ácido fólico

DHF

L-5-metil-THF

THF

5,10-metil-THF

L-5-metil-THF Metafolin

Ácido fólico

>200 µg

MTHFR

DHFR

DHFR

SHMT

11

Calcio

1. Pietrzik K y cols. Clin Pharmacokinet 2010;49(8):535–48

12

Metafolin® y el ácido fólico son comparables en términos de su biodisponibilidad y actividad biológica cuando se los administra en dosis equimolares.

Diferencias y similitudes entre Ac Folico y Metafolin

Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Bramswig S, et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr 2006; 84(1): 156–61

La importancia del estado adecuado de folatos maternos

• Los folatos facilitan el desarrollo

y el crecimiento saludables del

feto in utero.

• El riesgo de un embarazo

afectado por un DTN se reduce

a medida que aumenta la

concentración de folato en los

eritrocitos

• Una concentración de folato

en eritrocitos maternos de

≥906 nmol/l (400 ng/ml) se

asocia con un riesgo muy

bajo de DTN (8 cada 10.000

nacimientos).

13 1. Brown J. Nutrition through the life cycle (Tercera edición) 2008;Thomson Wadsworth:109–110; 2. Daly LE y cols. JAMA 1995;274:1698–1702

Estrategias para aumentar la ingesta de folatos

15

1. Osterhues A y cols. Lancet 2009; 374(9694): 959–61; 2. Berry RJ y cols. Food Nutr Bull 2010;31(1 Suppl):S22–35;

3. Erickson JD. MMWR Recomm Rep 2002;51(RR-13):1–3; 4. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;55:1377–80;

5. Ganji V y Kafai MR. J Nutr 2006;136:153–8; 6. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010;59:980–4; 7. Abramsky L y cols.

Lancet 2007;369:641–2

Fortificación de los alimentos con ácido fólico

• En 1998, la FDA ordenó fortificar con ácido fólico (140 µg/100 g) todos los productos elaborados con cereales en grano, para aumentar su ingesta en 100 µg/día.

• En 2010, ya eran 53 los países que tenían regulaciones para fortificar la harina de trigo con ácido fólico (con o sin hierro)

• La fortificación obligatoria de los alimentos no ha sido introducida en Europa, por los riesgos potenciales aún desconocidos de esta medida para la población en general.

• La fortificación de alimentos con ácido fólico es un abordaje no personalizado, pues todos los miembros de la sociedad consumen los alimentos fortificados

16

Valor normal: Más de 350 nmL/l

Valores necesarios para minimizar al máximo el riesgo de concebir un hijo con DTN

Más de 900 nmL/l

Ahora es más fácil de entender porque todavía hay mucho por mejorar

Y otra muy diferente es lo ideal

Una cosa es lo normal

Suplemento periconcepcional con folato – Recomendaciones

• En los EUA, la recomendación actual especifica que todas las mujeres que planean o pueden quedar embarazadas deben tomar un suplemento diario de 400–800 µg de ácido fólico. El suplemento con ácido fólico debe comenzar ≥1 mes antes de la concepción, y continuar a diario durante los primeros 2–3 meses del embarazo.

• La mayoría de los gobiernos y/o sociedades nacionales europeas recomiendan un suplemento periconcepcional con ácido fólico en dosis de 400 µg diarios durante ≥1 mes antes de la concepción y durante los primeros 3 meses del embarazo (al igual que la OMS)

• En 2006, Lamers y colegas sugirieron aumentar el periodo recomendado de suplementación preconcepcional con ácido fólico de 4 a ≥12 semanas a fin de alcanzar la máxima reducción del riesgo de DTN

17

1. USPSTF. Ann Intern Med 2009;150(9):626–31; 2. EUROCAT. Disponible en: http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-NTD-3rdEd-Part-IIA.pdf; 3. EUROCAT. Disponible en: http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-NTD-3rdEd-Part-IIB.pdf; 4. Lamers Y y cols. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156–61; 5. Cheschier N. Int J Gynaecol Obstet 2003;83(1):12333

18

Ingesta oportuna de folato – Desconocimiento

• Un gran porcentaje de mujeres desconoce los beneficios del suplemento con ácido fólico y en qué momento se recomienda su uso13

• El 54% de las mujeres que dejaron de usar anticonceptivos con la intención de embarazarse, no consultaron con su médico1

• En una encuesta europea, el 56% de las mujeres que planeaban su primer embarazo dejó de usar anticonceptivos sin consultar con su médico2

• En otra encuesta global, los médicos comunicaron que sólo el 51% de sus pacientes no informaron sus planes de embarazo3

• Un porcentaje sustancial de mujeres en edad fértil, incluidas las que consumen alimentos fortificados con folato y/o toman suplementos de ácido fólico, tienen concentración de folato eritrocitario <906 nmol/l

1. von Stenglin A y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):111–2 (resumen y póster); 2. von Stenglin

A y cols.Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):37–8 (resumen y presentación oral); 3. von Stenglin A y

cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):112–13 (resumen y presentación con póster)

19

Ingesta oportuna de folato – Embarazos no planificados

• A nivel global, el 36% de las mujeres comunicaron que su primer embarazo no había sido planificado1

• En una encuesta europea, el 38% de las mujeres con hijos comunicó que su primer embarazo no había sido planificado2. Las tasas más bajas de embarazos no planificados se observaron en los Países Bajos (16%), y las más altas en el Reino Unido (46%) y Turquía (47%)2

44

5652

5

32

2429

39

47

36

0

20

40

60

80

100

Argentina(n=212)

Brasil(n=202)

Canadá(n=206)

Francia(n=216)

Alemania(n=206)

Italia(n=180)

Rusia(n=253)

R. Unido(n=197)

EUA(n=154)

Total(n=1826)

1. von Stenglin A y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):111–2 (resumen y póster); 2. von Stenglin A y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):37–38 (resumen y presentación oral)

20

Fundamentos para la combinación de YAZ® y folato

• Abordaje personalizado al suplemento con folato

• Podria incluso mejorar el conocimiento y consejeria respecto a folatos y DTN

• Contrasta con fortificacion (poblacional e indiscriminada)

• Ingesta oportuna de suplemento de folato

• La combinación de YAZ® con folato permite la ingesta del folato previo a

la concepción, antes de que se produzca un DTN

• Muchas mujeres desconocen los beneficios de la suplementación con folatos

y el momento recomendado para su uso13

• Los embarazos no planificados, son muy frecuentes1,2

• Un rápido retorno a la fertilidad tras suspender los AOC4

• Ingesta regular del suplemento de folato

1. von Stenglin A y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):111–2 (resumen y póster); 2. von Stenglin A, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):37–38 (resumen y presentación oral); 3. von Stenglin A y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):112–13 (resumen y presentación con póster); 4. Cronin M y cols. Obstet Gynecol 2009;114(3):616–22

21

Ingesta oportuna de folato – Rápido retorno a la fertilidad • Las mujeres pueden quedar embarazadas rápidamente tras suspender un AOC1

• 21.1% queda embarazada después de 1 ciclo

• 45.7% queda embarazada después de 3 ciclos

• Ya que las concentraciones de folato requieren mantenerse, su ingesta debe iniciar tan pronto como sea posible después de suspender YAZ Metafolin® o Yasmin Metafolin®, en aquellos casos donde la usuaria suspendió el AOC con fin de embarazarse

1. Cronin M y cols. Obstet Gynecol 2009;114(3):616–22

Los datos se muestran como estimaciones puntuales (línea continua) con IC del 95% inferior y superior (línea de puntos), y se refieren a mujeres que manifestaron explícitamente haber suspendido el uso del AOC porque planeaban un embarazo (n=2064)

0 2 4 6

Ciclos tras la suspensión de anticonceptivos orales

0

20

40

60

80

100

Tasa

de

emb

araz

o (

%)

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Datos clínicos sobre Yasmin Metafolin®: Estudio europeo a largo plazo – Diseño

• Estudio unicéntrico (Alemania), aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos, de 44

semanas de duración, en mujeres premenopáusicas de 18–40 años de edad

• Fase de "administración" de folato de 24 semanas

• Yasmin Metafolin®:(población por protocolo [PP], n=75) o Yasmin® con

ácido fólico 400 µg (PP, n=75)

• Los tratamientos consistieron en 24 semanas (6 ciclos) con Yasmin

Metafolin® o Yasmin® con ácido fólico durante 21 días, seguido de

ácido fólico solo durante 7 días • Fase de "eliminación" de folato de 20 semanas

• Yasmin® solo por 5 ciclos

0 4 8 12

Tamizaje

16 20 24 28 32 36 40 44 semanas

Fase de administración (periodo 1) Fase de eliminación (periodo 2)

Yasmin® Yasmin Metafolin® o

Yasmin® con ácido fólico 400 µg

22

1. Datos en archivos. Informe de estudio clínico número A39814 (protocolo número 309763). 12 Dec 2008; 2. Diefenbach K y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):158–9 (resumen y póster); 3. Diefenbach K y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):157–8 (resumen y póster)

Datos clínicos sobre Yasmin Metafolin®: Estudio europeo a largo plazo

• Dosis equimolares de Metafolin® y de ácido fólico tuvieron efectos comparables sobre

los valores de folato en eritrocitos y en plasma al combinarlas con Yasmin®

Nivel inicial

906 nmol/l

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Fola

to e

n e

ritr

oci

tos

(nm

ol/

l)

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

0

Tiempo (semanas)

20

40

60

80

Fola

to p

lasm

átic

o (

nm

ol/

l)

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

0

Tiempo (semanas)

Nivel inicial

Yasmin Metafolin®

Yasmin® con ácido fólico

Yasmin Metafolin® Yasmin® con ácido fólico

23

1. Diefenbach K y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):158–9 (resumen y póster); 2. Diefenbach K y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):157–8 (resumen y póster)

Datos clínicos sobre Yasmin Metafolin®: Estudio europeo a largo plazo

Nivel inicial

906 nmol/l

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Fola

to e

n e

ritr

oci

tos

(nm

ol/

l)

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

0

Tiempo (semanas)

20

40

60

80

Fola

to p

lasm

átic

o (

nm

ol/

l)

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

0

Tiempo (semanas)

Nivel inicial

Yasmin Metafolin®

Yasmin® con ácido fólico

Yasmin Metafolin® Yasmin® con ácido fólico

24

Al cesar la ingesta de folato éste se libera lentamente de los depósitos tisulares. • Luego de 24 semanas de toma diaria de Yasmin Metafolin®, se mantuvieron las concentraciones de

folato en plasma por arriba de la basal durante 20 semanas en 41.3% de las mujeres. • La concentración eritrocitaria de folato se mantuvo arriba de la basal por 20 semanas en 89.3% de las

mujeres.

1. Diefenbach K y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):158–9 (resumen y póster); 2. Diefenbach K y cols. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):157–8 (resumen y póster)

25

Beneficio de la toma de YAZ Metafolin® o Yasmin Metafolin®: Esquema basado en un estudio europeo a largo plazo.

El área azul representa la ventaja de YAZ Metafolin®//Yasmin Metafolin® frente a YAZ®/Yasmin® solo. La línea vertical representa el punto temporal de suspensión del YAZ Metafolin®//Yasmin Metafolin® frente a YAZ®/Yasmin® solo

Tiempo (semanas)

Fola

tos

pla

smát

ico

s (n

mo

l/l)

YAZ®/Yasmin®

folato

folato YAZ Metafolin®/ Yasmin Metafolin®

Beneficio de YAZ Metafolin®/

Yasmin Metafolin®

Yaz ha demostrado ser el AO más eficaz en condiciones de la vida real

26

Estudio Internacional de Vigilancia Activa sobre Anticoncepción (Estudio INAS) es un estudio de

cohortes multinacional, prospectivo, controlado, no intervencionista, con vigilancia activa. Para estimar la efectividad en condiciones reales, se analizaron con respecto al fracaso anticonceptivo los datos de 52.218 participantes con 1.634 embarazos no planificados durante 72.269 mujeres/año de uso de AO

índice de Pearl para: YAZ® 1,6 (IC del 95%, 1,4–1,9)

Yasmin® 2,2 [(C del 95%, 1,8–2,6) Otros AOC, 2,6 (IC del 95%, 2,4–2,7])

Dinger J, Minh TD, Buttmann N, et al. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen. Obstet Gynecol 2011; 117(1): 33–40

27

Y ahora el nuevo Beneficio de la toma de YAZ Metafolin

Brinda la oportunidad de asesoramiento para destacar los beneficios del suplemento con folato para las mujeres en edad reproductiva

Aumenta los niveles de folato en una población susceptible, disminuyendo el riesgo de DTN. Esto es de particular importancia teniendo en cuenta el alto indice de embarazo no planificado

28

YAZ Metafolin®: Conclusiones

Persiste la necesidad médica de estrategias adicionales que garanticen que las mujeres en edad fértil consuman cantidades suficientes de folato debido al gran número de embarazos no planificados y la poca cantidad de consultas preconcepcionales que profundizan el riesgo

El balance beneficios/riego para el concepto de YAZ Metafolin® es claramente positivo

Población correcta – Dirigido a las mujeres en edad reproductiva

Momento adecuado – Mejora los niveles de folato en el momento crucial de prevención de los DTN (en los primeros 28 días tras la concepción) en el caso de un embarazo no planeado, o en las mujeres que se embarazan rápidamente tras suspender YAZ®

Elevado cumplimiento – La complience en las pacientes que utilizan OA es alta. Garantizando la toma diaria necesaria de folato. Esto optimiza los niveles de folato en las usuarias de YAZ® y aumenta la conciencia sobre la ingesta periconcepcional de folatos

Opinión de la Audiencia