Antibiotikabehandling av pasienter med kroniske ryggsmerter og Modic-

forandringer en randomisert kontrollert studie

Antibiotics In Modic changes;

The AIM-study

Fjernundervisning for Fysmed og Rehab

12.april 2016

Bakgrunn

• Kroniske ryggsmerter er årsak nr 1 til

redusert funksjonsnivå på

verdensbasis

• Enorme kostnader for samfunnet

• De fleste pasienter blir forstått i en

biopsykososial model og får aldri noen

pato-anatomisk diagnose

• Behandlingseffekten for uspesifikke

kroniske korsryggssmerter er generelt

små-moderate

Sammenheng mellom ryggsmerter og bakterier i mellomvirvelskive?

• Lancet 2001: 43 av 140 (31%) av pasienter med ischias fra

spesialist klinikk hadde økt serum IgG titer (ELISA) for lipid

S antigen – assosiert med lavgradig gram-positiv bakterie

• BMC Medicine 2015, A systematic review: 9 studier med

biopsi av intervertebralskive, positiv dyrkning hos 34% av

pasientene (hyppigst Propionibacterum acnes)

• I 2 av studiene var det kontrollgrupper

• ”moderate evidence to indicate low virulent bacteria have a

role in low back pain with disc herniation”

Modic Changes (MCs)

• Synlig kun ved MR-scan

– Klassiferees i type I, II and III

– Vanlig funn hos pasienter med kronisk LBP

• Uklar etiologi og patogenese

– Mekanisk?

– Materiale fra kjernen entrer vertebra og forårsaker en

autoimmune reaksjon?

– MCs oppstår grunnet ødem som omgir en infisert disk?

Lav-virulente anarobe bakterier, i hovedsak propionibacterium

acnes (P.acnes) er funnet i biopsier fra diskkjerner

Modikforandringer oppstår sekundært til cytokine og propionisyre

som difunderer til benvev

• Bilder av spondylodiskitt til sammenligning:

Sammenheng mellom ryggsmerter og Modic-forandringer?

• Eur Spine Journal 2008: Systematic review:

– 43% av pasienter med kroniske ryggsmerter har

MODIC-forandringer sml med 6% av normal befolkning

Er bakterier i mellomvirvelskive årsak til Modic-forandringer??

• Eur Spine J 2013: 61 immunkompetente pasienter operert

for lumbar prolaps fikk MR pre op og 1-2 år post op. 46%

hadde vekst i materiale fra disk kjerne (84% propionibact).

80% av pasienter med vekst utviklet Modic forandringer

post-op sml med 44% av pasienter uten vekst.

Er bakterier i mellomvirvelskive årsak til Modic-forandringer???

• Albert et al behandlet en subgrupper av pasienter med kronisk LBP og Modic Forandringer med Amoxicillin og klavulansyre i 100 dager

• Randomisert kontrollert studie

• Effekten var betydelig større enn noen etablerte behandlingsmetoder for kroniske ryggsmerter

– RMDQ (range 0-23): baseline, 100 dager, 1 år

antibiotika 15, 11, 5.7

placebo 15, 14, 14

– Leggsmerter (range 0 -10): baseline, 100 dager, 1 år

antibiotika 5.3, 3.0, 1.4

placebo 4.0, 4.3, 4.3

– Lumbar smerter (range 0 – 10): baseline, 100 dager, 1 år

antibiotika 6.7, 5.0, 3.7

placebo 6.3, 6.3, 6.3

Bakgrunn

• Den danske RCT kan være et viktig

gjennombrudd i forståelsen og behandlingen av

kroniske ryggsmerter

• Sammenlignet med oppdagelsen av kronisk

Helicobacter pylori infeksjon forårsaker 80 - 90 %

av magesår.

Men…..

• Prevalensen av Modic-forandringer er høy:

– 16% til 62% blandt LBP pasienter

– ca 10% blandt populasjonen uten LBP

• Bruk av antibiotika i større pasientgrupper…

– Risiko for bivirkninger

– Økning av antibiotikaresistente bakterier og

resistensgener i tarm

Men….

• MR-basert beslutning om antibiotikabehandling

er ikke uten problemer:

– Type av MC (spesielt type I vs type II) har blitt brukt til å

rådgive pasienter om behandling

– Albert et al inkluderte kun pasienter med type I MCs

– Skillet mellom type I og type II MC kan være mindre

relevant da typene kan representere forskjellige stadium

av samme sykdomsprosess

– Uklar intraobserver reliabilitet av Modic-forandringer

(inntil 2 ganger høyere prevalens oppgitt ved

sammenligning av 2 radiologer)

Men…..

• Biopsier fra intervertebralskive er i tidligere

studier tatt peroperativt.

• Bakteriene som er funnet er en del av normal

hudflora.

• Det er usikkerhet hvorvidt bakteriene er patogene

eller om det kan relateres til forurensning

Ingen forandring i Placebo-gruppen

– RMDQ change:

antibiotic 15, 11, 5.7

placebo 15, 14, 14

– Leg pain change:

antibiotics 5.3, 3.0, 1.4

placebo 4.0, 4.3, 4.3

– Lumbar pain change:

antibiotics 6.7, 5.0, 3.7

placebo 6.3, 6.3, 6.3

Derfor….

• En ny RCT bør gjennomføres for å unngå at det

brukes unødvendig antibiotika i hos en stor

gruppe pasienter basert på kun én enkelt studie!

Mål

• Teste funnet fra danske studien som viste effekt

av antibiotika hos pasienter med LBP og MCs

• I tillegg:

– Bredere inklusjonskriterier for å dekke pasienter med

Modic type 1 og 2

– Forbedret MR teknikk for å skille forskjellige typer

Modic-forandringer

– Bidra til klargjøring av patogenese av MCs ved å

studere genuttrykk og biomarkører

– Helse-økonomisk analyse

– Undersøkelser av tarmflora for å se på effekten av

antibiotika på resistensutvikling

Metode

• Placebo-kontrollert RCT

• Multicenter

• 192 pasienter

• Sponset av Helse Sør-Øst

Haukeland

University

Hospital

St.Olavs Hospital

UNN

Oslo University

Hospital

Østfold Hospital

Drammen

Hospital

Intervensjon

• Antibiotika behandling:

– Amoxicillin 750 mgx3 i 100 dager

• Versus placebo

– x3 i 100 dager

Tilvirkes av Kragerø

Tablettproduksjon

Inclusion criteria

• Aged between 18 and 65 years

• LBP of > 6 months duration in the area below the 12th rib and

above the gluteal folds with a minimum Numerical Rating Scale

(NRS) pain intensity score – mean of three NRS scales; current LBP, the worst LBP within the last 2 weeks, and

usual/mean LBP within the last 2 weeks.

• MRI-confirmed lumbar disc herniation within the preceding 2 years

• MC type I and/or type II in the vertebral body marrow at the same

level as the previously herniated disc. – For patients with former surgery for disc herniation, the MC has to be located at an

operated level

• Written informed consent

Exclusion criteria

• Allergy to penicillin or cefalosporins

• Allergy/hypersensitivity to any of the excipients of the study drug

• Current pregnancy or lactation

• Elevated kidney (creatinine) or hepatic (ALAT/ASAT) values outside normal range

• Phenylketonuria (Følling disease)

• Mononucleosis or leukaemia

• Any specific diagnosis that may explain patient’s low back symptoms (e.g. tumor, fracture, spondyloarthritis, infection, spinal stenosis).

• Former low back surgery (L1 – S1) for other reasons than disc herniation (e.g fusion, decompression, disc prosthesis).

Exclusion criteria (cont)

• Former surgery for disc herniation, but < 12 months have elapsed since surgery.

• Former surgery for disc herniation, but MC located at non-operated level(s) only.

• Reservation against intake of gelatine (the capsules contains gelatine, which among other things is produced by ingredients from pigs)

• Regular use of glucocorticoids

• Regular use of opioids with the exception of codeine and tramadol

• Not understanding Norwegian language

• Unlikely to adhere to treatment and/ or complete follow-up (e.g ongoing serious psychiatric disease, drug abuse, plans to move)

• Antibiotic treatment within the preceding one month before treatment start

• Contraindications to MRI (e.g. cardiac pacemaker electrodes, metal implant in eye or brain, claustrophobia).

• Unwilling to participate

Outcome measures

• Primary outcome

– Roland Morris Disability Questionnaire

• Secondary outcomes

– Lumbar pain and leg pain measured by NRSs

– Oswestry Disability Index

– Bothersomeness

– Health-related quality of life (EuroQoL-5D)

– Days with sick leave

– Patient’s satisfaction

– Radiological outcomes

– Gene expression

– Cost-effectiveness

• Data will be collected at baseline, during treatment, post-treatment, during follow-up and at 1-year follow-up

Baseline variabler:

Demografi, etnisitet, subjektive

helseplager, distress, fear-

avoidance, smertetegning,

forventning til effekt

Main

endpoint

Takk for meg

Spørsmål?

Referanser

• 1. Albert HB, Sorensen JS, Christensen BS, Manniche C.

Antibiotic treatment in patients with chronic low back pain

and vertebral bone edema (Modic type 1 changes): a

double-blind randomized clinical controlled trial of efficacy.

Eur Spine J. 2013;22(4):697–707. doi: 10.1007/s00586-

013-2675-y.

• 2. Albert HB, Lambert P, Rollason J, Sorensen JS,

Worthington T, Pedersen MB, Nørgaard HS, Vernallis A,

Busch F, Manniche C, Elliott T. Does nuclear tissue infected

with bacteria following disc herniations lead to Modic

changes in the adjacent vertebrae? Eur Spine J.

2013;22(4):690–696. doi: 10.1007/s00586-013-2674-z.

Referanser

• 3. Stirling A, Worthington T, Rafiq M, Lambert PA, Elliott TS (2001) Association between sciatica and Propionibacterium acnes. Lancet 23:357(9273):2024–2025

• 4. Albert HB, Manniche C, Sorensen JS, Deleuran BW. Antibiotic treatment in patients with low-back pain associated with Modic changes Type 1 (bone oedema): a pilot study. Br J Sports Med. 2008;42(12):969–973. doi: 10.1136/bjsm.2008.050369.

• 5. Albert HB, Manniche C. Modic changes following lumbar disc herniation. Eur Spine J. 2007;16(7):977–982. doi: 10.1007/s00586-007-0336-8.

Referanser

• 6. Jensen TS, Karppinen J, Sorensen JS, Niinimäki J, Leboeuf-Yde C. Vertebral endplate signal changes (Modic change): a systematic literature review of prevalence and association with non-specific low back pain. Eur Spine J. 2008;17(11):1407–1422. doi: 10.1007/s00586-008-0770-2.

• 7. Zhang YH, Zhao CQ, Jiang LS, Chen XD, Dai LY. Modic changes: a systematic review of the literature. Eur Spine J. 2008;17(10):1289–1299. doi: 10.1007/s00586-008-0758-y.

• 8. Albert HB, Briggs AM, Kent P, Byrhagen A, Hansen C, Kjaergaard K. The prevalence of MRI-defined spinal pathoanatomies and their association with Modic changes in individuals seeking care for low back pain. Eur Spine J. 2011;20(8):1355–1362. doi: 10.1007/s00586-011-1794-6.