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antibioticos
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UNIVERSIDAD PRIVADAUNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANAESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA
FARMACOLOGÍA BÁSICA
ANTIBIOTICOSAMINOGLUCOCIDOS,MACROLIDOS Y
LINCOSANIDOS
DOCENTES: Dr. Víctor Coronado Izasiga Dr. Galo Arévalo Benites
ALUMNOS:
Ayala Céspedes Paola Barba Cerna Mary Castillo Anhuamán Mariela Castillo López José Enrique Castillo Rivera Elizabeth Desulovich Madrid Valeria Falla Rebolledo Yohana Marchan Bravo Franklin More Huamán Libny Pajares Alva Johanna Peña Palacios Hugo Pérez Ramírez Pilar Terrones Rodríguez Deivid Quinde Núñez Alonso
TURNO: Viernes 7:00 – 10:40 am
CICLO: V
TRUJILLO – PERÚ2007 - II
1
INTRODUCCION
Los antibióticos son sustancias químicas producidas por varias especies de
microorganismos (bacterias y hongos), o sintetizados por métodos de
laboratorio, cuya función es inhibir el crecimiento o destruir a otros
microorganismos.
El tratamiento antibiótico ha jugado un papel muy importante en el manejo
de las enfermedades infecciosas en el siglo 20.
Desde el descubrimiento de la Penicilina en 1920 y su disponibilidad para
el uso clínico en la década del 40 muchos nuevos ANTIMICROBIANOS
aparecen todos los años para su uso clínico.
Mientras que este gran número de antibióticos permiten una gran
flexibilidad al médico en el uso de estas drogas, también exige un mayor
conocimiento yexperiencia para su uso adecuado.
La información que debe manejarse incluye lo habitual para cualquier
fármaco más conocimiento sobre el espectro de acción o actividad
antibacteriana, penetración tisular, resistencia a mecanismos
bacterianos de inactivación antibiótica.
Debemos tener presente que, a diferencia de otros fármacos, el efecto
terapéutico de los antibióticos se ejerce sobre una población bacteriana que
produce una infección en un sitio anatómico dado de un paciente y no sobre
un receptor celular de este último. La localización de la infección afectará
la llegada del antibiótico al foco
de infeccioso.
Toda esta información es difícil de manejar en el momento de establecer
una indicación frente a un paciente en particular.
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En general, la aparición de nuevos antibióticos para uso clínico, si bien
suele solucionar problemas terapéuticos también generan nuevas
dificultades como la emergencia de "nuevos mecanismos de resistencia".
En esta oportunidad trataremos de agotar toda la información sobre cada
grupo o antibiótico en particular los mas básicos para el uso correcto de los
antimicrobianos.
Estos incluyen los principales grupos de antimicrobianos y su espectro de
acción, los mecanismos de acción .
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GENERALIDADES DE LOS ANTIBIÓTICOS
El término antibiótico fue propuesto por Selman A. Waksman, descubridor de la
estreptomicina, para definir sustancias dotadas de actividad antimicrobiana y extraída de
estructuras orgánicas vivientes.
La búsqueda de antecedentes previos demuestra que en 1889 Jean Paul VUILLEMIN,
en un trabajo titulado "Symbiose et antibiose", crea el término antibiosis para describir
la lucha entre seres vivos para la supervivencia. Más tarde, WARD adopta esta palabra
para describir el antagonismo microbiano. Con posterioridad, ya en plena era
antibiótica, el término significó, durante algún tiempo, sustancia extraída de seres vivos,
ya fueren bacterias, hongos, algas, con capacidad para anular la vida de diversos
microorganismos.
El antibiótico viene de un mundo vivo. Pero el avance de la técnica, el conocimiento
progresivo de las fórmulas de diversos antibióticos, la posibilidad de su preparación
sintética partiendo de bases químicas desdibujaron valor del origen de los mismos.
ANTIBIOTICOS
Son sustancias medicinales seguras que tienen el poder para destruir o detener el
crecimiento de organismos infecciosos en el cuerpo. Los organismos pueden ser
bacterias, virus, hongos, o los animales minúsculos llamados protozoos. Un grupo
particular de estos agentes constituyen las drogas llamadas antibióticos, del Griego anti
("contra") y bios ("vida"). Algunos antibióticos son producidos por organismos
vivientes tales como bacterias, hongos, y esporas. Otros son en parte o totalmente
sintéticos es decir, producidos artificialmente. La penicilina es quizás el mejor
antibiótico conocido. Su descubrimiento y su posterior desarrollo han permitido a la
profesión médica tratar efectivamente muchas enfermedades infecciosas, incluyendo
algunas que alguna vez amenazaron la vida.
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ANTIBIOSIS
La relación general entre un antibiótico y un organismo infeccioso es de antibiosis. Esta
palabra refiere a una asociación de dos de organismos en la que uno es dañado o es
matado por el otro. La relación entre seres humanos y la enfermedad que ocasionan los
gérmenes es de antibiosis. Si una persona es afectada por gérmenes, ésta es el
organismo lastimado; si el ataque de germen es repelido por las defensas del cuerpo, los
gérmenes son los organismos lastimados. Cuando el sistema de defensa de una persona
no puede controlar la antibiosis a su propio favor, se usan los antibióticos para
desequilibrar la balanza hacia la salud.
HOMEOSTASIS
El balance del cuerpo entre la salud y la enfermedad se llama homeostasis. Esto en su
mayor parte depende de la relación del cuerpo con las bacterias con las que convive. Por
ejemplo, las bacterias que siempre están presentes sobre la piel humana. Cuando la piel
es la cortada, las bacterias son capaces de penetrar dentro del cuerpo y pueden ocasionar
una infección. Comúnmente las bacterias invasoras son destruidas por las células de
sangre llamadas fagocitos (phagocytes) y por diversas acciones del sistema
inmunológico. Cuando hay demasiadas bacterias como para ser manejadas por el
sistema, o la persona infectada tiene una baja resistencia a la infección, se produce la
enfermedad y son necesarios los antibióticos para ayudar a restaurar la homeostasis
LA ACCIÓN DE ANTIBIÓTICOS
Los antibióticos pueden ser bacteriostáticos (bloquean el crecimiento y multiplicación
celular) o bactericidas (producen la muerte de las bacterias). Para desempeñar estas
funciones, los antibióticos deben ponerse en el contacto con las bacterias.
Se cree que los antibióticos se inmiscuyen con la superficie de células de bacterias,
ocasionando un cambio en su capacidad de reproducirse. La prueba de la acción de un
antibiótico en el laboratorio muestra cuanta exposición a la droga es necesaria para
frenar la reproducción o para matar las bacterias. Aunque a una gran cantidad de un
antibiótico le tomaría un tiempo menor para matar las bacterias que ocasionan una
enfermedad, tal dosis comúnmente haría que la persona sufra de una enfermedad
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ocasionada por la droga. Por lo tanto, los antibióticos se dan en una serie de cantidades
pequeñas. Esto asegura que las bacterias son matadas o reducidas a un numero
suficiente como para que el cuerpo las pueda repeler. Cuando se toma una cantidad
insuficiente de antibiótico, las bacterias pueden frecuentemente desarrollar métodos
para protegerse a sí mismas contra este antibiótico. Por lo cual la próxima vez que se
utilice el antibiótico contra estas bacterias, no será efectivo.
Lugar de activación de diferentes antimicrobianos en bacteria
Bactericidas
Beta-lactámicos (Penicilinas y
cefalosporinas)
Glicopéptidos (Vancomicina,
teicoplanina)
Aminoglucósidos (Grupo
estreptomicina)
Quinolonas (Grupo norfloxacino)
Polimixinas
Bacteriostáticos
Macrólidos (Grupo eritromicina)
Tetraciclinas
Cloramfenicol
Clindamicina, Lincomicina
Sulfamidas
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FABRICACIÓN
NATURALES
Hasta un tiempo todos los antibióticos se hacían a partir de organismos vivos. Este
proceso, conocido como biosíntesis, se usa todavía en la fabricación de algunos
antibióticos. Realmente los organismos son los que fabrican el antibiótico. La gente
involucrada meramente provee condiciones favorables para que los organismos puedan
hacer su trabajo y luego extraen la droga.
Actualmente la mayoría de los antibióticos naturales son producidos por fermentación
por etapas. En este método se hacen crecer cepas de alto rendimientos de los
microorganismos bajo condiciones óptimas y en un medio nutritivo, dentro de tanques
de fermentación de varios miles de liítos de capacidad. Esto forma un caldo que se que
se mantiene a una temperatura de 25 C ( 77 F ) y es sacudido por más de 100 horas. A
continuación las cepas son retiradas del caldo de fermentación y luego se extrae el
antibiótico del caldo mediante filtrado, precipitación o algún otro método de separación
SINTÉTICOS
Todos los tipos de penicilina poseen un núcleo químico idéntico llamado anillo. La
cadena química que está adjunta al anillo es diferente en cada tipo. Cambiando las
moléculas de la cadena, los científicos diseñan drogas con efectos potencialmente
diferentes sobre organismos diferentes. Algunas de estas drogas son útiles para tratar
infecciones, algunas no lo son.
Los fabricantes farmacéuticos ahora utilizan imágenes generadas por computadora de
los anillos y experimentan con una variedad interminable de cadenas posibles. Los
investigadores han desarrollado antibióticos con vida media larga (el período de
eficacia), que permite tomar la medicación una vez en 24 horas en vez de cada pocas
horas. Los antibióticos más nuevos son también más efectivos contra una gama más
amplia de infecciones de lo que eran las drogas anteriores.
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EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIBIOTICOS
Alergia. Muchos antibióticos producen erupciones en la piel y otras
manifestaciones de alergia (fiebre, artritis, etc), en un pequeño número de
personas predispuestas.
Disbacteriosis. Al eliminar también bacterias "buenas" (de presencia deseable en
el tubo digestivo) pueden producir dolor y picor en la boca y la lengua, diarrea,
etc.
Sobrecrecimientos. Algunos antibióticos eliminan unas bacterias pero hacen
crecer otras bacterias u hongos.
Resistencias. Las bacterias intentan hacerse resistentes rápidamente a los
antibióticos, y la administración continua o repetida de antibióticos para
enfermedades menores favorece la aparición de estas resistencias.
Toxicidad. Los antibióticos pueden dañar los riñones, el hígado y el sistema
nervioso, y producir todo tipo de alteraciones en los glóbulos de la sangre.
ADMINISTRACIÓN DE ANTIBIÓTICOS
Para actuar contra organismos infecciosos, un antibiótico puede aplicarse externamente,
como en el caso de una cortadura sobre la superficie de la piel, o internamente,
alcanzando la corriente sanguínea dentro del cuerpo. Los antibióticos se producen de
varias formas y en diferentes maneras.
Las formas de administrar antibióticos son:
Local. La aplicación local significa "a un área local" tal como sobre la piel, en los ojos,
o sobre la membrana mucosa. Los antibióticos para el uso local están disponibles en
forma de polvos, ungüentos, o cremas.
Oral. Hay dos formas de acción para la aplicación por vía oral.
Las tabletas, líquidos, y cápsulas que se tragan. En este caso el antibiótico se
libera en el intestino delgado para ser absorbido en la corriente sanguínea.
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Caramelos o pastillas, que se disuelvan en la boca, donde el antibiótico se
absorbe a través de la membrana mucosa.
Parenteral. Las aplicaciones fuera del intestino se llaman parenterales. Una forma de
aplicación es mediante una inyección, que puede ser subcutánea (debajo la piel),
intramuscular (en un músculo), o intravenosa (en una vena). La administración
Parenteral de un antibiótico se usa cuando un médico requiere una concentración fuerte
y rápida del antibiótico en la corriente sanguínea.
ESPECTRO BACTERIANO
La acción de un antibiótico se mide en términos de espectro bacteriano. Se observa que
algunos antibióticos como la penicilina actúan en un sector restringido: cocos gram
negativos y gram positivos, espiroquetas y bacterias gram positivas. Por esta razón se la
denomina de espectro limitado. Otros antibióticos como las tetraciclinas y el
cloranfenicol, lo hacen en múltiples sectores y por eso se les adjudica el nombre de
amplio espectro. Otros antibióticos actúan sobre una fracción muy limitada, por
ejemplo, nistanina sobre la candida albicans. A este tipo de antibiótico se lo llama de
espectro selectivo.
ANTIBIOGRAMA.
El antibiograma es un test de resistencia o sensibilidad de las bacterias bajo la acción de
diversos antibióticos. Si un microorganismo está en contactado con la droga y aún así
persiste su capacidad vital, se deduce la inoperancia farmacológica del producto para tal
germen. Hay resistencia al antibiótico. Inversamente si la zona que rodea al antibiótico
está totalmente libre, o sea, que no hay desarrollo de la bacteria: esta es sensible a la
droga.
Esta zona circundante al antibiótico, llamada halo de inhibición, es de gran valor clínico
para iniciar, continuar o modificar una terapia.
Técnica: El laboratorista realiza comúnmente la técnica de difusión en placa de petri,
porque es más sencillo y menos costoso que la técnica de dilución en tubo.
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Este método fue descrito inicialmente por Vincent y Vincent en 1944 y modificado
parcialmente por otros investigadores. Al medio de cultivo para las bacterias colocado
en cápsulas de petri, se le adicionan discos o comprimidos de antibióticos, separados
entre sí convenientemente, se incuban durante 12 horas a 18 horas a 37ºC , al cabo de
las cuales se efectúa la lectura.
Las técnicas de un antibiograma requieren experiencia en el laboratorio y conocimientos
bacteriológicos adecuados, de lo contrario se cometen errores importantes de
repercusión clínica.
Factores a tener en cuenta que podrían causar problemas a la hora de la terapéutica.
1. Consistencia del medio de cultivo;
2. Cantidad de antibiótico contenida en cada disco ensayado;
3. Material infeccioso fresco;
4. Tiempo de incubación y espera para efectuar la lectura;
5. Medición correcta (en milímetros) del halo inhibitorio;
6. Calidad de la inhibición;
Prever contaminación (posible) del antibiograma por empleo de técnicas
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AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucósidos permanecen como una clase de antimicrobianos de uso habitual y
eficaz en la práctica clínica. A pesar de que existen diversos mecanismos de resistencia
continúan siendo activos frente a gran parte de los bacilos gramnegativos aerobios. En
la actualidad, aunque pueden utilizarse en monoterapia en las infecciones urinarias, se
utilizan fundamentalmente en combinación con betalactámicos en infecciones graves
por bacilos gramnegativos. Los conocimientos sobre los parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos han sugerido su uso en monodosis, cuya eficacia ha sido similar a la
administración en multidosis en diversos estudios, los cuales también han demostrado
una tendencia a menor toxicidad. Entre los efectos adversos, la nefrotoxicidad y la
ototoxicidad requieren una vigilancia cuidadosa durante su administración.
CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS
Estructura Química
Los aminoglucósidos son sustancias químicas que contienen aminoazúcares ligados a un
anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosídicos. Por tanto, su
denominación correcta sería “aminoglucósidos aminociclitoles”.
Los aminoazúcares, son la base química que confiere las diferentes características
farmacocinéticas y farmacodinámicas a cada uno de sus componentes. Solo la
espectinomicina es considerado un aminociclitol puro.
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FARMACOCINÉTICA
Administración
Los aminoglucósidos no se absorben por el tracto gastrointestinal, de manera que hay
que administrarlos por vía parenteral. Por vía intramuscular se absorben totalmente,
obteniéndose la concentración máxima (Cmáx) sérica entre 30 y 90 min. Por vía
intravenosa se recomienda administrarlos mediante perfusión durante 15-30 min, y si
la dosis es elevada (caso de monodosis), el tiempo de perfusión se debe incrementar
hasta 30-60 min para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular5. No se recomienda
su administración en las cavidades pleural y peritoneal por la posibilidad de absorción
rápida y toxicidad subsiguiente.
Distribución
Se distribuyen libremente en el espacio vascular y de forma relativamente libre en el
líquido intersticial de la mayoría de los tejidos, debido a su escasa unión a proteínas y
alto nivel de solubilidad. El volumen de distribución es de 0,2-0,3 l/kg. Atraviesan
escasamente las membranas biológicas con la excepción de las células tubulares renales
y las del oído interno, que muestran una cinética de captación de aminoglucósidos
saturable. Una hora después de su administración, la concentración urinaria es entre 25
y 100 veces superior a la plasmática y se mantiene elevada durante varios días. La
administración en aerosol consigue en la secreción bronquial mayor concentración que
la administración parenteral. Atraviesan mal la barrera hematoencefálica, de manera que
cuando se desea conseguir niveles adecuados en el líquido cefalorraquídeo se
recomienda la administración intraventricular o intratecal. En el recién nacido la
difusión a través de la barrera hematoencefálica es mejor. Difunden bien al líquido
sinovial, consiguiéndose niveles sólo algo menores que los plasmáticos. La inyección
subconjuntival proporciona niveles adecuados en el humor acuoso, pero ni la
administración parenteral ni la subconjuntival consiguen niveles eficaces en el humor
vítreo, por lo que, en caso de endoftalmitis, hay que recurrir a la administración
intravítrea.
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Excreción
Todos los aminoglucósidos son excretados por filtración glomerular sin alteración
metabólica previa. Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en la
orina durante las primeras 24 h; el resto es lentamente reciclado en la luz tubular y
puede ser detectado en la orina durante un tiempo superior a 20 días5. Gentamicina,
tobramicina y netilmicina alcanzan concentraciones urinarias de 100 y 300 _g/ml tras
dosis intramuscular de 1 mg/kg e intravenosa de 2 mg/kg, respectivamente. Tras
una dosis de 7,5 mg/kg de amikacina, por vía intramuscular o intravenosa, la
concentración urinaria llega hasta 700-800 _g/ml. La semivida sérica de gentamicina,
tobramicina y netilmicina es de 2 h con función renal normal y la de amikacina entre 2 y
3 h. Se acorta en caso de enfermedad febril y se prolonga en caso de deterioro de la
función renal.
FARMACODINÁMICA
Los aminoglucósidos muestran un patrón de actividad bactericida que es dependiente de
la concentración (ABDC) del antimicrobiano, pero no del tiempo de exposición de las
bacterias. Por tanto, el objetivo del tratamiento con aminoglucósidos debe ser
incrementar al máximo la Cmáx administrando la dosis más alta posible que permita el
límite de toxicidad.
Los estudios clínicos han comprobado que existe una relación directa entre la Cmáx del
aminoglucósido y la respuesta terapéutica en el tratamiento de la bacteriemia y la
neumonía por bacilos gramnegativos y que existe una graduación dosis-respuesta entre
el cociente entre concentración máxima y concentración inhibitoria mínima
(Cmáx/CIM) y la respuesta clínica. Asimismo, se ha constatado que un cociente
Cmáx/CIM _ 10 consigue el máximo efecto bactericida y disminuye la selección de
subpoblaciones resistentes.
Efecto postantibiótico
Los aminoglucósidos muestran efecto postantibiótico frente a bacterias grampositivas y
gramnegativas. Existe una correlación entre el incremento de la dosis de
aminoglucósidos y mayor duración del efecto. La duración de éste es variable según el
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tipo de bacteria; en los aminoglucósidos oscila entre 0,5 y 7,5 h y, en general, la
presencia de neutrófilos tiende a doblar la duración del efecto postantibiótico frente a
bacilos gramnegativos.
Resistencia adaptativa y selectiva
Consiste en una menor capacidad de penetración del antimicrobiano al interior de la
bacteria y aparece en bacterias que sobreviven tras la exposición a concentraciones de
antibiótico menores que la CIM. El tratamiento con dosis elevadas de aminoglucósido,
para conseguir Cmáx/CIM 10, ayuda a evitar esta resistencia adaptativa al lograr un∼
mayor efecto bactericida inicial y suprimir la supervivencia de mutantes con CIM
elevada.
Esta ausencia de aparición de bacterias resistentes durante el tratamiento es una de las
grandes ventajas de los regímenes con dosis elevadas de aminoglucósidos.
Del perfil FC/FD expresado se derivan una serie de ventajas que apoyan el uso de los
aminoglucósidos a dosis elevadas y con intervalos prolongados (administración en
monodosis). Así, la monodosis permite maximizar el cociente Cmáx/CIM y
subsiguientemente aumentar la actividad bactericida, conseguir una inhibición
bacteriana más prolongada a través del efecto postantibiótico, impedir el desarrollo de
resistencia bacteriana y reducir la potencial toxicidad.
Espectro de actividad
Los aminoglucósidos muestran actividad bactericida frente a bacilos gramnegativos
aerobios, entre ellos, Enterobacteriaceae y los bacilos no fermentadores como
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. La asociación con antimicrobianos que
actúan sobre la pared bacteriana (penicilina, cefalosporina, monobactam, carbapenem,
glucopéptido) muestra una actividad sinérgica frente a diversos microorganismos.
Diversos estudios in vitro y en animales han demostrado sinergia antimicrobiana frente
a Enterococcus faecalis, E. faecium, estreptococos del grupo viridans, Streptococcus
pyogenes, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, P. aeruginosa, Serratia marcescens y Listeria monocytogenes. Su actividad
frente a bacterias grampositivas incluye estafilococos, enterococos y estreptococos y
reside, fundamentalmente, en la sinergia que exhiben asociados a betalactámicos y
glucopéptidos. Son activos frente a S. aureus sensible a meticilina, pero no frente a la
mayoría de cepas resistentes a meticilina. También se usan en combinación con otros
antimicrobianos en las infecciones causadas por micobacterias, Brucella spp. y
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L. monocytogenes. Estreptomicina es activa contra Brucella spp. y muestra la mayor
actividad in Vitro frente a Mycobacterium tuberculosis, mientras que amikacina es más
activa contra M. avium complex. Los aminoglucósidos tienen actividad in vitro contra
Haemophilus spp. y Legionella spp. pero no se utilizan en la práctica clínica en las
infecciones causadas por estos agentes. Espectinomicina se ha usado como tratamiento
de la infección gonocócica. Los aminoglucósidos no tienen actividad frente a
neumococos, Stenotrophomonas maltophilia, bacterias anaerobias, rickettsias, hongos ni
Mycoplasma spp.
En la actualidad se puede afirmar que la función más importante que aún tienen los
aminoglucósidos reside en el tratamiento de las infecciones graves causadas por
bacilos gramnegativos, estafilococos y enterococos. Su utilidad, no obstante, está
limitada por la aparición de resistencias, fenómeno favorecido por el indiscriminado
uso de antimicrobianos y, por tanto, susceptible de mostrar gran variación geográfica.
Mecanismo de acción y resistencias
La acción de los aminoglucósidos comprende una interacción inicial con la superficie
externa de la membrana celular bacteriana, transporte a través de la membrana interna y,
finalmente, la unión a la subunidad 30S de los ribosomas, que inhibe la síntesis de
proteínas, conduciendo finalmente a la muerte del microorganismo.
Los mecanismos defensivos que desarrollan los microorganismos frente a los
aminoglucósidos son de tres tipos: modificación enzimática de la molécula, alteración
de la difusión y mutación ribosómica que origina menor afinidad por la subunidad 30S
(demostrada en estreptomicina). De todos ellos, la modificación enzimática es el
mecanismo más frecuente.
1. Inactivación enzimática. Luego de llegar el aminoglucósido al espacio
periplasmico, éste puede ser objeto de la inactivación enzimática por
enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibióticos. Es el
mecanismo de resistencia más importante y se halla mediado por
plásmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos
inactivan a los aminoglúcósidos. La amikacina es el aminoglucósido más
estable a la acción de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas
laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son
menores en comparación al resto de aminoglucósidos en el entorno
hospitalario.
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2. Alteraciones en la permeabilidad bacteriana. Se expresa de manera
natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte
dependiente de oxígeno. Este tipo de resistencia es de origen
cromosómico.
3. 3. Alteraciones del objetivo ribosomal. Este tipo de resistencia es muy
específica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteración del
receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de
adquisición de resistencias durante el tratamiento. El patrón de
susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los
aminoglucósidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina >
gentamicina. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra
las bacterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina.
Los enterococos muestran una resistencia intrínseca a los aminoglucósidos debida a un
transporte deficitario a través de la membrana bacteriana. Esta resistencia se denomina
de bajo nivel y puede ser soslayada asociando al aminoglucósido un antimicrobiano con
actividad frente a la pared bacteriana (betalactámicos o glucopéptidos), provocando
entonces un sinergismo bactericida frente a enterococos. Esta bacteria puede mostrar
además resistencia adquirida, cuya forma más preocupante es a través de inactivación
mediante la enzima bifuncional (AAC-6_)-2__/APH-2__, que origina una resistencia de
alto nivel frente a gentamicina y todos los otros aminoglucósidos relacionados, con la
excepción de estreptomicina. Además, la resistencia de alto nivel frente a
estreptomicina puede ser por mutación ribosómica o por inactivación enzimática de una
adeniltransferasa. La resistencia de alto nivel se traduce en la anulación del
sinergismo bactericida entre el aminoglucósido y los betalactámicos o glucopéptidos, de
ahí su gran importancia clínica.
Indicaciones clínicas
A pesar de la introducción en las últimas décadas de antimicrobianos potentes y menos
tóxicos, los aminoglucósidos siguen desempeñando un papel importante en el
tratamiento de infecciones causadas por bacilos gramnegativos, enterococos y
estreptococos.
Aunque se han empleado como fármaco único en el tratamiento de la pielonefritis, su
uso más habitual es en combinación con betalactámicos para obtener sinergia en
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las infecciones graves por bacilos gramnegativos y, más en segundo plano, combinados
con agentes que actúan contra la pared bacteriana (betalactámicos o glucopéptidos) para
conseguir sinergia en las infecciones enterocócicas de tratamiento difícil como la
endocarditis; y de manera general se recomiendan a los
aminoglucósidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos
blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonías
cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario.
Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y
postquirúrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido.
La espectinomicina se recomienda en gonorrea. La estreptomicina en tuberculosis
brucelosis y tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis.
La neomicina se recomienda como uso tópico para infecciones cutáneas y
oftalmológicas y por vía oral para supresión de la flora intestinal ( profilaxis quirúrgica
y encefalopatía hepática)
Interacciones Medicamentosas
Los aminoglucósidos tiene escasas interacciones farmacológicas. No se recomiendan
administrarlos junto con los betalactámicos en el mismo líquido de perfusión ya que
pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de manera amplia un efecto
sinérgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina
con ampicilina, penicilina, y vancomicina. El cloranfenicol es antagónico, al reducir el
ingreso de los aminoglucósidos al interior de las bacterias. La heparina inactiva a los
aminoglucósidos, así como las admisnistración oral de los aminoglucósidos disminuye
la absorción de la digoxina y el metrotexate.
Dosificación
Los aminoglucósidos se administraron clásicamente mediante la pauta de multidosis a
pacientes con función renal normal; gentamicina, tobramicina y netilmicina cada
8 h y amikacina cada 12 h.
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Administración en multidosis (Dosis de carga y de mantenimiento)
Su objetivo es conseguir rápidamente niveles máximos terapéuticos. Esta dosis de carga
es independiente de la función renal y la Cmáx sérica obtenida depende del volumen de
distribución. En ciertas situaciones clínicas el volumen de distribución está elevado:
pacientes críticos con sepsis, politraumatismos, fibrosis quística, grandes quemaduras y
estados edematosos. En todas estas situaciones es necesaria una dosis de carga mayor y
se precisan controles frecuentes de las concentraciones séricas, teniendo en cuenta que
existe una gran variabilidad individua.
Por el contrario, el volumen de distribución está disminuido en caso de obesidad,
deshidratación y emaciación.
Dosis diaria en caso de función renal normal
Un método consiste en sumar la dosis diaria recomendada en la pauta de multidosis. Es
decir, para el caso de gentamicina y tobramicina sería 1,7 mg/kg por dosis que,
multiplicado por 3 dosis diarias, sumaría 5,1 mg/kg como dosis diaria. Con este método
existe dificultad para conseguir un nivel pico adecuado (16-24 _g/ml de gentamicina o
tobramicina) en caso de aumento del volumen de distribución (sepsis, quemaduras,
etc.), pero, como contrapartida, ofrece la ventaja de saber que el nivel sérico será menor
de 1 _g/ml entre 12-18 h tras la dosis. Otro método eleva la dosis diaria de gentamicina
o tobramicina a 7 mg/kg/día para incrementar el nivel pico y así favorecer la ABDC del
aminoglucósido. Esta dosis más elevada tiene un claro beneficio en los pacientes con
volumen de distribución elevado. Tras la dosis inicial de 7 mg/kg de gentamicina o
tobramicina se debe confirmar un nivel pico de 16-24 _g/ml y a los pocos días se puede
reducir la dosis a 5,1 mg/kg/día. Este método de elevar la dosis diaria total no se ha
usado con netilmicina ni amikacina, salvo en casos de fibrosis quística.
Dosis diaria en caso de insuficiencia renal
En esta situación la dosificación es de mayor complejidad. Un método sugiere disminuir
de manera progresiva la dosis diaria de manera proporcionada al descenso del
aclaramiento de creatinina (ClCr), y prolongando el intervalo a cada 48 h cuando el
ClCr es menor de 30 ml/min. Con este método, cuando el ClCr esde 40 ml/min o menor
la ventaja teórica de la pauta de monodosis desaparece, ya que el nivel pico es sólo de
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10 _g/ml y el aminoglucósido se mantiene detectable en suero a lo largo de las 24 h.
Este método de reducción de la dosis aporta la ventaja de una posología cómoda y
consigue que en casos de insuficiencia renal ligera o moderada el aminoglucósido sea
indetectable en suero durante algún tiempo.
Efectos adversos
Los aminoglucósidos son muy bien tolerados por vía intravenosa e intramuscular y no
suelen provocar reacción inflamatoria local. No obstante, excepto espectinomicina,
todos comparten una capacidad potencial para provocar toxicidad renal y ótica y, más
raramente, bloqueo neuromuscular.
Nefrotoxicidad
Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad es debida a la
reabsorción parcial de los aminoglucósidos por las células del epitelio del túbulo
proximal. En la mayoría de los pacientes se manifiesta como una insuficiencia renal no
oligúrica, siendo muy rara la necesidad de diálisis. La lesión tubular es reversible y
en algunos pacientes se produce recuperación de la función renal a pesar de continuar la
administración del aminoglucósido. Aumentan el riesgo de nefrotoxicidad la edad
avanzada, la hipovolemia, la nefropatía preexistente, la hepatopatía asociada, dosis
elevadas, administración en multidosis, tratamiento prolongado y uso concomitante de
otros fármacos nefrotóxicos. Los niveles séricos de aminoglucósidos se han asociado
con la nefrotoxicidad, pero esta cuestión no está definitivamente establecida. El
nivel valle es una medida del aclaramiento renal del fármaco pero no es un predictor de
nefrotoxicidad por símismo.
Entre las diversas sustancias investigadas para reducir la nefrotoxicidad de los
aminoglucósidos, la mayoría ha quedado en un nivel especulativo. Por el contrario, la
administración en monodosis parece ser útil para reducir la nefrotoxicidad.
Por otra parte, la nefrotoxicidad aparece más frecuentemente cuando los
aminoglucósidos se administran durante las horas de reposo nocturno, quizás en
relación con la menor ingesta alimentaria.
19
Ototoxicidad
Los aminoglucósidos pueden causar toxicidad ótica que, en ocasiones, es irreversible.
Las alteraciones auditivas son consecuencia de la destrucción de las células ciliadas
externas del órgano de Corti y las vestibulares son expresión de las lesiones causadas en
las células ciliadas de la cúpula de las crestas ampulares radicadas en los
conductos semicirculares.
En el estadio inicial de la toxicidad auditiva, el daño se limita a los niveles más altos de
frecuencia (4.000 a 8.000 Hz) y no afecta a las frecuencias utilizadas en una audición
conversacional, aunque el paciente puede referir sensación de ruido y embotamiento
auditivo. Los cambios tóxicos son generalmente reversibles en esta fase. Si la toxicidad
continúa ya se afectan las células ciliadas internas del ápex coclear, y se afectan
entonces los niveles más bajos de frecuencia y la audición conversacional. En esta fase
tardía el déficit suele ser permanente o sólo parcialmente reversible.
La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva y se manifiesta por
vértigo, náuseas, mareo y nistagmo, aunque es frecuente que quede encubierta por
los mecanismos compensatorios visuales y propioceptivos. Los síntomas se acentúan en
la oscuridad o con los ojos cerrados y pueden atenuarse con el paso del tiempo59.
El mecanismo exacto de la destrucción de las células ciliadas en ambas formas de
ototoxicidad es desconocido. La incidencia de pérdida de audición oscila entre 2 y 25%.
Este amplio rango puede ser debido en parte a la ausencia de una exploración auditiva
sistematizada y a la ausencia de unos criterios uniformes para definir la ototoxicidad.
Como la mayoría de pacientes tratados con aminoglucósidos se pierden durante el
seguimiento y los síntomas pueden ser inespecíficos, se desconoce si la ototoxicidad es
permanente o transitoria. Se han asociado a mayor incidencia de ototoxicidad la
duración del tratamiento mayor de 8 días, la dosis acumulativa, la dosis diaria total,
los niveles séricos, el tratamiento asociado con diuréticos, el tratamiento previo con
aminoglucósidos y la edad avanzada. Se ha sugerido que la acumulación de
aminoglucósidos en cóclea y vestíbulo está más relacionada con una exposición
prolongada que con niveles altos transitorios en suero.
Bloqueo neuromuscular
Puede ser provocado por todos los aminoglucósidos y, aunque poco frecuente, suele ser
grave y en ocasiones fatal. Se manifiesta como debilidad de la musculatura respiratoria,
20
parálisis flácida y midriasis. Ocurre asociado a enfermedades o fármacos que interfieren
con la transmisión neuromuscular y se relaciona con la perfusión intravenosa rápida y
con la irrigación peritoneal terapéutica (ya en desuso). Hipomagnesemia, hipocalcemia
y los bloqueantes de los canales del calcio aumentan el riesgo. Además de medidas de
soporte, el tratamiento requiere la administración de gluconato cálcico intravenoso.
Seudosepsis
Un síndrome de hipotensión, taquicardia, fiebre y escalofríos se asoció durante 1998 y
1999 a la pauta de monodosis con gentamicina en un hospital de Los Ángeles.
Se descartó contaminación bacteriana de los lotes del fármaco y se pensó inicialmente
que podía ser debido a endotoxina, aunque posteriormente se atribuyó a impurezas
contaminantes. Actualmente no se adscribe ya a la pauta de monodosis, pero la Food
and Drug Administration norteamericana sugiere estar atentos a cualquier reacción
asociada al uso de gentamicina.
GENTAMICINA
Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas
causadas por enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de
resistencia es bajo.
Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis
infecciosas (EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp.,
Corynebacterium spp.
Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones
graves por P. aeruginosa.
Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria
monocitogenes se asocia a ampicilina.
Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan
maniobras génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa
enfermedad.
En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.
21
AMIKACINA
Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano.
Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a
otros aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos.
Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun
intracellulare y ciertas especies de mycobacterias de rápido crecimiento.
Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril.
TOBRAMICINA
In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P.
aeruginosa, pero menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no
han sido confirmados in vivo.
Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes
con fibrosis quística e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función
pulmonar y reducción sustancial de la frecuencia de hospitalización.
Desafortunadamente los estudios farmacocinéticos por dicha vía son inadecuados no
permitiendo estandarizar su uso.
Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina.
NETILMICINA
Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa
contra algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es más activa contra
P. aeruginosa.
Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucósidos.
ESTREPTOMICINA
Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el
tratamiento de brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas
antituberculosas. Actualmente integra la 2ª línea de drogas antituberculosas, aunque la
CHLA lo incluye en el cuádruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa.
En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o
vancomicina.
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KANAMICINA
Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes.
PARONOMICINA
Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia
solium, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, etc.
23
LINCOSAMIDAS
Introducción
Entre sus derivados mas tenemos a la clindamicina y a la lincomicina, La Clindamicina
es un derivado sintético de la lincomicina, que se obtuvo en 1966. Por su mayor
actividad, mejor absorción por vía gastrointestinal y espectro más amplio, sustituyó a la
anterior en la práctica clínica.
Inicialmente se introdujo como antiestafilococo. Posteriormente sé vió que era un
potente antianaerobio.
A pesar de que el riesgo de colitis por Clostridium difficile ha limitado su uso, es un
antibiótico útil en el tratamiento de infecciones severas por gérmenes anaerobios.
Definición
La familia de las lincosamidas son antibióticos naturales y semisintéticos de espectro
medio, primariamente bacteriostáticos, formado por dos antibióticos: la lincomicina,
primer miembro del grupo y la clindamicina, que es un derivado de la lincomicina.
Origen y química
Tienen anillo monocíclico de lactona. asi también Tienen un grupo amino y un azufre
sustituyendo en el anillo.
La lincomicina fue aislada del actinomiceto S. lincolnensis.
Es un azúcar complejo no aminoglucósido que está unido por el ácido 4-propilhígrico,
derivado de la pirrolidona, y por la metiltiolincosamidina, un azúcar que contiene
azufre.
La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina, el 7-desoxi,7-cloro
obtenido por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión
del carbono en la posición 7 involucrado.
24
Mecanismo de acción
Actúan impidiendo la síntesis de proteínas bacterianas a nivel de la subunidad de 50S de
los ribosomas. Es decir inhibe la unión entre el ARN soluble y el complejo ribosoma-
mensajero Interfiriendo con La reacción de transpeptidación responsable de la
elongación de la cadena proteica. Estos antibióticos pueden actuar como bacteriostáticos
o bactericidas, dependiendo de la concentración en el medio, la susceptibilidad del
microorganismo infectante y la fase de crecimiento.
25
Mecanismos de resistencia
Se ha observado resistencia natural y adquirida. La resistencia natural se debe a un
defecto de permeabilidad que impide el paso de las lincosamidas a través de la pared
bacteriana. La resistencia adquirida está mediada por plásmidos que codifican una
enzima capaz de modificar el ARN del ribosoma, con la consiguiente disminución de la
afinidad por el antibiótico.
Existe resistencia cruzada completa entre la lincomicina y clindamicina.
También se ha observado resistencia cruzada parcial entre la clindamicina y la
eritromicina.
Espectro antibacteriano
La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo
la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son
susceptibles a la clindamicina.
La lincomicina es activa frente a Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Streptococcus beta-hemolítico, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae,
Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae y
Corynebacterium acnes. No son susceptibles la mayoría de Streptococcus faecalis,
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Hemophilus influenzae y otros
gramnegativos.
La clindamicina es activa contra la mayoría de los cocos grampositivos aerobios,
incluyendo Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae y otros Streptococcus. Es útil
contra algunos microorganismos grampositivos y negativos anaerobios como:
Actinomyces, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium,
Propionibacterium, Peptococcus y Peptoestreptococcus. Algunas cepas de H. influenzae
y N. gonorrhoeae pueden ser inhibidas por la clindamicina. También es activo frente a
G. vaginalis.
26
FARMACOCINÉTICA
La lincomicina no tiene una buena absorción intestinal y es menos tolerada que la
clindamicina. Administrada por vía parenteral se distribuye en muchos tejidos del
cuerpo, tiene buena penetración en la médula ósea y se ha usado con buenos resultados
en la osteomielitis. Tiene una vida media de 3 a 6 horas.
La clindamicina puede ser administrada por vía oral y por vía parenteral. Se absorbe
rápidamente en aproximadamente el 90% en el tracto gastrointestinal, no es inactivada
por el ácido gástrico y las concentraciones plasmáticas no se modifican cuando se
administran con alimentos. Es metabolizada principalmente en el hígado. Cuando se
administran por vía parenteral, las concentraciones pico se alcanzan a las 3 horas. Se
distribuye ampliamente en el organismo incluyendo bilis, hueso, sinoviales, saliva,
próstata y pleura. También se acumula en los polimorfonucleares, macrófagos y en los
abscesos. Atraviesa la barrera placentaria y aparece en la leche materna.
Absorción en el TGI y por vía IM.
VÍA DOSIS CPM TIEMPO
Oral (Lincom.) 500 ml 3 ug/ml 2-4 H
Oral(Clindam.) 500 ml 6 ug/ml 2 H
IM (lincom) 600 ml 12 ug/ml 2H
IM (clindam) 300 ml 8 ug/ml 1-2 h
EV (clindam.) 300 ml 20 UG/ml inmediato
EV (lincom) 300 ml 15 ug/mml inmediato
Distribución
Se ligan proteicamente en un 30 – 80 % la Lincomicina. y en un 90% la clindamicina.
Se acumulan en PMN, MQ alveolares y abcesos
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Metabolismo y excreción
Su metabolismo ocurre en el higado y da lugar a un metabolito activo N-demetil-
clindamicina (bilis). Su excrecion en por via biliar y por via renal eliminadose por esta
ultima el 10% En su forma intacta y el resto en metabolitos. Su actividad microbiana
persiste en los excremwentos
Aplicaciones clínicas
La principal indicación de las lincosamidas en la actualidad es el tratamiento de
infecciones severas por anaerobios, aunque el metronidazol y algunos betalactámicos
son los más apropiados.
La clindamicina es el fármaco de cuarta línea en el tratamiento de infecciones causadas
por S. aureus. Ha sido utilizada con éxito en todas las piodermias cutáneas e incluso en
la miositis estreptocócica y la fascitis necrotizante. Puede usarse para el tratamiento de
infecciones por S. aureus en pacientes alérgicos a los betalactámicos. Las principales
indicaciones dermatológicas son foliculitis, Celulitis, foruncolos, Ántrax, impetigo
Ectima y Acne. Las indicaciones no dermatológicas de la clindamicina incluyen el
tratamiento de las infecciones intraabdominales, a menudo asociado a otros agentes,
infecciones pélvicas, infecciones del tracto respiratorio, infecciones odontogénicas,
osteomielitis, vaginosis bacteriana, infecciones por toxoplasma, infecciones por P.
carinii (usado con primaquina) y malaria (usado con quinina).
Efectos adversos e interacciones
El más serio efecto adverso es la colitis pseudomembranosa. Otros efectos incluyen
irritación gástrica, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, hepatotoxicidad, erupciones
cutáneas, urticaria,prurito; más raramente reacciones anafilactoides, eritema multiforme
y síndrome de Stevens-Johnson.
Las lincosamidas pueden potenciar el efecto de los bloqueadores musculares. El
cloranfenicol y la eritromicina antagonizan la acción de las lincosamidas.
28
Dosificación habitual
La lincomicina en adultos se administra a las dosis de 500 mg, cada 8 horas, VO, o de
600 mg, cada 8 a 12 h, IM.
La clindamicina en adultos se administra a las dosis de 150 a 450 mg, cada 6 h, VO, o
de 300 a 600 mg, cada 8 a 12 h, IM.
En niños, 10 a 25 mg/kg/día, en dosis cada 6 a 8 h, VO, o 15 a 40 mg/kg/día, divididos
en dosis cada 6 a 8 h, IM.
La duración del tratamiento es de 10 a 15 días. No es recomendable en neonatos.
29
MACRÓLIDOS
Introducción
Este compuesto fue aislado por Mc Guire y colaboradores en los productos metabólicos
de una cepa de Streptomyces eruthraeus obtenida en una muestra de suelo recogida en
el archipiélago filipino. Más de 3 décadas después, y a pesar de no tener un efecto tan
amplio como los betalactámicos, las quinolonas o los aminoglucósidos, la incorporación
de nuevos compuestos a la familia, hace que se consideren de elección contra 9
microorganismos y como primera opción frente a otros 14.
Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un
lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares.
Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y
roxitromicina.
Origen y estructura química
En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico
tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros
macrólidos.
Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados
semisintéticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la
penetración tisular y amplían el espectro de actividad.
La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico
macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados.
30
Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico.
Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que
azitromicina es una mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.
Mecanismo de acción
Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse
reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de
células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como cloranfenicol
y clindamicina.
Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente
bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo,
de las concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición.
Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para
el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.
Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado.
No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.
Los Macrólidos actúan sobre la subunidad ribosomal 50S
Mecanismo de resistencia
Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:
31
1. Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias
y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la
pared de bacterias gram negativas.
2. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.
3. Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo
lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos,
4. Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido
a nivel de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la
afinidad para eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y
lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutación y ha sido
demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia
denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrólidos,
lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda la población la
expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a concentraciones
subinhibitorias de la droga.
ERITROMICINA
Farmacocinética
Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente hacia
la mayoría de los tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50% de la
alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en líquido sinovial y LCR son
escasas en ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera placentaria y está presente en la
leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la
plasmática.
Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las
plasmáticas. Aunque sufre reabsorción intestinal se elimina mayoritariamente por las
heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis i.v. se elimina
en forma activa por orina, principalmente por filtración glomerular.
La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas.
En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se elimina
significativamente por hemodiálisis ni diálisis peritoneal, por lo cual no es necesario
administrar una dosis adicional.
32
Espectro de actividad
Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la
aparición de resistencia de estos gérmenes en los últimos años, es un antibiótico de
alternativa en pacientes alérgicos a penicilina.
Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente
usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino sensible,
por lo que en general no son de primera línea para tratar infecciones estafilocóccicas
severas. Son resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y
alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen actividad frente a
algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis,
Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. También es activa frente a Treponema
pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las vaginosis
bacterianas porque se inactivaría en el medio ácido de la vagina.
H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia.
Tiene buena actividad frente a gérmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a
otros antibióticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp.,
Ureaplasma urealyticum y algunas ricketsias.
Usos clínicos y dosis recomendadas
Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de elección para tratar
infecciones causadas por bacterias intracelulares como: neumonias por M.
pneumoniae, Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis por
Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de angiomatosis bacilar).
Tos convulsa: Eritromicina es útil al inicio de la infeccion por Bordetella
pertussis y para la profilaxis de niños expuestos no vacunados.
Otitis media y faringitis: Es útil en infecciones estreptocócicas y causadas por
Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alérgicos a la penicilina. Puede
utilizarse para tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren
otros macrólidos.
Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S.
aureus sensibles y C. tetani en pacientes alérgicos a penicilina
33
Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis
por C. jejuni, aunque no parece alterar el curso clínico de la enfermedad si el
tratamiento se inicia 4 días después del inicio de los síntomas.
Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae, Ureaplasma
urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta
actividad comparable o mejor.
Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad
inflamatoria pélvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la
leche materna, aunque no se han descrito efectos teratogénicos
No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en embarazadas
porque se han observado fracasos terapéuticos.
La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1
g. c/6 horas, pero su uso por esta vía está limitado por la frecuencia con que causa
flebitis.
Efectos adversos
La eritromicina, al igual que los otros macrólidos, es relativamente atóxica. Algunos
efectos adversos se relacionan con determinada presentación de la droga por ejemplo
estearato o etilsuccinato. Las reacciones adversas más frecuentes de la eritromicina son
los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por infusión i.v.
rápida puede producir náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, dolor epigástrico y
diarreas. En personas jóvenes cuando se les administra una dosis elevada de
eritromicina i.v., el dolor epigástrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis
aguda. Con el tratamiento i.v. también se ha descrito sordera, que es más frecuente en
ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la medicación.
Con la administración i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento del
intervalo QT. Su administración i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis.
El efecto secundario más notable por su gravedad es la hepatitis colestática. La
enfermedad comienza 10 a 20 días después de iniciado el tratamiento y se caracteriza
por: náuseas, vómitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento
del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensión del tratamiento aunque se han
descrito casos fatales.
34
Interacciones medicamentosas
La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el
citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina
puede aumentar los niveles sanguíneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina,
bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y
la clindamicina.
CLARITROMICINA
Farmacocinética
La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido
de mejor absorción digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%.
Cuando se administra con alimentos su absorción aumenta un 25%. Se distribuye bien
en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores
que las séricas. Penetra y se concentra en los macrófagos alveolares y
polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en
el tejido pulmonar por más de 24 horas luego de la última dosis. Se metaboliza en el
hígado por el sistema del citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14
hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina en situación
incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media es
de 4 a 5 horas.
En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30
ml/min.) la dosis debería disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de
insuficiencia hepática moderada si la función renal es normal. En casos de disfunción
hepática severa no se debe usar, por la inadecuada producción del metabolito activo por
parte del hígado.
Espectro de actividad
Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus
meticilino sensible y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o
resistente a penicilina puede ser resistente a claritromicina y otros macrólidos.
Claritromicina es inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y
Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, también lo son a claritromicina y
azitromicina.
35
La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son
resistentes a claritromicina. Es más activa que eritromicina frente a H. influenzae
aunque están en aumento las cepas resistentes. También es activa frente a M. catarrhalis.
Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae
y Chlamydia pneumoniae.
Es más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis
Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros
fármacos porque la erradicación es incompleta.
También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con
pirimetamina) y Borrelia burgdorferi.
In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de
transmisión sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum.
Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en
modelos animales.
Uso clínico y dosis recomendadas
Es útil para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis,
exacerbación de bronquitis crónica, bronquitis aguda si la sospecha etiológica es
Mycoplasma o una bacteria sensible; neumonía aguda comunitaria leve o
cuando se piensa que el agente causal es un germen atípico. En neumonías
graves se usa asociada a otros antibióticos.
Puede emplearse en infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o
S. aureus, en pacientes alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentados
la sensibilidad.
En úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada
a omeprazol (o bismuto) más amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14
días.
Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance
en el tratamiento de estas infecciones.
Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la
claritromicina mostró ser eficaz cuando se asoció a una o más de las siguientes
drogas: etambutol, clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. También
36
ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis.
También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum,
M. leprae y M. tuberculosis multirresistente.
Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con
SIDA
Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la
toxoplasmosis.
También se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme,
y cryptosporidiosis.
Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al día, por 7 a 21 días.
Efectos adversos
La claritromicina causa ocasionalmente náuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea,
aunque es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar
signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vómitos, erupción, aumento
del nivel de transaminasas y leucopenia.A diferencia de eritromicina y azitromicina no
debe indicarse a pacientes embarazadas
Interacciones
Puede interferir en la absorción de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450,
puede aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros fármacos que
interactúan con eritromicina.
AZITROMICINA
Farmacocinética
Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con
alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2
horas después de los alimentos.
Al igual que claritromicina es lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina
tiene una penetración tisular lenta, con una vida media larga (más de 60 horas). Alcanza
concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel sérico es menor a la
CIM de microorganismos susceptibles. También se concentra en macrófagos y
polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos
37
terapéuticos breves de 3 a 5 días.
El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La
eliminación urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la
claritromicina en que no interactúa con el sistema del citocromo P450.
No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o hepática.
Espectro de actividad
Es el macrólido más activo frente a H. influenzae. Es más activo que la eritromicina
frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y
Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a gérmenes gram positivos como
especies de Streptococcus y Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S.
epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser
sensible a los macrólidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina
es probable que sean resistentes a los macrólidos. La sensibilidad de S. viridans es
variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrólidos.
También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E. coli,
Salmonella spp., Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y
claritromicina que no son activas frente a estos últimos. Es más activo que eritromicina
y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H.
pylori.
In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.
Uso clínico y dosis recomendadas
El uso de azitromicina está indicado en:
Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis
crónica, bronquitis agudas, neumonías agudas comunitarias leves o moderadas.
Es una alternativa para alérgicos a la penicilina que padecen infecciones
causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar
neumonías por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionell.
Es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual: causadas por Chlamydia
trachomatis, H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibióticos
recomendados para tratar infecciones gonocócicas no complicadas (cervicitis,
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uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guías terapéuticas por la
mala tolerancia y mayor costo .
Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp.
La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas.
Es un fármaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis
bacilar, toxoplasmosis (en combinación con pirimetamina), Cryptosporidium
spp.y M. avium.
La dosis recomendada es de 500 mg el primer día seguido de 250 mg por 4 días más.
También pueden administrarse 500 mg/d por 3 días. La uretritis no gonocócica puede
tratarse con 1 g. en dosis única.
Efectos adversos
La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina.
Ocasionalmente produce cefalea y mareos. También se han observado erupciones,
ictericia colestática y anomalías en las pruebas de función hepática.
Interacciones
Estudios clínicos en humanos no han mostrado interacción con las drogas que
interactúan con los macrólidos mencionados anteriormente.
ROXITROMICINA
Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una
biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1
o 2 veces diarias.
Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los microorganismos,
con excepción de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad.
Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la comunidad,
ocasionadas por patógenos típicos y atípicos.
La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.
ESPIRAMICINA
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Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una
vida media de 5,5 horas.
Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii.
Se usa para la profilaxis de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre
adquiere la infección aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero
reduce el riesgo de transmisión a 50%.
Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias del
tracto respiratorias inferior.
La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/día.
Macrólidos disponibles en nuestro medio
Eritromicina: estearato de eritromicina en tabletas de 250 mg, etilsuccinato de
eritromicina en comprimidos de 500 mg y granulado.
Claritromicina: comprimidos de 250 y 500 mg, ampollas de 500 mg y granulado.
Azitromicina: suspensión y comprimidos de 250 y 500 mg.
Espiramicina: comprimidos de 3 millones de UI
Roxitromicina: comprimidos de 100, 150 y 300 mg.
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