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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
Carla Mimoso Santos
Responável pelo PAPA do GCL-PPCIRA do CHULN
Lisboa, 6 de Junho de 2019
I JORNADAS DE EPIDEMIOLOGIA HOSPITALAR E
CONTROLO DA INFECÇÃO
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
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Disclosures: CHULN
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
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Organigrama Clínico do CHULN
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
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Doente, 69 anos, com ITUs
repetição, enviada ao SU pelo
médico família por cistite
01 Impossibilidade de tratamento em ambulatório
ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
Doente, 50 anos, com sépsis ponto partida urinário
por K. pneumoniae
BLEA
02 Impossibilidade de descalar de carbapenemes
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
Doente, 55 anos, com sépsis ponto
partida abdominal por
Serratiamarcescens
04 Impossibilidade de descalar de carbapenemes
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
Doente, 43 anos, em aplasia pós QT
por LMA com sépsis sem foco
05 Dificuldade em escolher terapêuticas empíricas em situações graves
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
Doente, 39 anos, com PPT
submetido a plasmaferese com LMA sépsis sem
foco
06 Dificuldade em escolher terapêuticas empíricas em situações graves
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
Doente, 30 anos, transplantada
renal com pielonefrite do
enxerto porK. pneumoniae
XDR
07 Impossibilidade de tratar sem novos fármacos
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
Doente, 65 anos, transplantado
renal, com celulite grave membro
inferior por P. aeruginosa
XDR
08 Impossibilidade de tratar sem novos fármacos
O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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Antibióticos Disponíveis Recentemente adquiridos
“Novos” TigeciclinaCeftolozano/tazobactamCeftazidima/avibactam
“Velhos”
CloranfenicolSulbactamAztreonam
PivmecilinamTetraciclina/Doxiciclina/Minociclina
FosfomicinaTemocilina
Novos antibióticos: A minha realidade…
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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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HeterogeneidadeCycling & Mixing
01
Programas informáticos de apoio à decisãoAntibiogramas combinados & Smart antibiogram.02
Estratificação de risco/ Algoritmos de decisãoTerapêutica largo espectro e combinação03
“Novos” & “Velhos”antibióticosEpidemiologia de Enterobacteriaceae & P. aeruginosa MR
04
Indíce
ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE
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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
Heterogeneidade: A minha realidade… ceticismo
“Mathematical models have shown that heterogeneous antibiotic use, defined as a balanced use of the different antimicrobials available, is the most likely way of reducing the selection pressure that leads to antibiotic resistance.”
“To maintain longevity of the drugs, the optimal solution could well have drawn us into a tradeoff of treating fewer infected patients.”
Beardmore RE, et al. Mol. Biol. Evol. 34(4):802–817
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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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2011-2014
4069 doentes
3 grupos de ABempírica
8 UCIs
Cefalosporinas 3ª e 4ª geração, piperacilina/tazobactam e carbapenemes
Bélgica, França, Alemanha, e Portugal
745 cycling e 853 mixing
Colonização por Gram - resistentes
Enterobacteriaceae BLEA e PIP/TAZ R, Acinetobacter spp. e Pseudomonas aeruginosa PIP/TAZ R e carbapenemes R
van Duijn Pj, et al on behalf of the SATURN consortium. Lancet Infect Dis 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30056-2
Results
A prevalência pontual média mensal de colonizados por Gram negative MR foi de 23% durante o cycling e 22% durante o mixing (p=0,64).
Mortalidade global sem diferenças nos dois periodos de intervenção.
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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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Beardmore RE, et al. Mol. Biol. Evol. 2017;34(4):802–817
Heterogeneidade: Cycling & mixing?
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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
Terapêuticas Individualizadas
&
Métodos de diágnóstico rápido
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Era da
multirresistênciaCycling & Mixing
“Novos” e “Velhos”
Antibióticos
Terapêutica largo espectro e
combinação
&
Estratificação de Risco
Antibiogramas
combinados
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Terapêutica largo espectro
terapêutica empírica: apropriar a terapêutica
Terapêutica combinação
terapêutica dirigida/empírica: acelerar a clearance bacteriana
e diminuir o risco resistência
Rhodes A, et al. Critical Care Medicine 2017;45:486-552.
Terapêuticas de largo espectro ou combinação
Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582
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Estratificação de Risco: Algoritmos de decisão
Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582
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Estratificação de Risco: Algoritmos de decisão
Cano A, et al. Clin Infect Dis. 2018;66:1204-10
Algoritmo de
decisão em
colonizados por
KPC-Kp
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Programas informáticos de suporte à decisão: Antibiogramas combinados
Hsu Aj, et al. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2015;36(12):1458–1460Puzniak L, et al. Antimicrob. Agents Chemother 2019. doi:10.1128/AAC.02564-18
ESC extended -spectrum cephalosporins (ceftazidime/cefepime)
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Programas informáticos de suporte à decisão: Smart Antibiogram
Piperacilina/tazobactam
Antibiograma combinado dos isolamentos de Gram – em hemoculturas no Serviço de Hematologianos últimos 6 meses
Alex van Belkum, et al. Nature Reviews Microbiology 2019;17:51-62.
Piperacilina/tazobactam + Amicacinacomo terapêutica largo espectro prevê-se um esquema apropriado em 89,8% dos casos.
01
Piperacilina/tazobactam + Amicacinasó se prevê ser terapêutica combinadaem 38,8% dos casos.
02
Cip
ro
flo
xa
cin
aA
mic
ac
ina
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“Novos” e “Velhos” Antibióticos
Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018; 73 Suppl 3: iii2–iii78
Beta
lacta
mase
svs
beta
lactâ
mic
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e
inib
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beta
lacta
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BLEA
.Piperacilina/tazobactamCeftolozano/tazobactam*
Mecilinam**Temocilina
Carbapenemes
Não inibidas /poucoinibidas
Inibidas
Inibidas
Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018;73 Suppl 3: iii2–iii78.Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother 2017;72(8): 2278–89.
OXA-1, AmpC, e pAmpC
BLEACTX-M
* Acção sobre OXA-1** Moderadamente estável para BLEA-CTX-M
“Novos” e “Velhos” Antibióticos
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van Duijn Pj, et al on behalf of the SATURN consortium. Lancet Infect Dis 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30056-2
2014- 2017
379 doentes
Dose
26 Hosp
Ceftriaxone RPIP/TAZ S
9 países
187 PIP/TAZ e 191 meropenem
PIP/TAZ 4,5g 6/6hMeropenem 1g 8/8h
HC positiva
14 dias
Objectivo primário: Mortalidade global 30 dias. Margem de não inferioridade 5%.
Mortalidade PIP/TAZ 12,3%; MER 3,7%(risk difference, 8.6%; P = .90 for non inferiority)
Resultados
17% da PIP/TAZ NS (EUCAST)OXA-1 32,8% e pAmpC 10,6%
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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES
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Epidemiologia de Enterobacteriaceae resistentes às cefalosporinas 2ª/3ª geração
Manageiro V. et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2012;72:272–7.Tese Doutoramento em Biologia de Vera Manageiro 2011. ulsd061218_td_Vera_Manageiro (1).pdfMestrado em Biologia Humana e Ambiente de Teresa Maria Pinto Gonçalves. 2010. Mestrado em Biologia Humana e Ambiente de Stephanie Vieira Barbosa 2013.
20
04
-20
08
n=
90
6
27
ho
spit
ais
* Dados 2006-2007
7,1%
84,0%
DHA-1, CMY-2, CMY-39, MIR-1, MIR-3, FOX-5 e as novas CMY-46 e CMY-50
50,5% co-expressão com BLEA
pAmpC
91,0% família CTX-M, 85,1 % CTX-M-15 e CTX-M-15-tipo77% dos isolados de CTX-M-15 co-expressão OXA-1**BLEA
20
11-2
013
n=
211
13 h
osp
ita
is
4,3%OXA -1
Maioritariamente em estipes não BLEA
Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582
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Estratégias poupadoras de antibióticos indutores de resistência
Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018;73 Suppl 3: iii2–iii78
British Society for Antimicrobial Chemotherapy/
Healthcare Infection Society/British Infection Association Joint
Working Party
Algoritmo tratamento
de infeções por Gram
negativo MDR
Epidemiologia de Enterobacteriaceae não suscetíveis aos carbapenemes
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2013-201410 Hospitais Portugueses
(n=67)
91,0% K. pneumoniae & 9% E. coli94,7% KPC; 2 GES; 0% OXA-48 e NDM
92,3% KPC-3 (1KPC-21) 43,3% CRE por (pAmpC ou BLEA) + porinas
56,7%EPC
S/RK. pneumoniae
16.3% R Colistina (semelhante CPE e não CPE)/ não detectados mcr-1/256% R tigeciclina64% R gentamicina & 18% R amicacina36% com CIM para carbapenemes <2ug/mL
European Survey onCarbapenemase-
ProducingEnterobacteriaceae
EuSCAPE
Manageiro V, et al. Front. Microbiol. 2018;9:2834. doi: 10.3389/fmicb.2018.02834
Epidemiologia de Enterobacteriaceae produtoras de carbapenemases
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2013-2014455 Hospitais
36 Países
European Survey on Carbapenemase-Producing
Enterobacteriaceae EuSCAPE
Grundmann H, et al. Lancet Infect Dis 2016. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)30257-2
Incidência 0,65 /10000 admissões
12º entre 36 países
Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582
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Estratégias tratamento de Enterobacteriaceae produtoras carbapenemases
Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018;73 Suppl 3: iii2–iii78
British Society for Antimicrobial Chemotherapy/
Healthcare Infection Society/British Infection Association Joint
Working Party
Algoritmo tratamento
de infeções por Gram
negativo MDR
Especialmente em KPC3 para evitar a aquisição de resistência
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Estratégias tratamento de Enterobacteriaceae produtoras carbapenemases
Rodríguez-Baño et al. Clinical Microbiology Reviews 2018:31 Issue 2 e00079-17
Epidemiologia de Pseudomonas aeruginosa MDR
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Russia, Eastern Europa Oriental e Médio Oriente
Metalobetalactamases eBLEA menos suscetível (VEB ou GES)
AMPc e bombas efluxo
Metalobetalactamases
e BLEAs(VEB e GES)
99.8% dos isolados de Pseudomonas aeruginosa99.7% com mecanismos efluxo baixo nível94.7% com mecanismo efluxo elevado nível96.6% com AMPc desreprimidas
Reino Unido e Europa Ocidental
Livermore DM et al. J Antimicrob Chemother 2017;72:2278-89
Epidemiologia de Pseudomonas aeruginosa MDR
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2017- 2018
396
Fenotipo
11 UCIsPortugal
LRTI (57.1%)cIAI (20.2%) cUTI (22.7%).
17.4% susceptible21.2% MDR24.0% XDR
Infecção
Pseudomonas aeruginosa
Susceptibility Testing on Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa
Epidemiologia de Pseudomonas aeruginosa MDR
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Lito L, et al. Poster apresentado no 23rd Infection and Sepsis Symposium. Março 2018. Porto. http://www.gis.pt/Ficheiros/23rd%20Symposium/Program%20SEPSIS%202018_LR.pdf
15 meses (Outubro 2016-Dezembro 2017)144 estirpes Pseudomonas MDR/ 2428 isolados42 exsudados purulentos43 expectoração/secreções brônquicas/LBA30 sangue23 urina4 cateter vascular1 liquido ascítico1 liquido articular
AntimicrobianoResistência em PA
MDR (n=144) (%)
Resistência em PA
total (n=2428) (%)
Imipenem 90,6 19,0
Meropenem 90,3 15,6
Gentamicina 56,1 11,0
Amicacina 47,2 5,3
Ceftazidima 38,9 12,0
Piperacilina/tazobactam 90,9 17,5
Ciprofloxacina 85,9 21,3
Colistina 0 0,2 (n=442)
Ceftolozano/tazobactam 14,6 -
Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582
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Estratégias tratamento de Pseudomonas aeruginosa MDR
Consider surgical control of the foci and removal of any infected foreign body
01 02 03
04 05 06
J. Mensa, et al. Rev Esp Quimioter 2018;31: 78-100
Include a β-lactam different from the previous one (90 days)
By order, preference:- ceftolozane-tazobactam,
- meropenem- ceftazidima
- piperacillin-tazobactam
Choose the β-lactam having: a) highest probability to achiev
e the optimal PK/PD b) the lowest risk of selection/
amplification of the resistant subpopulation.
For empirical antibiotics associations during the first
48-72 h: a) avoid selection of
resistant mutantsb) increase the probability of the strain to be susceptible at
least to one of the two antibiotics.
For directed treatment consider antibiotics associations if:
a) septic shockb) CNS infections
c) endocarditisd) neutropenia (< 500/cells/mm3)
e) P. aeruginosa is resistant to β-lactams.
Optimize the dose, route and way of administration.
Consider the use of the inhalatoryroute in case of a severe
respiratory tract infection or caused by a multidrug
resistant strain.
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s
Muito
obrigada
pela
atenção.