Antibatterici di sintesi (Chemioterapici)

Topici(disinfettanti, antisettici, preservativi,

biocidi)

Sistemici(derivati dei coloranti)

SolfonammidiSolfoni

ChinoloniOxazolidinoni

Antimicobatterici

Alogeni (Alofori)AlcoliFenoli

Epossidi e AldeidiAcidi

OssidantiMetalli pesanti

ColorantiDiariluree, Ammidine,

BiguanidiTensioattivi

Topici: Alogeni (Alofori)

Cloro Cl2 Cl2+2NaClO→

2ClO2+2NaCl

Cl2+H2O→

HClO+HCl

Sodio clorito; Sodio ipoclorito; Calcio ipoclorito dididrato; Litio ipoclorito; Sodio ipoclorito trisodiofosfato

NaClO2; NaClO; Ca(ClO)2

.2H2O; LiClO; NaOCl.4Na3P04

N-clorosolfonammidi

Clorammina T; Alazone

RSO2NCl2+H2O→

RSONHCl+HClO

Diclorometilidantoina (Halane)N,N’-dicloroazodicarbonammidina

Clorazodin

Meccanismocomune:

1. ossidazione deigruppi sulfidriliciproteici;

2. alogenazione di N ammidici(amminici):

3.Addizione a doppilegami di acidigrassi insaturi

Acido Diclorocianurico;

Acido Triclorocianurico

(igienizzante piscine)

Iodio; Polivinilpirrolidone-I2

(tintura di iodio, soluz. di Lugol, povidone)

I2 (I3-);

CH3

SN

OO

ClNa

CH3

SN

OO

Cl

Cl

N

N

Cl

Cl

O

O

N N

HN

ClCl

O

O

O

N N

N

Cl

ClCl

O

O

O

H2N NN NH2

N

N

Cl

Cl

NO

n

Topici: alcoli, fenoli

fenetil alcol; 1,1,1-tricloro-2-metil- 2-propanolo (clorobutanolo); glicoli, octilfenossi polietossietanolo[Octoxinolo, Octinolo-9 (n=8)]

ROH: Cn>Cn-1>..C1 (Ii>Iii>IIIi); EtOH, iPrOH (soluz. 60-90%), denaturazione grosseproteine.

BzOH (soluz. 1-4%).

Fenetil alcol G+/- (inibiz. sintesi mRNA e rip. DNA)

Monofenoli

fenolo (ctn 10% H2O);

Cresoli (p>m,o; C6);

4-allil-2-metossifenolo (Eugenolo);

2-benzil-4-clorofenolo (clorofene, tirclosan)

Parabeni (preservativi, 0.1-0.3%)

Lister dil. 1:40 : denat. proteine, veleni cellulari>conc; inatt. enzim. <conc. Anestetici locali. Lipofilia vsattività. Sost. EW <pKa,↑toss.

Difenoli

Resorcinolo; 4-n-esilresoricolo; 2,2’-metilenbis-(3,4,6-triclorofenolo) (Esaclorofene);

1,8-diidrossiantrone (Antralina)

Esaclorofene (3% >S. aureus, < G-), neurotossicità da usotopico in pediatria

OH

OHCl

ClCl

OO

nOH

OH OHH3COH

R

R

OH

Cl

OH

O OH

OHHO

OH OHO

Topici: epossidi, aldeidi, acidi

Ossirano (ossido di etilene)

Attivo vs tutti i microorg a t.a., tossico, cancerogeno, esplosivo (3-80% aria), mix CO2 o CFC.

Formaldeide (formalina, 37% H2O+ 10-15% MeOH);

1,5-pentanediale (glutaraldeide, 2% pH 7.5-8)

R-Nu + HCOH → R-Nu-CH2OH

Potente azione germicida, alchilazione di Nu di proteine, allergenica, cancerogena.

Acido acetico (1% H2O)

Acido benzoico

Pseudomonas, G-;

Preservativo farmaci ed alimenti

O

H

O

H

O

H

O

HO

H

O

H

O

HO

HO

H

O

Topici: ossidanti

Idrogeno perossido (3%H2O deionizzata, carbammide-perrossido);

Perossido di benzoile (30% H2O);

Acido peracetico

Potente attività, bassa penetrazione, degradata da catalasi, attacco membrane lipidiche e DNA.

Mercurio(II) amidocloruro;

Mercurio (II)ossido

(2-idrossi-3-metil-6-nitro-fenil)mercurio (nitromersol) etilmercurio(1+)(2-carbossifenil)solfuro (Thimerosal, mercurotiolato)

Fenilmercurio(1+)acetato(nitrato, idrossido);

[9-(2-carboxyphenyl)-6-hydroxy-3-oxo-3H-xanthen-5-yl]mercury(1+) hydroxide (merbromina, mercurocromo)

(NH2-Hg+)Cl-; HgO

Derivati inorganici usati per infez. pelle.

Organomercuriali <tossici e batteriostatici, meccanismoriferibile a reaz. con SH

Argento(I)nitrato (0.1% H2O)

Argento(I)sulfadiazina

Gonococchi, profilassi oftalmia neonatale,

Preservativo farmaci ed alimenti

OO

O

O

O

Hg

CH3

N+–O O

SHg

O

O

Na

HgR R=OCOCH3,

NO2, OH

O O

Hg

O

HO

Br

COONa

Na

SN

O O

N

N

AgH2N

Topici: coloranti, diariluree, biguanidi

N-(4-{bis[4-(dimetilamino)fenil]metilene}cicloexa-2,5-dien-1-ilidene)-N-metilmetanaminio cloruro (esametil-p-rosanilina cloruro, violetto di genziana);

N-[7-(dimetilamino)-3H-fenotiazin-3-ilidene]-N-metilmetanamminio cloruro(blu di metilene)

Antibatterici (batteriostatici cistiti, uretriti), antimicotici, antidoti avvelen. CN

N-(4-clorofenil)-N'-(3,4-diclorofenil)urea(triclocarban)

4,4'-[propan-1,3-diilbis(oxi)]bis(3-bromobenzencarboximmidammide) (dibromopropamidina)

N',N'''''-etan-1,2-diilbis[N-(4-clorofenil)-(immidodicarbonimmido diammide)] (clorexidina, lenti contatto)

Attivi vs G+; cfr antimalarici

N

N N

ClN

N N

OH

OH

H

N S

N

N Cl

Cl

HN

HN

OCl

Cl

O

H2N

NH

O

R

RNH

NH2

Cl

HN

HN

NH

HN

NH

NH

NH

NH

NH

NHCl

3

Topici: tensioattivi

Tensioattivi cationici (G+), distruz membrana cellulare

Benzalconio cloruro (C12H25, C14H29, C16H33)

Metilbenzetonio cloruro(diaperene)

Esadecilpiridinio clururo

(cetilpiridinio cloruro);

SAR: ER>, log(l/C)=a+blog P + c(1ogP)2

DECIQUAM, Onamer M (lenticontatto)

Tensioattivi anionici

distruz membrana cellulare, denaturaz. enzimi e proteine, inib. trasp. cell.

Acido dodecilbenzensolfonico

(Oxiclorosene+HClO)

Tensioattivi amfoteriAlchildi(amminoetil)glicine

OO

N Cl

CH3

N

CH3

15

SO

O O

Na

H3C11

Sulfonammidi e SolfoniSistemici

SULFAMIDICI

• I sulfamidici hanno aperto l’era della chemioterapia antibatterica. Losviluppo della sulfanilamide, primo sulfamidico identificato, è statorapidissimo.

• Si sono ottenuti derivati della sulfanilamide con aumentato spettroantimicrobico e migliore indice terapeutico, e con diminuiti effetticollaterali.

• Oggi i sulfamidici in molti casi vengono sostituiti dagli antibiotici,anche se per il loro basso costo, alta efficacia intrinseca e bassatossicità essi sono ancora molto validi.

• Sebbene l'introduzione degli antibiotici abbia diminuito l’importanzadei sulfamidici, da alcuni anni si è riscontrato un crescente interesseverso la loro riutilizzazione a causa dell’insorgenza di fenomeni diresistenza manifestati da numerosi antibiotici.

ANTIBATTERICI SULFAMIDICI

ANTIBATTERICI DI SINTESI

Attivi su enzimi chiave per la biosintesi /funzione biologica degli

acidi nucleici dei batteri.

Non sono genotossici

Possono essere estremamente efficaci per il trattamento di

infezioni batteriche

SULFAMIDICI

[CHINOLONICI]

[NITROFURANI …..]

ANTIBATTERICI SULFAMIDICI

Ancora in uso a circa 70 anni dalla loro scoperta

Ampio spetto d’azione

Buone proprietà farmacocinetiche

Nessuna interferenza con i meccanismi di difesa dell’ospite

Non provocano l’ insorgenza di superinfezioni

NH2

SO2NHR (Ar)

1935

Domagk scoprì una spiccata attività anti-streptococcica del Prontosil(colorante azoico)

1936

Bovet (Nobel, 1938) et al. dimostrarono che l'azione antibatterica era attribuibile alla sola frazione sulfamidica della molecola del Prontosil

1940

Woods e Fildes ne interpretarono il meccanismo di azione con la teoria dell’antagonismo competitivo

SVILUPPO STORICO

SCOPERTA DEI SULFAMIDICI

Prontosil rubrum(sulfacrisoidina) N

N

S

O O

NH2NH2

H2NRiduzione metabolica

NH2

NH2

H2N Sulfanilammide

S

O O

NH2

H2N

Metabolismo

S

O O

NH2

HN

H3C O Inattivo

L‟ urina di animali

trattati con Prontosil

rosso risultava attiva in

vitro .

Il frazionamento delle

urine porto‟ alla

identificazione della

sulfanilammide come

composto attivo

Inattivo in vitro

Attivo in vivo

Attivo in vitroAttivo in vivo

+

Meccanismo d’azione dei sulfamidici

NeiMammiferi

Nei Batterie Piante

GTP

Enzima presente in tutti gli organismi ma

con differenze di specie

(Isoenzimi)che permettono una specificità di specie

degli inibitori

Diidropteroato-Sintetasi

TEORIA DI WOODS - FILDES

PABA

H2N COOH

Acido diidropteroico

N

N N

N

H2N

CH2

OH

H

NH

COOH

Acido diidrofolico

N

N N

N

H2N

CH2

OH

H

NH

CO

NH

CH COOHCH2CH2HOOC

Sulfamidici

Acido tetraidrofolico

+ 2HN

N N

N

H2N

CH2

OH

H

NH

CO

NH

CH COOHCH2CH2HOOC

H

Acido L-Glutammico

CH COOHCH2CH2HOOC

NH2

+ 2H

Acido folico

N

N N

N

H2N

CH2

OH

NH

CO

NH

CH COOHCH2CH2HOOC

Diidrofolato-Reduttasi

Antifolici

N

N N

NH

O

H2N

H

O P

O

OH

O P

O

OH

OH

Idrossimetildiidropterina-pirofosfato

x

ACIDI FOLICI (fattori Lactobacillus casei)

Stereochimica. Tutti i residui di acido glutammico sono in configurazione L.

Acido pteroilmonoglutammico (acido folico), fattore “L. casei” del fegato

Vit. M = Vit. Bc

N

N

N

NH2N

OH

CH2 NH CO NH CH CH2 CH2 COOH

COOH

1

2

3

45

6

7

8

9 10

Acido pteroileptaglutammico, vitamina Bc coniugata

N

N

N

NH2N

OH

CH2 NH CO NH CH CH2 CH2 CO

COOH

NH CH CH2 CH2

COOH

COOH

6

N

N

N

NH2N

OH

CH2 NH CO NH CH CH2 CH2 CO

COOH

NH CH CH2 CH2

COOH

COOH

2

Acido pteroiltriglutammico, fattore “L. casei” del lievito

Funzione dell’acido folico e dei suoi derivati

• L‟acido tetraidrofolico, trasformato in cofattore

(N5,N10-metilentetraidrofolato o N-

formiltetraidrofolato o altre forme) fornisce a vari

substrati biologici un frammento mono-carbonioso,

venendo quindi coinvolto in processi di

metilazione, idrossimetilazione e formilazione.

• A titolo di esempio, il metilentetraidrofolato è il

cofattore usato nella trasformazione dell„ uridina-

monofosfato in timidina-monofosfato.

Acido Tetraidrofolico(FH4)

N

NNH

HNH2N

OH HNHN

O COOH

COOH

12

3

4

5 6

78

9

10

Forme di trasporto di unità monocarboniose

N

HNN

HNH2N

O CH3 HN

N

HNN

HNH2N

O N

N5-metil-FH4

N5, N10-metilen-FH4

N

HNN

HNH2N

O HNOH

N

HNNH

HNH2N

O N

O

H

N5-formil-FH4

N10-formil-FH4

N

HNN

HNH2N

O HNNHH

N

HNN

HNH2N

O N

N5-formimmino-FH4

N5, N10-metenil-FH4

Batteri e acido folico

• L‟acido tetraidrofolico è essenziale per la

sopravvivenza dei batteri.

• I batteri non sono in grado di assumere

acido folico dall‟esterno.

• I batteri sintetizzano l‟acido diidrofolico

secondo il loro fabbisogno.

Uomo e acido folico

• L‟acido tetraidrofolico è essenziale per la

sopravvivenza dell‟uomo.

• L‟uomo non è in grado di sintetizzare

l‟acido folico.

• L‟uomo deve assumere l‟acido folico con

la dieta ( vitamina).

Inibizione della sintesi dell’acido DHF nei batteri

• Se si riesce a bloccare la sintesi dell‟acido

diidropteroico nei batteri, essi non possono

sopravvivere.

• Dato che l‟uomo assume l‟acido folico

dall‟esterno, gli agenti che ne bloccano la

biosintesi non avranno effetti sull‟uomo.

Meccanismo d’azione

• L’effetto batteriostatico dipende dalla carica batterica

• La presenza di PABA e derivati diminuisce o sopprime (in vitro o invivo) l’effetto batteriostatico

Antimetaboliti (antagonismo competitivo) del PABA

Relazione di bioisosteria

pKa : 4.9

pKb: 11.6

R = H, pKa : 10.4R =CH3CO pKa : 5.4R = eteroarile pKa: 6-7

pKb: 11.6

S

NH H

OO

NHR

NH H

O OH

Geometria, acidità e basicità simili

PABA SULFAMIDICI

Inibitori della pteroilsintasi

• La sulfanilamide, che ha struttura simile all‟acido p.aminobenzoico

(PABA), entra in competizione con il PABA.

• I sulfamidici agiscono come inibitori competitivi dell'enzima

diidropteroil sintetasi DHPS, nei confronti del PABA.

• I sulfamidici, oltre a bloccare la DHPS , possono venire incorporati

al posto del PABA, generando un analogo dell'acido pteroico non

funzionale, cioè un cofattore non attivo.

• I batteri, in presenza di sulfamidici non possono sintetizzare il folato

per cui non possono biosintetizzare basi nucleiche essenziali

per la biosintesi del DNA. La replicazione della cellula si

interrompe e i batteri muoiono per mancanza di precursori degli

acidi nucleici. Si ha così un‟azione batteriostatica.

4,4’-Diamminodifelisolfone (Dapsone, DDS):

meccanismo d’azione simile

S NH2H2N

O

O

Considerata la carica elettronica formale calcolata con il metodo degli orbitali molecolari di Huckel per solfanilammide e PABA, Moriguchi e Wada avanzarono l’ipotesi dell’esistenza sull’enzima DHPS di due siti.

S2

S1

6.7-7 Å

-COOH, -SO2NH2

-NH2

Inibitori competitivi del PABA

Spettro d’azione

• I sulfamidici hanno ampio spettro d‟azione.

• Agiscono in quasi eguale misura sulla maggior

parte dei batteri Gram(+) e Gram(-), alcuni

protozoi, alcuni miceti e sulle clamidie.

• Sono stati utilizzati anche contro la malaria, e

sono ancora in uso per la toxoplasmosi e la

blastomicosi sudamericana.

• Non sono attivi contro gli actinomiceti, le

spirochete e le ricketsie.

Utilizzo dei sulfamidici• Alcuni sulfamidici possono essere utilizzati

contro le infezioni delle vie urinarie,

dell'intestino, dell'occhio, dell'orecchio e delle

prime vie respiratorie.

• Non vengono usati per applicazioni topiche

perchè hanno scarsa efficacia, contribuiscono

alla formazione di ceppi resistenti e danno

fenomeni di sensibilizzazione.

Relazioni struttura-attività (SAR)

Solfanilammide (R = R‟ = H)

Conc. batteriostatica in vitro:

50/100 g/ml (Gram +)

S

NH R'

O O

NH R

1

1

2

4

3

4

5

6

NH2S

O

O

conserva l’attività

C

O

NH2

NH2C

O

diminuiscono l’attività

R’ = H, o gruppi che possono essere facilmente rimossi in vivo

Solo l’isomero para-NH2 è attivo

Sostituenti nella posizioni 2, 3, 5, 6 diminuiscono o sopprimono l’attività

Sostituenti R all’azoto solfonamidico, specialmente se

eterociclici, aumentano l’attività e allargano lo spettro

antibatterico ( Gram -)

Sostituenti R’ all’azoto amminico (N-4) non modificano

molto l’attività; possono servire a modificare le proprietà

chimico-fisiche e farmacocinetiche (solubilità, ionizzazione,

assorbibilità) (cfr. succinil e ftalil solfatiazolo:

SULFAMIDICI INTESTINALI)

SAR Sulfamidici

Inoltre …

(1) Se contengono gruppi donatori di legame-H (NH2) vengono

difficilmente assorbiti (SULFAMIDICI INTESTINALI; Es.

Sulfaguanidina)

H2N S N

O

O

NH2

NH2

Sulfaguanidina

NH

SO2NHRO

COOH

R = COCH3 Ftalilsulfacetamide

R = CONHCH2OH Acido sulfalossico

H2N S NH

O

O

NH

HNO

N CH3

CH3 Sulfaguanolo

NH

S NH

O

O

RS

NR = H Sulfatiazolo

R = Ftalilsulfatiazolo

HOOC

OC

R = COCH2CH2COOH Succinilsulfatiazolo

S N

O

O

H

N

S

HN

OC

COOH

S N

O

O

N

S

HN

OC

COO

- 2H+

+ 2H+

Anione bivalente

pKa = 7.2

pKa = 4.5

(2) Se contengono gruppi che non formano legami idrogeno (H,

gruppi alchilici) vengono facilmente assorbiti e rapidamente

eliminati (SULFAMIDICI URINARI, es. sulfatiazolo, sulfafurazolo)

S

N

SO2 NH2N

H

sulfatiazolo

ON

CH3

CH3

SO2 NH2N

H

sulfafurazolo

(3) Se contengono gruppi accettori di legame-H (es. CH3O)

vengono facilmente assorbiti e lentamente eliminati

(SULFAMIDICI SISTEMICI, es. solfadimetossina,

solfametossipiridazina)

Sulfadimetossina

N

N

OCH3

OCH3

SO2 NH2N

H

Sulfametossipiridazina

N N

OCH3SO2 NH2N

H

Farmacocinetica dei sulfamidici

• I primi sulfamidici introdotti provocavano cristalluria -

formazione di cristalli nei reni - dovuta alla bassa

solubilità nelle urine sia dei sulfamidici che dei loro

metaboliti.

• Inizialmente questo problema veniva superato con

l‟aggiunta di sodio bicarbonato o con la

somministrazione di due o tre diversi sulfamidici.

• Oggi si usano sulfamidici con più elevata solubilità

intrinseca e quindi minore possibilità di precipitazione.

LIPOSOLUBILITA’

(forma indissociata)

Importante per attività e trasporto

I sulfamidici a lunga durata d’azione, con riassorbimento tubulare elevato, sono caratterizzati da elevata liposolubilità

Non è stata stabilita una relazione matematica precisa

Tuttavia …

Log P EV Attività

Il fattore più importante è il pKa che modula: solubilità, log D, trasporto passivo, legame con le proteine plasmatiche, secrezione e riassorbimento tubulare

Caratteristiche essenziali dei sulfamidici

• Il valore di Ka del gruppo SO2NH-Ar è determinante per

l'attività.

• La pKa del gruppo SO2NH-Ar è influenzata fortemente dal

sostituente in N-1, e varia tra 4 e 11. Questo sostituente non

influenza, o influenza pochissimo, la basicità del gruppo

aminico in 4, il cui pKb rimane quasi inalterato e molto simile

a quello del 4-NH2 del PABA.

SO2NHAr

H2N

Relazione tra pKa e attività antibatterica in vitro (Bell e Robin, 1942)

log 1/MIC = - 0.13 (± 0.02) pKa2 + 1.64 (± 0.30) pKa

+ 0.65 (± 1.13)

n = 13, r2 = 0.928, s = 0.172, pKa° = 6.3

• Relazione parabolica con un massimo a valori di pKa compresi tra 6 e 7,4.• Questo massimo non è tanto da attribuirsi alla dissociazione in sé della molecola bensìalla presenza della carica negativa sul gruppo solfonamidico che li rende simili al PABA siadal punto di vista geometrico che elettronico.• Tale relazione parabolica è il risultato della combinazione di due fenomeni:il trasporto legato alla forma indissociata; l’interazione con l’ enzima vincolata alla formaionizzata.• Ciò spiega la differente attività dei sulfamidici in vivo.

Classificazione dei sulfa in tre gruppi in base alle caratteristiche farmacocinetiche (emivita: 2.5-150 ore)

Gruppo Proprietà HBCaratteristiche

PKUso

IEccesso di idrogeni mobili (donatori HB)

Poco assorbiti Inf. intestinali

IISituazione intermedia

Rapidamente assorbiti ed eliminati

(alto dosaggio)

Inf. urinarie (non più usati)

IIIEccesso di doppietti

elettronici

(accettori HB)

Rapidamente assorbiti e

lentamente eliminati (basso dosaggio)

Inf. croniche e profilassi

(mantengono livelli ematici adeguati per tempi lunghi)

Proprietà farmacocinetiche

Nome Ass. Esc. pKa T (ore) USO

Urinario. Molto

solubile

R

Basso dosaggio.

Azione prolungata

Solfanilamide

Solfacetammide

Solfaguanidina

Solfadiazina

Solfamerazina

Sulfaperina

Solfadimidina

Solfadimetossina

Intestinale

+

+

-

+

+

+

+

+

+

+

±

-

-

+

-

10.4

5.4

7.4

6.3

9-10

6-8

17

7-8

35-40

COCH3

2

CNH

NH

N

N

N

N

CH3

CH3

N

N

OCH3

OCH3

CH3

N

N

CH3

N

N

H

H2N SO2NHR

+

+

+

+

+

-

+

-

+

-

+

±

+

7.2

6.1

5.0

5.7

7.2

5.5

35-40

7

65

6-7

10-11

4

Nome Ass. Esc. pKa T (ore) USO

ON

CH3

CH3

S

N

N

NCH3O

N N

Cl

N N

OCH3Solfametossipiridazina

Solfacloropiridazina

Solfametossipirazina

Solfafurazolo

Solfametossazolo

Solfatiazolo

Solfametazolo

(Solfisossazolo)

Basso dosaggio.

Azione prolungata

Urinario. Molto

solubile

Basso dosaggio. Az.

prol. Antimalarico

Urinario

Ass. trimetoprim

Succinil, ftaloil

intestinali

Urinario

(ipoglicemizzante)

R

NO

CH3

S

NN

CH3

0 20 40 60 80 100

Sulfametizolo

Sulfacarbamide

Sulfatiazolo

Sulfisossazolo

Sulfaetidolo

Sulfisomidina

Sulfadimidina

Sulfaclorpiridazina

Sulfapiridina

Sulfadicramide

Sulfafenazolo

Sulfamossolo

Sulfametossazolo

Sulfanilamide

Sulfaprossillina

Sulfacetamide

Sulfabenzoilamide

Sulfadiazina

Sulfamerazina

Sulfametomidina

Sulfametossipiridazina

Sulfametidiazina

Sulfadimetossina

Sulfametossipirazina

Sulfortodimetossina

Tempi di eliminazione (emivita plasmatica, h) dei principali sulfamidici (secondo Struller)

Eliminazione ultra-rapida (tropismo urinario)

Eliminazione rapida (“classici”)

EV = 4-7 ore

Semi-ritardo

EV = 10-24 ore

Ritardo

EV > 24 ore

Ultra-ritardo

Utilizzo attuale dei sulfamidici

METABOLISMO

TOSSICITA’

Rara con i sulfamidici più moderni

Effetti collaterali

• Comuni: reazioni allergiche, fotosensibilizzazione, febbre

• Meno comuni: danni epatici e renali, anemia emolitica

• Molto rari: eritema multiforme (talvolta fatale), ulcerazione delle membrane (occhi, bocca uretra)

Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR)

Acido diidrofolico Acido tetraidrofolico

ANTIFOLICI

Diidrofolatoreduttasi

Trimetoprim

(batteri)

STOP

Metotressato

(cellule deimammiferi)

STOP

Pirimetamina

(protozoi)

STOP

N

NH2N

NH2

OCH3

OCH3

OCH3

N

NH2N

NH2

Cl

N

NH2N

NH2

N

N

CH3

N

NH

O COOH

COOH

METOTRESSATO antagonista dei folati nella terapia antitumorale utilizzato anche nel trattamento della psoriasi (proliferazione

eccessivamente elevata delle cellule epidermiche) potente inibitore di alcune reazioni immunologiche, impiegato come

immunosoppressore (es. trapianti di organo, lupus)

TRIMETOPRIM attivo verso la maggioranza dei microrganismi sia Gram+ che Gram-

(può insorgere resistenza se il farmaco viene somministrato da solo) in associazione con sulfametossazolo instaura una interazione sinergica

PIRIMETAMINAmolto efficace nei confronti dei plasmodi ampio uso nella profilassi e nella soppressione dell'infezione malarica

Antifolici

ASSOCIAZIONE DI ANTIBATTERICI CON DIVERSO MECCANISMO DI AZIONE

COTRIMOSSAZOLO (Bactrim e simili)

Potenziamento d‟azione

TRIMETOPRIM

(Inibitore competitivo e specifico

della diidrofolato reduttasi batterica)

SOLFAMETOSSAZOLO

(Antimetabolita del PABA)

NH H

S OO

NH N

O

CH3

N

NH2N

NH2

OCH3

OCH3

OCH3

+

FH4

N5-N10-metileneFH4

MECCANISMO D’AZIONE DEL COTRIMOSSAZOLO

Idrossimetil-diidropteridina difosfato

PABA

Diidropteroato sintetasi

Diidrofolato reduttasi

Timidilato sintetasi

Acido diidropteroico

Acido glutammico

FH2

Sulfametossazolo

Trimetoprim

DNA

FH2 = acido diidrofolico, FH4= acido tetraidrofolico, N5-N10-metileneFH4 = acido folinico

NADPH

NADP

dTMP

dUMP

N

N

desossiribosiofosfato

O

CH3

O

H

N

N

desossiribosiofosfato

O

O

H

Minore affinità (1:200) per il sulfamidico che per PAB

(alterata sensibilità-mutazioni- della DHPS)

Sovraproduzione di PABA

Capacità di utilizzare FH2 dell’ospite

Alterata permeabilità del microrganismo ai sulfamidici

Resistenza dovuta a plasmidi

SULFAMIDO-RESISTENZA

Principali associazioni

• trimetoprima + sulfametazolo = Cotrimossazolo o Bactrim;

• trimetoprima+ sulfamossolo = Sulmen

• trimetoprima + sulfadiazina

• trimetoprima + sulfatrolo

• trimetoprima + sulfametopirazina, potente antimalarico

• trimetoprima + sulfametossipiridazina

• tetroxoprima + sulfadiazina ( sterinor)

• pirimetamina + sulfadossina

• pirimetamina + sulfametopirazina

• Il buon indice terapeutico, la tolleranza, il ritardo nello sviluppodi resistenze e l'ampio spettro antimicrobico hanno fatto diqueste combinazioni sinergiche un preparato con attivitàsuperiore alla somma delle attività dei singoli, capace dieliminare il microrganismo che non è stato bloccato da unosolo dei due farmaci

Sintesi Sulfamidici

HN

O

H2N SO2NHR

- H2O

ClSO3H

NaOH

HN

O

SO2Cl

HN

O

SO2NHR

RNH2

- HCl

ANTIBATTERICI CHINOLONICIHanno in comune un anello 3-carbossipiridin-4-onico N-alchilato fuso con un secondo anello aromatico o eteroaromatico

Il primo AbC in commercio (1965) è l’acido nalidissico (1,8-naftiridina): uso clinico riservato al trattamento per via orale di infezioni non complicate del tratto urinario (es. E. coli)

Non avendo elevata potenza antibatterica, usati ad alte dosi con incidenza elevata di effetti collaterali (rash e disturbi GI e visivi)

Usati di rado fino alla scoperta dei FUOROCHINOLONI, tra i quali si impone la norfloxacina (1986): ampio spettro, attiva quanto molti AB

N N

O

OH

O

N

O

OH

O

N

F

HN

b

a

ab

dce

a

h

1939

1958

1962

Cinoxacina (Cinobac)(cinnolina)

Acido piromidico (Enteromix)(pirido[2, 3-d] pirimidina)

OSSACINE DI PRIMA GENERAZIONE

Acido nalidixico (Nalidixin)(1, 8-naftiridina)

Attive verso i Gram negativi (non verso Ps. Aer.). Praticamente inattiveverso i Gram positivi. Prive di effetto sistemico.

Acido oxolinico (chinolina)

N N

O

OH

O

N

O

OH

O

O

O

NN

O

OH

O

O

O

N

N N

O

OH

O

N

OXACINE DI SECONDA GENERAZIONE

Attive verso i Gram negativi (incluso Pseudomonas aer. e Proteus). Praticamente inattive verso i Gram positivi. Prive di effetto sistemico.

Acido pipemidico

(Urotractin)

Miloxacina

Rosoxacina

N

N N

O

OH

O

N

N

N

O

O

OH

O

O

O

N

O

OH

O

N

a ) FLUOROCHINOLONI

OXACINE DI TERZA GENERAZIONE

Norfloxacina(Noroxim)

Pefloxacina(Peflacin)

Enoxacina(Enoxen)

Ciprofloxacina(Ciproxin)

Amifloxacina Flumechina(benzo[ij]chinolizina)

Ampio spettro. Attive anche verso Pseudomonas e Proteus. Effetto sistemico.

N

O

OH

O

N

F

HN

N

O

OH

O

N

F

N

NN

O

OH

O

N

F

HN

N

O

OH

O

N

F

HNN

O

N

OH

O

N

F

N

N

O

OH

O

F

b ) FLUOROCHINOLONI TRICICLICI

Nadifloxacina(benzochinolizina)

Ofloxacina (Oflocin)(pirido [1, 2, 3-d, e]1, 4-benzossazina)

Rufloxacina (Monos)(pirido [1, 2, 3-d, e] 1, 4-benzotiazina)

Levofloxacina (Levoxacin)(pirido [1, 2, 3-d, e]1, 4-benzossazina)

N

O

OH

O

N

F

HO

N

O

OH

O

N

F

N O

N

O

OH

O

N

F

N S

N

O

OH

O

N

F

N O S

d ) TRIFLUOROCHINOLONI

c ) DIFLUOROCHINOLONI

Lomefloxacina (Chimono) Fleroxacina

Tosufloxacina (tosilato) Terafloxacina

N

O

OH

O

N

F

HN F

N

O

OH

O

N

F

N FCH2F

N

O

OH

O

N

F

F

F

H2N

N

O

OH

O

N

F

F

F

HN

Trovafloxacina

DU - 6859

Clinafloxacina

FLUOROCHINOLONI CON ELEVATA ATTIVITA’ ANTIBATTERICA CONTRO GRAM POSITIVI

N

O

OH

O

N

F

ClH2N

N

O

OH

O

N

F

F

F

H2N

H

H

N

O

OH

O

N

F

ClH2N

F

Gatifloxacina

FLUOROCHINOLONI DI RECENTE SVILUPPO

Moxifloxacina cloridrato(Avalox)

Gatifloxacina cloridrato(Tequin, in USA)

Efficaci per il trattamento quotidiano di pazienti con polmonite contratta in comunità,

riacutizzazioni batteriche di bronchite cronica o sinusite acuta. La gatifloxacina è

stata approvata dalla FDA anche per il trattamento delle infezioni del tratto urinario e

per la gonorrea.

Gatifloxacina disponibile sia per uso orale che evMoxifloxacina commercializzata solo per uso orale

N

O

OH

O

N

F

OHNHCl N

O

OH

O

N

F

OHClHN

N

OO

C2H5

O

H

N

O

C2H5

O

O

H

-

+

Protone fortemente chelato

Equilibrio tautomerico (prototropico)

Cu++ > Co ++ > Ni ++ > Zn ++ > Mn ++ > Mg ++ > Ca ++ > Ba ++

N

OO

C2H5

O

M+

C2H5

M

N

OO

O

C2H5

O

N

O O

Proprietà di chelazione di ioni metallici polivalenti, formando complessi poco solubili (perdono efficacia)

La somministrazione di antiacidi e consumo di prodotti caseari subito dopo il farmaco è da evitare

Drug Drug -- H +

N

OO

C2H5

O

M+

N

OO

C2H5

O

M

+

Mg ++ Drug-Mg++ Mg +++Drug-DNADNA+

+

N

OO

C2H5

O

M

Nu(DNA)

Inibizione della DNA-girasi batterica

(Prima ipotesi di meccanismo di azione)

SAR

Basic Amines

DNA

DNA

REPLICAZIONE

RNATRASCRIZIONE

ChinoloniFluorochinoloni

STOP

DNA polimerasi

DNA girasi(topoisomerasi II)

RNA polimerasi

Il bersaglio dei chinoloni e dei fluorochinoloni è la

DNA-girasi batterica (topoisomerasi)

MECCANISMO D’AZIONE

DNA-TOPOISOMERASI

• Enzimi che trasformano il DNA da una forma topologica in un’altra

• Controllano eventi fondamentali: duplicazione, trascrizione, ricombinazione

• I topoisomeri (= molecole di DNA identiche che differiscono solo per il grado di superavvolgimento) sono caratterizzati dal “Numero di

Legame” (DL)

DL = DW + DT

“Twisting” (= torsioni)“Writhing” (= rotazioni)

IAgiscono introducendo rotture transitorie in uno dei due filamenti

IIAgiscono mediante tagli sui due filamenti

DNA-girasi batterica è una TOPOISOMERASI II, capace di introdurre superavvolgimenti

negativi in una molecola di DNA chiusa, circolare, rilassata. Può

indurre circa 100 superavvolgimenti/min

(Topo II, G-; Topo IV, G+)

Due subunità che costituiscono il bersaglio per diversi chemioterapici

Dimensione

(dalton)

Locus

Antibatterici che

agiscono sulla

subunità

Subunità A Subunità B

105 000 95 000

gyr A (nal) gyr B (cou)

Ac. nalidissico

e ossolinico

Coumermicina A1

e Novobiocina

DNA-GIRASI BATTERICA

Inibizione della DNA girasi, enzima batterico che regola la conformazione/topologia del DNA in modo che esso sia opportunamente conservato, svolto, replicato o trascritto, a seconda delle necessità.L’inibizione della DNA girasi rende inaccessibile l’acido nucleico del batterio, e porta alla sua morte.I chinoloni sembrano inibire la TOPO II nei G- e la TOPO IV nei G+

L’uomo usa, per dare forma al suo DNA, la topoisomerasi II, un enzima analogo alla girasi che però non lega i chinoloni, almeno alle dosi terapeutiche (il farmaco perciò non danneggia le cellule dell’ospite).

MECCANISMO D’AZIONE DELLE OSSACINE

La DNA girasi produce superspire negative

Formazione della sovrapposizione a spirale negativa del DNA ad opera della DNA girasi (topoisomerasi II)

Indispensabile per l’avvio dei processi direplicazione e trascrizione

Idrolisi di legami fosfodiesterei (Tyr) Intreccio in direzione opposta dell’elica: superavvolgimento elicoidale negativo

Modello per la formazione del legame fosfotirosinico tratopoisomerasi e DNA

a) l’enzima rimane legato covalentemente in 3’ al DNAb) l’enzima rimane legato covalentemente in 5’ al DNA

Le topoisomerasi si legano covalentementeal DNA attraverso una tirosina. Questo legame è facilmente scindibile.

Sostanze antitopoisomerasistabilizzano questo complesso non permettendo all’enzima di completare il suo ciclo catalitico.

O

OP

O

OO

BO

O

B

O

O

OO

P

OO

BO

O

OP

OO

B

O

O

OHB

O

O

O

BO

O

O

a)

b)

Mg++

DNA-girasi può introdurre superavvolgimenti negativi nel DNA duplex invertendo un superavvolgimento positivo

Modello del legame tra chinolone e DNA proposto per il meccanismo di inibizione dell’enzima DNA girasi

Complesso ternario: DNAGirasi - DNA - Fluorochinolone

Norfloxacina

Altri legami idrogeno potrebbero essere formati dalla porzione piperidinica protonata

FARMACOCINETICA

Assorbiti bene per via orale

Si legano saldamente alle proteine plasmatiche: prolungamento dell’emivita; uso ristretto ai compartimenti privi di proteine

TOSSICITA’ (effetti indesiderati)

Proconvulsivanti (specialmente quelli di prima generazione)

Diarrea, nausea, vomito in alcuni pazienti (quelli di seconda generazione meglio tollerati)

Potenzialmente rischiosi nei primi mesi di gravidanza (acidosi metabolica e anemia emolitica)

Instabilità fotochimica delle ossacine

N

O

OH

ONH2

F

F

N

HN

Sparfloxacin

N

O

OH

O

F

F

N

HN

lomefloxacin

N

O

OH

O

F

F

N

N

F

fleroxacin

(reazioni radicaliche)

Ossazolidinoni

Nuova classe strutturale di antibiotici/antibatterici con nuovo (unico)

meccanismo d’azione). Fino al 2000 assenza di ceppi resistenti da isolati

clinici (G+) [Multicenter evaluation of linezolid antimicrobial activity in North

America,2000].

Linezolid è un inibitore della sintesi proteica che blocca il binding di N-

formilmetionil-tRNA al ribosoma 70S.

Linezolid, formulato os e perenterale, è attivo verso MRSA, incluse patologie

infettive gravi dell’epidermide, osteomieliti, polmonite.

LINEZOLID: the first antibacterial from the

new structural class of oxazolidinones

N

O

O

S N

F

NH

O

CH3

H

Morpholine group

enhances

pharmacokinetic profile

and improves activity

C-5 acylaminomethyl

group necessary

N-aryl group

required

5 (S) configuration

necessary

100 % ORAL AVAILABILITY!

O

Linezolid: Unique Site of Action

30S

ribosome

30S +

mRNA

50S

ribosome

Elongation factors

70S Initiation

Complex

mRNA

tRNAfMetInitiation factors

Peptide

product

Elongation cycle

Linezolid blocks formation

of the initiation complex

Aminoglycosides

Macrolides

Streptogramins

(a) La sintesi proteica ha inizio con la combinazione della sub-unità ribosomiale 30S,

mRNA, fMet-tRNA, 50S.

Linezolid si lega alla sub-unità 50S impedendo l’accesso a fMet-tRNA (N-

formylmethionyl transfer RNA) e l’inizio della sintesi proteica.

(b) La maggior parte degli antibiotici ribosomiali inibisce l’ultimo stadio di elongazione

e crescita della catena peptidica. fMet-tRNA, N-formylmethionyl transfer RNA.

O

N

O

O

S N

F

NH

O

CH3

H

O

F

New Oxazolidinones under evaluation

PNU-288034

N

N N

O

OF

NH

O

CH3

H

RWJ-337813

N

O

OF

NH

S

CH3

H

O

NHCH3

VRC-3783

NITROFURANI

Idrazoni del 5-nitrofurfurale

OO2N CH N R

Spettro d’azione: gram+ e gram-, protozoi, alcuni miceti. Elevata efficacia antisettica.

Meccanismo d’azione: Riduzione del gruppo NO2 a NH2 e/o NHOH da parte delle riduttasi batteriche e conseguente inibizione della sintesi degli acidi nucleici

Effetti tossici: intolleranza gastrica, fenomeni di sensibilizzazione, reazioni allergiche cutanee, depressione del midollo osseo

NITROFURANTOINA

Attiva contro gram+ e gram-

Chemioterapico per il trattamento di infezioni delle

vie urinarie, quando i reni non siano compromessi.

Effetti collaterali più comuni: nausea e vomito. Per

ridurre i rischi di irritazione allo stomaco deve essere

assunta durante i pasti. Effetti collaterali più gravi

(come difficoltà di respirazione, stordimento e anche

ittero) sono rari.

OO2N CH N R

Uso

OH

NH CO NH2

NH CO CO NH2

N

CO

CH2

NH2

CH2OH

N N

O

H

HN N

O

O

N O

O

N O

O

N O

N O

O

CH3

Nitrofurossima

Nitrofurazone

Nifuraldazone

Furadrossile

Nitrofuradene

Nitrofurantoina

Furazolidone

Furmetossazone

Furaltadone

Fungicida nelle moniliasi

Batteriostatico, batteric. per uso topico

Veterinario

Antibatterico intestinale veterinario

Antibatterico urinario (toss. renale)

R

Antibatterico intestinale antitrichomonas

(uso veter.)

Antibatterico sistemico ma tossico sul

fegato (uso veter.)

(Neo Furadantin)

DIA ADDIZIONALI

O

O

C2H5O-CH=CHC(COOC2H5)2

HNO3

N

OH

COOC2H5O

O

C2H5I

N

O

COOHO

O

O

O NO2

O

O NH

C2H5OOCCOOC2H5

N

OH

COOHO

O

O

O NH2

D

NH

O

COOHO

O

H2, PtO2

- C2H5OH

NaOH, DMF

- HI

SINTESIAcido ossolinico

F

Cl NH2

O

HN NH

CH

COOC2H5

COOC2H5

C2H5O

NH

O

COOC2H5F

Cl

N

O

COOHF

N

HN

F

Cl NH COOC2H5

COOC2H5

N

O

COOHF

Cl

+

D , 1. C2H5Br/NEt32. NaOH

/ D

SINTESINorfloxacina

SINTESI NITROFURANI

Intermedio chiave: 5-nitrofurfurale diacetato

OCH O

(CH3CO)2O

OCH(OCOCH3)2

H3C C

O

O NO2

O

H

O2N

CH(OCOCH3)2

OCOCH3 O CH(OCOCH3)2O2N- CH3COOH

H2N NH2

KNCO

ClCH2COOH

H2N N

CH2

CO

COOH

NH2

- HCl

H+

H2N NH CH2 COOH

N NH

O

O

H2N

+

- H2O

NITROFURANTOINA

Furadantin®, Nitrex®, Ivantadin®, Ceduran®, ecc.

(1)Sintesi di 1-amminoidantoina, per ciclocondensazione della semicarbazide dell’ac. acetico

(2)Formazione dell’idrazone del 5-nitrofurfurale

OO2N CH(OCOCH3)2 N NH

O

O

H2NOO2N CH N NH

O

O

N+

- 2 CH3COOH

ClO

H2NNH

SCH3

OH

OO2N CH(OCOCH3)2

CH3SH

OC(OC2H5)2

Cl SCH3

OH

OO2N CH

N O

O

CH2 S CH3

N

N O

O

CH2 S CH3

H2N

H2N-NH2

- HCl

- 2 C2H5OH

- 2 CH3COOH

NIFURATEL