ANTIBATTERICI o antibiotici (agiscono sui batteri)

ANTIFUNGINI o antimicotici (agiscono sui funghi o miceti)

ANTIVIRALI (agiscono sui virus)

ANTIPROTOZOARI (agiscono sui protozoi)

ANTIELMINTICI (agiscono sugli elminti)

ANTITUMORALI (agiscono sulle cellule tumorali)

CHEMIOTERAPIA

ANTIPARASSITARI]

Tossicità SelettivaProprietà del farmaco di agire selettivamente su

strutture e funzioni tipiche della cellula batterica o tumorale

Spettro d’azioneIl complesso di specie batteriche contro le quali un

antibatterico è attivo

CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI

Farmaco di prima sceltaSi intende l’antibatterico più indicato, per il suo profilo

beneficio/rischio, per una determinata patologia infettiva. Non sempre può essere utilizzato (condizioni particolari del paziente, insorgenza di resistenza, ecc.) e si utilizzano i farmaci alternativi (seconda o terza scelta).

CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI

Con il termine di resistenza batterica si indica l’insensibilità di un ceppo batterico ad un determinato antibiotico. La resistenza può essere:

RESISTENZA BATTERICA

PrimariaQuando una specie batterica è da sempre insensibile ad un determinato antibiotico, nel senso quindi che non rientra nello spettro d’azione di quel antibiotico. Ad esempio lo Pseudomonas aeruginosa è insensibile all’azione dell’ampicillina.

Gli antibatterici non sono causa di resistenza batterica ma hanno un ruolo come fattori di selezione, nel senso che favoriscono la diffusione dei batteri ad essi resistenti

RESISTENZA BATTERICA

AcquisitaQuando compaiono ceppi batterici (a seguito di variazioni genetiche) che, pur appartenendo a specie sensibili, non vengono distrutti o bloccati dall’azione di un antibiotico. Ad esempio comparsa di ceppi batterici di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla penicillina G in quanto producono degli enzimi (-lattamasi) in grado di inattivare il farmaco

PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA

Produzione di enzimi che degradano il farmaco (es. -lattamasi che degradano le penicilline)

Alterato trasporto intracellulare (es. nei confronti di aminoglicosidi, tetracicline)

Alterazione della struttura batterica (es. nei confronti di eritromicina, rifamicine)

Bypass del blocco metabolico (es. nei confronti dei sulfamidici)

FATTORI CONDIZIONANTI L’EFFICACIA DI UN ANTIBATTERICO

Suscettibilità batterica (resistenza primaria)

Resistenza batterica (resistenza acquisita)

Meccanismo d’azione e cinetica del farmaco

Caratteristiche dell’ospite (età, immunodepressione, altre patologie concomitanti, ecc.)

Caratteristiche dell’infezione (sede, gravità, ecc.)

Corretto impiego del farmaco (posologia)

POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA

Diagnosi errata

Batterio resistente

Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non raggiunge la sede dell’infezione in concentrazioni adeguate)

Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi, corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione)

Modalità d’impiego del farmaco errate (dosi, tempi, via di somministrazione, durata terapia)

Non compliance* da parte del paziente

Superinfezione Compliance = adesione del paziente alla terapia

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONEDEI FARMACI ANTIINFETTIVI

Inibizione della sintesi della parete batterica

Antibiotici beta-lattamici (penicilline, cefalosporine, imipenem, aztreonam)

Vancomicina, teicoplanina

Alterazione della membrana cellulare

Antifungini azolici (clotrimazolo, miconazolo, econazolo, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo)

Amfotericina B, nistatina, terbinafina (antifungini)

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONEDEI FARMACI ANTIINFETTIVI

Inibizione della sintesi proteica

Macrolidi Tetracicline Cloramfenicolo Clindamicina, lincomicina Aminoglicosidi

Azione a livello del DNA

Nitrofurantoina Metronidazolo Acyclovir, ganciclovir, foscarnet (antivirali) Chinoloni

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONEDEI FARMACI ANTIINFETTIVI

Blocco di tappe metaboliche essenziali per il batterio

Sulfamidici

Trimetoprim

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE

Eruzioni maculopapulari

Orticaria

Febbre

Broncospasmo

Dermatiti

Angioedema

Vasculiti

Sindrome di Lyell e Stevens-Johnson

Shock anafilattico (0,004-0,04%)

Reazioni allergiche in ordine decrescente di frequenza (incidenza complessiva tra 1 e 10%):

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE

Diarrea (2-5%)

Disturbi elettrolitici

Convulsioni (rara) con penicillina G

Neutropenia (1-4%)

Aumento enzimi epatici (SGOT)

Nefriti interstiziali (1-2%) soprattutto con la meticillina

Altre reazioni avverse

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE

Reazioni allergiche Stesso tipo di reazioni delle penicilline. Non è raccomandabile somministrare una cefalosporina ad un paziente che ha avuto una grave reazione allergica da penicillina per il fenomeno dell’allergia crociata, Studi immunologici dimostrano una frequenza di allergia crociata del 20%, gli studi clinici indicano invece una frequenza più bassa (3-8%).

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE

Diarrea

Ipoprotrombinemia (con possibili emorragie)

Trombocitosi (2-5%)

Neutropenia (< 1%)

Alterazioni test epatici (1-7%)

Nefriti interstiziali (rara)

Flebiti

Altre reazioni avverse

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA AMINOGLICOSIDI

OTOTOSSICITÀ (circa 25%)Sia vestibolare (equilibrio) che cocleare (udito). Possono verificarsi anche danni irreversibili. I toni alti sono i primi a non essere distinti, è consigliabile effettuare esami audiometrici durante terapia con aminoglicosidi.

NEFROTOSSICITÀ (8-26%); quasi sempre reversibile.

BLOCCO NEUROMUSCOLAREIn particolare nei pazienti con myasthenia gravis.

DISFUNZIONI NERVO OTTICO (rare)

DERMATITE DA CONTATTOAttenzione nel maneggiare gli aminoglicosidi, in partcolare se si è soggetti allergici.

CONTROINDICATE IN GRAVIDANZA

MACROLIDI – REAZIONI AVVERSE

I Macrolidi sono tra gli antibatterici più sicuri, il problema più frequente è rappresentato dalle reazioni gastrointestinali (più frequenti con l’eritromicina rispetto ad azitromicina e claritromicina).

Reazioni gastrointestinali

Nausea

Vomito

Dolore addominale

Diarrea

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA COTRIMOSSAZOLO (Bactrim)

Reazioni più frequenti:

Reazioni dermatologiche

Nausea, vomito, diarrea

Glossiti e stomatiti

Cefalea, anoressia

Reazioni rare: Sindrome di Lyell e sindrome di Stevens-Johnson

Reazioni ematologiche (anemia emolitica)

Insufficienza renale (in preesistente patologia renale)

Colite pseudomembranosa

Depressioni. allucinazioni

CHINOLONI (FLUOROCHINOLONI)

Antibatterici ad ampio spettro, particolarmente attivi verso bacilli aerobi G-negativi e cocchi G-negativi. Rispetto all’acido nalidixico i fluorochinoloni sono anche attivi verso lo Pseudomonas e stafilococchi. Inibiscono la sintesi del DNA batterico. Uso generalmente per via orale.

ACIDO NALIDIXICO (Naligram, Urogram, Uralgin, ecc.)

FLUOROCHINOLONI

Norfloxacina (Fulgram, Noroxin, Utinor, ecc.)

Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin)

Ofloxacina (Flobacin, Oflocin)

Pefloxacina (Peflacin, Peflox)

Levofloxacina (Levoxacin, Tavanic)

Lomefloxacina, Enoxacina, Moxifloxacina

Mechanism of Action of Fluoroquinolones

Zhanel G. Can J Infect Dis 1999;10:207

Fluoroquinolones Fluoroquinolones bind to two bind to two nuclear enzymes,nuclear enzymes,inhibiting DNA inhibiting DNA replicationreplication

Topoisomerase IVTopoisomerase IV

FluoroquinoloneFluoroquinolone

DNA gyraseDNA gyrase

CHINOLONI - Principali reazioni avverse

Reazioni più frequenti: Nausea, vomito Dolori addominali Anoressia Lieve cefalea Vertigini Insonnia

Reazioni rare: Allucinazioni, delirio, convulsioni (con teofillina o FANS) Reazioni allergiche Fotosensibilità Artropatie (motivo per il quale sono controindicati nei bambini

ed in gravidanza o allattamento)

Tendiniti da fluorochinoloni

Tutti i fluorochinoloni possono provocare problemi a livello dei tendini, da “semplici” infiammazioni fino alla rottura del tendine d’Achille.A maggiore rischio di tendiniti da fluorochinoloni sono i soggetti anziani (età >65 anni), quelli che utilizzano contemporaneamente corticosteroidi o che hanno avuto precedenti disturbi o lesioni tendinee.Alcuni dati della letteratura indicano che tra i fluorochinoloni la levofloxacina è quella che causa un maggiore numero di tendiniti, che peraltro hanno una bassa incidenza.E’ consigliabile evitare di sottoporre i tendini a sforzi durante e subito dopo una terpia con fluorochinoloni.

Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da fluorochinoloni nel database GIF.

(Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): 109-20) Età media: 72 anni (range 33-80)31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti

N. report/DDD/1000 abitanti/die

0 5 10 15 20

Levofloxacin

Moxifloxacin

Lomefloxacin

Ciprofloxacin

Norfloxacin

Farmaci e caduteFarmaci e cadute

Farmaci ad alto rischio sono le Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata d’azione e benzodiazepine a lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnoticialtri sedativi-ipnotici

Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di sono associati ad una aumentato rischio di cadutecadute

Beta bloccanti NON sono associati ad un Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteraturapubblicati in letteratura

Lieve incremento nel rischio di cadute da Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossinadiuretici, antiaritmici classe IA, digossina

0 5 10 15 20 25 30

Organi sensoriali

Epatiche

Metaboliche

Genito-urin.

Muscolo-schel.

Ematologiche

Psichiatriche

Cardiovascolari

Respiratorie

SNC e SNP

Gastrointestinale

Generali

Cutanee

%

Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle reazioni avverse in base all’apparato coinvolto ( System Organ Class)

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci

55%45%

Femmine Maschi

Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una ADR muscolo-scheletrica in base al sesso

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0-14 15-44 45-64 65-79 >79

Età (anni)

%

Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di ADR muscolo-scheletriche in relazione all’età dei pazienti

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci

Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC

Codice ATC Gruppi farmacologici N. ADR %

A Farmaci app. alimentare e metabolismo 52 2,7

B Farmaci del sangue 30 1,5

C Farmaci cardiovascolari 824 42,1

D Preparazioni dermatologiche 2 0,1

G Farmaci genitourinari e ormoni sessuali 12 0,6

H Ormoni sistemici (escl. ormoni sessuali) 23 1,2

J Antiinfettivi per uso sistemico 737 37,7

L Antineoplastici e immunomodulatori 49 2,5

M Farmaci app. muscoloscheletrico 73 3,7

N Farmaci del SNC 116 5,9

R Farmaci dell’app. respiratorio 24 1,2

V Vari 13 0,7

TOTALE

1955 100

Codice ATC FARMACI N. ADR %

A02BC Inibitori pompa protonica 14 0.7

C10AA Statine 697 35.6

C10AB Fibrati 38 1.9

H02AB Glucocorticoidi 13 0.7

J01DC Cefalosporine di seconda generazione 15 0.8

J01MA Fluorochinoloni 309 15.8

J07AL Vaccino pneumococcico 20 1.0

J07AM Vaccino tetanico 92 4.7

J07BC Vaccino epatite B 59 3.0

J07BB Vacino antiinfluenzale 68 3.5

J07BD Vaccino morbillo 20 1.0

L04AA Agenti immunosopressivi 11 0.6

M05BA Bifosfonati 37 1.9

N03AA Barbiturici 12 0.6

Tutti gli altri farmaci 550 28.1

TOTALE

1955 100

Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC

ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF.Sono riportati i farmaci con almeno 5 report.

ADR (N. di report) Farmaci (N. di report)

Mialgia (842)

ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20), Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9), Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B (14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20)

Artralgia(463)

Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9), Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66)

Tendiniti (222) Fluorochinoloni (210), Statine (6)

Rabdomiolisi (162) Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93)

Debolezza musc. (112)Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B (9), Vaccino tetanico (6)

Dolore muscolare (60) Statine (11)

Miopatia (60) Statine (49)

Miosite (10) Statine (5)

Osteomielite (6) Bifosfonati (6)

Contr. di Dupuytren (5) Fenobarbitale (5)

UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni)

ADRFarmaci

Più di 1000 report 200-1000 report

Artralgia

Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni, Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B, Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo

H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati, Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Penicilline, Teriparatide, Tetracicline, Vaccino pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino tetanico

MialgiaBifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI, Statine, vaccino epatite B, vaccino antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide

ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), H2 bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi, Diuretici, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani, NSSRI, Tetracyclines

Miopatia Statine Corticosteroidi, Fibrati

Miositi Statine

Osteoporosi Corticosteroidi, Teriparatide

Rabdomiolisi Fibrati, StatineAntipsicotici, Agenti ummunosopressivi (ciclosporina)

Tendiniti Fluorochinoloni Corticosteroidi, Statine

David J. Graham et al. JAMA, 2004; 292: 2585

Rhabdomyolysis per 10000 Person-Years

of Therapy With Lipid-Lowering Drugs Used as Monotherapy or as

Combination Therapy With Another Drug

Farmaci che più di altri danneggiano l’apparato muscolo scheletrico

Statine (es. rabdomiolisi)

Fluorochinoloni (es. tendiniti

Corticosteroidi (es. osteoporosi)

Bifosfonati (es. osteonecrosi mandibola)

Retinoidi (es. fratture)

Inibitori della pompa protonica (es. miopatia)

Antipsicotici (es. rigidità muscolare)

Anticoagulanti (es. osteoporosi)

Immunosopressivi (es. miopatia)

Ormoni tiroidei (es. osteoporosi)

Anticonvulsivanti (es. perdita densità ossea)

TUBERCOLOSI

Nota in Cina (3000 a.c.) Egitto (1000 a.c.) Grecia (Galeno e Ippocrate)

1882 scoperta di Kock

1927 Vaccino BCG

1944 Streptomicina

1965 Rifampicina

Oggi: Europa e Nordamerica – massima diffusione nell’800, oggi un ritorno (HIV, farmaci)

Oggi nel resto del mondo: 8-10 milioni di nuovi malati all’anno, con 3-4 milioni di morti

Fattori di rischio nello sviluppo della tubercolosi in soggetti infetti da Mycobacterium

Fattore di rischio Incremento del rischio

AIDS 170

HIV positivo 113

Altre situazioni di immunodeficienza* 3,6-16

Età ( 5 anni; 60 anni) 2,2-5

*ad esempio: diabete tipo I, insufficienza renale, ecc.

TUBERCOLOSI

Farmaci di 1° scelta:ISONIAZIDE (Nicizina®, Nicozid®)RIFAMPICINA (Rifadin®, Rifapiam®)ETAMBUTOLO (Etapiam®, Miambutol®)PIRAZINAMIDE (Piraldina 50®)Associazioni preformate:Etanicozid B6®, Miazide B6® (isoniazide+etambutolo+piridossina)Rifater 40® (isoniazide+pirazinamide+rifampicina)Rifinah 300® (isoniazide+ rifampicina)

Farmaci di 2° scelta (da utilizzare quando quelli di 1° scelta hanno fallito, o hanno provocato fenomeni tossici, e quando l’esame colturale ha dimostrato la loro efficacia): streptomicina, kanamicina, fluorochinoloni

ISONIAZIDE

Reazioni avverse: Epatotossicità (15-20% di pazienti presentano un innalzamento transitorio delle SGOT. L’incidenza di grave epatotossicità è correlata con l’età: da rara in pazienti di età < ai 20 anni a 2,3% in pazienti di età > 50 anni.) neuriti periferiche (2% con dosi normali; 10-20% con alte dosi) eruzioni cutanee (2%) Febbre (1,2%) Neuriti ottiche (in associazione con etambulo) Convulsioni, Vertigini, Atassia, Sindrome di Stevens-Johnson (rara), Artriti

E’ raccomandabile associare all’isoniazide la vitamina B6 che riduce l’incidenza delle neuriti periferiche.

RIFAMPICINA

Principali reazioni avverse: Sindromi cutanee (flushing e prurito) (5%) Reazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia) (rare) Nausea, vomito Vertigini, cefalea Coliti pseudomembranose Insufficienza renale acuta (non frequente con probabile

meccanismo di autoimmunità) Epatotossicità (elevazione transitoria enzimi epatici nel 10-15%

pazienti, meno del 1% può sviluppare una grave epatotossicità

ETAMBUTOLO

Principali reazioni avverse: Vertigini, cefalea, disorientamento Nausea, vomito, dolori addominali Reazioni cutanee (rare) Neurite ottica (disturbi dalla visione): 1% con dosi di 15 mg/kg/die,

l’incidenza aumenta notevolmente con dosaggi più elevati

Antibatterici e apparato gastrointestinale