Annals of the heumatic Diseases€¦ · Annals of the rheumatic Diseases ReimpResión Efectos de etanercept en comparación con sulfasalazina en espondiloartritis axial precoz en

Annals of therheumaticDiseases

ReimpResiónEfectos de etanercept en comparación con sulfasalazina en espondiloartritis axial precoz en lesiones inflamatorias activas detectadas por RMN de cuerpo entero (ESTHER): un estudio aleatorizado controlado de 48 semanas.

I-H Song, KG Hermann, H Haibel, CE Althoff, J Listing, Gr Burmester, A Krause, M Bohl-Bühler, B Freundlich, M rudwaleit, J Sieper

A n n R h e u m D i s 2 0 1 1 ; 7 0 : 5 9 0 – 5 9 6 . d o i : 1 0 . 1 1 3 6 / a r d . 2 0 1 0 . 1 3 9 6 6 7

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RESUMENObjetivo Evaluar el potencial de etanercept en comparación con sulfasalazina para reducir las lesiones inflamatorias activas mediante RMN de cuerpo entero en espondiloartritis axial activa con una duración de los síntomas menor a 5 años.Métodos Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con etanercept (n= 40) o sulfasalazina (n= 36) durante 48 semanas. Todos los pacientes presentaron lesiones inflamatorias activas (edema óseo) en la RMN, ya sea en las articulaciones sacroilíacas o la columna vertebral. La RMN fue realizada en las semanas 0, 24 y 48 y fue valorada para lesiones inflamatorias activas de las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral incluyendo los segmentos posteriores y entesitis periféricas por dos radiólogos, enmascarando el brazo de tratamiento y el momento de realización de la RMN.Resultados En el grupo de etanercept, la reducción en la puntuación de la inflamacion en la articulación sacroilíaca de 7, 7 al inicio del estudio a 2,0 en la semana 48 fue significativamente mayor (p= 0,02) en comparación con la reducción en la puntuación en el grupo de sulfasalazina de 5,4 al inicio del estudio a 3,5 en la semana 48. Una diferencia similar fue hallada en la reducción de la inflamación en la columna de 2,2 a 1,0 en el grupo de etanercept en comparación con 1,4 a 1,3 en el grupo de sulfasalazina entre el inicio del estudio y la semana 48, respectivamente (p= 0,01). El número de localizaciones con entesitis también mejoró significativamente de 26 a 11 en el grupo de etanercept en comparación con 24 a 26 en el grupo de sulfasalazina (p= 0,04). El 50% de los pacientes alcanzaron la remisión clínica en el grupo de etanercept frente al 19% en el grupo de sulfasalazina en la semana 48.Conclusión En pacientes con espondiloartritis axial precoz , las lesiones inflamatorias activas detectadas por RMN de cuerpo entero mejoraron significativamente más en los pacientes tratados con etanercept que con sulfasalazina. Este efecto se correlacionó con una buena respuesta clínica en el grupo de etanercept.

El tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) con agentes antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) alfa ha demostrado ser altamente eficaz1-4. Una menor duración de la enfermedad, junto a una edad joven, se encontraban entre los mejores predictores para una mayor respuesta al tratamiento en varios análisis5-7. Los nuevos criterios de la Sociedad Internacional de Evaluación de las Espondiloartritis (ASAS) para la espondiloartritis axial fueron publicados recientemente y engloban tanto a los pacientes con sacroileitis radiográfica como los que no la presentan8. La inflamación activa de las articulaciones sacroilíacas mediante RMN es una parte importante de estos nuevos criterios9.

Hasta ahora, dos estudios clínicos con anti-TNF han sido realizados en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica mostrando una muy buena respuesta en

un alto porcentaje de pacientes con una duración de la enfermedad menor a tres años7 10.

La RMN es actualmente el mejor método de imagen para la detección de inflamación activa en las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral y una importante reducción de dicha inflamación activa pudo ser demostrada en el pasado en varios estudios de pacientes con EA en tratamiento con anti-TNF10 11, aunque el efecto del tratamiento en otras partes del esqueleto no han sido investigadas por RMN.

La RMN de cuerpo entero puede ser una herramienta ideal para estudiar no sólo la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas, sino también las áreas de entesitis12-14. Dos estudios previos demostraron que la RMN de cuerpo entero y la RMN convencional presentaron una alta correlación en la investigación de la inflamación activa de las articulaciones sacroilíacas15 y la columna vertebral16.

En este estudio prospectivo aleatorizado se investigó el efecto del tratamiento con el anti-TNF etanercept en comparación con sulfasalazina sobre la inflamación ósea activa en todo el esqueleto mediante RMN de cuerpo entero como parámetro principal durante los 12 primeros meses, en pacientes con espondiloartritis axial precoz con una duración de los síntomas menor a 5 años.

PACIENTES Y MÉTODOSDiseño del estudioEn este estudio abierto aleatorizado multicéntrico de 48 semanas (identificación en ClinicalTrials.gov NCT00844142), 76 pacientes con espondiloartritis axial refractaria a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) fueron asignados de forma prospectiva aleatoriamente 17 a etanercept 25 mg administrados dos veces a la semana por vía subcutánea (n= 40) o sulfasalazina 2-3 g al día por vía oral de acuerdo a la decisión del reumatólogo local (n= 36) para ser tratados durante 48 semanas. En el caso de intolerancia a sulfasalazina los pacientes podrían ser cambiados a metotrexato (15-20 mg semanales por vía oral). El estudio fue aprobado por un comité ético independiente.

Criterios de inclusión y exclusiónSe incluyeron pacientes de 18 a 50 años de edad que debían tener un diagnóstico de espondiloartritis axial con una duración de los síntomas menor a 5 años. El diagnóstico fue hecho en base a la presencia de dolor lumbar crónico con una duración de al menos 3 meses y un comienzo antes de los 45 años de edad. Todos los pacientes debían tener lesiones inflamatorias activa (osteítis, edema óseo) en la RMN de cuerpo entero en las articulaciones

Efectos de etanercept en comparación con sulfasalazina en espondiloartritis axial precoz en lesiones inflamatorias activas detectadas por RMN de cuerpo entero (ESTHER): un estudio aleatorizado controlado de 48 semanas.I-H Song1, KG Hermann2, H Haibel1, CE Althoff2, J Listing3, GR Burmester4, A Krause5, M Bohl-Bühler6, B Freundlich7, M Rudwaleit1, J Sieper1

1Departamento de Reumatología, Charité Medical University, Campus Benjamin Franklin, Berlín, Alemania2Departamento de Radiología, Charité Medical University, Campus Charité Mitte, Berlín, Alemania.3German Rheumatism Research Center, Berlín, Alemania.4Departmento de Reumatología, Charité Medical University, Campus Charité Mitte , Berlín, Alemania.5Departmento de Reumatología, Charité Medical University, Campus Buch, Berlín, Alemania6Práctica privada, Potsdam, Alemania.7Division de Reumatología, University of Pennsylvania, Filadelfia, EE.UU

Correspondencia a Dr Joachim Sieper, Charité, Campus Benjamin Franklin, Med Clinic I, Rheumatology, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Germany; [email protected]

Aceptado el 11 de noviembre de 2010

El presente artículo se encuentra disponible libremente on line bajo el esquema abierto de BMJ Journals, ver http://ard.bmj.com/info/unlocked.dtl

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sacroilíacas o en la columna vertebral, además de tres de los siguientes criterios: (1) dolor de espalda inflamatorio18; (2) buena o muy buena respuesta a AINEs, (3) una o más manifestaciones extraespinales tales como uveítis, artritis periférica, entesitis; (4) positividad del HLA-B27; (5) antecedentes familiares de espondiloartritis8 9 19 20. Retrospectivamente, todos los pacientes cumplieron con los criterios recientemente publicados de la clasificación de la ASAS para espondiloartritis axial8. Todos los pacientes debían tener una puntuación de Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) mayor o igual a 421 y una puntuación de dolor de espalda (pregunta 2 de BASDAI) mayor o igual a 4, a pesar del tratamiento con AINEs y habían sido objeto de investigación con la misma RMN de cuerpo entero en las semanas 0, 24 y 48. El tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o 7,5 mg/día o más de prednisona (o equivalente) debía ser interrumpido al menos 4 semanas antes del inicio del estudio.

Evaluación de los resultadosEl objetivo principal de este estudio fue el cambio de las lesiones inflamatorias activas en las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral detectado mediante RMN a las 48 semanas. Los objetivos secundarios fueron la reducción de las lesiones inflamatorias activas en los elementos posteriores de la columna vertebral, una reducción de las entesitis periféricas en la RMN, y una reducción en los siguientes parámetros de valoración clínica: BASDAI50, ASAS20 y 40 y la remisión parcial según la ASAS22 23.

Otras evaluaciones de resultados clínicos y de laboratorio24 incluyeron BASDAI, Bath ankylosing spondylitis functional index (BASFI)25, Bath ankylosing spondylitis metrology index (BASMI) en una escala de respuesta de 11 puntos26, el índice modificado de Maastricht para EA con otras dos localizaciones en cada rodilla (17 localizaciones), el recuento de 64 articulaciones inflamadas28, la evaluación global del paciente y del médico en cuanto a la actividad de la enfermedad y la proteína C-reactiva (PCR) 24 29-31.

RMN de cuerpo enteroLa RMN de cuerpo entero se realizó en un escáner de 1,5 T (Avanto TIM, Siemens, Alemania) de acuerdo a un protocolo previamente descrito12 14. Debido a la configuración de las bobinas, los codos, muñecas, dedos y articulaciones de los dedos no pudieron ser descritos.

Resultado de la RMN de cuerpo enteroLas puntuaciones de las RMN sobre las lesiones inflamatorias activas fueron realizadas por dos radiólogos, enmascarando el brazo de tratamiento y el momento de realización de la RMN.

Las lesiones inflamatorias activas de las articulaciones sacroilíacas fueron valoradas de acuerdo con un método de puntuación ligeramente modificado previamente descrito32, con cada articulación sacroilíaca dividida en cuatro cuadrantes. Cada cuadrante obtuvo la siguiente puntuación para osteítis/ edema óseo 0, ausente (sin osteítis); 1, menos del 33% del área del cuadrante; 2, 33% o más hasta menos del 66% del área del cuadrante; 3, 66% o más del área del cuadrante con una puntuación máxima de 24. Para toda la columna vertebral con 23 unidades vertebrales, se utilizó un sistema de puntuación recientemente descrito33-35 para valorar la inflamación activa, dando como resultado una puntuación entre 0 y 69, con un rango de 0-3 por unidad vertebral. Los resultados de RMN de la articulación sacroilíaca y la columna se calcularon utilizando los valores medios de ambas puntuaciones. La puntuación de los elementos posteriores incluyó la evaluación de las lesiones inflamatorias activas de las facetas articulares, las articulaciones costovertebrales y las apófisis espinosas de cada unidad vertebral. Los segmentos posteriores y la entesitis periférica (osteítis activa) fueron valorados en conjunto entre ambos resultados con una respuesta “sí” o “no” para las 27 localizaciones con entesitis del esqueleto periférico (para más detalles véase Althoff y col., manuscrito en preparación).

El coeficiente de correlación intraclase (CCI) al inicio del estudio fue de 0,93 para la evaluación de las lesiones inflamatorias activas de la columna vertebral y 0,96 para las articulaciones sacroilíacas. El CCI de los valores de cambio fueron de 0,86 (columna vertebral) y 0.94 (articulaciones sacroilíacas), respectivamente.

Análisis estadísticoEl análisis estadístico fue realizado por intención de tratar, en base a un análisis de la última observación realizada. El test no paramétrico de Mann-Whitney fue utilizado para comparar los grupos de tratamiento al inicio del estudio. Para comparar los cambios en los resultados de RMN de la articulación sacroilíaca y columna vertebral entre los grupos de tratamiento considerando el estado al inicio del estudio se utilizó un análisis no paramétrico de covarianza (ANCOVA no paramétrico)36. En un análisis de sensibilidad se examinó la posible influencia del diagnóstico al inicio del estudio (espondiloartritis axial no radiográfica en comparación con EA), la positividad del HLA-B27, la elevación de la PCR, el estado de la artritis clínica sobre el resultado principal al incluir tales parámetros como co-variables en el modelo ANCOVA no paramétrico. Un paciente con sulfasalazina sin datos de RMN fue excluido del análisis primario. En otros 10 pacientes (cinco con etanercept, cinco con sulfasalazina) sin datos de RMN en la semana 48, se aplicó el método de la última observación realizada para completar los datos para el análisis primario. El análisis de ANCOVA no paramétrico o, en su caso, el análisis habitual de ANCOVA paramétrico con el valor basal como co-variable fue aplicado para analizar los resultados secundarios.

Por otra parte, se utilizó el análisis de ANCOVA paramétrico para investigar la correlación entre los cambios en los parámetros clínicos (BASDAI, BASFI, PCR, número de entesitis en la semana 48) y los cambios en el resultado de RMN (columna vertebral, articulaciones sacroilíacas, entesitis) después de ajustarlo al tratamiento y al estado clínico al inicio del estudio y de RMN correspondiente. Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Se aplicó el procedimiento de Holm para ajustar las pruebas de significación repetidas del resultado principal37.

RESULTADOS Características basalesDe los 76 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, 40 fueron asignados aleatoriamente para recibir etanercept y 36 sulfasalazina. La dosis media de sulfasalazina fue de 1688 mg (n= 32) en la semana 24 y 1650 mg (n= 30) en la semana 48; cuatro pacientes fueron cambiados a metotrexato (15,0 mg semanales para cada paciente) debido a intolerancia a sulfasalazina. Las características de los pacientes fueron similares, sin diferencias estadísticas entre los grupos de etanercept y sulfasalazina (tabla 1-3).

Todos los pacientes estaban activos tal como se muestra tanto en los parámetros clínicos como en la RMN positiva (tabla 2). Al inicio del estudio, el 94,6% de los pacientes mostraron lesiones inflamatorias activas en las articulaciones sacroilíacas, el 47,3% en la columna vertebral, pero sólo el 5,4% en la columna, pero no en las articulaciones sacroilíacas.

Resultados de RMN primarios y secundariosEn el grupo de etanercept, se produjo una clara reducción de la puntuación media de la articulación sacroilíaca, pasando de 7,8 al inicio del estudio a 2,4 en la semana 48 (tabla 2). Tras ajustar las diferencias no significativas en la puntuación basal de la RMN, esta reducción se mantuvo significativamente (p= 0,02) mayor en comparación con el grupo de sulfasalazina: 5,4 y 3,5, respectivamente (tabla 2). La



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inflamación, por lo tanto, se redujo tras 1 año de tratamiento en un 69,2% en el grupo de etanercept en comparación con el 35,2% en el grupo de sulfasalazina. Lo mismo sucedió cuando la reducción de la inflamación en la columna vertebral se comparó entre los dos grupos (p= 0,01) (tabla 2). Los resultados del objetivo primario permanecieron significativos tras la evaluación de dos criterios de valoración co-primarios (resultados de RMN de articulaciones sacroilíacas y columna vertebral). En el análisis de sensibilidad se hallaron resultados significativos similares para los objetivos primarios. La figura 1 muestra ejemplos de RMN con reducción de las lesiones inflamatorias activas de

las articulaciones sacroilíacas, columna vertebral y entesitis. La mejoría del paciente se muestra en los gráficos de probabilidad en la figura 2.

Al analizar únicamente los pacientes con al menos una lesión activa de columna (n= 35), la diferencia en la mejoría de los resultados de RMN de columna fue incluso más destacable (puntuación basal de etanercept 4,2, semana 48 1,9; puntuación basal de sulfasalazina 3,7, semana 48 3,2), lo que resulta en una reducción del 55% en el grupo de etanercept frente al 14% en el grupo de sulfasalazina (p= 0,03).

En la semana 48 seis pacientes del grupo de tratamiento con etanercept en comparación con dos pacientes del grupo con sulfasalazina no tenían

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Tabla 1. Características basales de los pacientes del estudio por grupo de tratamiento.Características Grupo de Etanercept (n= 40) Grupo de Sulfasalazina (n= 36) Todos los pacientes (n= 76)Edad en años, media (±DE) 34,5 (8,6) 32,8 (8,4) 33,7 (8,5)Duración de la enfermedad (duración del dolor de espalda) en años, media (±DE) 2,6 (1,7) 3,0 (1,8) 2,9 (1,7)Sexo masculino, n (%) 23 (57,5) 21 (58,3) 44 (57,9)HLA-B27 positivo, n (%) 34 (85) 28 (77,8) 62 (81,6)PCR elevada (PCR >5 mg/l), n (%) 24 (60,0) 16 (44,4) 40 (52,6)Artritis clínica, n (%) 15 (37,5) 18 (50,0) 33 (43,4)Entesitis clínica, n (%) 25 (62,5) 24 (66,7) 49 (64,5)Criterios New York completos, n (%)20 20 (50) 19 (52,8) 39 (51,3)

Para más datos basales, véase tablas 2 y 3. PCR, Proteína C Reactiva (valor de referencia <5 mg/ l).

Tabla 2. Resultados de RMN de las articulaciones sacroilíacas, columna, entesitis y segmento posterior de la columna al inicio del estudio, semana 24 y a la semana 48 en los grupos de tratamiento de etanercept en comparación con el de sulfasalazinaParámetros evaluados Tiempo Grupo de Etanercept (n= 40) Grupo de Sulfasalazina (n= 36) Valor de p*Resultado de RMN de la articulación sacroilíaca (0-24), media (DE) Inicio del estudio† 7,8 (6,3) 5,4 (5,1) Semana 24 3,1 (3,6) 3,7 (3,2) 0,006 Semana 48 2,4 (3,2) 3,5 (3,8) 0,02Resultado de RMN de la columna vertebral (0-69), media (DE) Inicio del estudio† 2,3 (3,5) 1,4 (3,1) Semana 24 1,4 (3,1) 1,5 (3,1) 0,03 Semana 48 1,0 (2,1) 1,3 (2,9) 0,01Entesitis mediante RMN ‡ Inicio del estudio† 26 localizaciones (en 15 pacientes) 24 localizaciones (en 16 pacientes) Semana 24 22 localizaciones (en 12 pacientes) 23 localizaciones (en 14 pacientes) 0,67 Semana 48 11 localizaciones (en 11 pacientes) 26 localizaciones (en 14 pacientes) 0,04Segmentos posteriores de la columna mediante RMN Inicio del estudio† 37 localizaciones (en 9 pacientes) 18 localizaciones (en 4 pacientes) Semana 24 30 localizaciones (en 4 pacientes) 13 localizaciones (en 2 pacientes) 0,78 Semana 48 26 localizaciones (en 2 pacientes) 13 localizaciones (en 1 pacientes) 0,92

*Valores de p para la comparación de los cambios en los resultados de RMN entre ambos grupos mediante el análisis de covarianza.†Sin diferencias significativas al inicio del estudio entre etanercept y sulfasalazina: articulaciones sacroilíacas (p= 0,06), columna vertebral (p= 0,09), entesitis (p= 0,50), segmentos posteriores (p= 0,25).‡Sólo osteítis activa (señal hiperintensa del hueso en la secuencia STIR) fue valorado como entesitis.

A C D E

FB

Figura 1 Ejemplos de RMN antes y después de 48 semanas de tratamiento con etanercept: (a) articulaciones sacroilíacas: RMN al inicio del estudio, puntuación de la articulación sacroilíaca 15,5 (A), RMN en la semana 48, puntuación de la articulación sacroilíaca 0 (B); (b) columna vertebral, puntuación de la RMN al inicio del estudio de columna vertebral 11,5 (C), puntuación de la RMN de columna vertebral semana 48 (D); (c) entesitis del cóndilo lateral del fémur de la rodilla derecha (vista dorsal), RMN al inicio del estudio con entesitis (E), semana 48 sin entesitis (F).




lesiones inflamatorias activas en la RMN en cualquier localización del esqueleto incluyendo la columna vertebral, articulaciones sacroilíacas, entesis y elementos posteriores.

Tal como se muestra en la tabla 2, la inflamación activa en los segmentos posteriores de la columna estaba presente en 13 pacientes (17,1%). Hubo una reducción de 37 a 26 localizaciones en el grupo de etanercept entre el momento inicial y la semana 48 frente a la reducción de 18 a 13 localizaciones en el grupo de sulfasalazina; sin embargo, esta diferencia no fue significativa (tabla 2). La entesitis estuvo presente en 31 pacientes (40,8%) al inicio del estudio. El número de localizaciones con entesitis se redujo significativamente en un 58% en la semana 48 en el grupo de etanercept, mientras que no hubo reducción en el grupo de sulfasalazina (p= 0,04 para la diferencia entre los dos grupos; cuadro 2).

Resultados clínicos secundariosEl análisis de los datos de eficacia clínica mostró una reducción estadísticamente significativa de todas las variables analizadas en el grupo de tratamiento con etanercept en comparación con el de sulfasalazina, a excepción de BASMI, articulaciones inflamadas, entesitis clínica y PCR (tabla 3 y figura 3).

Existió una correlación significativa entre los cambios en las escalas BASDAI y BASFI y los cambios en los resultados de la RMN de la articulación sacroilíaca (los valores de p fueron 0,04 y 0,0069, respectivamente), pero no para PCR. Sin embargo, no existió una correlación significativa entre los resultados de RMN de entesitis y columna vertebral y los parámetros clínicos.

De los seis pacientes que se liberaron completamente de la inflamación, tanto en las articulaciones sacroilíacas como en la columna vertebral en el grupo de etanercept, todos los pacientes también estaban en remisión clínica según los criterios de la ASAS (15,4% de todo el

grupo de etanercept). En contraste, ninguno de los dos pacientes que alcanzaron la remisión en el grupo de sulfasalazina (0%) estaba libre de inflamación, como se evidencia mediante RMN de cuerpo entero, una diferencia significativa entre los grupos (p= 0,03).

Cuando todo el grupo se separó en pacientes con EA y pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica no hubo diferencias claras en la reducción de los resultados de RMN y parámetros clínicos (datos no presentados).

AbandonosSiete abandonos fueron observados antes de la semana 24, otros tres antes de la semana 48, de ellos cinco de cada uno de los grupos, el de etanercept (dos deseos de embarazo, tres pérdidas de seguimiento), y el de sulfasalazina (dos pérdidas de seguimiento, una interrupción debida a efectos adversos y falta de eficacia y un paciente a causa de nuevo linfoma).

SeguridadSe reportaron trescientos veintiún acontecimientos adversos (AA) que se produjeron en 71 pacientes (167 AA en 39 pacientes con etanercept y 154 AA en 32 pacientes con sulfasalazina). Las infecciones del tracto respiratorio fueron los AA reportados con más frecuencia. En total, hubo tres AA graves en el grupo de etanercept y siete en el grupo de sulfasalazina. Entre los AA graves sólo tres fueron considerados como potencialmente relacionados con el tratamiento (un paciente con etanercept y dos con sulfasalazina).

DISCUSIÓNEn el presente estudio se realizó el análisis más completo hasta la fecha de la respuesta de la inflamación activa, mediante RMN, al tratamiento con un anti-TNF en comparación con el tratamiento con sulfasalazina durante 1 año en pacientes con espondiloartritis axial. En estos pacientes con una duración de los síntomas menor a 5 años la mayoría de la

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Tabla 3. Datos de eficacia al inicio del estudio, semana 24 y semana 48 en el grupo de tratamiento con etanercept frente al grupo con sulfasalazina Parámetros evaluados Tiempo Grupo de Etanercept (n= 40) Grupo de Sulfasalazina (n= 36) Valor de p*BASDAI (0-10), media (±DE) Inicio del estudio† 5,5 (1,3) 6,0 (1,2) Semana 24 2,6 (2,3) 4,4 (2,2) 0,002 Semana 48 2,5 (2,0) 4,4 (2,4) 0,001BASFI (0-10), media (±DE) Inicio del estudio† 4,3 (2,3) 4,3 (1,8) Semana 24 1,9 (2,2) 3,1 (2,2) 0,005 Semana 48 2,0 (2,1) 3,3 (2,2) 0,001Global del paciente (0-10), media (±DE) Inicio del estudio† 6,7 (2,1) 7,1 (1,6) Semana 24 2,6 (2,6) 5,1 (2,5) <0,001 Semana 48 2,6 (2,2) 4,9 (3,0) <0,001Global del médico (0-10), media (±DE) Inicio del estudio† 6,4 (1,2) 6,1 (1,5) Semana 24 1,8 (1,9) 3,8 (2,5) <0,001 Semana 48 1,8 (1,8) 4,1 (2,9) <0,001Número de articulaciones (0-64), media (±DE) Inicio del estudio† 2,3 (5,8) 1,3 (1,7) Semana 24 0,3 (1,3) 0,4 (2,0) 0,70 Semana 48 0,2 (0,7) 0,3 (1,5) 0,48Puntuación de entesitis (0-17), media (±DE) Inicio del estudio† 4,4 (4,6) 3,4 (3,4) Semana 24 1,6 (4,1) 2,6 (3,6) 0,01 Semana 48 1,8 (4,2) 1,4 (2,9) 0,70BASMI (0-10), media (±DE) Inicio del estudio† 1,9 (1,7) 1,7 (1,4) Semana 24 1,7 (1,6) 1,9 (1,6) 0,28 Semana 48 1,6 (1,8) 1,9 (1,7) 0,32EQ-5D (0-1), media (±DE) Inicio del estudio† 0,6 (0,3) 0,6 (0,3) Semana 24 0,9 (0,2) 0,7 (0,2) 0,01 Semana 48 0,8 (0,2) 0,7 (0,3) 0,047AS-QoL (0-18), media (±DE) Inicio del estudio† 9,7 (4,5) 9,3 (3,6) Semana 24 4,1 (4,3) 7,4 (5,0) <0,001 Semana 48 4,4 (4,8) 7,5 (5,4) <0,001PCR (ref 5 mg/l), media (±DE) Inicio del estudio† 11,9 (13,2) 10,6 (14,9) Semana 24 4,2 (3,5) 8,5 (11,8) 0,07 Semana 48 4,3 (3,7) 8,7 (12,5) 0,13

*Valores de p para la comparación de los cambios en los parámetros entre ambos grupos mediante el análisis de covarianza.†Sin diferencias significativas al inicio del estudio entre etanercept y sulfasalazina. Cada valor medio hace referencia a la población por intención de tratar (etanercept, n= 40; sulfasalazina n= 36).ASQoL, cuestionario de la calidad de vida de la espondilitis anquilosante; BASDAI, Bath ankylosing spondylitis disease activity index; BASFI, Bath ankylosing spondylitis disease functional index; BASMI, Bath ankylosing spondylitis metrology index; PCR, proteína C reactiva (valor de referencia <5 mg/l); EQ-5D, índice de EuroQol.




inflamación se hallaba en las articulaciones sacroilíacas, en comparación con la columna vertebral u otras localizaciones extraespinales. En consecuencia, se observó una mayor mejoría en la inflamación de la articulación sacroilíaca en comparación con la inflamación de columna cuando los pacientes fueron tratados con etanercept (tabla 2), pero las diferencias en comparación con el grupo de sulfasalazina fueron claramente significativas tanto para la articulación sacroilíaca como para la columna vertebral en la semana 24 y en la semana 48.

El presente estudio puede ser comparado con un estudio de infliximab en pacientes con espondiloartritis axial con una duración de los síntomas menor a 3 años, que también ha mostrado una buena reducción de la inflamación activa en RMN10.

En el estudio mencionado anteriormente10, también se registró una mejoría en la inflamación de la columna vertebral, pero sólo se valoró la presencia o ausencia de inflamación en el área de la columna sin otra cuantificación y sin diferenciación de la inflamación hallada en el cuerpo vertebral y el segmento posterior.

En el presente estudio no hubo una clara diferencia entre los dos grupos de tratamiento en la reducción de la inflamación presente en los segmentos posteriores de la columna (tabla 2), que puede ser debido al pequeño porcentaje de pacientes en los que el segmento posterior estaba involucrado. El 17% de pacientes positivos al inicio de nuestro estudio son diferentes de informes anteriores, en los que se evidenció inflamación en esta localización en un mayor porcentaje de pacientes38 39.

Hasta ahora, sólo un estudio de resonancia magnética de cuerpo entero ha intentado valorar otras localizaciones de inflamación distintas a la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas en pacientes con espondiloartritis axial40. En ese estudio únicamente fueron incluidas las cinturas pélvicas y escapular y la pared torácica, mientras que las extremidades inferiores no fueron tenidas en cuenta, aunque están afectadas frecuentemente en la espondiloartritis. Por lo tanto, una vez más el estudio actual es el primero en incluir estas localizaciones y, aún más importante, en investigar la inflamación de forma enmascarada y controlada durante 1 año de tratamiento con etanercept comparado con sulfasalazina.

Se halló entesitis mediante RMN en el 40,8% de los pacientes, una frecuencia inferior a la entesitis clínicamente detectable (cuadro 1). De forma más interesante, el número de localizaciones con entesitis se redujo en casi un 58% (tabla 2) en la semana 48 en el grupo de etanercept, un porcentaje similar a la reducción en la inflamación observada en las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral. Por otro lado, en el grupo sulfasalazina no existió reducción, apoyando la

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Probabilidad acumulada %

Etanercept Sulfasalazina

Probabilidad acumulada %

Etanercept Sulfasalazina

Cambio en la Puntuación basal de la articulación SIpuntuación de la articulación SI

Probabilidad acumulada % Probabilidad acumulada %Cambio en la puntuación de Puntuación basal de la articulación SIla articulación SI

Figura 2 La probabilidad acumulada de los cambios en los valores de actividad de RMN de la articulaciones sacroilíacas (SI) (A) y la columna vertebral (B) desde el inicio del estudio hasta la semana 48 en los grupos de tratamiento con etanercept y sulfasalazina. Cada punto en A y B representa un paciente individual. Para los valores de las articulaciones sacroilíacas, se muestra un doble trazado de probabilidad para el grupo de etanercept (A1) y el grupo de sulfasalazina (A2), con el valor inicial de actividad de RMN para cada paciente trazado sobre la puntuación correspondiente desde el inicio del estudio hasta la semana 48.

Figura 3 Respuesta según los criterios de la Sociedad Internacional de Evaluación de las Espondiloartritis (ASAS) para una mejoría del 20% en la actividad de la enfermedad (ASAS20), ASAS40, criterios de la ASAS para la remisión parcial (Pr), y criterios Bath ankylosing spondylitis disease activity index para la mejoría del 50% (BASDAI50) en la semana 48 tras el tratamiento con etanercept (n= 40) o sulfasalazina (n= 36) en pacientes con espondiloartritis axial activa. De forma significativa más pacientes del grupo de etanercept en comparación con el grupo de sulfasalazina alcanzó ASAS20 (85%, IC 95% 70,7% a 93,3% frente al 42%, IC 95% 25,5% a 59,2%; p= 0,001), ASAS 40 (70%, IC 95% 54,2% a 83,4% frente al 31%, IC 95% 17,7% a 46,6%; p= 0,001), la remisión parcial de la ASAS (50%, IC 95% 34,4% a 65,6% frente al 19%, IC 95% 8,5% a 35,5%; p= 0,006) y BASDAI50 (65%, IC 95% 48,3% a 78,8% frente al 28%, IC 95% 14,2% a 43,6%; p= 0,001).



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opinión de que la inflamación en las articulaciones sacroilíacas, columna vertebral y localizaciones con entesitis tiene una inmunopatología y una respuesta al tratamiento muy similares41 42. Hasta ahora, sólo un estudio controlado mostró un efecto favorable de un anti-TNF, en este caso también etanercept, en entesitis como se muestra por RMN43.

Debido a que sólo se enmascaró la lectura de la RMN y no así el tratamiento, la respuesta clínica sólo fue analizada como un parámetro secundario. Obviamente, hubiera sido preferible un estudio doble ciego controlado, pero no fue posible por razones logísticas y económicas. Sulfasalazina fue elegida porque era el único fármaco convencional no biológico para el que existían datos de respuesta en estudios anteriores con pacientes con EA activa que no respondían a AINEs44-47, que justifique una fase de tratamiento de 1 año. A pesar de las limitaciones de las interpretaciones de los resultados clínicos debido a su diseño abierto, hubo algunos resultados interesantes (tabla 3). En esta cohorte de pacientes con espondiloartritis axial precoz se alcanzó una remisión parcial según la ASAS en el 50% de los pacientes después de 24 semanas y mantenida durante 48 semanas, un resultado muy similar a la tasa de remisión del 55,5% en el otro estudio de espondiloartritis axial precoz10, indicando claramente que una tasa de remisión similar a la encontrada en artritis reumatoide temprana48 también puede ser lograda en pacientes con espondiloartritis axial temprana con un anti-TNF. En un estudio previo con adalimumab en aquellos pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica7 con una duración de la enfermedad menor a 3 años, la tasa de remisión estuvo cerca de la cifra aquí reportada, lo que indica que la duración de los síntomas puede ser más relevante que la presencia o ausencia de cambios crónicos evidenciados por rayos X 7.

Cuando se correlacionaron los datos clínicos y la RMN, los seis pacientes en el grupo de etanercept que se liberaron de toda inflamación activa por RMN también se encontraban en remisión clínica (de un total de 20), pero no estaban en remisión ninguno de los dos pacientes en el grupo de sulfasalazina. Asimismo, el valor medio de la puntuación en la articulación sacroilíaca tuvo una reducción mayor en los pacientes con etanercept que alcanzaron la remisión (de 8,4 a 1,8) que en todo el grupo de etanercept (de 5,4 a 3,5). No se observó una diferencia similar en correlación con la respuesta clínica en el grupo de sulfasalazina. Queda por demostrar si el número de pacientes que se liberan de todo tipo de inflamación ósea aumentaría si los pacientes fuesen tratados con un anti-TNF por más de 1 año. Curiosamente, se ha observado por primera vez una correlación significativa entre el cambio en los resultados de RMN de las articulaciones sacroilíacas y BASDAI y BASFI.

Estos datos indican que las diferencias observadas en la tasa de respuesta clínica entre los grupos de etanercept y sulfasalazina serían reales, y que existe una correlación entre la inflamación ósea en la RMN y la respuesta clínica, como bien se indica en la muy buena respuesta con etanercept. Un seguimiento previsto mediante RMN de aquellos pacientes libres de síntomas y de inflamación abordaría la cuestión de cuántos pacientes libres de fármacos podrían alcanzar la remisión. Por otra parte, un análisis adicional de los cambios estructurales como se muestra en la secuencia T1 de la RMN esclarecerá la compleja interacción entre la inflamación y el daño estructural en esta enfermedad49.

El efecto clínico observado en el grupo de sulfasalazina no superó la respuesta de remisión del placebo del 12,5% observada en la semana 16 en el estudio de Barkham y col.10 o la respuesta de remisión de sulfasalazina del 15,5% observada en la semana 16 en un reciente estudio doble ciego en pacientes con EA activa comparando etanercept con sulfasalazina50. La pequeña mejoría de la inflamación mediante RMN, como se observa en las articulaciones sacroilíacas pero no en la columna vertebral o entesis, sería debida al azar. Por lo tanto, los datos enmascarados de la RMN y los datos clínicos no enmascarados apoyan

la evidencia existente51 de que sulfasalazina no parece desempeñar un papel importante en el tratamiento de la EA y/o espondiloartritis axial temprana.

Curiosamente, aunque en estudios de EA temprana una duración corta de la enfermedad, PCR elevada y RMN positiva fueron predictores de una buena respuesta clínica 5-7, no se hallaron dichos predictores en este estudio, probablemente porque sólo fueron incluidos pacientes con una duración corta de la enfermedad y RMN positiva, que son por sí mismos fuertes predictores de una buena respuesta.

En conclusión, en este estudio de espondiloartritis axial precoz de 1 año de duración, etanercept, en comparación con sulfasalazina, mejoró considerablemente la inflamación ósea en diferentes localizaciones del esqueleto, en paralelo a una mejoría clínica observada. Estos resultados sugieren que los anti-TNF en pacientes con espondiloartritis axial son eficaces cuando los pacientes son tratados a tiempo.

Reconocimientos Los autores desean agradecer a Beate Buss, Gabriela Schmittat, Kirsten Karberg, Jan Brandt, Eugen Feist, Jan Zernicke, Barbara Wenzel, Carmen Herz, Corinna Beer, Angela Seifert, Rieke Alten, Svetlana D’jacenko, Christof Pohl, Marina Heese, Silke Zinke, Kristin Lunkwitz, Ulrich Prothmann, Ute Alpermann, Thilo Klopsch, Frank Mielke y Martina Stoll por realizar los estudios. Los autores también agradecen a Sabine Achtelstetter y Anja Weiss por la preparación de los datos y el análisis estadístico. También quisieran agradecer a Torsten Diekhoff por el enmascaramiento y la preparación de imágenes de resonancia magnética.

Financiación Este estudio fue realizado por una subvención de Wyeth, que fue adquirida por Pfizer S.A. en octubre de 2009.

Conflicto de intereses IS y HH: Wyeth Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme/ Schering-Plough, Abbott Immunology Pharmaceuticals: honorarios de consultoría u otra remuneración. GB, MR y JS: Wyeth Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme/ Schering-Plough, Abbott Immunology Pharmaceuticals, UCB: honorarios de consultoría u otra remuneración. AK: Wyeth Pharmaceuticals, Schering Plough, Abbott Immunology Pharmaceuticals: honorarios de consultoría u otra remuneración. MB: Merck Sharp & Dohme/ Schering-Plough, Abbott Immunology Pharmaceuticals honorarios de consultoría u otra remuneración. BF: ex empleado de Pfizer/ Wyeth. KGH, CA y JL: ninguna.

Consentimiento de los pacientes Obtenidos

Aprobación ética Este estudio se llevó a cabo con la aprobación de la Landesamt für Gesundheit und Soziales, Geschäftsstelle der Ethik-Kommission des Landes Berlín, Sächsische Strasse 28, 10707 Berlín, Alemania.

Procedencia y revisión No asignado; revisados externamente.

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