Análisis e interpretación de - neuroHICde realizar servicios de interpretación de estudios secuenciados por nuestros clientes. ESTUDIO de CNVs Hemos desarrollado un algoritmo propio

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PORTFOLIO 2019

Análisis e interpretación de ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

de base genética

PDHX, PDSS2, PET100, PFKM, PGAM2, PGK1, PGM1, PH KA1, PHKA2, PHKB, PHKPIEZO2, PLEC, PMM2, PNPLA2, PNPLA8, PNPT1, POGLUT1, POLG, POLG2, POMGPOMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, PREPL, PUS1, PYGM, RAPSN, RBCK1, RYR1, SCO1, SCO2, SDHA, SDHAF1, SELENON SERAC1, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, SSLC18A3, SLC19A3, SLC22A5, SLC25A20, SLC25A3, SLC25A4, SLC5A7, SNAP2STAC3, STIM1, SUCLA2, SUCLG1, SURF1, SYNE1, SYNE2, SYT2, TACO1, TAZ, TCATK2, TMEM126B, TMEM43, TMEM5, TNNI2, TNNT1, TNNT3, T NPO3, TOR1AIP1, TTPM2, TPM3, TRAPPC11, TRIM32, TRIM54, TRIM63, TRIP4, TRM U, TRPV4, TSFMTTN, TYMP, UQCRQ, VARS2, VCP, VIPAS39, VMA21, VPS33B, XK, YARS2, ZBTB42ABHD5, ACAD9, ACADM, ACADS, ACADVL, ACTA1, ADCY6, ADGRG6, ADSSL1, AAGRN, ALG14, ALG2, AMPD1, ANO5, ASCC1, ATP2A1, B3GALNT2, B4GAT1, BAGBIN1, BVES, C12orf65, CACNA1S, CAPN3, CASQ1, CAV3, CAVIN1, CCDC78, CFLCNTN1, CNTNAP1, COL12A1, COL13A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COLQ, COCOX10, COX15, CPT2, CRYAB, CHAT, CHCHD10, CHKB, CHRNA1, CHRNB1, CHRCHRNE, CHRNG, CHST14, DAG1, DES, DMD, DNAJB6, DNM2, DOK7, DOLK , DPAGDPM2, DPM3, DYSF, EARS2, ECEL1, ECHS1, EMD, ENO3, ETFA, ETFB, ETFDH, ETFARS2, FBN1, FBN2, FBXL4, FDX2, FHL1, FKRP, FKTN, FLAD1, FLNC, FOXRED1, GGFER, GFM1, GFPT1, GLDN, GLE1, GMPPB, GNE, GYG1, GYS1, HACD1, HADHA, HHNRNPDL, HRAS, HSPG2, IARS2, ISCU, ISPD, ITGA7, KBTBD13, KCNJ2, KCNJ5, KKLHL40, KLHL41, KLHL9, L AMA2, LAMP2, LARGE1, LDB3, LDHA, LIMS2, LIPT1, LLMOD3, LPIN1, LRP4, LRPPRC, MATR3, MEGF10, MICU1, MTFMT, MTM1, MUSK, MYF6 MYH2 MYH3 MYH7 MYH8 MYOT MYPN NALCN NDUFA1N DUFA10 ND

FLAD1, FLNC, FOXRED1, GAA, GBHACD1, HADHA, HADHB, HNRNPKCNJ2, KCNJ5, KLHL24, KLHL40LIPT1, LMNA, LMOD3, LPIN1, LRPMYBPC1, MYF6, MYH2, MYH3, MYNDUFA2, NDUFA4, NDUFA9, NDUNDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NEBPFKM, PGAM2, PGK1, PGM1, PHKPNPLA8, PNPT1, POGLUT1, POLGPUS1, PYGM, RAPSN, RBCK1, RYR

Por qué

Más de 10 años dedicados al ámbito del diagnóstico genético cardiovascular, durante los cuales hemos desarrollado un modelo de gestión del conoci-miento, contando con una base de datos única capaz de integrar la información clínica de los individuos estudiados, así como los datos a nivel de biología molecular procedentes de las publicaciones científicas y los grupos de investigación con los que colaboramos, conformada actualmente por más de 171.000 individuos.

Esta base de datos es fundamental en la creación de una medicina personalizada, permitiéndonos elaborar informes detallados con toda la información clínica disponible sobre las variantes detectadas. La calidad y la relevancia de esta información son evaluadas por expertos de nuestro laboratorio que asesoran acerca de aplicaciones prácticas y recomendaciones para el manejo clínico de cada paciente.

GESTIÓN DEL CONOCIMIENTO

EQUIPO MULTIDISCIPLINAR

Somos un equipo integrado por clínicos especializados en el campo de la neurología, genetistas clínicos, biólogos, cardiólogos, farmacéuticos, documentalistas, enfermeros, epidemiólogos y bioinformáticos, entre otros.

El desarrollo de los productos de neuroHIC se complementa con una estrecha colaboración de la empresa con diferentes grupos de investigación, así como una nuestra red internacional de expertos que ejercen de asesores científicos.

Esto nos permite ofrecer servicios de máxima calidad, basados en el conocimiento más completo y actualizado.

Nuestro laboratorio está equipado con la más avanzada tecnología de secuenciación masiva de ADN (NGS).La empresa ha realizado un importante esfuerzo para automatizar los procesos clave de laboratorio (tanto en términos de equipamiento como en lo relativo al software) para garantizar su trazabilidad y minimizar la posibilidad de errores humanos, en concordancia con los requerimientos de la norma UNE-EN ISO 15189 como máximo estándar de calidad para laboratorios clínicos.Somos miembros del European Molecular Genetics Quality Network (EMQN, UK), y participamos periódicamente en sus ensayos intercomparativos (EQA Schemes) tanto técnicos como interpretativos relativos a patologías neurológicas.

TECNOLOGÍA MÁS AVANZADA

neuroHIC surge con el fin de proporcionar el análisis e interpretación de enfermedades neurológicas de base genética como parte de los servicios ofrecidos por Health in Code.La empresa está especializada en el diagnóstico de enfermedades hereditarias, con un enfoque eminentemente clínico y orientado hacia una medicina personalizada. Somos una empresa de base tecnológica con sede en A Coruña y vocación internacional, que surge tras años de experiencia clínica y colaboraciones científicas a nivel mundial.

Disponemos de un modelo de base de datos único, capaz de integrar información clínica y molecular de miles de individuos

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NUESTRO INFORME CLÍNICO

CARTERA AMPLIA DE PANELES NGS

Hemos creado una serie de servicios específicos enfocados a facilitar el diagnóstico molecular de enfermedades neurológicas de causa genética mediante la implementación de las nuevas tecnologías NGS, en combinación con otras técnicas moleculares más tradicionales (Sanger, MLPA, análisis de expansiones nucleotídicas).Para ello hemos diseñado una serie de paneles, tanto generales como específicos, que tienen como objetivo servir de herramientas de ayuda diagnóstica en el ejercicio clínico.Los paneles de neuroHIC incluyen los genes descritos en las guías de práctica clínica, así como aquellos que han sido asociados con enfermedad en la literatura más reciente.Estos paneles permiten analizar, en un mismo estudio, los principales genes implicados en cada conjunto de enfermedades (se incluyen más de 630 genes relacionados).

neuroHIC proporciona al médico las herramientas e información necesarias para tomar las mejores decisiones basadas en el conocimiento disponible sobre cada variante detectada en el paciente. En ningún caso sustituye a la evaluación por un médico.El principal objetivo es garantizar la correcta interpretación de los resultados, una herramienta fundamental para elaborar un adecuado asesoramiento genético.neuroHIC ofrece la posibilidad de realizar servicios de interpretación de estudios secuenciados por nuestros clientes.

ESTUDIO de CNVs

Hemos desarrollado un algoritmo propio para la detección de grandes duplicaciones y deleciones (CNVs) basado en el análisis comparativo de los datos de cobertura que generan nuestros estudios de NGS.Este abordaje nos permite aumentar el rendimiento diagnóstico de nuestros paneles sin incrementar el coste.

ASESORAMIENTO INDIVIDUALIZADO: Nuestros expertos pueden ofrecer apoyo acerca de la indicación de los estudios e interpretación de los hallazgos, a través de un contacto directo y personal con nuestros clientes.

[email protected] I +34 881 600 003 I www.neurohic.com

UNE-EN ISO 9001 (ES093037-1) / UNE-EN ISO 14001 (ES093036-1)UNE-EN ISO 15189 (Nº1211/LE 2335) / CLIA ID Number: 99D2153048

Panel general de EMCG [264]

EMCG estructurales:Panel general de EMCG estructurales [107]EMCG estructurales congénitas [58] EMCG estructurales de la infancia y edad adulta [56] Distrofias musculares de cinturas [34] Miopatías distales [31]Miopatías miofibrilares [13] Distrofias musculares tipo Emery-Dreifuss [7]Estudio genético de distrofinopatías [DMD]

MLPASecuenciación NGS

Distrofia muscular oculofaríngea [PABPN1]

Miopatías metabólicas:Panel general de miopatías metabólicas [113]Miopatías relacionadas conel metabolismo del glucógeno [19]Miopatías relacionadas con el metabolismo de lípidos [15]Miopatías mitocondriales de causa nuclear [79]

Miotonía:Miotonías no distróficas [8]Distrofia miotónica tipo 1 [DMPK]

Miastenia congénita:Panel ampliado de miastenia congénita [23]Panel básico de miastenia congénita [6]

Artrogriposis:Panel ampliado de artrogriposis [51]Pterigium múltiple / Síndrome de Escobar y relacionados [15]Artrogriposis distales [10]

264 genesenfermedades musculares de

causa genética [EMCG]

Panel general de neuropatía hereditaria [107]

Neuropatía sensitivo-motora hereditaria / Charcot-Marie-Tooth:Panel ampliado de CMT [63]CMT - desmielinizante/intermedio [30]CMT - axonal/intermedio [46]CMT - sordera [21]CMT - romaní [3]CMT - panel básico [4]Estudio de dosis CMT1A/HNPP mediante MLPA [PMP22]

Neuropatía motora/atrofia muscular espinal SMN1-negativa [30]

Neuropatía sensitivo-autonómica hereditaria [22]

Neuropatía metabólica [18]

Indice

107 genesneuropatías hereditarias

5

Panel general de trastornos del movimiento [123]

Distonía:Panel ampliado de distonía [24]Distonía primaria [8]Distonía dopa-sensible [3]Distonía mioclónica [3]

Parkinson:Panel ampliado de Parkinson y relacionados [15]Parkinson clásico [7]Parkinsonismo de inicio adolescente [6]

Corea y síndromes Huntington-like [19]

Calcificación de ganglios basales [11]Panel específico de síndrome de Aicardi-Goutières [7]

Neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral (NBIAS) [10]

Trastornos del movimiento paroxísticos [18]

Trastornos del movimiento de origen metabólico [32]Panel específico de lipofuscinosis neuronal ceroidea [11]

Panel general de paraparesia espástica [76]Paraparesia espástica pura [28]Paraparesia espástica complicada [65]Panel básico [8]

ELA/ELP [28]

Enfermedad de Alzheimer y otras demencias [28]

Genes mitocondriales nucleares:Panel general de genes mitocondriales nucleares [174]Déficit específico en complejos de cadena respiratoria mitocondrial [45]Depleción de ADNmt [16] Panel básico de síndrome de Leigh de causa nuclear [14]Déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) [12]Déficit primario de coenzima Q [11]

Genoma mitocondrial [37]

123 genestrastornos del movimiento

76 genesparaparesia espástica

hereditaria

28 genesesclerosis lateral amiotrófica /

esclerosis lateral primaria

28 genesenfermedad de Alzheimer

y otras demencias

211 genesenfermedades mitocondriales

Enfermedades musculares de causa genética

[EMCG]

Panel general de EMCG estructurales [107 genes]

PANEL GENERAL DE EMCG [264 genes]

Panel general de miopatías metabólicas [113 genes]

MIOTONÍA MIASTENIA CONGÉNITA

ARTROGRIPOSISMIOPATÍAS ESTRUCTURALES

MIOPATÍAS METABÓLICAS

Distrofia muscular oculofaríngea [PABPN1]

Miopatías miofibrilares [13 genes]

Miopatías distales [31 genes]

Estudio genético de distrofinopatías [DMD]

Distrofias musculares tipo Emery-Dreifuss [7genes]

Distrofias musculares de cinturas [34 genes]

EMCG estructurales de la infancia y edad adulta [56 genes]

EMCG estructurales congénitas [58 genes]

Miopatías relacionadas con el metabolismo del glucógeno [19 genes]

Miopatías relacionadas con el metabolismo de lípidos [15 genes]

Miopatías mitocondriales de causa nuclear [79 genes]

Distrofia miotónica tipo 1 [DMPK]

Miotonías no distróficas [8 genes]

Panel ampliado de miastenia congénita [23 genes]

Panel básico de miastenia congénita [6 genes]

Panel ampliado de artrogriposis [51 genes]

Pterigium múltiple/Síndrome de Escobar y relacionados [15 genes]

Artrogriposis distales [10 genes]

7

enfermedades musculares de causa genética I


ABHD5 ACAD9 ACADM ACADS ACADVL ACTA1 ADCY6 ADGRG6 ADSSL1 AGKAGL AGRN ALG14 ALG2 AMPD1 ANO5 ASCC1 ATP2A1 B3GALNT2 B4GAT1BAG3 BCS1L BIN1 BVES C12orf65 CACNA1S CAPN3 CASQ1 CAV3 CAVIN1* CCDC78 CFL2 CLCN1 CNTN1

CNTNAP1 COL12A1 COL13A1 COL6A1 COL6A2 COL6A3COLQ COQ2 COQ9 COX10 COX15 CPT2 CRYAB CHAT CHCHD10 CHKBCHRNA1CHRNB1CHRNDCHRNECHRNG CHST14 DAG1 DES DMD DNAJB6DNM2 DOK7 DOLK DPAGT1 DPM1 DPM2 DPM3 DYSF

EARS2 ECEL1ECHS1 EMD ENO3 ETFA ETFB ETFDH ETHE1 FARS2 FBN1 FBN2FBXL4 FDX2* FHL1 FKRP FKTN FLAD1 FLNC FOXRED1 GAA GBE1GFER GFM1 GFPT1 GLDN GLE1 GMPPB GNE GYG1 GYS1 HACD1HADHA HADHB

HNRNPDL HRAS HSPG2 IARS2 ISCU ISPD ITGA7 KBTBD13KCNJ18 KCNJ2 KCNJ5 KLHL24 KLHL40 KLHL41 KLHL9 LAMA2 LAMP2 LARGE1* LDB3 LDHA LIMS2 LIPT1 LMNA LMOD3 LPIN1 LRP4 LRPPRC MATR3MEGF10 MICU1 MTFMT MTM1 MUSK MYBPC1

MYF6 MYH2 MYH3 MYH7MYH8 MYOT MYPN NALCN NDUFA1 NDUFA10 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA4 NDUFA9NDUFAF2 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1NEB OPA1 ORAI1 PABPN1 PDHA1 PDHB PDHX PDSS2 PET100 PFKM

PGAM2 PGK1 PGM1 PHKA1 PHKA2 PHKB PHKG2 PIEZO2 PLEC PMM2PNPLA2 PNPLA8 PNPT1 POGLUT1 POLG POLG2 POMGNT1 POMGNT2 POMK POMT1POMT2 PREPL PUS1 PYGM RAPSN RBCK1 RYR1 SCN4A SCO1 SCO2SDHA SDHAF1 SELENON* SERAC1

SGCA SGCB SGCD SGCG SIL1 SLC18A3SLC19A3 SLC22A5 SLC25A20 SLC25A3 SLC25A4 SLC5A7 SNAP25 SPEG STAC3 STIM1SUCLA2 SUCLG1 SURF1 SYNE1 SYNE2 SYT2 TACO1 TAZ TCAP TIA1TK2 TMEM126B TMEM43 TMEM5 TNNI2 TNNT1 TNNT3 TNPO3

TOR1AIP1 TPK1TPM2 TPM3 TRAPPC11 TRIM32 TRIM54 TRIM63 TRIP4 TRMU TRPV4 TSFMTTC19 TTN TWNK*TYMP UQCRQ VARS2 VCP VIPAS39 VMA21 VPS33BXK YARS2 ZBTB42 ZC4H2

*CAVIN1 (PTRF); FDX2 (FDX1L); LARGE1 (LARGE); SELENON (SEPN1); TWNK (C10orf2)

Panel general de EMCG [264 genes]

El espectro de enfermedades musculares ha ido expandiéndose progresivamente en las últimas décadas gracias a los avances en el campo de la genética. Aunque existen causas adquiridas de enfermedad muscular (inmunológicas, infecciosas, tóxicas, endocrino-metabólicas), las de causa genética constituyen el 80 % de los casos, contando a día de hoy con más de 200 genes conocidos.En su conjunto, son enfermedades raras, con una prevalencia global de 1:3.500 nacidos vivos. El aumento de la supervivencia y la aparición de nuevas dianas terapéuticas han contribuido a que este grupo de patologías tenga una creciente importancia. Conviene recordar que, aunque son enfermedades crónicas y habitualmente progresivas/degenerativas, más del 50 % tienen su debut en la infancia.El panel general de EMCG constituye un enfoque global de los genes más relevantes relacionados con enfermedades musculares de causa genética: miopatías estructurales y metabólicas, miastenia congénita, miotonía y artrogriposis.

Miopatías estructurales

El grupo de enfermedades musculares estructurales congénitas incluye todos aquellos genes relacionados con formas de miopatía congénita y distrofia muscular congénita.Las miopatías congénitas comprenden un grupo de trastornos caracterizados por anomalías morfológicas de tipo no distrófico en la biopsia muscular. Se calcula una prevalencia aproximada de 3,5-5:10.000 nacidos vivos (Sharma et al., 2009). La mayoría de estas enfermedades se manifiestan al nacimiento o poco después en forma de hipotonía, retraso en las adquisiciones motoras y una debilidad estática o no progresiva. A menudo, aunque estos síntomas hayan estado presentes desde el nacimiento, el diagnóstico no se alcanza hasta bien avanzada la infancia o incluso la edad adulta, ya que muchos de estos signos pueden pasar desapercibidos.Por otra parte, las distrofias musculares congénitas, aunque también presentan síntomas desde el nacimiento, suelen tener un curso más grave y progresivo y estar caracterizadas en biopsia por la presencia de distrofia muscular.

ACTA1 ADSSL1 AGLANO5 B3GALNT2 B4GAT1 BAG3 BIN1 BVES CAPN3CAV3 CCDC78 CFL2 CNTN1

COL12A1 COL6A1 COL6A2 COL6A3 CRYAB CHKBDAG1 DESDMD DNAJB6 DNM2 DOLK DPM1 DPM2

DPM3 DYSFEMD FHL1 FKRP FKTN FLNC GAA GBE1 GMPPB GNE HACD1HNRNPDL HRAS

ISPD ITGA7 KBTBD13 KLHL40 KLHL41 KLHL9 LAMA2 LAMP2LARGE1* LDB3 LIMS2 LMNA LMOD3 MATR3

MEGF10 MTM1 MYF6 MYH2MYH7 MYOT MYPN NEB ORAI1 PABPN1 PHKA1 PLEC PMM2 PNPLA2

POGLUT1 POMGNT1 POMGNT2 POMK POMT1 POMT2 RYR1 SELENON* SGCA SGCBSGCD SGCG SIL1 SPEG

STAC3 STIM1 SYNE1 SYNE2 TCAP TIA1TMEM43 TMEM5 TNNT1 TNPO3 TOR1AIP1 TPM2 TPM3 TRAPPC11

TRIM32 TRIM54TRIM63 TRIP4 TRPV4 TTN VCPVMA21 XK

Panel general de EMCG estructurales [107 genes]

ACTA1 B3GALNT2 B4GAT1 BIN1 CCDC78 CFL2 CNTN1 COL12A1

COL6A1 COL6A2COL6A3 CHKB DAG1 DNM2 DOLK DPM1

DPM2 DPM3 FKRP FKTNGMPPB HACD1 HRAS ISPD

ITGA7 KBTBD13 KLHL40 KLHL41 LAMA2 LARGE1* LMNA LMOD3

MEGF10 MTM1 MYF6 MYH2 MYH7 MYPN NEB ORAI1

PMM2 POMGNT1 POMGNT2 POMK POMT1 POMT2 RYR1 SELENON*

SIL1 SPEGSTAC3 STIM1 TMEM5 TNNT1 TPM2 TPM3

TRIP4 TTN

Panel de EMCG estructurales congénitas [58 genes]

Hemos denominado bajo el término “estructurales” aquellas formas de afectación muscular que alteran de forma primaria la estructura de las fibras musculares condicionando un mal funcionamiento de las mismas. Para una mejor evaluación de este grupo de enfermedades, hemos considerado dos categorías de estudio principales en función de la edad de aparición de los síntomas:

• Enfermedades musculares estructurales congénitas (presentes desde el nacimiento)• Enfermedades musculares estructurales de la infancia y edad adulta

Para el abordaje general de las enfermedades musculares estructurales de causa genética, incluyendo las formas congénitas y las de inicio en la infancia y edad adulta, se ha elaborado un panel general que incluye 107 genes relacionados.

*LARGE1 (LARGE); SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

*LARGE1 (LARGE); SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

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FENOTIPOS RELACIONADOS:• Miopatía centronuclear• Miopatía con cores centrales / minicores / multiminicores• Desproporción congénita de tipos de fibras• Miopatía nemalínica• Enfermedades del colágeno tipo VI / miopatía de Bethlem / distrofia muscular congénita tipo Ullrich• Distrofia muscular congénita con déficit de merosina / relacionada con LAMA2• Distroglicanopatías (síndrome de Walker-Warburg, enfermedad músculo-ojo-cerebro, distrofia muscular congénita

tipo Fukuyama, otras formas de distrofia muscular congénita con / sin afectación del SNC)• Síndrome de espina rígida con fallo respiratorio

El grupo de las enfermedades estructurales de la infancia y edad adulta comprende al resto de distrofias musculares: un grupo de enfermedades hereditarias que afectan al músculo esquelético con la característica de una degeneración progresiva de las fibras musculares que condiciona una pérdida de fuerza. Este grupo heterogéneo de enfermedades continúa siendo caracterizado desde el punto de vista clínico y molecular desde hace décadas, dando lugar a clasificaciones cada vez más complejas basadas en los intentos de una correlación genotipo-fenotipo.De momento, una de las clasificaciones más útiles en la práctica clínica continúa siendo el patrón predominante de debilidad, que permite identificar fenotipos que guiarán los estudios genéticos. En esta clasificación nos hemos basado para ayudar a la toma de decisiones clínicas para elegir el mejor panel de diagnóstico molecular:

• Distrofinopatías (DMD)• Distrofia muscular de cinturas (tanto a nivel pélvico como de hombros)• Distrofia muscular tipo Emery-Dreifuss (caracterizada por una distribución escapulohumeral-peroneal y

contracturas precoces, asociadas a cardiopatía)• El grupo de miopatías distales (con patrón de afectación predominante a nivel distal)• Distrofia muscular oculofaríngea*• Distrofia facio-escápulo-humeral**

Con la excepción de la distrofia muscular oculofaríngea*, cuyo mecanismo patogénico principal es la expansión de tripletes en el gen PABPN1 (detectada mediante técnica realizada en nuestro laboratorio que requiere solicitud específica) y la distrofia facio-escápulo-humeral**, cuyo mecanismo patogénico principal es la contracción de una zona repetitiva en el gen DUX4 (detectada mediante una técnica no realizada en nuestro laboratorio), el resto de patologías cuentan con un panel específico para su estudio. Hemos incluido un panel adicional, seleccionado por las características peculiares en biopsia muscular, para estudio de las miopatías miofibrilares.

Panel de EMCG estructurales de la infancia y edad adulta

ADSSL1 ANO5 BAG3 BVES CAPN3 CAV3 CRYAB

DES DMD DNAJB6 DNM2 DYSF EMD FHL1

FKRP FKTN FLNC GNE HNRNPDL ISPD KLHL9

LAMP2 LDB3 LIMS2 LMNA MATR3 MYH2 MYH7

MYOT NEB PABPN1 PLEC POMGNT1 POMT1 POMT2

SELENON* SGCA SGCB SGCD SGCG SYNE1 SYNE2

TCAP TIA1 TMEM43 TNPO3 TOR1AIP1 TRAPPC11 TRIM32

TRIM54 TRIM63 TRPV4 TTN VCP VMA21 XK

[56 genes]

*SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

ADSSL1 AGLANO5BAG3

CAV3 CRYABDESDNM2

DYSFEMDFHL1FLNC

GAA GBE1 GNEKLHL9

LAMP2 LDB3LMNA MATR3

MYH7MYOT NEB PHKA1

PNPLA2 SELENON* TCAPTIA1

FENOTIPOS RELACIONADOS• Miopatía distal tipo Laing • Miopatía distal tipo Udd• Miopatía distal tipo Miyoshi • Miopatía distal tipo Welander• Miopatía distal tipo Nonaka

Panel de miopatías distales

ACTA1 BAG3

CRYAB DES

DNAJB6 FHL1

FLNC LDB3

MYOT PLEC

TRIM54 TRIM63

TTN

Panel de miopatías miofibrilares

EMD FHL1 LMNA SYNE1 SYNE2 TMEM43 TTN

Panel de distrofias musculares tipo Emery-Dreifuss

[31 genes]

[13 genes]

[7 genes]

TRPV4 TTNVCP

FENOTIPOS RELACIONADOS:• Anoctaminopatías • Fukutinopatías• Calpainopatías • Laminopatías• Caveolinopatías • Miotilinopatías• Desminopatías • Sarcoglicanopatías• Disferlinopatías • Titinopatías

ANO5 BVES CAPN3 CAV3 DAG1

DES DMD DNAJB6 DYSF FKRP

FKTN GAA GMPPB HNRNPDLISPD

LIMS2 LMNA MYOT PLEC POGLUT1

POMGNT1 POMK POMT1 POMT2 SGCA

SGCB SGCD SGCG TCAP TNPO3

TOR1AIP1 TRAPPC11 TRIM32 TTN

Panel de distrofias musculares de cinturas [34 genes]

En negrita, se señalan los genes más relevantes

SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes



11



Fenotipos relacionados:• Distrofia muscular de Duchenne• Distrofia muscular de Becker• Miocardiopatía dilatada ligada a X• Otros fenotipos DMD-relacionados

Estudio genético de distrofinopatías [DMD]Para el estudio de DMD, se puede realizar:

• un estudio mediante técnica de MLPA (para detección de la deleción/duplicación de uno o más exones) • un estudio mediante NGS (capaz de detectar, además, mutaciones puntuales y pequeñas indels)

Estudio de distrofia muscular oculofaríngea [PABPN1]Estudio de expansión de tripletes.

1. Darras BT, Menache-Stroninki CC, Hinton V, Kunkel LM. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood and Adolescence: A Clinician’s Approach, 2nd ed, Darras BT, Jones HR Jr, Ryan MM, De Vivo DC (Eds), Academic Press, San Diego 2015.

2. Emery AE. The muscular dystrophies. Lancet 2002; 359:687-95.3. Puckelwartz M, McNally EM. Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Handb Clin Neurol 2011; 101:155-66.4. Romero NB, Clarke NF. Congenital myopathies. Handb Clin Neurol 2013; 113:1321-26.5. Sewry CA, Jimenez-Mallebrera C, Muntoni F. Congenital myopathies. Curr Opin Neurol 2008; 21:569-75.6. Selcen D. Myofibrillar myopathies. Neuromuscul Disord 2011; 21:161-71.7. Sharma MC, Jain D, Sarkar C, Goebel HH. Congenital myopathies--a comprehensive update of recent advancements. Acta Neurol

Scand. 2009 May;119(5):281-92.8. Wicklund MP. The muscular dystrophies. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19:1535-70.

REFERENCIAS

Miopatías metabólicasLas miopatías metabólicas son un grupo de enfermedades musculares hereditarias secundarias a defectos enzimáticos que afectan al proceso metabólico y de obtención de energía del músculo. Algunos de ellos son considerados errores congénitos del metabolismo, y, aunque son causas raras de miopatía, su importancia diagnóstica radica en que algunos de ellos son potencialmente tratables. La sintomatología puede simular otras formas de distrofia muscular o de miopatías inflamatorias, y a menudo se presentan con síntomas sutiles tales como elevación asintomática de CPK, calambres musculares, mialgias o mioglobinuria. Su prevalencia es desconocida: la enfermedad de Pompe (deficiencia de maltasa ácida) afecta a 1:40.000 individuos y la enfermedad de McArdle a 1:100.000 personas.Su etiopatogenia se relaciona con problemas en el metabolismo de glucógeno, de lípidos o a nivel de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Por ello, hemos diseñado tres paneles específicos para cada ruta metabólica y un panel general que contempla los genes más relevantes implicados en su conjunto.

AGL ENO3 GAA

GBE1 GYG1 GYS1

KLHL24 LAMP2 LDHA

PFKMPGAM2 PGK1

PGM1 PHKA1 PHKA2

PHKB PHKG2 PYGM

RBCK1

Panel de miopatías relacionadas con el metabolismo del glucógeno

FENOTIPOS RELACIONADOS:GAA Enfermedad de Pompe (Glucogenosis tipo II)

PYGM Enfermedad de McArdle (Glucogenosis tipo V)LAMP2 Enfermedad de Danon

PFKM Deficiencia de fosfofructoquinasa muscular (Glucogenosis tipo VII)GYG1 / RBCK1 Miopatía con cuerpos de poliglucosano

AGL / GBE1 Deficiencia de enzima desramificadora / ramificadora del glucógenoPGAM2 Deficiencia de fosfoglicerato mutasa (Glucogenosis tipo X)

PGK1 Deficiencia de fosfoglicerato quinasaPGM1 Error congénito de glicosilación tipo It

PHKA1 / PHKA2 / PHKB / PHKG2 Deficiencia de fosforilasa quinasa (Glucogenosis tipo IX)LDHA Deficiencia de lactato deshidrogenasa (Glucogenosis tipo XI)ENO3 Deficiencia de enolasa tipo III

[19 genes]

ABHD5 ACAD9 ACADM ACADS ACADVL AGK AGL AMPD1 BCS1L C12orf65CASQ1 CAVIN1* COQ2 COQ9 COX10

COX15 CPT2 CHCHD10 CHKB EARS2ECHS1 ENO3 ETFA ETFB ETFDH ETHE1 FARS2 FBXL4 FDX2* FLAD1

FOXRED1 GAA GBE1 GFER GFM1 GYG1 GYS1 HADHA HADHB IARS2ISCU KLHL24 LAMP2 LDHA LIPT1

LPIN1 LRPPRC MICU1 MTFMT NDUFA1NDUFA10 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA4 NDUFA9 NDUFAF2 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFS1 NDUFS2

NDUFS3 NDUFS4 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 OPA1 PDHA1 PDHB PDHX PDSS2PET100 PFKM PGAM2 PGK1 PGM1

PHKA1 PHKA2 PHKB PHKG2 PNPLA2PNPLA8 PNPT1 POLG POLG2 PUS1 PYGM RBCK1 SCO1 SCO2 SDHA

SDHAF1 SERAC1 SLC19A3 SLC22A5 SLC25A20 SLC25A3 SLC25A4 SUCLA2 SUCLG1SURF1TACO1 TAZ TK2 TMEM126B TPK1

TRMU TSFM TTC19TWNK*TYMPUQCRQ VARS2 YARS2

Panel general de miopatías metabólicas

*CAVIN1(PTRF); FDX2(FDX1L); TWNK(C10orf2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

[113 genes]


13



1. Berardo A, DiMauro S, Hirano M. A diagnostic algorithm for metabolic myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10:118-26.2. Darras BT, Friedman NR. Metabolic myopathies: a clinical approach; part I. Pediatr Neurol 2000; 22:87-97.3. van Adel BA, Tarnopolsky MA. Metabolic myopathies: update 2009. J Clin Neuromuscul Dis 2009; 10:97-121.

REFERENCIAS

FENOTIPOS RELACIONADOS:• Deficiencia aislada de complejos de la cadena

respiratoria mitocondrial • Deficiencia combinada de la fosforilación oxidativa• Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa• Deficiencia primaria de coenzima Q• Deficiencia de proteína trifuncional• Oftalmoplejia externa progresiva / Atrofia óptica

hereditaria• Encefalopatía etilmalónica / metilglutacónica

ACAD9AGK BCS1L C12orf65 CASQ1 COQ2 COQ9 COX10 COX15 CHCHD10

CHKB EARS2 ECHS1 ETHE1 FARS2 FBXL4 FDX2* FOXRED1 GFER GFM1

HADHA HADHB IARS2 ISCU LIPT1 LRPPRC MICU1 MTFMT NDUFA1 NDUFA10

NDUFA12 NDUFA2 NDUFA4 NDUFA9 NDUFAF2 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3

NDUFS4 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 OPA1 PDHA1 PDHB PDHX PDSS2 PET100

PNPLA8 PNPT1 POLG POLG2 PUS1 SCO1 SCO2 SDHA SDHAF1 SERAC1

SLC19A3 SLC25A3 SLC25A4 SUCLA2 SUCLG1 SURF1 TACO1TAZ TK2 TMEM126B

TPK1 TRMUTSFMTTC19 TWNK* TYMP UQCRQ VARS2 YARS2

Panel de miopatías mitocondriales de causa nuclear

*FDX2(FDX1L); TWNK(C10orf2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

ABHD5 ACADM

ACADS ACADVL

AMPD1 CAVIN1*

CPT2 ETFA

ETFB ETFDH

FLAD1 LPIN1

PNPLA2 SLC22A5

SLC25A20

Panel de miopatías relacionadas con el metabolismo de lípidos [15 genes]

[79 genes]

• Encefalopatía con respuesta a tiamina / biotina• Miopatía con acidosis láctica• Síndrome de Alpers-Huttenlocher• Síndrome de depleción de ADNmt• Síndrome de Leigh• Síndrome de Barth• Síndrome de Perrault• Síndrome de Sengers

*CAVIN1(PTRF) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

FENOTIPOS RELACIONADOS:ACADS / ACADM / ACADVL Déficit de acil-CoA de cadena corta / media / muy larga

AMPD1 Miopatía por deficiencia de mioadenilato deaminasaCPT2 Déficit de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2

ETFA / ETFB / ETFDH Aciduria glutárica tipo 2FLAD1 Miopatía por déficit de la sintasa del flavin-adenin-dinucleótidoLPIN1 Mioglobinuria recurrente

PNPLA2 Miopatía por acúmulo de lípidos neutrosCAVIN1 (PTRF) Lipodistrofia congénita tipo 4

SLC22A5 Deficiencia primaria de carnitinaSLC25A20 Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa

ABHD5 Síndrome de Chanarin-Dorfman

MiotoníaLa miotonía hace referencia a un síntoma neurológico que describe la dificultad para la relajación muscular tras una contracción. Puede existir un patrón de afectación, aunque también se pueden afectar todos los grupos musculares.

Entre las miotonías hereditarias, existen dos grupos fundamentalmente:

• La miotonía distrófica (o la distrofia muscular miotónica, cuya forma principal también es conocida como DM1 o enfermedad de Steinert): su prevalencia se calcula en 1: 8.000 individuos. Clínicamente es una enfermedad multisistémica, donde la miotonía se acompaña de debilidad muscular, problemas de conducción cardíaca, cataratas y problemas endocrinos y gastrointestinales. El mecanismo molecular consiste en una expansión de trinucleótidos en el gen DMPK, por lo que su diagnóstico requiere un test específico.

• Las miotonías no distróficas pertenecen al grupo de las canalopatías y su defecto genético condiciona la aparición de síntomas que incluyen miotonía, así como debilidad, mialgias, episodios de parálisis, etc.

ATP2A1 CACNA1S CLCN1 HSPG2 KCNJ18 KCNJ2 KCNJ5 SCN4A

FENOTIPOS RELACIONADOS:

CLCN1 Miotonía congénita (Thomsen / Becker)SCN4A Miotonía congénita

Paramiotonía congénitaParálisis periódica hiper / hipocaliémica

CACNA1S Parálisis periódica hipocaliémicaATP2A1 Miopatía de Brody

KCNJ2, KCNJ18, KCNJ5 Síndrome de Andersen-TawilKCNJ18 Parálisis periódica tirotóxica

HSPG2 Síndrome de Schwartz-Jampel

Panel de miotonías no distróficas

Estudio de distrofia miotónica tipo I [DMPK]Estudio de expansión de tripletes.

1. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and therapeutic challenges. Lancet Neurol 2012; 11:891-905.2. Miller TM. Differential diagnosis of myotonic disorders. Muscle Nerve 2008; 37:293-9.

REFERENCIAS

[8 genes]


15



Miastenia congénitaLa miastenia congénita es una enfermedad producida por un defecto bioquímico o una alteración estructural de la unión neuromuscular que condiciona una clínica de debilidad y fatigabilidad muscular desde el nacimiento o la infancia temprana. Conviene diferenciar estas formas de enfermedad de la miastenia gravis (de origen autoinmune) y de las formas neonatales (en hijos de madres con miastenia gravis).La prevalencia de los síndromes miasténicos congénitos se ha estimado entre 1:500.000 (GeneReviews) y 9,2:1.000.000 (Parr et al., 2014). Su etiología es en gran parte genética. A día de hoy, se conocen diversos genes implicados, permitiendo que hasta 2/3 de los casos tengan un diagnóstico genético positivo (Jacob et al., 2009).Los genes más frecuentemente implicados y su rendimiento son: CHRNE (50%), RAPSN (15-20%), COLQ (10-15%), DOK7 (10-15%), CHAT (5%) y GFPT1 (2%). Hemos incluido estos 6 genes como parte del estudio básico, contando con un panel ampliado de 23 genes relacionados que permitirán optimizar el rendimiento diagnóstico.

AGRN ALG14 ALG2

COL13A1 COLQ CHAT

CHRNA1 CHRNB1 CHRND

CHRNEDOK7 DPAGT1

GFPT1 GMPPB LRP4

MUSK PREPL RAPSN

SCN4A SLC18A3SLC5A7

SNAP25 SYT2

Panel ampliado de miastenia congénita

COLQ CHAT CHRNE DOK7 GFPT1 RAPSN

Panel básico de miastenia congénita

1. Abicht A, Müller J S, Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes. 2003 May 9 [updated 2016 Jul 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.

2. Jacob S, Viegas S, Lashley D, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis and other neuromuscular junction disorders. Pract Neurol. 2009 Dec;9(6):364-71.

3. Parr JR, Andrew MJ, Finnis M, Beeson D, Vincent A, Jayawant S. How common is childhood myasthenia? The UK incidence and prevalence of autoimmune and congenital myasthenia. Arch Dis Child. 2014 Jun;99(6):539-42.

REFERENCIAS

[23 genes]

[6 genes]


ArtrogriposisLa artrogriposis o artrogriposis múltiple congénita (AMC) se caracteriza por la presencia de contracturas articulares múltiples a distintos niveles corporales presentes desde el nacimiento y con un carácter no progresivo. Se calcula que hasta un 1% de los recién nacidos nace con algún tipo de contractura congénita, aunque la preva-lencia del cuadro de artrogriposis múltiple congénita se estima en 1:3.000 nacidos vivos (Lowry et al., 2010). Aproximadamente 2/3 de los individuos afectados pueden llegar a tener un diagnóstico a la edad de dos años y se está haciendo un gran progreso en la identificación de causas genéticas y no genéticas específicas de la artro-griposis (Hall et al., 2014). Se ha calculado que aproximadamente en un 30% de los casos se puede identificar una causa genética (Dimitraki et al., 2011).

Existen diversas formas que conviene diferenciar a la hora de seleccionar el estudio genético:• La amioplasia ó “artrogriposis clásica” supone 1/3 de los casos, con una prevalencia de 1:10.000 nacidos vivos.

Son casos esporádicos, con afectación de los cuatro miembros, respetando tronco y sin afectación multisistémica. Habitualmente, no tienen causa genética y su etiología es debida a factores materno-fetales durante el embarazo. De todos modos, clínicamente, algunas formas pueden recordar a las formas de artrogriposis distal, por lo que conviene seleccionar los casos cuidadosamente en función de la sospecha clínica y los antecedentes de cara a solicitar un estudio genético.

• Aquellos individuos que asocian afectación del SNC (malformaciones, discapacidad intelectual u otros trastornos del desarrollo) o rasgos dismórficos requerirán una evaluación que incluya estudios cromosómicos y de dosis genómica (cariotipo, SNP-arrays, etc).

• Los estudios genéticos dirigidos son más apropiados y tienen un mayor rendimiento para las artrogriposis distales y las condiciones letales asociadas a pterigium múltiple, para las cuales hemos diseñado paneles específicos.

• Conviene tener en cuenta además que hasta un 5% de las artrogriposis son secundarias a miopatías y síndromes miasténicos congénitos (Darras et al., 2015), las cuales son abordadas desde un panel diagnóstico ampliado de artrogriposis.

17



ADCY6 ADGRG6

CNTNAP1 CHRNA1

CHRNB1 CHRND

CHRNG DOK7

GLDN GLE1

MUSK MYBPC1

PIEZO2 RAPSN

ZBTB42

Panel de pterigium múltiple, síndrome de Escobar y relacionados

ECEL1 FBN2

MYBPC1 MYH2

MYH3 MYH8

PIEZO2 TNNI2

TNNT3 TPM2

Panel de artrogriposis distales

1. Dimitraki M, Tsikouras P, Bouchlariotou S, Dafopoulos A, Konstantou E, Liberis V. Prenatal assessment of arthrogryposis. A review of the literature. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011 Jan;24(1):32-6.

2. Hall JG. Arthrogryposis (multiple congenital contractures): diagnostic approach to etiology, classification, genetics, and general principles. Eur J Med Genet. 2014 Aug;57(8):464-72.

3. Lowry RB, Sibbald B, Bedard T, Hall JG. Prevalence of multiple congenital contractures including arthrogryposis multiplex congenita in Alberta, Canada, and a strategy for classification and coding. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010 Dec;88(12):1057-61.

4. Darras BT, Menache-Stroninki CC, Hinton V, Kunkel LM. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood and Adolescence: A Clinician’s Approach, 2nd ed, Darras BT, Jones HR Jr, Ryan MM, De Vivo DC (Eds), Academic Press, San Diego 2015.

REFERENCIAS

ACTA1 ADCY6 ADGRG6 ASCC1 BIN1 CNTNAP1 COL6A1

COL6A2 COL6A3 CHATCHRNA1 CHRNB1 CHRND CHRNE

CHRNG CHST14 DNM2 DOK7 ECEL1 FBN1FBN2

FKRP FKTN GLDN GLE1 KLHL40 KLHL41 LAMA2

LMNA MUSKMYBPC1 MYH2 MYH3 MYH8 NALCN

NEB PIEZO2 POMGNT2 RAPSN RYR1SELENON*SYNE1

TNNI2 TNNT3 TPM2 TPM3 TRIP4 VIPAS39 VPS33B

ZBTB42ZC4H2

Panel ampliado de artrogriposis

*SELENON (SEPN1)

[51 genes]

[15 genes]

[10 genes]


Panel ampliado de CMT [63 genes]

PANEL GENERAL DE NEUROPATÍAS HEREDITARIAS [107 genes]

Neuropatía motora/ atrofia muscular espinal SMN1- negativa [30 genes]

Neuropatía sensitivo- autonómica hereditaria [22 genes]

Neuropatía metabólica [18 genes]

METABÓLICACHARCOT-MARIE- TOOTH (CMT)

SENSITIVO- AUTONÓMICA

MOTORA

CMT-romaní [3 genes]

CMT-sordera [21 genes]

CMT-axonal / intermedio [46 genes]

CMT-desmielinizante/ intermedio [30 genes]

CMT- panel básico [4 genes]

Neuropatías hereditarias

Estudio de dosis CMT1A/HNPP mediante MLPA [PMP22]

19

neuropatías hereditarias I


AAAS AARS ABCD1 AIFM1 APTX ASAH1 ATL1 ATL3 BICD2 BSCL2CCT5 CHCHD10 COX6A1 CYP27A1

DCTN1 DHTKD1 DNAJB2 DNM2 DNMT1 DSTDYNC1H1 EGR2 ELP1*FBLN5 FBXO38 FGD4 FIG4 FXN

GAN GARSGDAP1 GJB1 GJB3 GM2A GNB4 HARS HEXA HEXB HINT1 HK1HSPB1 HSPB3

HSPB8 IGHMBP2 INF2 KARS KIF1A KIF5A L1CAM LITAFLMNA LRSAM1 MARS MED25 MFN2 MME

MORC2 MPV17 MPZ MTMR2NAGLU NDRG1 NEFH NEFL NGF NTRK1 PDK3 PHYH PLEKHG5 PLP1

PMP22 PNKP POLG PRPS1 PRX RAB7A REEP1 RETREG1* SBF1 SBF2SCN10A SCN11A SCN9A SEPT9

SETX SGPL1 SH3TC2 SIGMAR1 SLC12A6 SLC52A2SLC52A3 SLC5A7 SOX10 SPG11 SPTLC1 SPTLC2 SURF1 TFG

TRIM2 TRPA1TRPV4 TTR UBA1 VAPB VCP WNK1 YARS


PMP22 Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A o duplicación de región 17p12)PMP22 Neuropatía tomacular / neuropatía con susceptibilidad a las parálisis por presión

(HNPP o deleción de región 17p12)GAN Neuropatía axonal gigante

SEPT9 Amiotrofia neurálgica hereditariaELP1(IKBKAP) Disautonomía familiar

Loci incluidos:

CMT1A, CMT1B, CMT1C, CMT1D, CMT1E, CMT1F, CMT2A2A, CMT2A2B, CMT2B, CMT2B1, CMT2B2, CMT2C, CMT2CC, CMT2D, CMT2E, CMT2F, CMT2I, CMT2J, CMT2K, CMT2L, CMT2M, CMT2N, CMT2O, CMT2P, CMT2R, CMT2S, CMT2T, CMT2U, CMT2V, CMT2V, CMT2W, CMT2Z, CMT4A, CMT4B1, CMT4B2, CMT4B3, CMT4C, CMT4D, CMT4F, CMT4G, CMT4H, CMT4J, CMT4K, CMTDIB, CMTDIC, CMTDIE, CMTDIF, CMTRIA, CMTRIB, CMTRIC, CMTRID, CMTX1, CMTX6, DSMA1, DSMA2, DSMA3, DSMA4, DSMA5, FEPS1, FEPS2, FEPS3, HMN2A, HMN2B, HMN2D, HMN5A, HMN5B, HMN7B, HMN8, HSAN1A, HSAN2B, HSAN2D, HSAN3, HSAN4, HSAN5, HSAN7, HSN1C, HSN1D, HSN1E, HSN1F, HSN2A, HSN2C, SMALED1, SMALED2

Panel general de neuropatías hereditarias

*ELP1(IKBKAP); RETREG1 (FAM134B)

[107 genes]

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) o neuropatía sensitivo-motora es la enfermedad neuromuscular hereditaria más frecuente, con una prevalencia de 1:2.500 individuos (Suter and Sherer, 2003).CMT es un trastorno complejo a nivel molecular, con al menos 1.000 variantes genéticas asociadas a unos 80 genes (Timmerman et al., 2014). En las series amplias descritas, la alteración molecular se identifica en el 60-70% de los pacientes (80% de las formas desmielinizantes y 25% de las formas axonales) (Rossor et al., 2015). En torno al 90% de las alteraciones se distribuyen en los genes PMP22, MPZ, GJB1 y MFN2 (DiVicenzo et al., 2015), aunque esta cifra varía entre poblaciones, reduciéndose particularmente en regiones con alta prevalencia de formas con herencia recesiva. El 40-50% de los casos de CMT son desmielinizantes o tipo 1 (CMT1), de los cuales el 70-80% están causados por la duplicación de una región de aproximadamente 1,5 Mb que contiene el gen PMP22 (CMT1A).La neuropatía motora hereditaria (HMN) comprende el 10% de todas las neuropatías hereditarias, con una tasa de diagnóstico del 20-32% (Bansagi et al., 2017).

AIFM1 COX6A1 DNM2 EGR2

FBLN5 FGD4 FIG4 GDAP1

GJB1 GJB3 GNB4 HARS

HK1 INF2 KARS LITAF

LRSAM1 MPV17 MPZ MTMR2

NDRG1 NEFL PLEKHG5 PMP22

PRX SBF1 SBF2 SH3TC2

SURF1 YARS

Panel de CMT de tipo desmielinizante / intermedio


AIFM1 Síndrome de CowchockFBLN5 Neuropatía con / sin degeneración macular asociada a la edad

GJB3 Neuropatía periférica con sorderaINF2 Neuropatía sensitivo-motora asociada a glomerulosclerosis focal segmentaria

MPV17 Síndrome de depleción mitocondrial tipo 6 (hepatocerebral)SH3TC2 Mononeuropatía del nervio mediano

AARS AIFM1 COX6A1 CHCHD10 DHTKD1 DNAJB2

DNM2 DYNC1H1 GAN GARS GDAP1 GJB1

GNB4 HARS HINT1 HSPB1 HSPB8 IGHMBP2

INF2 KARS KIF5A LMNA LRSAM1 MARS

MED25 MFN2 MME MORC2 MPZ NAGLU

NEFH NEFL PDK3 PLEKHG5 RAB7A SGPL1

SLC12A6 SLC52A2 SLC52A3 SPG11 SURF1 TFG

TRIM2 TRPV4 VCP YARS

Panel de CMT de tipo axonal / intermedio

AARS AIFM1 BICD2 BSCL2 COX6A1 DCTN1 DNAJB2 DNM2

DYNC1H1 EGR2 FBLN5 FBXO38 FGD4 FIG4 FXN GAN

GARS GDAP1 GJB1 GJB3 GNB4 HARS HINT1 HK1

HSPB1 HSPB8 IGHMBP2 INF2 KARS LITAF LMNA LRSAM1

MARS MED25 MFN2 MME MORC2 MPZ MTMR2 NAGLU

NDRG1 NEFH NEFL PDK3 PLEKHG5 PMP22 PNKP PRX

RAB7A SBF1 SBF2 SGPL1 SH3TC2 SLC12A6 SLC52A2 SLC52A3

SPG11 SURF1 TFG TRIM2 TRPV4 VCP YARS

Panel ampliado de Charcot-Marie-Tooth


HINT1 Neuropatía axonal y neuromiotoníaKIF5A Paraparesia espástica

SLC12A6 Neuropatía periférica con agenesia del cuerpo calloso TFG Neuropatía sensitivo motora de tipo Okinawa

[63 genes]

[30 genes]

[46 genes]

Charcot-Marie-Tooth

AARS AIFM1 EGR2

GJB1 GJB3 INF2

LITAF LRSAM1 MFN2

MPZ MTMR2 NDRG1

NEFL PDK3 PMP22

PRPS1 PRX SBF2

SH3TC2 SURF1 TFG

Panel de CMT con sordera [21 genes]




21



HK1 NDRG1 SH3TC2

Panel de CMT en población romaní


HK1 Neuropatía sensitivo-motora tipo RusseNDRG1 Neuropatía sensitivo-motora tipo Lom

Panel básico de CMT

AARS ASAH1 BICD2 BSCL2

CHCHD10 DCTN1 DNAJB2 DYNC1H1

FBXO38 GARSHARS HEXB

HINT1 HSPB1 HSPB3 HSPB8

IGHMBP2 MFN2 MORC2 PLEKHG5

REEP1 SETX SIGMAR1 SLC52A2

SLC52A3 SLC5A7 TFG TRPV4

UBA1 VAPB

Panel de neuropatía motora / atrofia muscular espinal SMN1-negativa


ASAH1 Atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva BICD2, DYNC1H1 Atrofia muscular espinal de predominio en miembros inferiores

BSCL2 Síndrome de SilverCHCHD10 Atrofia muscular espinal tipo Jokela

HEXB Gangliosidosis GM2SETX Esclerosis lateral amiotrófica juvenil

SLC52A2, SLC52A3 Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere / Fazio-LondeUBA1 Atrofia muscular espinal ligada al cromosoma X VAPB Atrofia muscular espinal tipo Finkel

GJB1 MFN2 MPZ PMP22

[3 genes]

[4 genes]

[30 genes]

Motora

Estudio de dosis CMT1A/HNPP mediante MLPA [región de PMP22 en 17p12]


ATL1 ATL3 CCT5

DNMT1DST ELP1*

KIF1A KIF5A NAGLU

NGFNTRK1 RAB7A

RETREG1*SCN10A SCN11A

SCN9A SEPT9 SPTLC1

SPTLC2 TRPA1TTR

WNK1

Panel de neuropatía sensitivo-autonómica hereditaria


NTRK1 Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosisSCN9A Eritromelalgia, dolor paroxístico, insensibilidad al dolor

SCN10A, SCN11A, TRPA1 Síndrome de dolor episódico

AAAS ABCD1 APTX

CYP27A1 FXN GAN

GJB3 GM2A HEXA

HEXBL1CAM PHYH

PLP1 PNKP POLG

PRPS1 SOX10TTR

Panel de neuropatía metabólica


AAAS Síndrome de triple A / Allgrove / acalasia-adisonianismo-alacrimiaABCD1 Adrenoleucodistrofia

APTX, PNKP Ataxia con apraxia oculomotora CYP27A1 Xantomatosis cerebrotendinosa

HEXA, HEXB, GM2A Gangliosidosis GM2PHYH Enfermedad de Refsum PLP1 Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher POLG Neuropatía asociada a POLG

SOX10 Neuropatía desmielinizante, desmielinización central, s. de Waardenburg / Hirschsprung

TTR Neuropatía amiloide

1. Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochmüller H, Chinnery PF, Horvath R. Genetic heterogeneity of motor neuropa-thies. Neurology. 2017 Mar 28;88(13):1226-1234.

2. DiVincenzo C, Elzinga CD, Medeiros AC, Karbassi I, Jones JR, Evans MC, Braastad CD, Bishop CM, Jaremko M, Wang Z, Liaquat K, Hoffman CA, York MD, Batish SD, Lupski JR, Higgins JJ. The allelic spectrum of Charcot-Marie-Tooth disease in over 17,000 indivi-duals with neuropathy. Mol Genet Genomic Med. 2014 Nov;2(6):522-9.

3. Rossor AM, Evans MR, Reilly MM. A practical approach to the genetic neuropathies. Pract Neurol. 2015 Jun;15(3):187-98. 4. Suter U, Scherer SS. Disease mechanisms in inherited neuropathies. Nat Rev Neurosci. 2003 Sep;4(9):714-26. 5. Timmerman V, Strickland AV, Züchner S. Genetics of Charcot-Marie-Tooth (CMT) Disease within the Frame of the Human Genome

Project Success. Genes (Basel). 2014 Jan 22;5(1):13-32.

REFERENCIAS

[22 genes]

[18 genes]

Sensitivo-autonómica

Metabólica

*ELP1(IKBKAP); RETREG1(FAM134B) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

23



CMT+

defo

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ión

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CMT+

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fia

óptic

a

CMT+

pará

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CMT+

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Polin

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SNC

Neur

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ra p

eque

ña /

rela

cion

ada

con

dolo

r

EGR2 GDAP1 EGR2 BSCL2 EGR2 EGR2 ALS2 AIFM1 NTRK1

FGD4 MFN2 GDAP1 GARS FGD4 MPZ ATL1 ALS2 SCN9A

FIG4 PRPS1 IGHMBP2 HSPB8 GDAP1 PMP22 B4GALNT1 ATL1 SCN10A

GARS MFN2 REEP1 MFN2 PRX BICD2 B4GALNT1 SCN11A

GDAP1 MPZ TFG MPZ BSCL2 BICD2 TRPA1

HK1 MTMR2 MTMR2 C12orf65 BSCL2

HSPB8 PMP22 NEFL CCT5 C12orf65

LMNA TRPV4 PMP22 DDHD1 CCT5

MFN2 PRX DYNC1H1 DDHD1

MPZ SBF2 EGR2 DDHD1

MTMR2 SH3TC2 FA2H DYNC1H1

NDRG1 TRPV4 KIF5A EGR2

PMP22 MARS FA2H

PRX MFN2 FXN

SBF2 NEFL GAN

SH3TC2 NIPA1 GARS

SLC12A6 PLP1 GJB1

TRPV4 PNPLA6 INF2

REEP1 KIF5A

SETX MARS

SPG11 MFN2

SPG20 NEFL

SPG7 NIPA1

TFG NTRK1

VCP PLP1

ZFYVE26 PNPLA6

REEP1

SACS

SETX

SH3TC2

SLC12A6

SPG11

SPG20

SPG7

TFG

VCP

ZFYVE26

Correlación genotipo-fenotipo en neuropatías. Asociaciones sintomáticas más frecuentes.

Trastornos del movimiento

Panel ampliado de distonía [24 genes]

PANEL GENERAL DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO [123 genes]

Distonía mioclónica [3 genes]

Parkinson clásico [7 genes]

Corea y síndromes Huntington-like [19 genes]

Panel específico de síndrome de Aicardi- Goutières [7 genes]

Panel ampliado de Parkinson y relacionados [15 genes]

Calcificación de ganglios basales [11 genes]

Trastornos del movimiento de origen metabólico [32 genes]

Neurodege-neración con acúmulo de hierro cerebral (NBIAS) [10 genes]

Trastornos del movimiento paroxísticos [18 genes]

Panel específico de lipofuscinosis neuronal ceroidea [11 genes]

CALCIFICACIÓN GB

DISTONÍA COREAPARKINSON NBIAS METABÓLICOSPAROXÍSTICOS

Distonía primaria [8 genes]

Distonía dopa- sensible [3 genes]

Parkinsonismo de inicio adolescente [6 genes]

25

trastornos del movimiento I


Enfoque diagnóstico amplio para todo tipo de trastornos del movimiento considerados a estudio, independientemente de la edad.


ADCY5 Discinesia familiar con mioquimias facialesBCAP31 Hipomielinización cerebral con distonía y sordera

KIF1C, APTX, SQSTM1 Cuadros neurodegenerativos con ataxia y trastornos oculomotoresPLP1 Enfermedad de Pelizaeus-MerzbacherPOLG Síndrome atáxico de origen mitocondrial

SPG11, ZFYVE26 Paraparesia espástica complicadaTENM4 Temblor esencial hereditario

TIMM8A Síndrome de Mohr-Tranebjaerg (distonía y sordera)

ADAR ADCY5 ANO3 APTX ARSA ATP13A2 ATP1A2 ATP1A3 ATP6AP2 ATP7BBCAP31 C19orf12 CACNA1A CACNA1B CACNB4 CIZ1

CLN3 CLN5 CLN6 CLN8COASY COL6A3 CP CTSD CTSF CYP27A1 DCAF17 DCTN1 DLAT DNAJC5DNAJC6 FA2H

FBXO7 FOLR1 FTL GALC GBA GCDH GCH1 GLB1GLRA1 GLRB GM2A GNAL GRN HEXA HEXB HPCA

HPRT1 IFIH1KCNA1 KCNMA1 KCNQ2 KCTD17 KIF1C KMT2B L2HGDH LRRK2 MAPT MECR MFSD8 NKX2-1 NPC1 NPC2

NUP62 PANK2PARK7*PDE10A PDE8BPDGFB PDGFRB PDHA1 PINK1 PLA2G6 PLP1 PNKD POLGPPT1PRKN* PRKRA

PRNP PRRT2 PTS QDPR RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C RNF216 SAMHD1 SCN1ASCN9A SGCE SLC19A3 SLC1A3 SLC20A2 SLC25A19

SLC2A1 SLC30A10 SLC39A14 SLC6A3SLC6A5 SMPD1 SNCA SPG11 SPR SQSTM1 SYNJ1 TENM4 TH THAP1TIMM8A TOR1A

TPK1 TPP1 TREX1 TUBB4A VAC14 VPS13A VPS35 WDR45XK XPR1 ZFYVE26

Panel general de trastornos del movimiento [123 genes]

*PRKN(PARK2); PARK7(DJ1)

Además de incluir todos los genes ya presentes en cada uno de los paneles específicos, se han incluido algunos otros genes pertenecientes a cuadros más raros y con fenotipos más complejos. Destacamos la inclusión en este panel de:

La distonía se caracteriza por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que producen posturas y movimientos anormales, a menudos repetitivos. Los síntomas de distonía pueden comenzar de forma temprana en la infancia hasta la adultez tardía, afectando a una parte del cuerpo (focales), a varias (multifocal, segmentaria) o a muchas (generalizada). Habitualmente, este último grupo de distonías generalizadas suelen consistir en trastornos progresivos e incapacitantes de inicio en la adolescencia, con base genética conocida. El grupo de las distonías focales primarias casi siempre ocurren en adultos y suelen implicar el cuello, la cara o los brazos, contando con un menor número de genes conocidos, aunque hasta un 25% suelen tener antecedentes familiares positivos (Steeves et al., 2012). Cabe destacar que las distonías son enfermedades con una gran heterogeneicidad fenotípica y genotípica, en muchos casos con una penetrancia incompleta incluso dentro de una misma familia (Albanese et al., 2013).Se calcula una prevalencia de unos 16:100.000 individuos (Steeves et al., 2012).Aunque existen numerosos factores de riesgo descritos mediante estudios de asociación, el abordaje diagnóstico-genético está orientado a poder realizar diagnósticos de aplicabilidad clínica para el paciente.Para ello, se han establecido cuatro grupos fenotípicos:

• Distonía primaria (aislada, focal o generalizada, como síntoma principal): panel básico de 8 genes, con particular relevancia de TOR1A (DYT1), THAP1 (DYT6) y GNAL (DYT25, distonía cráneo-cervical del adulto).

• Distonía dopa-sensible o enfermedad de Segawa: panel específico de 3 genes (GCH1, TH y SPR).• Distonía mioclónica: panel específico de 3 genes (SGCE o DYT11, cuyo rendimiento es de hasta el 50 % en

los casos familiares, incluyendo TOR1A (DYT1) y KCTD17 como diferenciales).• Distonía combinada – distonía “plus” – o fenotipos con distonía compleja: panel ampliado de 24 genes para un

abordaje etiológico más exhaustivo y en casos complejos.

ANO3 ATP1A3 CACNA1B

CIZ1 COL6A3 GCH1

GNAL HPCA KCTD17

KMT2BMECR PNKD

PRKRA PRRT2 SGCE

SLC2A1 SLC30A10 SLC39A14

SLC6A3SPRTH

THAP1 TOR1A TUBB4A

Panel ampliado de distonía

1. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, Delong MR, Fahn S, Fung VS, Hallett M, Jankovic J, Jinnah HA, Klein C, Lang AE, Mink JW, Teller JK. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord. 2013 Jun 15;28(7):863-73.

2. Steeves TD, Day L, Dykeman J, Jette N, Pringsheim T. The prevalence of primary dystonia: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2012 Dec;27(14):1789-96.

REFERENCIAS

Distonía

ANO3 CIZ1 GNAL HPCA PRKRA THAP1 TOR1A TUBB4A

Panel de distonía primaria

GCH1 SPR TH

Panel de distonía dopa-sensible

KCTD17 SGCE TOR1A

Panel de distonía mioclónica

[24 genes]

[8 genes]

[3 genes]

[3 genes]




27



El parkinsonismo se refiere a un grupo de síndromes neurológicos con bradicinesia, rigidez muscular, temblor en reposo e inestabilidad postural. La enfermedad de Parkinson, la forma más común de parkinsonismo y la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente (tras la enfermedad de Alzheimer), se caracteriza clínicamente por estos cuatro síntomas motores cardinales, así como una buena respuesta a tratamiento con levodopa.Su prevalencia se estima en torno al 1-2% de la población a los 65 años, y en torno al 4% a los 85 años. Aproximadamente un 15% de los casos son familiares, aunque existen estudios en los que señalan que hasta un 60% de los casos esporádicos podrían explicarse por factores genéticos (Hamza et al., 2010). A día de hoy se considera una enfermedad multifactorial, con numerosos factores ambientales y genéticos involucrados. Los determinantes monogénicos más frecuentemente implicados han sido seleccionados para un panel básico de estudio de esta enfermedad, incluyendo: SNCA, LRRK2 y VPS35 (de transmisión autosómica dominante en cuadros generalmente tardíos) y PRKN (PARK2), PINK1 y PARK7 (DJ1) (de transmisión autosómica recesiva y comienzo más temprano).Para el estudio de parkinsonismos de aparición precoz, habitualmente durante la adolescencia (<20 años), hemos diseñado un panel específico con las causas más frecuentes.Otro tipo de parkinsonismos atípicos y cuadros parkinson-plus (tales como la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, la atrofia multisistémica o la demencia por cuerpos de Lewy) están contempladas en un panel ampliado.

ATP13A2 ATP6AP2

DCTN1 DNAJC6

FBXO7 GBA

LRRK2 MAPT

PARK7* PINK1

PLA2G6PRKN*

SNCA SYNJ1

VPS35

Panel ampliado de Parkinson y relacionados

1. Hamza TH, Payami H. The heritability of risk and age at onset of Parkinson's disease after accounting for known genetic risk factors. J Hum Genet. 2010 Apr;55(4):241-3.

REFERENCIAS

Parkinson

GBA LRRK2 PARK7* PINK1 PRKN* SNCA VPS35

Panel de Parkinson clásico

ATP13A2 ATP6AP2 DNAJC6 FBXO7 PLA2G6 SYNJ1

Panel de parkinsonismo de inicio adolescente

[15 genes]

[7 genes]

[6 genes]

*PARK7 (DJ1); PRKN (PARK2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

*PARK7 (DJ1); PRKN (PARK2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes


Aunque la corea de Huntington es la forma más habitual de corea, se calcula que el 1-7% de los casos sospechosos son negativos en el estudio de expansión de tripletes de HTT (Martino et al., 2012) y se deben valorar otros diagnósticos diferenciales. Además de otras condiciones no genéticas (infecciosas, inmunes, tóxicas o vasculares), existen diversas fenocopias de la corea de Huntington que deben ser tenidas en cuenta y para la cual está diseñado este panel:

ATP7B C19orf12 CP

DCAF17FTL HPRT1

NKX2-1 NUP62 PANK2

PDE10APDE8B PDGFRB

PLA2G6 PRNP RNF216

SLC20A2 VAC14 VPS13A

XK

Panel de corea y síndromes Huntington-like

1. Martino D, Stamelou M, Bhatia KP. The differential diagnosis of Huntington's disease-like syndromes: 'red flags' for the clinician. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jun;84(6):650-6.

REFERENCIAS

Corea y síndromes Huntington-like


ATP7B Enfermedad de WilsonCP Aceruloplasminemia

HPRT1 Síndrome de Lesch-Nyhan NKX2-1 Corea hereditaria benigna

NUP62, PDE8B, VAC14 Degeneración estriatonigra PANK2, PLA2G6, C19orf12, FTL NBIAS

PRNP Enfermedades priónicas SLC20A2, PDGFRB Calcificación en ganglios basales

VPS13A, XK Coreoacantocitosis y síndrome de McLeod

[19 genes]


29



La calcificación de los ganglios basales es un hallazgo inespecífico, que puede darse en el contexto de determinados síndromes infecciosos, metabólicos y genéticos. Puede constituir simplemente un hallazgo incidental benigno (en torno al 1% de TC realizados por otros motivos en mayores de 60 años), la secuela de una infección connatal, pero si existe una clínica asociada, no explicada por otras causas y particularmente en el contexto de antecedentes familiares positivos, debe plantearse la posibilidad de un estudio genético.

Existen dos condiciones que hemos considerado para el abordaje de este panel:• En la infancia, el síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) es una encefalopatía de inicio temprano que cursa con

atrofia cerebral, leucodistrofia y característicamente calcificaciones de ganglios basales y niveles elevados de interferón en LCR. Existen diversos genes descritos (RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1, ADAR e IFIH1), con los que se alcanza un rendimiento diagnóstico del 90-95 % de los casos sospechosos de AGS (Crow et al., 2015). Desde la descripción original (Aicardi y Goutières, 1984), el espectro fenotípico se ha ido ampliando, lo que debe ser tenido en cuenta particularmente en formas de presentación más tardías.

• En adultos en torno a la 3ª-5ª década de la vida, cabría pensar en una calcificación idiopática de ganglios basales (enfermedad de Fahr): una condición autosómica dominante, habitualmente de aparición familiar, caracterizada por una calcificación simétrica en los ganglios basales y otras regiones del cerebro. La clínica puede abarcar desde estadios asintomáticos a un amplio espectro de síntomas neuropsiquiátricos. Los genes involucrados hasta la fecha son SLC20A2, XPR1, PDGFB y PDGFRB.

1. Crow YJ, Chase DS, Lowenstein Schmidt J, Szynkiewicz M, Forte GM, Gornall HL, et al. Characterization of human disease pheno-types associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR, and IFIH1. Am J Med Genet A. 2015 Feb;167A(2):296-312.

REFERENCIAS

Calcificación de Ganglios basales

ADAR IFIH1

PDGFB PDGFRB

RNASEH2A RNASEH2B

RNASEH2C SAMHD1

SLC20A2 TREX1

XPR1

Panel general de calcificación de ganglios basales

ADAR IFIH1 RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C SAMHD1 TREX1

Panel específico de síndrome de Aicardi-Goutières

[11 genes]

[7 genes]



NBIAS es el acrónimo inglés de ‘Neurodegeneration with Brain Iron Acumulation Syndromes’ y agrupa a una serie de entidades heterogéneas, a menudo también superponibles, cuya característica común es el acúmulo de hierro cerebral. Este acúmulo puede verse predominantemente al nivel de los ganglios basales (sobre todo, en globo pálido, sustancia negra y áreas adyacentes) en imágenes de RM cerebral (secuencias T2, spin-echo y eco de gradiente). Una de sus formas más frecuentes es la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN en inglés, antiguamente denominada síndrome de Hallervorden-Spatz): se reconoce típicamente en RM por el signo del “ojo de tigre” (un área hipointensa con un centro hiperintenso en globo pálido).

Su prevalencia se estima en torno a 1-3:1.000.000 individuos. Se presentan clínicamente como enfermedades neurodegenerativas con trastornos del movimiento, signos piramidales, cerebelosos, autonómicos y eventualmente cognitivos y psiquiátricos.

Nuestro panel de NBIAS incluye varios genes causantes, permitiendo un rendimiento diagnóstico de aproximadamente un 65 % (Schneider et al., 2016). Por orden de importancia, destacamos: PANK2 (35-50%), PLA2G6 (20%), C19orf12 (6-10%) y WDR45 (1-2%) (Gregory and Hayflick, 2014).

1. Gregory A, Hayflick S. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview. 2013 Feb 28 [updated 2014 Apr 24]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.

REFERENCIAS

NBIAS (Neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral)

ATP13A2 C19orf12

COASY CP

DCAF17 FA2H

FTL PANK2

PLA2G6 WDR45

Panel de neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral (NBIAS) [10 genes]


31



Los trastornos del movimiento paroxísticos incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades con episodios recurrentes de síntomas relacionados con movimientos involuntarios que se caracterizan por tener un inicio repentino y una desaparición más o menos abrupta de la sintomatología tras un tiempo variable.

Puramente, esta definición recoge varias formas conocidas de discinesia de aparición episódica, clasificadas según el factor precipitante:

• La discinesia paroxística cinesigénica (particularmente asociada a variantes patogénicas en el gen PRRT2)• La discinesia paroxística no cinesigénica (particularmente asociada a variantes patogénicas en PNKD y

KCNMA1)• La discinesia inducida por ejercicio (particularmente asociada a variantes patogénicas en el gen SLC2A1,

también conocido como el déficit del transportador de la glucosa o déficit de GLUT-1).

Existen otros cuadros que estrictamente no constituyen trastornos del movimiento, pero que comparten la característica de presentar síntomas neurológicos paroxísticos, con una base fisiopatológica bastante similar (muchos mediados por canales) y que, en alguna ocasión, pueden tener algún grado de solapamiento en la práctica clínica habitual.

Trastornos del movimiento paroxísticos


ATP1A3, ATP1A2 Hemiplejia alternante CACNA1A, ATP1A2, SCN1A Migraña hemipléjica

CACNA1A, CACNB4, KCNA1, SLC1A3 Ataxia episódicaGLRA1, GLRB, SLC6A5 Cuadros de hiperekplexia

SCN9A Trastorno de dolor extremo paroxístico

ATP1A2 ATP1A3 CACNA1A

CACNB4 DLAT GLRA1

GLRB KCNA1 KCNMA1

KCNQ2PDHA1 PNKD

PRRT2 SCN1A SCN9A

SLC1A3 SLC2A1 SLC6A5

Panel de trastornos del movimiento paroxísticos [18 genes]

Los errores congénitos del metabolismo son un grupo de enfermedades que agrupan los defectos que afectan a enzimas o proteínas implicadas en el metabolismo celular. Muchas de estas enfermedades tienen manifestaciones a nivel neurológico y pueden presentarse como cuadros clínicamente complejos, combinando síntomas cognitivos, musculares, ataxia, epilepsia o trastornos del movimiento. Lo más habitual es que el trastorno del movimiento no sea tanto un síntoma predominante como una manifestación más de la enfermedad. Sin embargo, existen algunas metabolopatías que pueden debutar con algún tipo de movimiento involuntario anormal como primer síntoma. Particularmente, la distonía, el mioclonus, la corea, las estereotipias y el parkinsonismo pueden formar parte de este espectro de manifestaciones. La importancia de estas enfermedades radica en que muchas de ellas pueden tener un tratamiento eficaz, y que su identificación precoz puede prevenir el daño neurológico.En un estudio de Gouider-Khouja et al. (2010) en una cohorte de pacientes que consultaron por un trastorno del movimiento, encontraron hasta un 29% con un trastorno del movimiento secundario a una metabolopatía, siendo los síntomas más frecuentes la distonia y el mioclonus (54 y 28%, respectivamente).

• Una de las enfermedades metabólicas con mayor prevalencia de trastornos del movimiento, en su conjunto, son las enfermedades mitocondriales. La sospecha de alguna de estas enfermedades debe llevar al estudio del genoma mitocondrial o de genes nucleares implicados en el metabolismo mitocondrial (ver panel específico).

• Por otra parte, hemos seleccionado algunos fenotipos en los que la aparición de un trastorno del movimiento como síntoma inicial hace que deban incluirse en el diagnóstico diferencial clínico:

Trastornos del movimiento de origen metabólico

ARSA ATP7B CLN3 CLN5

CLN6 CLN8 CP CTSD

CTSF CYP27A1DNAJC5 FOLR1

GALC GBA GCDH GLB1

GM2A GRN HEXA HEXB

L2HGDH MFSD8 NPC1 NPC2

PPT1 PTS QDPR SLC19A3

SLC25A19 SMPD1TPK1 TPP1

Panel general de trastornos del movimiento de origen metabólico

CLN3 CLN5

CLN6 CLN8

CTSD CTSF

DNAJC5 GRN

MFSD8 PPT1

TPP1

Panel específico de lipofuscinosis neuronal ceroidea

[32 genes]

[11 genes]

33



1. Gouider-Khouja N, Kraoua I, Benrhouma H, Fraj N, Rouissi A. Movement disorders in neuro-metabolic diseases. Eur J Paediatr Neurol. 2010 Jul;14(4):304-7.

REFERENCIAS


ARSA Leucodistrofia metacromáticaATP7B Enfermedad de Wilson

CP Aceruloplasminemia / hemosiderosis sistémicaCLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CTSD, CTSF,

DNAJC5, GRN, MFSD8, PPT1, TPP1Lipofuscinosis neuronal ceroidea

CYP27A1 Xantomatosis cerebrotendinosaFOLR1 Deficiencia en el transportador de folato cerebral

GBA Enfermedad de GaucherGALC Enfermedad de Krabbe

GCDH / L2HGDH Aciduria glutárica tipo 1 y aciduria L-2-hidroxiglutáricaGLB1, GM2A, HEXA, HEXB Gangliosidosis

NPC1, NPC2, SMPD1 Enfermedad de Niemann-Pick tipo C y los tipos A&BPTS, QDPR Déficit de tetrahidrobiopterina / Hiperfenilalaninemia

SLC19A3, SLC25A19, TPK1 Encefalopatías con respuesta a tiamina / biotina

PANEL GENERAL DE PARAPARESIA ESPÁSTICA [76 genes]

Paraparesia espástica pura [28 genes]

Paraparesia espástica complicada [65 genes]

Panel básico [8 genes]

Paraparesia espástica hereditaria

35

paraparesia espástica hereditaria I


La paraparesia espástica hereditaria tiene una prevalencia estimada de 1,8:100.000. La causa genética se identifica en un 33-55% de las familias con herencia autosómica dominante (PE-AD) y un 18-29% de familias con herencia autosómica recesiva (PE-AR). La forma más frecuente de PE-AD es SPG4 (SPAST), representando el 40% de formas PE-AD y 20% de casos esporádicos (Ruano et al., 2014). SPG3A (ATL1) es la causa de 10-15% de casos de PE-AD (hasta el 40% en cohortes SPG4-negativas), siendo la forma más frecuente de comienzo en la primera década (Giudice et al., 2014). SPG11 es la causa más común de PE-AR (20-50%) (Stevanin et al., 2008).La descripción histórica de Anita Harding distingue las formas puras y complicadas (Harding, 1983). Las formas puras presentan signos piramidales aislados tales como espasticidad, hiperreflexia, signo de Babinski y déficits motores, que pueden asociar trastornos esfinterianos y alteración de la sensibilidad profunda. Las formas complicadas comprenden diversas entidades clínicas que combinan la paraparesia espástica con otros signos neurológicos/no neurológicos tales como ataxia cerebelosa, atrofia óptica, retinitis pigmentosa, estrechamiento del cuerpo calloso, neuropatía o epilepsia, entre otros.


ABCD1 Adrenoleucodistrofia ADAR, IFIH1, RNASEH2B Síndrome de Aicardi-Goutières

ALS2, FIG4, SETX Esclerosis lateral amiotróficaALDH3A2 Síndrome de Sjögren-Larsson

CCT5 Neuropatía sensitiva hereditaria con paraparesia espásticaCSF1R Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides

CYP27A1 Xantomatosis cerebrotendinosaDARS2 Leucoencefalopatía del tronco del encéfalo y médula espinal con elevación

de lactatoGFAP Síndrome de Alexander

KIF1C, KCNA2, MARS2, VAMP1 Ataxia espásticaSACS Ataxia espástica tipo Charlevoix-Saguenay

SLC2A1 Déficit de GLUT1

Loci incluidos:

SPG1, SPG2, SPG3A, SPG4, SPG5A, SPG6, SPG7, SPG8, SPG9A, SPG10, SPG11, SPG12, SPG13, SPG15, SPG17, SPG18, SPG20, SPG21, SPG22, SPG26, SPG28, SPG30, SPG31, SPG33, SPG35, SPG39, SPG42, SPG43, SPG44, SPG45, SPG46, SPG47, SPG48, SPG49, SPG50, SPG51, SPG52, SPG53, SPG54, SPG55, SPG56, SPG57, SPG58, SPG59, SPG60, SPG61, SPG62, SPG63, SPG64, SPG65 SPG66, SPG67, SPG68, SPG69, SPG70, SPG71, SPG72, SPG74.

ABCD1 ADAR ALDH18A1 ALDH3A2 ALS2 AMPD2 AP4B1 AP4E1 AP4M1 AP4S1

AP5Z1 ARL6IP1 ARSI ATL1 ATP2B4 B4GALNT1 BICD2 BSCL2 C12orf65 C19orf12

CCT5 CSF1R CYP27A1 CYP2U1 CYP7B1 DARS2 DDHD1 DDHD2 ENTPD1 ERLIN1

ERLIN2 FA2H FLRT1 GBA2 GFAP GJC2 HSPD1 IBA57 IFIH1 KCNA2

KIF1A KIF1C KIF5A L1CAM MARS MARS2 NIPA1 NT5C2 PGAP1 PLP1

PNPLA6 RAB3GAP2 REEP1 REEP2 RNASEH2B RTN2 SACS SETX SLC16A2 SLC2A1

SLC33A1 SPAST SPG11 SPG20 SPG21 SPG7 TECPR2TFG USP8 VAMP1

VPS37AWASHC5*WDR48 ZFR ZFYVE26 ZFYVE27

Panel general de paraparesia espástica

*WASHC5 (KIAA0196)

[76 genes]

ABCD1 AP5Z1 ATL1 ATP2B4

BSCL2 CYP2U1 CYP7B1 DDHD1

ERLIN1 HSPD1IFIH1 KIF1A

KIF1C KIF5A NIPA1 NT5C2

PLP1 REEP1 REEP2 RNASEH2B

RTN2 SLC33A1 SPAST SPG11

SPG7WASHC5* ZFRZFYVE27

Panel de paraparesia espástica pura

ADAR ALDH18A1 ALS2 AMPD2 AP4B1 AP4E1 AP4M1 AP4S1 AP5Z1

ARL6IP1ARSI ATL1 B4GALNT1 BICD2 BSCL2 C12orf65 C19orf12 CCT5

CSF1R CYP27A1CYP2U1 CYP7B1 DARS2 DDHD1 DDHD2 ENTPD1 ERLIN2

FA2H FLRT1 GBA2GFAP GJC2 IBA57IFIH1 KCNA2 KIF1A

KIF1C KIF5A L1CAM MARSMARS2 NIPA1 NT5C2 PGAP1 PLP1

PNPLA6 RAB3GAP2 REEP1 RNASEH2B SACSSETX SLC16A2 SLC2A1 SPAST

SPG11 SPG20 SPG21 SPG7 TECPR2 TFGUSP8 VAMP1 VPS37A

WDR48 ZFYVE26

Panel de paraparesia espástica complicada

ATL1 CYP7B1 KIF5A REEP1 SPAST SPG11 SPG7 ZFYVE26

Panel básico de paraparesia espástica

*WASHC5 (KIAA0196) I En negrita, se señalan los genes más relevantes

1. Harding AE. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet. 1983 May 21;1(8334):1151-5. 2. Lo Giudice T, Lombardi F, Santorelli FM, Kawarai T, Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: clinical-genetic characteristics and

evolving molecular mechanisms. Exp Neurol. 2014 Nov;261:518-39. 3. Ruano L, Melo C, Silva MC, Coutinho P. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of

prevalence studies. Neuroepidemiology. 2014;42(3):174-83. 4. Stevanin G, Azzedine H, Denora P, Boukhris A, Tazir M et al. SPATAX consortium. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive

spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration. Brain. 2008 Mar;131(Pt 3):772-84.

REFERENCIAS

[28 genes]

[65 genes]

[8 genes]


37

paraparesia espástica hereditaria I


Guía genética de formas complicadas de paraparesia espástica según asociación neurológica.

PE-s

. cer

ebel

osos

PE-a

fect

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n oc

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PE-e

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PE-n

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PE- a

ltera

cion

es

RMN

ALDH18A1 CYP7B1 ALDH3A2 ALDH18A1 ALDH3A2 ADAR ALDH18A1 ADAR

AP4M1 ALDH18A1 AP4B1 ARL6IP1 AP4B1 ALDH3A2 AMPD2 ALDH18A1ARSI ATL1 AP4E1 ARSI AP4E1 AP4B1 AP4B1 AMPD2ATL1 C12orf65 ATL1 ATL1 AP4M1 AP5Z1 ATL1 AP4B1B4GALNT1 C19orf12 ERLIN2 B4GALNT1 AP4S1 B4GALNT1 CYP2U1 AP5Z1CYP7B1 DDHD2 FA2H BICD2 ATL1 CSF1R DDHD2 ATL1DARS2 FLRT1 GFAP BSCL2 B4GALNT1 CYP7B1 ERLIN2 B4GALNT1GBA2 GBA2 KCNA2 C12orf65 CSF1R DARS2 GBA2 CSF1RGFAP IBA57 NIPA C19orf12 CYP2U1 FA2H L1CAM CYP7B1GJC2 KIF5A PLP1 CCT5 DDHD2 GFAP NT5C2 DARS2KCNA2 NT5C2 SLC16A2 CYP2U1 ERLIN2 GJC2 SPG11 DDHD2KIF1A RAB3GAP2 SLC2A1 CYP7B1 FA2H KIF5A SPG21 ERLIN2KIF1C SACS SPAST DARS2 GBA2 MARS2 SPG7 FA2HMARS2 SPAST SPG11 DDHD1 GJC2 PLP1 TECPR2 GBA2NIPA SPG11 ZFYVE26 FLRT1 IFIH1 SPAST ZFR GFAPREEP1 SPG7 IBA57 KCNA2 SPG11 ZFYVE26 GJC2SACS TFG KIF1A KIF1C SPG20 IFIH1SETX VAMP1 KIF5A KIF5A SPG21 KIF5ASLC16A2 ZFYVE26 L1CAM L1CAM ZFYVE26 L1CAMSLC2A1 MARS MARS2 MARS2SPAST NIPA NIPA NT5C2SPG20 PLP1 NT5C2 PLP1SPG21 PNPLA6 PLP1 SPASTSPG7 REEP1 RAB3GAP2 SPG11TECPR2 SACS REEP1 SPG20VAMP1 SETX SLC16A2 SPG21ZFYVE26 SPAST SLC2A1 SPG7

SPG11 SPAST TECPR2SPG7 SPG11 ZFRTFG SPG20 ZFYVE26WDR48 SPG21ZFYVE26 TECPR2

VPS37AZFYVE26

Esclerosis lateral amiotrófica / Esclerosis lateral primaria

ELA/ ELP [28 genes]

39

esclerosis lateral amiotrófica / esclerosis lateral primaria I


La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa con una prevalencia de 5,4:100.000 (Chiò et al., 2013). Aunque la mayor parte de los casos son de presentación esporádica, existen antecedentes familiares en el 10% de los pacientes. Las variantes patogénicas en los genes C9orf72, SOD1, TARDBP y FUS explican casi dos tercios de las formas familiares (25%, 20%, 5% y 5% respectivamente). En el gen C9orf72 se ha identificado una única alteración genética, consistente en una expansión hexanucleotídica GGGGCC, no cuantificable mediante técnicas de next-generation-sequencing.

La esclerosis lateral primaria (ELP) se caracteriza por la afectación aislada de la primera neurona motora, lo que la distingue de la esclerosis lateral amiotrófica, en la que también existe compromiso de la segunda neurona motora. El diagnóstico de ELP se hace excluyendo otras causas de enfermedad tales como paraparesia espástica, esclerosis múltiple, enfermedad metabólica o mielopatía.

ALS2ANG CCNF CHCHD10

CHMP2B DAO DCTN1 ERBB4

FIG4 FUSHNRNPA1 MATR3

NEFH OPTN PFN1 PRPH

SETX SIGMAR1 SLC52A2 SLC52A3

SOD1 SPG11 SQSTM1 TARDBP

TBK1 UBQLN2 VAPB VCP

Panel de esclerosis lateral amiotrófica / esclerosis lateral primaria

1. Chiò A, Logroscino G, Traynor BJ, Collins J, Simeone JC, Goldstein LA, White LA. Global epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review of the published literature. Neuroepidemiology. 2013;41(2):118-30.

REFERENCIAS

[28 genes]



ALS2, FIG4, SPG11, TBK1 Esclerosis lateral primariaCHCHD10, SQSTM1, TBK1 Esclerosis lateral amiotrófica con / sin demencia frontotemporal

SLC52A2, SLC52A3 Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere / Fazio-Londe

Loci incluidos:

ALS1, ALS2, ALS4, ALS5, ALS6, ALS8, ALS9, ALS10, ALS11, ALS12, ALS14, ALS15, ALS16, ALS17, ALS18, ALS19, ALS20, ALS21, FTDALS2, FTDALS3, FTDALS4.

Estudio de esclerosis lateral amiotrófica / demencia frontotemporal [C9orf72]Estudio de expansión nucleotídica.

Enfermedad de Alzheimer y otras demencias

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS [28 genes]

41

enfermedad de Alzheimer y otras demencias I


La demencia supone un importante problema socio-sanitario y económico. El 25% de las personas mayores de 55 años tiene antecedentes familiares de demencia. En 2016, afectaba a 46,8 millones de personas en el mundo. Con un crecimiento exponencial, la previsión es que esta cifra alcanzará los 131,5 millones en 2050 (World Alzheimer Report 2016).La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia neurodegenerativa primaria más común (60-80% de los casos). Aproximadamente el 25% de los pacientes con EA tiene 2 o más familiares afectos. De las formas familiares, sólo en 5% tiene un comienzo temprano (edad <65 años). En estos casos, la transmisión es autosómica dominante y está causada por variantes patogénicas en los genes PSEN1 (30-70%), PSEN2 (<5%) y APP (10-15%) (Loy et al., 2014). El alelo ℇ4 del gen APOE representa un factor de riesgo para la EA (OR=2-3 en heterocigosis, OR=14,9 en homocigosis; Farrer et al., 1997) aunque la presencia del alelo ℇ4 de APOE no es necesaria ni suficiente para desarrollar la enfermedad. Por ello, si bien el genotipado de APOE puede tener utilidad clínica de apoyo al diagnóstico en el contexto de otros datos sugestivos de EA, particularmente en las formas de comienzo tardío (>65 años), su uso no está indicado en individuos asintomáticos.Entre el 5-15% de las demencias preseniles (<65 años) son de tipo frontotemporal, con una prevalencia de 10-15:100.000 en el grupo de edad de 45-65 años. El 25-50% de los pacientes con demencia frontotemporal presenta antecedentes familiares de demencia o enfermedad psiquiátrica y el 10-30% es compatible con un patrón de herencia autosómica dominante (AD) (Rohrer et al., 2009). Las variantes patogénicas en C9orf72, GRN y MAPT están implicadas en el 80 % de las familias con formas AD. En el gen C9orf72 se ha identificado una única alteración genética, consistente en una expansión hexanucleotídica GGGGCC, no cuantificable mediante técnicas de next-generation-sequencing.

1. World Alzheimer Report 2016; https://www.alz.co.uk/research/world-report-20162. Loy CT, Schofield PR, Turner AM, Kwok JB. Genetics of dementia. Lancet. 2014 Mar 1;383(9919):828-40. doi: 10.1016/S0140-

6736(13)60630-3. 3. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM. Effects of

age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997 Oct 22-29;278(16):1349-56.

4. Rohrer JD, Guerreiro R, Vandrovcova J, Uphill J, Reiman D, Beck J, Isaacs AM, Authier A, Ferrari R, Fox NC, Mackenzie IR, Warren JD, de Silva R, Holton J, Revesz T, Hardy J, Mead S, Rossor MN. The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration. Neurology. 2009 Nov 3;73(18):1451-6.

REFERENCIAS

FENOTIPOS RELACIONADOS:APP, PRNP Angiopatía amiloide cerebral

ATP13A2, GRN, LRRK2, MAPT, PINK2, PLA2G6, SNCA, SNCB

Demencia frontemporal-Parkinson

CHCHD10, SQSTM1, TBK1 Demencia frontotemporal con / sin esclerosis lateral amiotrófica CSF1R Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides

FUS, TARDBP, UBQLN, VCP Esclerosis lateral amiotrófica con demencia frontotemporalGBA Enfermedad de GaucherGRN Afasia primaria progresiva

HRNPA2B1, VCP Demencia con miopatía por cuerpos de inclusión y enfermedad de Paget MAPT Enfermedad de Pick

MAPT, GRN, CHMP2B, DCTN1, TREM2 Parálisis supranuclear progresiva / S. corticobasalPRNP Demencia por enfermedad priónica

SNCA, SNCB Demencia con cuerpos de Lewy TIMM8A Síndrome Mohr-Tranebjaerg

TREM2 Enfermedad de Nasu-Hakola

APOEAPP ATP13A2 CSF1R

CHCHD10 CHMP2B FUS GBA

GRN HNRNPA1HNRNPA2B1 ITM2B

LRRK2 MAPT PINK1 PLA2G6

PRNP PSEN1 PSEN2 SNCA

SNCB SQSTM1 TARDBP TBK1

TIMM8A TREM2 UBQLN2 VCP

Panel de enfermedad de Alzheimer y otras demencias [28 genes]


Estudio de esclerosis lateral amiotrófica / demencia frontotemporal [C9orf72]Estudio de expansión nucleotídica.

Enfermedades mitocondriales

Déficit primario de coenzima Q [11 genes]

PANEL GENERAL DE GENES MITOCONDRIALES NUCLEARES [174 genes]

GENOMA MITOCONDRIAL [37 genes]

Déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) [12 genes]

Depleción de ADNmt [16 genes]

Déficit específico en complejos de cadena respiratoria mitocondrial [45 genes]

Síndrome de Leigh de causa nuclear [14 genes]

43

enfermedades mitocondriales I


Las enfermedades mitocondriales son el grupo más común, en su conjunto, de las enfermedades metabólicas hereditarias y son de las enfermedades hereditarias más frecuentes a nivel neurológico.

Son enfermedades clínicamente heterogéneas, pueden ocurrir a cualquier edad y suelen manifestarse con una amplia gama de síntomas clínicos, definiéndose habitualmente como enfermedades multisistémicas. Algunas enfermedades mitocondriales pueden agruparse en síndromes específicos, como el síndrome de Leigh (encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda), el MELAS (encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios stroke-like) o el síndrome de Alpers-Huttenlocher. El diagnóstico se basa habitualmente en criterios clínicos, además del análisis bioquímico e histoquímico de las biopsias de tejido. El estudio genético contribuye a la mejor caracterización clínico-molecular de estos pacientes, además de permitir la realización de un adecuado asesoramiento genético para el individuo y su familia.

La prevalencia de las enfermedades mitocondriales de inicio en la infancia está en 5-15:100.000 individuos (Gorman et al., 2014). La forma más común de presentación es el síndrome de Leigh (2,5:100.000). En adultos se estima una prevalencia de 9,6:100.000 (por mutaciones en ADNmt) y 2,9:100.000 (por genes nucleares).

El defecto mitocondrial puede estar originado por mutaciones en genes del ADN nuclear (ADNn) y ADN mitocondrial (ADNmt). Conviene recordar, de cara a la sospecha genética, que el 80% de las enfermedades mitocondriales del adulto son debidas a variantes patogénicas en ADNmt; sin embargo, sólo suponen un 20-25% de los casos de inicio en la infancia (donde los genes nucleares tienen una mayor importancia) (Gorman et al., 2014).

Hemos realizado una selección de paneles específicos para estudio de las enfermedades mitocondriales orientada según los hallazgos bioquímicos principales, así como un panel básico para estudio del síndrome de Leigh de causa nuclear, con un panel general que incluye hasta 174 genes conocidos de enfermedad mitocondrial.

AARS2 ABCB7 ACAD9 ACAT1 ACO2 AFG3L2 AGK AIFM1 APOPT1 APTXATAD3A ATP5E BCS1L BOLA3 C12orf65 C19orf12 CARS2 CLPP COA3 COQ2COQ4 COQ6 COQ8A*

COQ8B* COQ9 COX10 COX14 COX15 COX20 COX6A1COX6B1 COX8A CPS1 CYC1 CHCHD10 CHKB DARS2 DGUOK DLAT DLDDNA2 DNAJC19 DNM1L EARS2 ECHS1 ELAC2

ETFA ETFB ETFDH ETHE1FARS2 FASTKD2 FBXL4 FDX2* FLAD1 FOXRED1 GFER GFM1 GLRX5 GTPBP3HADHA HADHB HARS2 HIBCH HSD17B10 IBA57 ISCA2 ISCU KIF5A

LARS2LIAS LRPPRC LYRM4 LYRM7 MARS2 MFF MGME1 MIPEP MPC1 MPV17MRPS16 MRPS22 MTFMT MTO1 MTPAP NADK2 NARS2 NDUFA1 NDUFA10 NDUFA11NDUFA12 NDUFA2

NDUFA8 NDUFA9 NDUFAF1 NDUFAF2 NDUFAF3 NDUFAF4 NDUFAF5 NDUFAF6NDUFB11 NDUFB3 NDUFB9 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS6 NDUFS7 NDUFS8NDUFV1 NDUFV2 NFU1 NUBPL OPA1

OPA3 PDHA1 PDHB PDHX PDP1PDSS1 PDSS2 PET100 PNPLA8 PNPT1 POLG POLG2 PUS1 RARS2 RMND1RNASEH1 RRM2B SCO1 SCO2 SDHA SDHAF1 SERAC1 SLC19A3

SLC25A1 SLC25A12SLC25A19 SLC25A20 SLC25A22 SLC25A26 SLC25A3 SLC25A4 SUCLA2 SUCLG1 SURF1 TACO1TARS2 TAZ TFAM TIMM8A TK2 TMEM126A TMEM126B TMEM70 TRMT10C TRMT5TRMU

TRNT1 TSFM TTC19 TUFM TWNK*TXN2 TYMP UQCRB UQCRC2UQCRQ VARS2 YARS2 YME1L1

Panel general de genes mitocondriales nucleares [174 genes]

*COQ8A (ADCK3); COQ8B (ADCK4); FDX2 (FDX1L); TWNK (C10orf2)


ABCB7 Ataxia y anemia sideroblásticaACO2 Atrofia óptica y degeneración cerebelo-retina

ETFA, ETFB, ETFDH Aciduria glutárica tipo 2AFG3L2 Ataxia espinocerebelosa

AGK Síndrome de Sengers (miocardiopatía, acidosis, hipotonía)ATAD3A Síndrome de Harel-Yoon (retraso psicomotor, hipotonía, espasticidad,

neuropatía)C19orf12, GLRX5 Paraparesia espástica-neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral

(NBIAS)CHKB Distrofia muscular congénita con depleción de ADNmt

CLLP, HARS2 Síndrome de Perrault (sordera)COQ8B (ADCK4) Síndrome nefrótico

ETFDH Aciduria metilglutacónica (ataxia, miocardiopatía dilatada)ETHE1 Encefalopatía etilmalónica

HADHA, HADHB Deficiencia de proteína trifuncional (LCHAD): colestasis, miopatía, rabdomiolisisPOLG Síndrome de Alpers (degeneración neuronal progresiva con enfermedad

hepática)RARS2 Hipoplasia pontocerebelosa

SLC19A3, SLC25A19 Encefalopatía con respuesta a tiamina (mitocondrial-like)SLC25A1 Aciduria glutárica (agenesia cuerpo calloso, atrofia nervio óptico)

TIMM8A Síndrome Mohr-Tranebjaerg (sordera-distonía-neuropatía óptica)TYMP Encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal

ACAD9 APOPT1 BCS1L COA3 COX10 COX14

COX15 COX20 COX8A CYC1FASTKD2 FOXRED1

LRPPRC LYRM7 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA8 NDUFA9

NDUFAF1 NDUFAF2NDUFAF3 NDUFAF4 NDUFAF5 NDUFAF6

NDUFB11 NDUFB9 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4

NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1NFU1 NUBPL PET100

SCO1 SDHA SDHAF1 SURF1TACO1 TMEM126B

TTC19 UQCRC2 UQCRQ

Panel de déficit específico en complejos de la cadena respiratoria mitocondrial [45 genes]

AGK DGUOK

DNA2 FBXL4

MGME1 MPV17

OPA1 POLG

POLG2 RRM2B

SLC25A4 SUCLA2

SUCLG1 TFAM

TK2 TWNK*

Panel de depleción de ADNmt

*TWNK (C10orf2)

[16 genes]

ETHE1 FOXRED1

LRPPRC MTFMT

NDUFS4 PDHA1

PDHX PDSS2

PET100 SCO2

SERAC1 SLC19A3

SUCLA2 SURF1

Panel básico de síndrome de Leigh de causa nuclear [14 genes]

45

enfermedades mitocondriales I


DLATDLD

GLRX5LIAS

NADK2 NFU1

PDHA1 PDHB

PDHX PDP1

SLC19A3 SLC25A19

Panel de déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH)

APTX COQ2

COQ4 COQ6

COQ8A* COQ8B*

COQ9 ETFDH

FDX2* PDSS1

PDSS2 �

Panel de déficit primario de coenzima Q

1. Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, Hirano M, Koga Y, McFarland R, Suomalainen A, Thorburn DR, Zeviani M, Turnbull DM. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers. 2016 Oct 20;2:16080.

REFERENCIAS

[12 genes]

[11 genes]

*COQ8A (ADCK3); COQ8B (ADCK4); FDX2 (FDX1L)

FENOTIPOS RELACIONADOS:• Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF)• Miopatía mitocondrial con encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares al ictus-like (MELAS)• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)• Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria (NARP)• Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO)• Síndrome de Kearns-Sayre• Síndrome de Leigh• Síndrome de Pearson

Genoma mitocondrialAnálisis de los 37 genes del ADNmt y sus variantes asociadas a enfermedad. Se incluye con este estudio la detección de mutaciones puntuales y grandes deleciones, así como la posibilidad de determinar el grado de heteroplasmia en la muestra remitida.

[37 genes]

• Ataxia de Friedreich [FXN]

Otras expansiones nucleotídicas

Envío de muestra

SOLICITUD DE ESTUDIOLa hoja de solicitud, debidamente cumplimentada (incluyendo datos clínicos y declaración de existencia del consentimiento informado), debe acompañar a la muestra para la realización del estudio genético.Disponible en neurohic.com o mediante contacto con nosotros.

TOMA DE MUESTRAS

3 a 5 ml en tubos con EDTA. NGS > 5-10 μg (A260/280 = 1.8-1.9)Sanger > 1 μg (A260/280 = 1.8-1.9)

Uso del kit indicado para su recogida. Solicítelo en [email protected]

EMPAQUETADO DE MUESTRAS Cada recipiente primario (tubo de muestra**) se colocará en un envase secundario (bolsa de plástico sellada o tubo Falcon) que contendrá suficiente material absorbente. Estos recipientes secundarios irán sujetos dentro de un paquete o caja rígida con material amortiguador apropiado.**El tubo de muestra debe venir perfectamente identificado con los datos o referencia del paciente.

ENVÍO DE MUESTRAS Programe el envío para que la recepción de la muestra se realice de lunes a jueves de 8:00-17:00 horas.

Recibirá nuestro informe vía:• Portal de Clientes Health in Code• Correo electrónico certificado

RESULTADO

HEALTH IN CODE S. L. Ed. O Fortín, As Xubias s/n. Campus de Oza 15006 A Coruña, España Tel:+34 881 600 003Si lo desea, puede solicitar el servicio de recogida de muestras en [email protected]

ADN Genómico* SalivaSangre Periférica*

*Para plazos de envío superiores a 48 h se recomienda el envío con temperatura controlada (4-8 ºC)

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envío de muestra I


ASESOR AMIENTO PRETEST Y POSTEST

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pretest y postest:

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