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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO TRIZIVIR comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de abacavir, sob a forma de sulfato de abacavir, 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina. Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Comprimidos revestidos por película azuis - esverdeados, oblongos e gravados “GX LL1” numa face. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Trizivir está indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) em adultos. Esta associação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente em doses semelhantes. Recomenda-se iniciar o tratamento com abacavir, lamivudina e zidovudina em separado durante as primeiras 6-8 semanas (ver secção 4.4). Recomenda-se que a escolha desta associação fixa se baseie não só nos potenciais critérios de adesão à terapêutica, mas principalmente na eficácia e risco esperados relativamente aos três análogos de nucleósido. A demonstração do benefício de Trizivir baseia-se principalmente nos resultados de ensaios clínicos efectuados em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia ou com terapêutica prévia moderada e infecção não avançada. A escolha da terapêutica deverá ser cuidadosamente considerada em doentes com carga vírica elevada (> 100.000 cópias/ml) (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração A terapêutica deve ser prescrita por um médico experiente no controlo da infecção VIH. A dose recomendada de Trizivir em adultos (idade igual ou superior a 18 anos) é um comprimido, duas vezes por dia. Trizivir pode ser administrado com ou sem alimentos. Caso seja indicada interrupção do tratamento com uma das substâncias activas de Trizivir ou necessário redução da dose, estão disponíveis formulações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose de abacavir em doentes com disfunção renal, no entanto, as concentrações de lamivudina e zidovudina estão aumentadas em doentes com insuficiência renal devido a diminuição da depuração. Portanto, como poderá ser necessário ajuste da dose destas substâncias, recomenda-se a administração de formulações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina em doentes com função renal diminuída ( depuração da creatinina ≤ 50 ml/min). Os médicos deverão consultar os respectivos resumos das características do medicamento. Trizivir não deve ser administrado a doentes com doença renal terminal (ver secções 4.3 e 5.2).

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Insuficiência hepática: Trizivir está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.3 e 5.2). Idosos: actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos em doentes de idade superior a 65 anos. Recomenda-se precaução especial neste grupo etário devido a alterações associadas à idade, tais como diminuição da função renal e alterações dos parâmetros hematológicos. Ajuste da dose em doentes com reacções adversas hematológicas: poderá ser necessário ajuste da dose de zidovudina caso o nível de hemoglobina diminua para valores inferiores a 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou o número de neutrófilos diminua para valores inferiores a 1,0 x 109/l (ver secções 4.3 e 4.4). Como não é possível ajustar a dose de Trizivir, devem utilizar-se formulações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina. Os médicos deverão consultar os respectivos resumos das características do medicamento. 4.3 Contra-indicações Trizivir está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao abacavir, lamivudina ou zidovudina ou a qualquer dos excipientes. Ver INFORMAÇÃO SOBRE REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE nas secções 4.4 e 4.8. Trizivir está contra-indicado em casos de doença renal terminal. Trizivir está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática. Devido à substância activa zidovudina, Trizivir está contra-indicado em doentes com número de neutrófilos anormalmente baixo (< 0,75 x 109/l) ou níveis de hemoglobina anormalmente baixos (< 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l) (ver secção 4.4). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização As advertências e precauções especiais relevantes ao abacavir, lamivudina e zidovudina estão incluídas nesta secção. Não há advertências ou precauções adicionais relevantes à associação Trizivir. Reacção de hipersensibilidade (ver também secção 4.8): Nos ensaios clínicos, aproximadamente 4 % dos doentes em tratamento com abacavir (que é também a substância activa de Ziagen) desenvolvem uma reacção de hipersensibilidade. Apesar das precauções tomadas, alguns destes casos representaram risco de vida e resultaram em morte. • Descrição As reacções de hipersensibilidade caracterizam-se pelo aparecimento de sintomas indicativos de envolvimento multi-sistémico. Em quase todas as reacções de hipersensibilidade ocorrerá febre e/ou erupções cutâneas como parte do síndrome. Outros sinais e sintomas poderão incluir sinais e sintomas respiratórios, tais como dispneia, odinofagia, tosse, e observação de imagens torácicas anormais obtidas por raios-x (predominantemente infiltrados, os quais podem ser localizados), sintomas gastrintestinais, tais como náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal, que poderão confundir o diagnóstico de hipersensibilidade por doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastrenterite. Outros sinais ou sintomas da reacção de hipersensibilidade observados frequentemente poderão incluir letargia ou mal-estar e sintomas músculo-esqueléticos (mialgia, raramente miólise, artralgia). Os sintomas relacionados com esta reacção de hipersensibilidade agravam com a continuação da terapêutica e podem pôr a vida em risco. Estes sintomas resolvem-se geralmente com a interrupção do abacavir.

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• Controlo Os sintomas da reacção de hipersensibilidade ocorrem geralmente nas primeiras seis semanas de tratamento com abacavir, embora estas reacções possam ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, especialmente durante os dois primeiros meses de tratamento com Trizivir, devendo realizar-se uma consulta de duas em duas semanas. Os doentes em que seja diagnosticada reacção de hipersensibilidade durante a terapêutica DEVEM interromper Trizivir imediatamente. Trizivir, ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (i.e. Ziagen), NUNCA MAIS DEVE ser reintroduzido em doentes que tenham interrompido a terapêutica devido a reacção de hipersensibilidade. A reintrodução de abacavir após reacção de hipersensibilidade resulta no retorno imediato dos sintomas, em algumas horas. Esta recorrência é geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte. De forma a evitar atraso no diagnóstico e minimizar o risco de reacção de hipersensibilidade potencialmente fatal, Trizivir deve ser interrompido permanentemente no caso de não ser possível excluir hipersensibilidade, mesmo quando são possíveis outros diagnósticos (doenças respiratórias, síndrome gripal, gastrenterite ou reacções a outros medicamentos). Recomenda-se precaução especial em doentes que iniciem tratamento simultaneamente com Trizivir e com outros medicamentos conhecidos como indutores de toxicidade cutânea (tais como os inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa - NNRTIs). Esta recomendação deve-se ao facto de ser habitualmente difícil a diferenciação entre as erupções cutâneas induzidas por estes fármacos e a reacção de hipersensibilidade relacionada com o abacavir. • Controlo após interrupção da terapêutica com Trizivir Caso se tenha interrompido a terapêutica com Trizivir por qualquer razão e se considere a sua reiniciação, a razão para interrupção deve ser estabelecida de forma a avaliar se o doente teve qualquer dos sintomas de reacção de hipersensibilidade. Caso não seja possível excluir a hipótese de reacção de hipersensibilidade, não se deve reiniciar o tratamento com Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (i.e. Ziagen). Ocorreram reacções de hipersensibilidade de início rápido, incluindo reacções com risco de vida, após reiniciar o abacavir em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, sintomas gastrintestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal-estar) previamente à interrupção de abacavir. O sintoma isolado mais comum de reacção de hipersensibilidade foi erupção cutânea. Além disso, muito raramente, foram relatadas reacções de hipersensibilidade em doentes que reiniciaram a terapêutica e que não tinham apresentado sintomas precedentes de reacção de hipersensibilidade. Em ambos os casos se for tomada a decisão de reiniciar Trizivir, tal deve ser feito num local em que estejam facilmente acessíveis cuidados médicos. • Informação essencial para o doente Os médicos devem assegurar-se de que os doentes estão bem informados relativamente à seguinte informação sobre a reacção de hipersensibilidade: - Os doentes devem ter conhecimento da possibilidade de reacção de hipersensibilidade ao

abacavir, a qual poderá resultar em risco de vida ou morte. - Os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas possivelmente relacionados com reacção de

hipersensibilidade DEVEM CONTACTAR o seu médico IMEDIATAMENTE.

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- Os doentes hipersensíveis ao abacavir devem ser lembrados de que não devem nunca tomar

Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (Ziagen) novamente. - A fim de evitar a re-administração de Trizivir, os doentes que tenham apresentado reacção de

hipersensibilidade devem inutilizar os comprimidos de Trizivir não utilizados de acordo com os requisitos locais e aconselhar-se com o seu médico ou farmacêutico.

- Os doentes que tenham interrompido Trizivir por qualquer razão, particularmente se devido a

possíveis reacções adversas ou doença, devem ser alertados para contactarem o seu médico antes de reiniciar a terapêutica.

- Os doentes devem ser advertidos sobre a importância de tomar Trizivir regularmente.

- Deve aconselhar-se cada doente a ler o Folheto Informativo incluído na embalagem de Trizivir.

Deve ser alertado para a importância de remover o Cartão de Alerta incluído na embalagem e de o conservar sempre consigo.

Acidose láctica: foram relatados casos de acidose láctica geralmente associados a hepatomegalia e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósidos. Os sintomas precoces (hiperlactatemia sintomática) incluem: sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e dor abdominal), mal-estar não específico, perdas de peso e apetite, sintomas respiratórios (respiração rápida e/ou ruidosa) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora). A acidose láctica conduz a uma elevada taxa de mortalidade e pode estar associada a pancreatite, falência hepática ou falência renal. Geralmente a acidose láctica ocorreu poucos a vários meses após início do tratamento. O tratamento com análogos de nucleósidos deve ser descontinuado caso se estabeleça hiperlactatemia sintomática e acidose láctica/metabólica, hepatomegalia progressiva ou um aumento rápido dos níveis de transaminases. Deve tomar-se precaução especial na administração de análogos de nucleósidos a qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros factores de risco conhecidos para doença hepática e esteatose hepática (incluindo alguns medicamentos e álcool). Os doentes coinfectados com hepatite C e tratados com interferão alfa e ribavirina podem constituir um grupo especial de risco. Devem ser seguidos cuidadosamente os doentes de maior risco. Os análogos dos nucleósidos e nucleótidos demonstraram causar, in vitro e in vivo, lesões mitrocondriais de grau variável. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos dos nucleósidos. Os principais acontecimentos adversos notificados são afecções hematológicas (anemia, neutropenia), transtornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos são geralmente transitórios. Foram notificadas algumas afecções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se até ao momento se as afecções neurológicas são transitórias ou permanentes. Qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleósidos e nucleótidos, mesmo as crianças VIH negativas, deverá ter seguimento clínico e laboratorial e, em caso de sinais ou sintomas relevantes, deve ser investigada quanto à possibilidade de disfunção mitocondrial. Estes resultados não alteram as recomendações nacionais actuais quanto à utilização de terapêutica antirretrovírica em mulheres grávidas, para prevenir a transmissão vertical do VIH. A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada com a redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências a longo prazo deste efeito são actualmente desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto. Foi colocada a

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hipótese de existir uma relação entre a lipomatose visceral, os inibidores da protease(IPs), a lipoatrofia e os nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (ITRNs). Um risco acrescido de lipodistrofia foi associado com factores individuais, tais como a idade avançada, e com factores relacionados com o fármaco, como a longa duração da terapêutica antirretrovírica e as alterações metabólicas associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação dos sinais físicos da redistribuição do tecido adiposo. Deverá considerar-se a medição dos níveis de lípidos séricos e da glicémia em jejum. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado (ver secção 4.8). Reacções adversas hematológicas: nos doentes em tratamento com zidovudina é expectável a ocorrência de anemia, neutropenia e leucopenia (geralmente secundária à neutropenia). Estas reacções ocorreram mais frequentemente com as doses mais elevadas de zidovudina (1200-1500 mg por dia) e em doentes com compromisso da medula óssea prévio ao início do tratamento, particularmente com infecção VIH avançada. Os parâmetros hematológicos devem portanto ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.3) em doentes tratados com Trizivir. Estes efeitos hematológicos não são usualmente observados antes de quatro a seis semanas de tratamento. Nos doentes com infecção VIH sintomática avançada, recomenda-se geralmente a realização de análises sanguíneas pelo menos de duas em duas semanas, durante os primeiros três meses de terapêutica, e pelo menos mensalmente findo este período. Em doentes com infecção VIH precoce, as reacções adversas hematológicas são pouco frequentes. Dependendo do estado geral do doente, as análises sanguíneas poderão ser efectuadas com menos frequência, por ex. mensalmente ou de três em três meses. Poderá ser também necessário o ajuste da dose de zidovudina, caso ocorra anemia grave ou mielodepressão durante o tratamento com Trizivir ou em doentes com compromisso pré-existente da medula óssea, por ex. hemoglobina < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou número de neutrófilos < 1,0 x 109/l (ver secção 4.2). Como não é possível ajustar a dose de Trizivir, devem utilizar-se formulações separadas de zidovudina, abacavir e lamivudina. Os médicos deverão recorrer à informação de prescrição individual destes medicamentos. Pancreatite: ocorreram, raramente, casos de pancreatite em doentes tratados com abacavir, lamivudina e zidovudina. No entanto, não está esclarecido se estes casos foram devidos ao tratamento com estes medicamentos ou à infecção VIH subjacente. O tratamento com Trizivir deve ser suspenso imediatamente caso surjam sinais clínicos, sintomas ou anomalias laboratoriais sugestivas de pancreatite. Doença hepática: Caso a lamivudina esteja a ser utilizada concomitantemente para o tratamento do VIH e VHB, está disponível informação adicional sobre a utilização da lamivudina no tratamento da hepatite B no RCM de Zeffix. A segurança e a eficácia de Trizivir não foram estabelecidas em doentes com disfunção hepática significativa subjacente. Trizivir está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.3). Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica de associação antirretrovírica têm um risco acrescido de acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica concomitante antivírica para a hepatite B ou C, consultar a informação relevante para estes medicamentos. Caso Trizivir seja descontinuado em doentes coinfectados pelo vírus da hepatite B, recomenda-se a monitorização periódica dos testes da função hepática e dos marcadores de replicação do VHB, uma vez que a interrupção da lamivudina pode resultar em exacerbação aguda da hepatite (ver RCM de Zeffix). Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica activa, têm um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica de associação antirretrovírica e devem ser monitorizados de acordo com a prática padronizada. Se se verificar nestes doentes um agravamento da doença hepática, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento.

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Crianças e adolescentes: a informação disponível não é suficiente para recomendar a utilização de Trizivir em crianças ou adolescentes. As reacções de hipersensibilidade são particularmente difíceis de identificar nesta população de doentes. Infecções oportunistas: os doentes devem ser alertados para o facto de que Trizivir, ou qualquer outra terapêutica antirretrovírica, não é uma cura para a infecção VIH, pelo que podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH. Devem, portanto, manter-se sob cuidadosa observação clínica por médicos experientes no tratamento destas doenças associadas à infecção VIH. Outras: os doentes devem ser alertados de que a actual terapêutica antirretrovírica, incluindo Trizivir, não demonstrou prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea. Devem continuar a tomar as precauções adequadas. Até à data, a informação sobre a eficácia e segurança de Trizivir em administração concomitante com NNRTIs ou com PIs é limitada (ver secção 5.1). 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Como Trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina, qualquer interacção identificada com estes fármacos individualmente poderá ocorrer com Trizivir. A probabilidade de interacções metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao limitado metabolismo e ligação às proteínas plasmáticas e à quase completa depuração renal. A zidovudina é eliminada principalmente por conjugação hepática, com formação de um metabolito glucuronado inactivo. Os medicamentos eliminados principalmente por metabolização hepática, especialmente via glucuronidação, terão potencial para inibir o metabolismo da zidovudina. Com base nos resultados de experimentação in vitro e nas principais vias metabólicas conhecidas para o abacavir, o potencial para interacções medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 envolvendo o abacavir é baixo. Os ensaios clínicos mostraram que não há interacções clinicamente significativas entre o abacavir, lamivudina e zidovudina. As interacções citadas em seguida não deverão ser consideradas exaustivas, mas representativas das classes de medicamentos que devem ser administrados com precaução. Interacções relevantes ao abacavir Com base nos resultados de experimentação in vitro e nas principais vias metabólicas conhecidas para o abacavir, o potencial para interacções medicamentosas mediadas pelo citocromo P450, envolvendo o abacavir é baixo. O citocromo P450 não tem um papel relevante no metabolismo do abacavir e o abacavir não inibe o metabolismo mediado pelo CYP 3A4. O abacavir, em concentrações clinicamente significativas, também mostrou in vitro não inibir as enzimas CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6. Deste modo, o potencial para interacções com antirretrovíricos PIs e outros medicamentos metabolizados pelas principais enzimas do citocromo P450 é baixo. Devido à sua acção sobre as UDP-glucuroniltransferases, os indutores enzimáticos potentes tais como a rifampicina, fenobarbital e fenitoína, podem diminuir ligeiramente as concentrações plasmáticas do abacavir. O metabolismo do abacavir é alterado pela ingestão concomitante de etanol, induzindo um aumento de cerca de 41 % na AUC do abacavir. Estes achados não se consideram clinicamente significativos. O abacavir não tem efeito no metabolismo do etanol. Os compostos retinóicos são eliminados via desidrogenase alcoólica. A interacção com o abacavir é possível mas não foi estudada.

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Num ensaio clínico farmacocinético, a administração concomitante de 600 mg de abacavir, duas vezes por dia, e de metadona, causou uma diminuição de 35 % na Cmax do abacavir, e um atraso de uma hora no tmax, no entanto, a AUC não foi alterada. As alterações na farmacocinética do abacavir não se consideram clinicamente relevantes. Neste ensaio clínico, o abacavir aumentou a depuração sistémica média da metadona em cerca de 22 %. Portanto, não se pode excluir a possibilidade de indução das enzimas metabolizadoras. Os doentes em tratamento com metadona e abacavir deverão ser monitorizados para evidenciar sintomas de privação indicadores de uso de doses sub-óptimas, assim como, ocasionalmente, poderá ser necessário retitulação da dose de metadona. Interacções relevantes à lamivudina Deve considerar-se a possibilidade de interacções com outros medicamentos administrados concomitantemente com Trizivir, particularmente quando a principal via de eliminação é a secreção renal activa, especialmente através do sistema de transporte catiónico, por ex. trimetoprim. Os análogos de nucleósido (por ex. zidovudina, didanosina e zalcitabina) e outros medicamentos (por ex. ranitidina, cimetidina) são eliminados apenas em parte por este mecanismo e foi demonstrado não interagirem com a lamivudina. A administração de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg resulta num aumento de 40 % na exposição à lamivudina, devido ao componente trimetoprim; o componente sulfametoxazol não interage. No entanto, a menos que o doente seja insuficiente renal, não é necessário ajuste da dose de lamivudina (ver secção 4.2). A lamivudina não tem efeito na farmacocinética do trimetoprim ou do sulfametoxazol. Quando a administração concomitante com cotrimoxazol é justificada, os doentes devem ser monitorizados clinicamente. A administração concomitante de Trizivir com doses elevadas de cotrimoxazol para o tratamento da pneumonia a Pneumocystis carinii (PPc) e da toxoplasmose deve ser evitada. A administração concomitante de lamivudina com ganciclovir ou foscarnet por via intravenosa não é recomendada até estar disponível mais informação. A lamivudina poderá inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina quando os dois medicamentos forem utilizados concomitantemente. Portanto, não se recomenda a utilização de Trizivir em associação a zalcitabina. O metabolismo da lamivudina não envolve o CYP 3A, pelo que são pouco prováveis as interacções com medicamentos metabolizados por este sistema (por ex. PIs e análogos não nucleósidos). Interacções relevantes à zidovudina Alguma informação sugere que a administração concomitante de zidovudina e rifampicina diminui a AUC da zidovudina em 48 % ± 34 %, desconhecendo-se, no entanto, o significado clínico desta ocorrência. Alguma informação sugere que o probenecide aumenta o tempo médio de semi-vida e a área sob a curva da concentração plasmática de zidovudina, por diminuição da glucuronidação. A excreção renal do glucuronido (e possivelmente da própria zidovudina) é diminuída na presença de probenecide. Foram referidos níveis sanguíneos baixos de fenitoína em alguns doentes a tomar zidovudina, no entanto, um doente apresentou um nível elevado. Estas observações sugerem que as concentrações de fenitoína devem ser cuidadosamente monitorizadas em doentes a tomar Trizivir e fenitoína. Num ensaio clínico farmacocinético realizado, observou-se uma diminuição na depuração da zidovudina administrada por via oral, com aumento de 35 % ± 23 % na AUC da zidovudina plasmática, após administração concomitante com atovaquona. A informação disponível é limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação.

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Foi observado um aumento da AUC da zidovudina, com correspondente diminuição da depuração, após administração concomitante com ácido valpróico ou metadona. A informação disponível é limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação. Outros medicamentos, incluindo mas não limitados, ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina podem alterar o metabolismo da zidovudina, por inibição competitiva da glucuronidação ou por inibição directa do metabolismo microssomal hepático. Deverá considerar-se a possibilidade de interacções medicamentosas antes de utilizar estes medicamentos em associação com Trizivir, especialmente em caso de terapêutica crónica. A associação de zidovudina com ribavirina ou estavudina mostrou antagonismo in vitro, devendo, evitar-se a utilização concomitante de qualquer destes fármacos com Trizivir. O risco de reacções adversas à zidovudina pode também aumentar na terapêutica concomitante, especialmente terapêutica aguda, com medicamentos potencialmente nefrotóxicos ou mielodepressores (por ex. pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vimblastina e doxorrubicina). Caso seja necessária terapêutica concomitante de Trizivir com qualquer destes medicamentos, recomenda-se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes medicamentos. A limitada informação proveniente dos ensaios clínicos realizados não sugere um aumento significativo do risco de reacções adversas à zidovudina pela administração com cotrimoxazol (ver informação acima sobre a lamivudina e o cotrimoxazol), pentamidina nebulizada, pirimetamina e aciclovir. Deve evitar-se a administração concomitante de Trizivir com doses elevadas de cotrimoxazol para o tratamento da pneumonia a Pneumocystis carinii (PPc) e da toxoplasmose. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez Não se recomenda a utilização de Trizivir na mulher grávida. Não há informação sobre a utilização de Trizivir na gravidez. Ocorre transferência placentária da lamivudina e da zidovudina na mulher, e do abacavir no animal. Os ensaios clínicos com abacavir, lamivudina e zidovudina no animal mostraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como as substâncias activas de Trizivir poderão inibir a replicação do ADN, qualquer utilização durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, representa um risco potencial para o feto. Aleitamento A lamivudina e a zidovudina são excretadas no leite humano em concentrações semelhantes às detectadas no soro. Apesar de não confirmado, é expectável que o abacavir seja também secretado no leite humano. Recomenda-se, portanto, que as mulheres não amamentem os seus filhos enquanto em tratamento com Trizivir. Além disso, recomenda-se que, quando possível, as mulheres com infecção VIH não amamentem os seus filhos de modo a evitar a transmissão do VIH. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. O estado clínico do doente e o perfil de efeitos adversos de Trizivir devem ser tidos em conta quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis

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Generalidades Foram relatados efeitos adversos durante o tratamento da infecção VIH com abacavir, lamivudina e zidovudina, em separado ou em associação. Como Trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina, poderão esperar-se os efeitos adversos associados a estes três compostos. A avaliação do perfil de segurança de Trizivir em ensaios clínicos não está ainda disponível. Na tabela 2, abaixo, referem-se os efeitos adversos relatados com o abacavir, lamivudina e zidovudina. Para muitos destes efeitos, não está esclarecida a sua relação com a substância activa, com a grande variedade de medicamentos utilizados no controlo da infecção VIH ou se são resultado da doença subjacente. Hipersensibilidade ao abacavir (ver também secção 4.4): Nos ensaios clínicos, aproximadamente 4 % dos doentes tratados com abacavir desenvolveram uma reacção de hipersensibilidade; apesar das precauções tomadas, alguns destes casos representaram risco de vida e resultaram em morte. Esta reacção é caracterizada pelo aparecimento de sintomas indicativos de envolvimento multi-sistémico. Quase todos os doentes que desenvolverem reacções de hipersensibilidade apresentarão febre e/ou erupções cutâneas (geralmente maculo-papulares ou urticária) como parte da síndrome, no entanto, ocorreram reacções de hipersensibilidade sem erupções cutâneas ou febre. Os sinais e sintomas associados com hipersensibilidade ao abacavir estão resumidos na Tabela 1. Estes têm sido identificados quer a partir de ensaios clínicos quer de ensaios clínicos de segurança pós-comercialização. Alguns doentes com reacção de hipersensibilidade pareciam, inicialmente, ter gastrenterite, doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou doença do tipo gripe. Devido ao diagnóstico tardio de hipersensibilidade, o tratamento com abacavir foi mantido ou reiniciado, conduzindo a reacções de hipersensibilidade mais graves ou morte. Deste modo, o diagnóstico de reacção de hipersensibilidade deverá ser cuidadosamente considerado em doentes que refiram sintomas destas doenças. Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (mediana do tempo para início, 11 dias) após início do tratamento com abacavir, embora estas reacções possam ocorrer em qualquer altura da terapêutica. É necessária monitorização cuidadosa durante os dois primeiros meses, devendo realizar-se uma consulta de duas em duas semanas. Não foram identificados factores de risco que permitam prever a ocorrência ou gravidade da hipersensibilidade ao abacavir. No entanto, é provável que a terapêutica intermitente possa aumentar o risco de desenvolvimento de sensibilização e, portanto, de ocorrência de reacções de hipersensibilidade clinicamente significativas. Por consequência, os doentes devem ser advertidos sobre a importância de tomar Trizivir regularmente. A re-administração de Trizivir, ou de qualquer outro medicamento contento abacavir, após reacção de hipersensibilidade poderá resultar no retorno imediato dos sintomas, em algumas horas. Esta recorrência foi geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte. Os doentes que desenvolvam esta reacção de hipersensibilidade devem interromper a administração de Trizivir e nunca mais tomar Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (i.e. Ziagen). De forma a evitar atraso no diagnóstico e minimizar o risco de reacção de hipersensibilidade potencialmente fatal, Trizivir deve ser interrompido permanentemente caso não se possa excluir hipersensibilidade, mesmo quando são possíveis outros diagnósticos (doenças respiratórias, síndrome gripal, gastrenterite ou reacções a outros medicamentos).

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Após reinicio do abacavir ocorreram reacções de hipersensibilidade de início rápido, incluindo reacções com risco de vida, em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, sintomas gastrintestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal-estar) previamente à interrupção de abacavir. O sintoma isolado de hipersensibilidade mais comum foi uma erupção cutânea. Além disso, muito raramente, foram relatadas reacções de hipersensibilidade em doentes que reiniciaram a terapêutica e que não tinham apresentado sintomas precedentes de reacção de hipersensibilidade. Em ambos os casos se for decidido reiniciar Trizivir, tal deverá ser feito num local em que estejam facilmente acessíveis cuidados médicos. Cada doente deve ser avisado sobre a reacção de hipersensibilidade ao abacavir. Tabela 1: Resumo dos sinais e sintomas associados com a hipersensibilidade ao abacavir (Os sinais e sintomas relatados em pelo menos 10 % dos doentes com reacção de hipersensibilidade ao abacavir estão destacados a cheio). Sistema orgânico Efeito adverso Tracto gastrintestinal Neurológicos/psiquiátricos Hematológicos Fígado/pâncreas Músculo-esqueléticos Tracto respiratório Cutâneos Urológicos Outros

Náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, úlceras orais Cefaleias, parestesia Linfopenia Aumento dos valores dos testes da função hepática, hepatite, falência hepática Mialgia, miólise rara, artralgia, aumento da creatinafosfocinase Dispneia, odinofagia, tosse, síndrome de dificuldade respiratória do adulto, falência respiratória Erupções cutâneas (geralmente maculo-papulares ou urticária) Creatinina elevada, falência renal Febre, letargia, mal-estar, edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia

Efeitos indesejáveis relatados para as substâncias individuais Na tabela 2 referem-se os efeitos adversos relatados para os componentes individuais de Trizivir. Contudo, deve tomar-se precaução para eliminar a possibilidade de reacção de hipersensibilidade se ocorrer qualquer um destes sintomas. Tabela 2: Acontecimentos adversos relatados para os componentes individuais de Trizivir (Os acontecimentos adversos que ocorreram em pelo menos 5 % dos doentes estão destacados a cheio). Abacavir Lamivudina Zidovudina

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IMPORTANTE: para informação sobre a reacção de hipersensibilidade ao abacavir, ver a descrição incluída acima e na tabela 1 Cardiovasculares Cardiomiopatia

Tracto gastrintestinal Náuseas, vómitos,

diarreia Náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal ou cólicas

Náuseas, vómitos, anorexia, diarreia, dor abdominal, pigmentação da mucosa oral, dispepsia e flatulência

Neurológicos / psiquiátricos Cefaleias Cefaleias, insónia, neuropatia periférica (ou parestesia)

Cefaleias, insónia, parestesia, tonturas, sonolência, perda de acuidade mental, convulsões, ansiedade, depressão

Hematológicos Neutropenia e anemia (ambas ocasionalmente graves) em terapêutica de associação com zidovudina, trombocitopenia, muito raramente aplasia pura a células vermelhas.

Anemia, neutropenia e leucopenia (ver abaixo para informação adicional), trombocitopenia, pancitopenia com hipoplasia medular, raramente aplasia pura a células vermelhas, muito raramente anemia aplástica.

Fígado / pâncreas Pancreatite Aumentos transitórios das enzimas hepáticas (AST, ALT), raramente hepatite, aumento da amilase sérica e pancreatite

Distúrbios hepáticos tais como hepatomegalia grave com esteatose, aumento dos níveis sanguíneos das enzimas hepáticas e da bilirrubina, pancreatite

Músculo-esqueléticos Distúrbios musculares, artralgia, rabdomiólise

Mialgia, miopatia

Tracto respiratório Tosse, sintomas nasais

Tosse, dispneia

Cutâneos erupções cutâneas (sem sintomas sistémicos). Muito raramente: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Erupções cutâneas, alopécia

Erupções cutâneas, pigmentação das unhas e pele, urticária, prurido, sudação

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Metabólicos / endócrinos Acidose láctica Acidose láctica Acidose láctica

Outros Febre, letargia, fadiga, anorexia

Febre, mal-estar e fadiga

Mal-estar, febre, poliúria, alterações do paladar, dor generalizada, arrepios, dor torácica, síndrome gripal, ginecomastia, astenia

Acontecimentos adversos associados a abacavir: Muitos dos acontecimentos adversos listados acima ocorrem frequentemente (náuseas, vómitos, diarreia, febre, letargia, erupções cutâneas) em doentes com hipersensibilidade a abacavir. Assim, os doentes com qualquer destes sintomas devem ser cuidadosamente avaliados para despiste desta reacção de hipersensibilidade. Se Trizivir tiver sido descontinuado em doentes que manifestaram qualquer destes sintomas e for tomada a decisão de reiniciar o tratamento com um medicamento contendo abacavir, tal deve ser realizado num local onde a assistência médica esteja rapidamente disponível (ver secção 4.4). Foram notificados, muito raramente, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, nos casos em que a hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser excluída. Nestes casos, deverão interromper-se permanentemente os medicamentos que contenham abacavir. Efeitos adversos hematológicos da zidovudina Anemia, neutropenia e leucopenia, as quais ocorreram mais frequentemente com doses elevadas (1200-1500 mg/dia) e em doentes com infecção VIH avançada (especialmente quando a reserva da medula óssea é pobre previamente ao tratamento) e especialmente em doentes com valores de CD4 inferiores a 100/mm3. Poderá ser necessário redução da dose ou interrupção da terapêutica (ver secção 4.4). Poderá ser necessário transfusão devido à anemia. A incidência de neutropenia foi também aumentada nos doentes cuja contagem de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B12 eram baixos no início da terapêutica com zidovudina. Acidose láctica O tratamento com análogos de nucleósido tem sido associado a casos de acidose láctica, por vezes fatais, usualmente associada com hepatomegália grave e esteatose hepática (ver secção 4.4). Lipodistrofia/alterações metabólicas A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo). A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia (ver secção 4.4). 4.9 Sobredosagem Não há experiência de casos de sobredosagem com Trizivir. Além dos efeitos indesejáveis já referidos, não foram identificados sinais ou sintomas específicos após sobredosagem aguda com zidovudina ou lamivudina. Não ocorreram mortes e todos os doentes recuperaram. Nos ensaios clínicos realizados, foram administradas doses únicas de abacavir até 1200 mg e doses diárias até 1800 mg. Não foram relatadas reacções adversas inesperadas. Desconhecem-se os efeitos de doses superiores.

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Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a evidência de toxicidade (ver secção 4.8), recomendando-se o tratamento de suporte padrão conforme necessário. Visto que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua poderá ser utilizada no tratamento da sobredosagem, embora esta hipótese não tenha sido estudada. A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado na eliminação da zidovudina, contudo, aumentam a eliminação do metabolito glucuronido. Desconhece-se se o abacavir é eliminado por diálise peritoneal ou hemodiálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: inibidor nucleósido da transcriptase reversa. Código ATC: J05A F30. Mecanismo de acção e perfil de resistência O abacavir, a lamivudina e a zidovudina são NRTIs e inibidores selectivos e potentes do VIH-1 e do VIH-2. Todos os três fármacos são metabolizados sequencialmente até o 5’-trifosfato (TP) respectivo, pelas cinases intracelulares. A lamivudina-TP, o carbovir-TP (forma trifosfatada activa do abacavir) e a zidovudina-TP são substratos para, e inibidores competitivos da transcriptase reversa do VIH. No entanto, pensa-se que a sua principal actividade antivírica consiste na incorporação da forma monofosfatada na cadeia de ADN vírica, resultando no término da cadeia. Os trifosfatos de abacavir, lamivudina e zidovudina mostram afinidade significativamente inferior para as ADN-polimerases das células do hospedeiro. A lamivudina tem mostrado ser altamente sinérgica com a zidovudina, inibindo a replicação do VIH em culturas celulares. O abacavir mostra sinergismo in vitro em associação com nevirapina e zidovudina e efeito aditivo em associação com a didanosina, zalcitabina, estavudina e lamivudina. Foram seleccionados in vitro isolados de VIH-1 resistentes ao abacavir, associados com alterações genotípicas específicas na região dos codões para a transcriptase reversa (TR) (codão M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência vírica ao abacavir desenvolve-se com relativa lentidão in vitro e in vivo, sendo necessárias múltiplas mutações para um aumento de oito vezes na CI50 do vírus selvagem, o que poderá representar um nível clinicamente significativo. Os isolados resistentes ao abacavir podem mostrar também sensibilidade reduzida à lamivudina, zalcitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina. Não é provável a ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir, lamivudina ou zidovudina e os PIs ou os NRTIs. Foi demonstrada susceptibilidade reduzida ao abacavir em isolados clínicos de doentes com replicação vírica não controlada, previamente tratados com outros inibidores nucleosídicos, aos quais são resistentes. Não é provável que os isolados clínicos com três ou mais mutações associadas aos NRTIs sejam susceptíveis ao abacavir. Experiência clínica Num ensaio clínico randomizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes sem tratamento prévio, a associação de abacavir, lamivudina e zidovudina foi comparada à associação de indinavir, lamivudina e zidovudina. Devido à elevada proporção de abandonos precoces (42 % dos doentes abandonaram o tratamento randomizado pela 48ª semana), não é possível obter conclusões definitivas sobre a equivalência entre estes dois regimes terapêuticos à 48ª semana. Apesar de se ter observado um efeito antivírico semelhante entre os regimes contendo abacavir e indinavir, em termos de proporção de doentes com carga vírica não detectável (≤ 400 cópias/ml; análise intenção de tratar (ITT), 47 % versus 49 %; análise tratados (AT), 86 % versus 94 %, para as associações contendo abacavir e indinavir, respectivamente), os resultados foram favoráveis à associação contendo

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indinavir, particularmente no subgrupo de doentes com carga vírica elevada (> 100.000 cópias/ml no início; ITT, 46 % versus 55 %; AT, 84 % versus 93 %, para o abacavir e indinavir, respectivamente). Num ensaio clínico em curso, com a duração de 16 semanas, em doentes sem tratamento prévio, a associação de abacavir, lamivudina e zidovudina mostrou efeito antivírico similar à associação de nelfinavir, lamivudina e zidovudina. Em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia, a associação tripla de abacavir, lamivudina e zidovudina foi superior em termos de durabilidade da diminuição da carga vírica durante 48 semanas, comparativamente à lamivudina e zidovudina. Numa população semelhante, a durabilidade da resposta antivírica, durante 120 semanas, foi demonstrada em, aproximadamente, 70 % dos doentes. Num pequeno ensaio clínico piloto em curso, aberto, em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia, tratados com uma associação de abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenze, a proporção de doentes com carga vírica não detectável (< 400 cópias/ml) foi, aproximadamente, 90 %, em que 80 % tinham < 50 cópias/ml após 24 semanas de tratamento. Em doentes com carga vírica basal baixa (< 5.000 cópias/ml) e moderadamente expostos a terapêutica antirretrovírica, a adição de abacavir a tratamento prévio incluindo lamivudina e zidovudina teve um efeito moderado sobre a carga vírica às 48 semanas. Actualmente não está disponível informação sobre a utilização de Trizivir em doentes sujeitos a tratamento prévio intenso, em doentes com insucesso terapêutico com outros tratamentos ou em doentes com infecção avançada (células CD4 < 50 células/mm3). Em doentes com tratamento prévio intenso, o grau de benefício desta associação de nucleósidos dependerá da natureza e duração da terapêutica prévia, a qual poderá ter seleccionado variantes VIH-1 com resistência cruzada ao abacavir, lamivudina ou zidovudina. Até à data, a informação sobre a eficácia e segurança de Trizivir administrado concomitantemente com NNRTIs ou com PIs é limitada. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção O abacavir, a lamivudina e a zidovudina são bem e rapidamente absorvidos no tracto gastrintestinal, após administração oral. A biodisponibilidade oral absoluta do abacavir, lamivudina e zidovudina no adulto é de, cerca de, 83 %, 80 - 85 %, e 60 - 70 %, respectivamente. Num ensaio clínico farmacocinético em doentes infectados com o VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos do abacavir, lamivudina e zidovudina no estado estacionário foram semelhantes quando se administrou Trizivir isolado ou o comprimido de lamivudina/zidovudina em associação com abacavir, tendo sido também similares aos valores obtidos no ensaio clínico de bioequivalência com Trizivir em voluntários saudáveis. Num ensaio clínico de bioequivalência, Trizivir foi comparado com 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, tomados simultaneamente. Foi também estudado o efeito dos alimentos na velocidade e grau de absorção. Trizivir mostrou ser bioequivalente a 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, administrados como comprimidos separados, relativamente à AUC∞ e Cmax. Os alimentos diminuíram a velocidade de absorção do Trizivir [ligeira diminuição na Cmax (média 18 – 32 %) e aumento do tmax (aproximadamente 1 hora)], mas não o grau de absorção (AUC∞). Estas alterações não se consideram clinicamente relevantes, não sendo recomendadas restrições alimentares na administração de Trizivir.

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A doses terapêuticas (um comprimido de Trizivir, duas vezes por dia) em doentes, as médias (CV) no estado estacionário dos valores de Cmax de abacavir, da lamivudina e da zidovudina no plasma são de 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) e 1,56 µg/ml (83%), respectivamente. Os valores correspondentes da Cmin não puderam ser estabelecidos para o abacavir, sendo de 0,14 µg/ml (70%) para a lamivudina e 0,01 µg/ml (64%) para a zidovudina. As médias (CV) da AUC para o abacavir, lamivudina e zidovudina, num intervalo posológico de 12 h são de 6,39 µg.h/ml (31%), 5,73 µg.h/ml (31%) e 1,50 µg.h/ml (47%), respectivamente. Observou-se ligeiro aumento na Cmax (28 %) da zidovudina quando administrada com lamivudina, no entanto, a exposição global (AUC) não foi significativamente alterada. A zidovudina não teve efeito na farmacocinética da lamivudina. O abacavir teve efeito sobre a zidovudina (redução de 20 % na Cmax) e lamivudina (redução de 35 % na Cmax). Distribuição Ensaios clínicos de administração intravenosa efectuados com abacavir, lamivudina e zidovudina mostraram que o volume de distribuição aparente médio é de 0,8, 1,3 e 1,6 l/kg, respectivamente. A lamivudina tem farmacocinética linear em todas as doses terapêuticas e baixa ligação à principal proteína plasmática, albumina (< 36 % à albumina sérica, in vitro). A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é de 34 % a 38 %. Estudos in vitro de ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas pouco a moderadamente (≈ 49 %) às proteínas plasmáticas humanas, quando em concentrações terapêuticas. Este facto indica uma baixa probabilidade para interacções medicamentosas devidas a deslocação da ligação às proteínas plasmáticas. Não se prevêem interacções medicamentosas com Trizivir envolvendo deslocação dos locais de ligação. A informação disponível mostra que o abacavir, a lamivudina e a zidovudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cefalorraquidiano (LCR). A média das razões LCR/concentração sérica da lamivudina e da zidovudina, 2 - 4 horas após administração oral, foram aproximadamente 0,12 e 0,5, respectivamente. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração da lamivudina no SNC e a sua relação com qualquer eficácia clínica. Os ensaios clínicos com abacavir demonstraram uma relação LCR/AUC plasmática entre 30 a 44 %. Os valores observados para as concentrações máximas são 9 vezes superiores à CI50 do abacavir de 0,08 µg/ml ou 0,26 µM, quando o abacavir é administrado duas vezes por dia, em doses de 600 mg. Metabolismo O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente eliminada por excreção renal da forma inalterada. A probabilidade de interacções medicamentosas metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao reduzido grau de metabolismo hepático (5 - 10 %) e à baixa ligação às proteínas plasmáticas. O 5'-glucuronido da zidovudina é o metabolito principal no plasma e na urina, representando aproximadamente 50 - 80 % da dose administrada eliminada por excreção renal. A 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) foi identificada como sendo um metabolito da zidovudina, após administração intravenosa. O abacavir é metabolizado principalmente por via hepática, sendo excretados por via renal aproximadamente 2 % da dose administrada, na forma inalterada. As principais vias metabólicas no ser humano são pela desidrogenase alcoólica e por glucuronidação, com formação do ácido 5′-carboxílico e do 5′-glucuronido que representam cerca de 66 % da dose excretada na urina. Eliminação

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O tempo de semi-vida de eliminação observado para a lamivudina é 5 a 7 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é aproximadamente 0,32 l/h/kg, com predominância da depuração renal (> 70 %) através do sistema de transporte catiónico orgânico. Ensaios clínicos em doentes com insuficiência renal mostraram que a eliminação da lamivudina é afectada pela disfunção renal. É necessário redução da dose em doentes com depuração da creatinina ≤ 50 ml/min (ver secção 4.2.). Com base em ensaios clínicos com zidovudina administrada por via intravenosa, o tempo de semi-vida plasmática terminal médio foi 1,1 horas e a depuração sistémica média 1,6 l/h/kg. Estima-se que a depuração renal da zidovudina seja de 0,34 l/h/kg, indicando filtração glomerular e secreção tubular renal activa. As concentrações de zidovudina estão aumentadas em doentes com insuficiência renal avançada. O tempo de semi-vida médio do abacavir é de cerca de 1,5 horas. Após administração de doses repetidas de 300 mg de abacavir, duas vezes por dia por via oral, não há acumulação significativa do abacavir. O abacavir é eliminado por metabolização hepática com excreção subsequente dos metabolitos, principalmente na urina. Cerca de 83 % da dose administrada de abacavir é eliminada na urina, inalterada e na forma de metabolitos, o restante é eliminado nas fezes. Populações especiais Insuficiência hepática: não está disponível informação sobre a utilização de Trizivir em doentes com insuficiência hepática. Alguma informação obtida em doentes com cirrose sugere que pode ocorrer acumulação da zidovudina em doentes com insuficiência hepática, devido a diminuição da glucuronidação. A informação obtida em doentes com insuficiência hepática moderada a grave mostra que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente alterada pela disfunção hepática. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em doentes com insuficiência hepática ligeira (classificação de Child-Pugh 5-6) com tomas únicas de uma dose de 600 mg. Os resultados mostraram que ocorreu um aumento médio de um factor de 1,89 [1,32: 2,70] na AUC e de 1,58 [1,22: 2,04] no tempo de semi-vida de eliminação do abacavir. Não é possível existirem recomendações quanto à redução da dose em pacientes com insuficiência hepática ligeira devido à variabilidade substancial de exposição ao abacavir nesta população de pacientes.. A farmacocinética do abacavir não tem sido estudada em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave. As concentrações plasmáticas de abacavir esperam-se variáveis e substancialmente aumentadas nestes pacientes. (ver secção 4.3). Insuficiência renal: o tempo de semi-vida de eliminação observado para a lamivudina é de 5 a 7 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é, aproximadamente, 0,32 l/h/kg, com predominância da depuração renal (> 70 %), via sistema de transporte catiónico orgânico. Os ensaios clínicos em doentes com insuficiência renal mostraram que a eliminação da lamivudina é alterada pela disfunção renal. Com base em ensaios clínicos com zidovudina administrada por via intravenosa, o tempo de semi-vida plasmática terminal médio foi 1,1 horas e a depuração sistémica média 1,6 l/h/kg. Estima-se que a depuração renal da zidovudina seja de 0,34 l/h/kg, indicando filtração glomerular e secreção tubular renal activa. As concentrações de zidovudina estão aumentadas em doentes com insuficiência renal avançada. O abacavir é metabolizado principalmente por via hepática, sendo excretados na urina aproximadamente 2 %, na forma inalterada. A farmacocinética do abacavir em doentes com doença renal terminal é semelhante à de doentes com função renal normal, não sendo, portanto, necessário redução da dose em doentes com insuficiência renal. Como poderá ser necessário ajuste da dose de lamivudina e de zidovudina, recomenda-se a administração de formulações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina em doentes com função renal diminuída (depuração da creatinina ≤ 50 ml/min). Trizivir está contra-indicado em doentes com doença renal terminal (ver secção 4.3).

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Idosos: não estão disponíveis dados farmacocinéticos em doentes com idade superior a 65 anos. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não está disponível informação sobre o tratamento com a associação abacavir, lamivudina e zidovudina no animal. Os efeitos toxicológicos clinicamente relevantes destes três fármacos são anemia, neutropenia e leucopenia. Mutagenicidade e carcinogenicidade O abacavir, a lamivudina e a zidovudina não foram mutagénicos nos testes bacterianos, no entanto, como muitos análogos de nucleósido, mostraram actividade nos testes in vitro em células de mamíferos, tais como o ensaio do linfoma no ratinho. Este facto é consistente com a actividade conhecida de outros análogos de nucleósido. A lamivudina não mostrou qualquer actividade genotóxica em estudos in vivo, em doses que originaram concentrações plasmáticas até 40-50 vezes superiores aos níveis plasmáticos clínicos. A zidovudina mostrou efeitos clastogénicos num teste de formação de micronúcleos no ratinho e no rato, após administração oral reiterada. Observou-se também que os linfócitos do sangue periférico de doentes com SIDA tratados com zidovudina, continham um maior número de fragmentações cromossómicas. Foi demonstrado num estudo piloto que a zidovudina é incorporada no ADN nuclear do leucócito do adulto, incluindo na mulher grávida tomando zidovudina para tratamento de infecções a VIH-1, ou para a prevenção da transmissão vírica de mãe para filho. A zidovudina foi também incorporada no ADN dos leucócitos da criança a partir do sangue do cordão de mães tratadas com zidovudina. Um estudo genotóxico transplacentário conduzido em macacos, comparou a zidovudina isoladamente com a associação de zidovudina e lamivudina em níveis de exposição equivalentes às humanas. Este estudo demonstrou que fetos expostos in utero à associação retiveram um maior nível de incorporação do análogo do nucleósido no ADN em múltiplos órgãos fetais e demonstrou evidência de um maior encurtamento do telómero do que nos expostos à zidovudina isoladamente. Desconhece-se o significado clínico destes resultados. O abacavir, em concentrações elevadas, tem baixo potencial para induzir danos cromossómicos, in vitro e in vivo, portanto, qualquer risco potencial para o ser humano deve ser ponderado relativamente aos benefícios esperados do tratamento. O potencial carcinogénico da associação abacavir, lamivudina e zidovudina não foi estudado. Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo no rato e no ratinho, a lamivudina por via oral não mostrou qualquer potencial carcinogénico. Em estudos de carcinogenicidade após administração oral, no ratinho e rato fêmea, a zidovudina induziu o aparecimento tardio de tumores do epitélio vaginal. Num estudo subsequente de carcinogenicidade intravaginal, confirmou-se a hipótese de que os tumores vaginais resultaram da exposição local prolongada do epitélio vaginal dos roedores a concentrações elevadas de zidovudina não metabolizada excretada na urina. Não foram observados outros tumores relacionados com o fármaco em ambas as espécies, para qualquer dos sexos. Adicionalmente, foram realizados dois estudos de carcinogenicidade transplacentar no ratinho fêmea. Num dos ensaios clínicos, efectuado pelo US National Cancer Institute, foram administradas doses máximas toleradas de zidovudina a ratinhas grávidas, do 12º ao 18º dia de gestação. Um ano após o nascimento, observou-se um aumento na incidência de tumores a nível pulmonar, hepático e do aparelho reprodutor feminino na ninhada que tinha sido exposta à dose mais elevada (420 mg/kg de peso corporal). No outro ensaio clínico, a zidovudina foi administrada em doses até 40 mg/kg durante 24 meses, com início na fase pré-natal, ao 10º dia de gestação. As ocorrências relacionadas com o tratamento limitaram-se a tumores do epitélio vaginal de aparecimento tardio, com incidência e tempo de

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aparecimento semelhantes aos obtidos no estudo padrão de carcinogenicidade oral. Neste segundo estudo não foi, portanto, obtida evidência de que a zidovudina possa actuar como um agente carcinogénico transplacentar. Pode concluir-se que, enquanto que o aumento da incidência de tumores no primeiro estudo de carcinogenicidade transplacentar representa um risco hipotético, estes resultados deverão ser equacionados relativamente ao comprovado benefício terapêutico. Os estudos de carcinogenicidade realizados com administração oral de abacavir em ratinho e rato, mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram ao nível da glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das fêmeas de ambas as espécies, ao nível da glândula tiróide nos ratos macho e ao nível dos fígado, bexiga, nódulos linfáticos e subcútis nos ratos fêmea. A maioria destes tumores ocorreram após administração da dose mais elevada de abacavir de 330 mg/kg/dia no ratinho e de 600 mg/kg/dia no rato. A excepção foram os tumores da glândula prepucial que ocorreram com uma dose de 110 mg/kg nos ratinhos. A exposição sistémica em ratinhos e ratos para o nível de dose “ausência de efeitos”, foi equivalente a 3 a 7 vezes a exposição sistémica terapêutica humana.. Embora se desconheça o potencial carcinogénico no ser humano, estes dados sugerem que o risco carcinogénico para o ser humano é superado pelo potencial benefício clínico. Toxicidade após administração reiterada Nos estudos toxicológicos, o abacavir mostrou aumentar o peso do fígado no rato e no macaco. Desconhece-se a relevância clínica deste efeito. Os ensaios clínicos não evidenciaram efeito hepatotóxico para o abacavir. Adicionalmente, no ser humano não se observou auto-indução do metabolismo do abacavir ou indução do metabolismo de outros medicamentos metabolizados por via hepática. Após administração de abacavir durante dois anos, observou-se degeneração ligeira do miocárdio no coração do ratinho e rato. As exposições sistémicas foram equivalentes a 7 a 24 vezes a exposição sistémica expectável no ser humano. Não foi determinada a relevância clínica deste resultado. Toxicidade reprodutiva A lamivudina não foi teratogénica nos estudos animais, no entanto, demonstrou causar um aumento de mortes embrionárias precoces no coelho a exposições sistémicas relativamente baixas, comparáveis às atingidas no ser humano. Este efeito não se observou no rato, mesmo a exposição sistémica muito elevada. A zidovudina teve um efeito semelhante em ambas as espécies, mas somente a exposições sistémicas muito elevadas. Quando administrada a ratos durante a organogénese, em doses tóxicas maternas, a zidovudina induziu um aumento da incidência de malformações, não tendo sido observada evidência de anomalias fetais em doses mais baixas. O abacavir demonstrou toxicidade no embrião em desenvolvimento e no feto de rato, no entanto, este efeito não ocorreu no coelho. Observou-se diminuição do peso corporal fetal, edema fetal e aumento das alterações/malformações esqueléticas, mortes intra-uterinas e mortes precoces. A toxicidade embriofetal observada não permite conclusões relativamente ao potencial teratogénico do abacavir. Um estudo de fertilidade no rato mostrou que o abacavir não tem efeito na fertilidade masculina ou feminina. Do mesmo modo, a lamivudina e a zidovudina também não tiveram efeito sobre a fertilidade. A zidovudina não mostrou alterar o número, morfologia e motilidade dos espermatozóides no ser humano. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

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6.1 Lista dos excipientes Núcleo: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio (tipo A), estearato de magnésio. Revestimento: Opadry Green 03B11434 contendo: hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, laca de alumínio índigo carmim, óxido de ferro amarelo. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável 6.3 Prazo de validade 2 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30°C 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Trizivir está disponível em embalagens de 40 ou 60 comprimidos acondicionados em blister de PVC/aclar opaco ou em frasco de polietileno de alta densidade, com fecho resistente à abertura por crianças, contendo 60 comprimidos. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/00/156/001 – blister (40 comprimidos) EU/1/00/156/002 – blister (60 comprimidos) EU/1/00/156/003 – frasco (60 comprimidos) 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 28 Dezembro 2000 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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ANEXO II A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO

RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

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A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, RU. Autorização de fabrico emitida em 30 de Junho de 1995 por Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall. London SW8 5 NQ. B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento de receita médica restrita (ver Anexo I: Resumo das Características do Medicamento, 4.2.).

• OUTRAS CONDIÇÕES Em conformidade com o Artigo 22.2 do Regulamento do Conselho (CEE) nº 2309/93, todos os registos pormenorizados de todas as suspeitas de reacções adversas que se verifiquem dentro ou fora da Comunidade, e que sejam comunicadas ao titular da autorização de introdução no mercado por um profissional de saúde, devem ser transmitidas à EMEA e aos Estados-Membros de três em três meses após a autorização.

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO CARTONAGEM PARA BLISTER DE 60 COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Trizivir comprimidos revestidos por película 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido revestido por película contém: abacavir 300 mg (sob a forma de sulfato de abacavir) lamivudina 150 mg zidovudina 300 mg 3. LISTA DOS EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Leia o folheto informativo antes de usar Destaque o Cartão de Alerta incluído, contém informação de segurança importante ATENÇÃO! Em caso de quaisquer sintomas sugestivos de reacção de hipersensibilidade, contacte o seu médico IMEDIATAMENTE. “Puxe aqui” (Cartão de Alerta anexo) 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

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Não conservar acima de 30°C 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/00/156/002 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO CARTONAGEM PARA BLISTER DE 40 COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Trizivir comprimidos revestidos por película 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido revestido por película contém: abacavir 300 mg (sob a forma de sulfato de abacavir) lamivudina 150 mg zidovudina 300 mg 3. LISTA DOS EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 40 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Leia o folheto informativo antes de usar Destaque o Cartão de Alerta incluído, contém informação de segurança importante ATENÇÃO! Em caso de quaisquer sintomas sugestivos de reacção de hipersensibilidade, contacte o seu médico IMEDIATAMENTE. “Puxe aqui” (Cartão de Alerta anexo) 8. PRAZO DE VALIDADE VAL.

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9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Não conservar acima de 30°C 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/00/156/001 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS CONTENTORAS 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Trizivir 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Glaxo Group Ltd 3. PRAZO DE VALIDADE VAL. 4. NÚMERO DO LOTE Lote

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO CARTONAGEM PARA FRASCO DE 60 COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Trizivir comprimidos revestidos por película 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido revestido por película contém: abacavir 300 mg (sob a forma de sulfato de abacavir) lamivudina 150 mg zidovudina 300 mg 3. LISTA DOS EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Leia o folheto informativo antes de usar Destaque o Cartão de Alerta incluído, contém informação de segurança importante ATENÇÃO! Em caso de quaisquer sintomas sugestivos de reacção de hipersensibilidade, contacte o seu médico IMEDIATAMENTE. “Puxe aqui” (Cartão de Alerta anexo) 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

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Não conservar acima de 30°C 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/00/156/003 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO RÓTULO DO FRASCO DE 60 COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Trizivir comprimidos revestidos por película 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido revestido por película contém: abacavir 300 mg (sob a forma de sulfato de abacavir) lamivudina 150 mg zidovudina 300 mg 3. LISTA DOS EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 60 comprimidos revestidos por película 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Leia o folheto informativo antes de usar 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Não conservar acima de 30°C

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/00/156/003 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

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TEXTO PARA O CARTÃO DE ALERTA (blister e frasco) FACE 1

IMPORTANTE - CARTÃO DE ALERTA

TRIZIVIR (sulfato de abacavir / lamivudina / zidovudina) Comprimidos

Mantenha este cartão sempre consigo Como Trizivir contém abacavir (Ziagen), alguns doentes em tratamento com Trizivir podem desenvolver uma reacção de hipersensibilidade (reacção alérgica grave) a qual pode colocar a vida em risco caso continue a tomar Trizivir. CONTACTE O SEU MÉDICO IMEDIATAMENTE para aconselhamento sobre a possível interrupção do tratamento com Trizivir, se: 1) apresentar erupção cutânea OU 2) apresentar um ou mais sintomas de pelo menos DOIS dos seguintes grupos - febre - dificuldade em respirar, dor de garganta ou tosse - náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal - cansaço acentuado, dores ou sensação de mal-estar geral Caso tenha interrompido o tratamento com Trizivir devido a esta reacção, NUNCA MAIS TOME Trizivir ou qualquer medicamento contendo abacavir (Ziagen) pois, em algumas horas, pode ocorrer diminuição da pressão arterial com risco de vida ou morte. (ver verso do cartão) FACE 2 Deve contactar o seu médico imediatamente, caso pense ter uma reacção de hipersensibilidade a Trizivir. Anote aqui o contacto do seu médico: Dr:.......................…………………………………..……..… Telef: ..……………… Caso o seu médico não esteja disponível, deve procurar ajuda médica alternativa com urgência (por ex. o serviço de urgência do hospital mais próximo). Para informação geral sobre Trizivir, contacte (inserir nome e número de telefone da companhia local)

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO

TRIZIVIR COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si, por isso não deve dá-lo a outros; pois pode ser

prejudicial para eles, mesmo que apresentem sintomas semelhantes aos seus. REACÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE Como Trizivir contém abacavir (que é também a substância activa de Ziagen), alguns doentes em tratamento com Trizivir podem desenvolver uma reacção de hipersensibilidade (reacção alérgica grave) a qual pode colocar a vida em risco caso continue a tomar Trizivir. É essencial que leia a informação sobre esta reacção na secção Precauções de utilização adequadas; advertências especiais deste folheto. Inclui-se na embalagem de Trizivir um Cartão de Alerta para lembrar a si e aos profissionais de saúde sobre a hipersensibilidade relacionada com Trizivir. Deve remover este cartão e mantê-lo sempre consigo. CONTACTE O SEU MÉDICO IMEDIATAMENTE para aconselhamento sobre a possível interrupção do tratamento com Trizivir, se: 1. apresentar erupção cutânea OU 2. tiver um ou mais sintomas de pelo menos DOIS dos seguintes grupos - febre - dificuldade em respirar, dor de garganta ou tosse - náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal - cansaço acentuado, dores ou sensação de mal-estar geral Caso tenha interrompido o tratamento com Trizivir devido a esta reacção de hipersensibilidade, NUNCA MAIS TOME Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (Ziagen) pois, em algumas horas, poderá ocorrer diminuição da pressão arterial com risco de vida ou morte. Caso seja hipersensível a Trizivir, deve devolver todos os comprimidos de Trizivir não utilizados para que sejam apropriadamente destruídos. Aconselhe-se com o seu médico ou farmacêutico. Neste folheto: 1. O que é Trizivir e para que é utilizado 2. Antes de tomar Trizivir 3. Como tomar Trizivir 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de Trizivir 6. Outras informações Trizivir comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de abacavir (sob a forma de sulfato de abacavir), 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, como substâncias activas. Os outros componentes são: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio, no núcleo do comprimido. O revestimento do comprimido contém hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, laca de alumínio índigo carmim e óxido de ferro amarelo.

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Fabricante Titular da Autorização de Introdução no Mercado Glaxo Wellcome Operations Glaxo Group Ltd Priory Street Greenford Ware Middlesex UB6 0NN Hertfordshire SG12 0DJ Reino Unido Reino Unido 1. O QUE É TRIZIVIR E PARA QUE É UTILIZADO Trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina. Todas estas substâncias pertencem a um grupo de medicamentos antirretrovíricos denominados inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleósidos (NRTIs), os quais são utilizados para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). Estas três substâncias podem ser utilizadas separadamente com outros medicamentos para terapêutica de associação da infecção VIH, ou podem ser utilizadas associadas entre si. A dose de cada substância activa de Trizivir é igual à dose recomendada para as mesmas substâncias quando utilizadas isoladas. Trizivir é utilizado para o tratamento da infecção VIH em adultos. Não se recomenda a sua utilização em crianças ou adolescentes, pois a informação disponível é limitada. Trizivir reduz a carga vírica VIH, mantendo-a a níveis baixos, e aumenta também o número de células CD4. As células CD4 são um tipo de glóbulos brancos que representam um importante papel na manutenção do funcionamento normal do sistema imunitário, ajudando no combate à infecção. A resposta ao tratamento com Trizivir varia entre doentes. O seu médico monitorizará a eficácia do seu tratamento. Os comprimidos revestidos por película são azuis-esverdeados, oblongos e gravados “GX LL1” numa face. São acondicionados em embalagens contendo 40 ou 60 comprimidos em blister ou 60 comprimidos em frasco, com fecho resistente à abertura por crianças. 2. ANTES DE TOMAR TRIZIVIR Não tome Trizivir: - caso tenha tido uma reacção alérgica prévia a Trizivir ou a qualquer outro medicamento

contendo abacavir (Ziagen), lamivudina ou zidovudina, ou a qualquer outro componente de Trizivir.

- se tem doença do fígado. - se tem doença grave dos rins. - se tem número muito baixo de glóbulos vermelhos (anemia) ou de glóbulos brancos

(neutropenia). Em caso de dúvida consulte o seu médico. Advertências especiais e precauções de utilização Reacção de hipersensibilidade (reacção alérgica grave): cerca de 4 em cada 100 doentes, em tratamento com abacavir, desenvolvem uma reacção de hipersensibilidade. Os sintomas mais comuns desta reacção são temperatura elevada (febre) e erupção cutânea. Outros sinais ou sintomas observados frequentemente são náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e cansaço intenso. Outros sintomas poderão incluir dor muscular ou nas articulações, inchaço do pescoço, dificuldade em respirar, dor de garganta, tosse e dores de cabeça. Ocasionalmente, pode ocorrer inflamação dos olhos (conjuntivite), úlceras da boca ou diminuição da pressão arterial.

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Os sintomas desta reacção alérgica podem ocorrer em qualquer altura durante o tratamento com abacavir. No entanto, ocorrem geralmente nas primeiras seis semanas de tratamento. Os sintomas agravam com a continuação do tratamento e podem pôr a vida em risco caso se continue o tratamento. CONTACTE O SEU MÉDICO IMEDIATAMENTE para aconselhamento sobre a possível interrupção do tratamento com Trizivir, se: 1) apresentar erupção cutânea OU 2) tiver um ou mais sintomas de pelo menos DOIS dos seguintes grupos - febre - dificuldade em respirar, dor de garganta ou tosse - náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal - cansaço acentuado, dores ou sensação de mal-estar geral Caso tenha interrompido o tratamento com Trizivir devido a reacção de hipersensibilidade, NUNCA MAIS TOME Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (Ziagen), pois, em algumas horas, pode ocorrer diminuição da pressão arterial com risco de vida ou morte. Se parou de tomar Trizivir por qualquer motivo, particularmente porque pensa ter efeitos secundários ou por outra doença, é importante que contacte o seu médico antes de o reiniciar. O seu médico confirmará se algum dos sintomas que teve poderá estar relacionado com esta reacção de hipersensibilidade. Caso o seu médico considere que há possibilidade de relação causal, será aconselhado a nunca mais tomar Trizivir ou qualquer medicamento contendo abacavir (i.e. Ziagen).É importante que siga este conselho. Ocorreram, ocasionalmente, reacções de hipersensibilidade com risco de vida quando o abacavir foi reiniciado em doentes que relataram apenas um dos sintomas do Cartão de Alerta antes de interromperem o tratamento. Muito raramente, foi relatada hipersensibilidade quando o abacavir foi reiniciado em doentes que não tinham tido sintomas de hipersensibilidade antes de interromperem o tratamento. Caso seja hipersensível a Trizivir, deve devolver todos os comprimidos de Trizivir não utilizados para que sejam apropriadamente destruídos. Aconselhe-se com o seu médico ou farmacêutico. Informe o seu médico sobre quaisquer sintomas novos que ocorram enquanto está a tomar Trizivir. Poderão ser efeitos secundários causados por uma das substâncias activas. O seu médico poderá decidir prescrever abacavir, lamivudina e zidovudina como medicamentos separados, em vez de Trizivir. A classe de medicamentos a que Trizivir pertence (NRTIs) pode causar uma situação denominada acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue), em conjunto com aumento do tamanho do fígado. A acidose láctica, caso ocorra, desenvolve-se usualmente após alguns meses de tratamento. A ocorrência de respiração profunda e rápida, sonolência e sintomas não específicos, tais como náuseas, vómitos e dor no estômago, poderá indicar o desenvolvimento de acidose láctica. Este efeito secundário raro, mas grave, ocorre com mais frequência na mulher, particularmente se obesa. Se tiver doença do fígado, poderá também ter maior risco de ocorrência deste efeito. Durante o tratamento com Trizivir, o seu médico monitorizá-lo-á cuidadosamente relativamente a sinais indicativos de desenvolvimento de acidose láctica. Pode ocorrer redistribuição, acumulação ou perda de tecido adiposo corporal nos doentes a receber terapêutica de associação antirretrovírica. Se notar alterações no tecido adiposo corporal, consulte o seu médico. - Fale com o seu médico se tiver antecedentes de doença do fígado. Os doentes com hepatite B ou

C crónica tratados com antirretrovíricos, têm um risco aumentado de acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais e poderão requerer análises sanguíneas para monitorização da função hepática.

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Se tiver hepatite B, não deve interromper Trizivir sem instruções do seu médico, pois poderá ocorrer recidiva da hepatite. Esta recidiva poderá ser mais grave se tiver doença do fígado grave. Foi relatada inflamação do pâncreas (pancreatite) em alguns doentes tratados com lamivudina e zidovudina, apesar de não se ter clarificado se este efeito foi devido ao medicamento ou à própria infecção VIH. Caso o seu médico detecte sinais clínicos, sintomas ou anomalias laboratoriais sugestivos de pancreatite, interromperá o tratamento com Trizivir imediatamente. Trizivir ajuda a controlar a sua doença mas não é uma cura para a infecção VIH. Será necessário que o tome diariamente. Não deixe de tomar o medicamento sem consultar previamente o seu médico. Se, no entanto, suspeita que está a desenvolver uma reacção de hipersensibilidade (ver acima), contacte o seu médico imediatamente para aconselhamento sobre a possível interrupção do tratamento com Trizivir. A zidovudina pode alterar a produção de glóbulos vermelhos, causando anemia. Se isto acontecer os sintomas são cansaço e dificuldade em respirar. Apesar de ser um efeito menos comum, a produção de um determinado tipo de glóbulos brancos poderá também ser reduzida, tornando-o mais susceptível a infecções. O seu médico poderá pedir-lhe que faça análises sanguíneas ocasionalmente para controlar o número de células sanguíneas. Estes efeitos são geralmente reversíveis. O tratamento com Trizivir não demonstrou reduzir o risco de transmissão da infecção VIH a outros por contacto sexual ou transmissão sanguínea. Deve continuar a tomar as precauções apropriadas para prevenir a transmissão da infecção. Poderá continuar a desenvolver outras infecções e outras complicações associadas à infecção VIH. Deve, portanto, manter contacto regular com o seu médico enquanto tomar Trizivir. Gravidez Não se recomenda a utilização de Trizivir durante a gravidez. Se engravidar ou estiver a planear engravidar, tem que consultar o seu médico para discutir os potenciais efeitos adversos e os benefícios e riscos da terapêutica antirretrovírica para si e para a criança. Se tomou Trizivir durante a gravidez, o seu médico pode pedir-lhe para efectuar consultas regulares para monitorizar o desenvolvimento da criança. Estas consultas poderão incluir análises ao sangue e outros testes de diagnóstico. Nas crianças cujas mães tomaram análogos dos nucleósidos e nucleótidos durante a gravidez, o benefício da menor possibilidade de infecção pelo VIH é superior ao risco de sofrerem efeitos secundários. Aleitamento NÃO deve amamentar o seu filho enquanto tomar Trizivir. Além disso, recomenda-se que as mulheres infectadas pelo VIH não amamentem os seus filhos, sob qualquer circunstância, de modo a evitar a transmissão materno-fetal do VIH. Se está a amamentar, deve informar o seu médico. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos de Trizivir sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, deve ter em consideração o seu estado de saúde e os possíveis efeitos secundários de Trizivir antes de conduzir ou utilizar máquinas. Administração de Trizivir com outros medicamentos Por favor, informe o seu médico sobre todos os medicamentos que toma ou que tenha tomado recentemente, incluindo os que adquiriu sem receita médica. Não deve tomar Trizivir com estavudina, zalcitabina, ribavirina, ou caso esteja em tratamento com ganciclovir ou foscarnet injectável.

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Trizivir pode interagir com determinados medicamentos, podendo agravar os efeitos secundários. É importante que informe o seu médico, caso esteja a tomar algum dos seguintes medicamentos (fale com o seu médico caso tenha alguma dúvida): - fenitoína, valproato de sódio, fenobarbital, oxazepam, lorazepam;

ácido acetilsalicílico (uma substância presente em muitos medicamentos utilizados para aliviar a dor e reduzir a febre), codeína, morfina, metadona, rifampicina, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, cimetidina, clofibrato, isoprinosina, probenecide; pentamidina, pirimetamina, cotrimoxazol, dapsona, atovaquona, anfotericina, flucitosina, interferão; vincristina, vimblastina e doxorrubicina.

O álcool aumenta os níveis de abacavir no sangue. Se estiver a tomar medicamentos relacionados com a vitamina A, por ex. isotretinoína, deve informar o seu médico, pois estes podem também aumentar os níveis de abacavir no sangue. Caso esteja a tomar metadona, poderá ser necessário que o seu médico ajuste a dose desta substância, pois o abacavir (uma das substâncias activas de Trizivir) aumenta a velocidade de eliminação da metadona do seu organismo. Não é provável que este efeito afecte a maioria dos utilizadores de metadona. 3. COMO TOMAR TRIZIVIR Tome sempre Trizivir de acordo com as instruções do seu médico e tenha especial cuidado para, se possível, não falhar nenhuma dose. Contacte o seu médico ou farmacêutico caso tenha dúvidas. A dose usual em adultos é um comprimido, duas vezes por dia. Cada comprimido de Trizivir deve ser tomado com intervalos de 12 horas. Tome o comprimido inteiro com água, sem mastigar. Trizivir pode ser tomado com ou sem alimentos. Caso o seu médico pretenda reduzir a sua dose de Trizivir, por exemplo se tiver problemas renais, a sua medicação poderá ser alterada para lamivudina, zidovudina e abacavir separadamente. Se tomar mais comprimidos de Trizivir do que o recomendado Se tomar demasiado medicamento acidentalmente, deve informar o seu médico ou farmacêutico ou contactar o serviço de urgência do hospital mais próximo para aconselhamento. Se se esquecer de tomar Trizivir É importante que tome a dose diária total prescrita, a fim de assegurar o benefício máximo. Caso se esqueça de tomar uma dose de medicamento, deve tomá-la assim que se lembrar e continuar como anteriormente. Não tome uma dose dupla para compensar a dose individual que se esqueceu de tomar. É importante que tome Trizivir regularmente porque a administração irregular poderá aumentar o risco de reacção de hipersensibilidade. Se tiver interrompido Trizivir Se parou de tomar Trizivir por qualquer motivo, particularmente porque pensa ter efeitos secundários ou por outra doença, é importante que contacte o seu médico antes de o reiniciar. Nalguns casos, o seu médico pedir-lhe-á que reinicie Trizivir num local em que sejam facilmente acessíveis cuidados médicos, se necessário. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS Como os demais medicamentos, Trizivir pode ter efeitos secundários. Ao tratar a infecção VIH nem sempre é possível saber se os efeitos indesejáveis que ocorrem são causados por Trizivir, por outros medicamentos que está a tomar simultaneamente ou pela infecção VIH. Por esta razão, é muito

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importante que informe o seu médico sobre quaisquer alterações na sua saúde. Não fique preocupado com a seguinte lista de possíveis efeitos secundários de Trizivir, pois poderá não os sentir. Foi relatada reacção de hipersensibilidade (reacção alérgica grave) em cerca de quatro em cada cem doentes tratados com abacavir. Esta reacção é descrita na secção 2 deste folheto, sob Precauções de utilização adequadas; advertências especiais. É importante que leia e compreenda a informação sobre esta reacção grave. Os efeitos secundários que têm sido mais frequentemente observados, em pelo menos 5 em cada 100 doentes tratados, estão no texto abaixo evidenciados a cheio. - Poderá ocorrer dor torácica, possivelmente indicativa de doença muscular cardíaca, denominada

cardiomiopatia. - Náuseas, vómitos, dor no estômago e cólicas, diarreia, perda de apetite, flatulência e

indigestão. - Dores de cabeça, tonturas, dormência, sensação de formigueiro ou de fraqueza nos membros,

convulsões (espasmos), insónias, cansaço, ansiedade, depressão, sensação de mal-estar geral. - Tosse, sintomas nasais, dificuldade em respirar. - Dor nas articulações, perturbações musculares incluindo relatos raros de destruição de tecido

muscular. - Cansaço, febre, mal-estar e letargia. Alterações do paladar, úlceras na boca, inflamação dos

olhos (conjuntivite), arrepios, urinar com mais frequência, desenvolvimento mamário no homem, dor no peito, sintomas gripais.

- Ocorreu anemia (número de glóbulos vermelhos baixo) e neutropenia / leucopenia (número de glóbulos brancos baixo), ocasionalmente grave. Caso a produção de glóbulos vermelhos esteja diminuída, poderá sentir cansaço ou dificuldade em respirar. A redução do número de glóbulos brancos poderá torná-lo mais susceptível a infecções.

- Alteração da cor das unhas e pele, manchas na boca, erupções cutâneas, muito raramente reacções graves dermatológicas, urticária, prurido, suores e queda de cabelo.

- Distúrbios do fígado, por ex. aumento do tamanho do fígado, fígado gordo, icterícia e raramente hepatite. Inflamação do pâncreas.

- Foi relatada redução do número de plaquetas (células do sangue importantes para a coagulação sanguínea). Caso tenha um número de plaquetas baixo, poderá notar que forma nódoas negras mais facilmente.

Em alguns doentes em tratamento com NRTIs foram relatados casos de acidose láctica, uma situação em que há aumento do ácido láctico no organismo, podendo causar desidratação e coma (ver Precauções de utilização adequadas; advertências especiais, para informação adicional). A terapêutica de associação antirretrovírica pode originar modificações corporais devido a alterações na distribuição de tecido adiposo. Estas podem incluir perda de tecido adiposo nas pernas, braços e face, acumulação de tecido adiposo no abdómen (barriga) e noutros órgãos internos, aumento de tamanho do peito, nódulos de gordura na parte de trás do pescoço (“nuca de búfalo”). Actualmente, não se conhece a causa e o efeito a longo prazo na saúde destas situações. A terapêutica de associação antirretrovírica pode também originar subida da quantidade de ácido láctico e de açúcar no sangue, hiperlipidemia (aumento dos níveis de gordura no sangue) e resistência à insulina. Comunique sempre ao seu médico ou farmacêutico quaisquer novos sintomas, mesmo aqueles que não estejam mencionados neste folheto. 5. CONSERVAÇÃO DE TRIZIVIR Manter Trizivir fora do alcance e da vista das crianças.

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Não conservar acima de 30°C. Não utilize o medicamento após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. 6. OUTRAS INFORMAÇÕES Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da Autorização de Introdução no Mercado. België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk

Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Eesti GlaxoSmithKline Export Ltd. Eesti filiaal Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Polska GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 gqq41253@glaxowellcome.co.uk

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Ísland GlaxoSmithKline ehf. Tel: + 354 530 3700

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com

Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)31 67 09 00 info.produkt@gsk.com

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