ANEXO I LISTA DOS NOMES DOS MEDICAMENTOS, FORMAS ... LISTA DOS NOMES DOS MEDICAMENTOS, FORMAS FARMACUTICAS,

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    ANEXO I

    LISTA DOS NOMES DOS MEDICAMENTOS, FORMAS FARMACUTICAS, DOSAGENS, VIAS DE ADMINISTRAO, REQUERENTES, TITULARES DE AUTORIZAO DE

    INTRODULO NO MERCADO NOS ESTADOS MEMBROS

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    Estado Membro Titular de Autorizao de Introduo no Mercado

    Requerente Nome

    Dosagem Forma Farmacutica Via de administrao

    Alemanha Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria

    - Ceftriaxon Tyrol Pharma 1g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslsung

    1 g P para soluo injectvel ou para perfuso

    Via intramuscular e intravenosa

    Alemanha Sandoz GmbH

    Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria

    - Ceftriaxon Tyrol Pharma 2g Pulver zur Herstellung einer Infusionslsung

    2 g P para soluo para perfuso

    Via intravenosa

    Finlndia - Sandoz A/S

    C.F. Tietgens Boulevard 40 5220 Odense S, Dinamarca

    Lendacin 1 g injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten

    1 g P para soluo injectvel ou para perfuso

    Via intramuscular e intravenosa

    Finlndia - Sandoz A/S

    C.F. Tietgens Boulevard 40 5220 Odense S, Dinamarca

    Lendacin 2 g infuusiokuiva-aine, liuosta varten

    2 g P para soluo para perfuso

    Via intravenosa

    Reino Unido - Sandoz Limited

    Woolmer way Bordon, Hants, GU35 9QE Reino Unido

    Ceftriaxone 1g powder for solution for injection/infusion

    1 g P para soluo injectvel ou para perfuso

    Via intramuscular e intravenosa

    Reino Unido - Sandoz Limited

    Woolmer way Bordon, Hants, GU35 9QE Reino Unido

    Ceftriaxone 2 g powder for solution for infusion

    2 g P para soluo para perfuso

    Via intravenosa

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    ANEXO II

    CONCLUSES CIENTFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAO DOS RESUMOS DAS CARACTERSTICAS DOS MEDICAMENTOS, DA ROTULAGEM E DOS FOLHETOS

    INFORMATIVOS APRESENTADOS PELA EMEA

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    CONCLUSES CIENTFICAS RESUMO GERAL DA AVALIAO CIENTFICA DA CEFTRIAXONA TYROL PHARMA E DENOMINAES ASSOCIADAS (ver Anexo I) A ceftriaxona um antibitico, uma cefalosporina semi-sinttica de terceira gerao. Tem uma aco bactericida contra uma srie de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas mediante a inibio da sntese dos mucopeptdeos na parede celular das bactrias. A sua eficcia contra uma srie de infeces clinicamente relevantes foi estabelecida em mais de dez anos de uso teraputico. Aps a administrao parentrica, a substncia penetra em quase todos os tecidos do organismo, incluindo o fluido cerebro-espinal. A ceftriaxona distribui-se principalmente na gua extracelular, demonstra uma ligao albumina dependente da concentrao e, em adultos normais, apresenta uma semi-vida biolgica relativamente longa (t 1/2), sendo eliminada em igual proporo por filtrao glomerular e secreo biliar. Solicitou-se ao Requerente/titular da AIM que discutisse a relao risco/benefcio das diferentes recomendaes de dose para recm-nascidos, em especial no que se refere diferenciao entre recm-nascidos at aos 14 dias de idade e de 15 a 28 dias de idade, bem como em relao utilizao de uma dose superior a 50mg/kg/dia. O requerente apresentou uma srie de publicaes da literatura de referncia, visando discutir os fundamentos teraputicos para o desvio em relao ICH Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (norma orientadora da ICH sobre investigao clnica de medicamentos na populao peditrica) (CPMP/ICH/2711/99) e a base da diferenciao entre 0-14 e 15-28 dias em vez de uma definio mais geral de recm-nascidos de at 28 dias aps o nascimento, bem como dos diferentes regimes de dose utilizados. Consideraes relativas a riscos/benefcios A maioria dos estudos utilizou uma dose de 50 mg/kg/dia em recm-nascidos, para o tratamento de infeces. Foram apresentados dados limitados que demonstrem a utilizao de doses superiores a 50 mg/kg/dia em recm-nascidos com outro estado clnico que no a meningite. Ao longo das primeiras semanas de vida, a capacidade de eliminao da ceftriaxona altera-se, embora no tenha sido verdadeiramente determinado o momento exacto em que essa alterao ocorre. Apesar dos dados limitados e, de algum modo, antigos, uma investigao intensiva efectuada pelo requerente no encontrou provas cientficas no sentido de ser necessrio alterar estas recomendaes de dose, autorizadas h vrios anos sem preocupaes de segurana em diversos Estados-Membros. A OMS recomenda mesmo 80 mg/kg/ida, respectivamente 2 x 50mg/kg/cada 12 horas (dose nica mxima 4g) para a meningite em bebs com idades compreendidas entre os 7 dias e os 2 meses. O intervalo de dosagem proposto de 20-50-80 mg/kg/dia permite continuar a experincia teraputica de h longa data, sustentada pelas recomendaes dos meios acadmicos. No entanto, decidiu-se que a ceftriaxona est contraindicada em recm-nascidos hiperbilirrubinmicos e pr-termo, dado estudos in vitro terem demonstrado que a ceftriaxona pode afastar a bilirrubina da sua ligao albumina srica, sendo nestes doentes possvel o desenvolvimento de encefalopatia bilirrubnica. Para alm de alguns relatrios de evoluo fatal, determinou-se que a ceftriaxona est contraindicada nos recm-nascidos que necessitem de tratamento concomitante com clcio devido a relatos de casos raros de reaces adversas graves em recm-nascidos pr-termo e de termo, alguns deles fatais. Estes recm-nascidos tinham sido tratados com ceftriaxona e clcio intravenosos. Alguns tinham recebido ceftriaxona e clcio em alturas diferentes e com tubos intravenosos diferentes. Observaram-se precipitaes de ceftriaxonaclcio nos pulmes e rins destes recm-nascidos pr-termo mortos. O elevado risco de precipitao deve-se ao reduzido volume sanguneo dos recm-nascidos. Alm disso, a semi-vida mais prolongada nos adultos. Por conseguinte, considerando a longa experincia clnica em termos de eficcia e segurana da posologia proposta, foi considerada desnecessria a realizao de ensaios clnicos adicionais. Consequentemente, o CHMP decidiu apresentar a seguinte recomendao de dose: Dose normal

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    A dose habitual de 1-2 g de ceftriaxona, administrada uma vez por dia (a cada 24 horas). Nos casos de infeco grave ou infeces causadas por microorganismos moderadamente sensveis, a dose pode ser elevada at 4 g administrados uma vez por dia, por via intravenosa. Bebs recm-nascidos (0 14 dias de idade): 20 50 mg por kg de peso corporal, por via intravenosa, uma vez por dia (intervalos de 24 horas). Nos casos de infeco grave, no deve ser ultrapassada a dose diria de 50 mg por kg de peso corporal. Crianas com 15 dias-12 anos de idade com um peso corporal < 50 kg: 20-80 mg por kg de peso corporal, por via intravenosa, uma vez por dia (intervalos de 24 horas). Nos casos de infeco grave, no deve ser ultrapassada a dose diria de 80 mg por kg de peso corporal, excepto nos casos de meningite (consultar: Recomendaes especiais de dosagem). As crianas com um peso corporal de 50 kg, ou mais, recebem a dose de adulto, uma vez por dia (ver em cima). Recomendaes especiais de dosagem Meningite: O tratamento iniciado com 100 mg por kg de peso corporal, uma vez por dia no excedendo os 4 g dirios. Uma vez determinada a sensibilidade do patognio, poder-se- reduzir a dose em conformidade. Em recm-nascidos com 0 14 dias de idade, a dose no dever ser superior a 50 mg/kg/24 h. O CHMP determinou igualmente as seguintes alteraes ao RCM: 4.3 Contra-indicaes Os recm-nascidos hiperbilirrubinmicos e pr-termo no devem ser tratados com ceftriaxona. Estudos in vitro demonstraram que a ceftriaxona pode afastar a bilirrubina da sua ligao albumina srica, sendo nestes doentes possvel o desenvolvimento de encefalopatia bilirrubnica. Tratamento com clcio devido ao risco de precipitao de sal de ceftriaxona-clcio em recm-nascidos de termo. 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao A ceftriaxona poder precipitar na vescula e nos rins, sendo ento detectvel sob a forma de sombreados em ecografia (ver seco 4.8). Pode acontecer em doentes com qualquer idade, mas mais provvel em bebs e crianas pequenas, os quais recebem normalmente uma dose mais elevada de ceftriaxona relativamente ao peso corporal. Em crianas, deve evitar-se a administrao de doses superiores a 80mg/kg de peso corporal excepto nos casos de meningite devido ao risco mais elevado de formao de precipitados biliares. No existem evidncias claras de desenvolvimento de clculos biliares ou de colecistite aguda em crianas ou bebs tratados com ceftriaxona e recomenda-se uma gesto conservadora dos precipitados de ceftriaxona na vescula. Seco 4.8 Foram relatados casos raros de reaces adversas em recm-nascidos pr-termo e de termo. Nalguns casos, estas reaces foram fatais. Estes recm-nascidos tinham sido tratados com ceftriaxona e clcio intravenosos. Alguns tinham recebido ceftriaxona e clcio em alturas diferentes e com tubos intravenosos diferentes. Observaram-se precipitaes de ceftriaxonaclcio nos pulmes e rins destes recm-nascidos pr-termo mortos. O elevado risco de precipitao deve-se ao reduzido volume sanguneo dos recm-nascidos. Alm disso, a semi-vida mais prolongada nos adultos.

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    FUNDAMENTOS DA ALTERAO DOS RESUMOS DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO Considerando que

    o mbito da consulta EMEA era a relao risco/benefcio das diferentes recomendaes de dose para recm-nascidos, em especial no que se refere diferenciao entre recm-nascidos at aos 14 dias de idade e de 15 a 27 dias de idade, bem como em relao utilizao de uma dose superior a 50mg/kg/dia; o Resumo de Caractersticas do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo propostos

    pelo requerente foram avaliados com base na documentao apresentada e no debate cientfico no seio do Comit,

    o CHMP recomendou, por maioria, a concesso das Autorizaes de Introduo no Mercado a que se refere o Resumo das