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Fundamentos da
Anestesia Geral
Rafael Hannickel Souza
TEA/SBA
Anestesiologista da Clínica Integrada de Anestesiologia de Jundiaí HPS – HSE – HU
Professor Colaborador Disciplina Anestesiologia FMJ
Histórico
1772 - Joseph Priestley descobre óxido nitroso - N2O.
1844 - Horan Wells - uso clínico N2O para analgesia dentária.
1881 - Klicowitsch - N20 em analgesia de parto.
1961-Tunstall - uso do N20 à 50% da Fi.
1846- Em 16 de outubro, Willian Morton, no Massachussetts General Hospital em Boston -E.U.A - uso do éter etílico para extirpação cirurgica de glândula salivar. ( Marco inicial da Era da Anestesia).
1897 - Simpson , Inglaterra - clorofórmio para anestesia obstétrica.
1920 - Guedel descreve os planos da anestesia geral e características e indicações da anestesia com éter. Maguill introduz os tubos traqueais para anestesia com agentes voláteis.
Histórico
1933 - Waters utilizou ciclopropano para anestesia cirúrgica.
1934 - Lundy - Tiopental para indução venosa de Anestesia.
1942 - Griffith e Johnson : d-tubocurarina para produzir relaxamento muscular durante Anestesia Geral.
1943 - Lofgren sintetizou a lidocaína.
1949 - Phillips e Fusco utilizam succinilcolina clinicamente.
1956 - Johnson usa halotano clinicamente.
1959 - Artusio e Van Poznac - metoxifluorano.
1972 - Dobkin - enflurano.
1975 - Início da Especialização em Anestesiologia.
Décadas de 80 e 90 - Isoflurano / Seveflurano / Desflurano.
Anestesia Geral
Depressão reversível induzida por drogas do SNC e que resulta em perda de resposta e percepcão de todos os estímulos externos.
Hipnose
Inconsciência
Amnésia
Analgesia
Controle Reflexos
Autonômicos
Imobilidade
Analgesia
Pós
Operatória
Anestesia Geral Completa
Objetivos da Anestesia Geral
Administração de Agentes anestésicos.
Obtenção de efeito clínico desejado.
Concentração terapêutica no sítio efetor, ou seja no SNC - Biófase
Anestésicos Gerais
Anestésicos Venosos
Anestésicos Inalatórios
Anestesia Geral
Anestésicos Inalatórios.
Anestésicos Venosos.
Anestesia Geral Inalatória (AGI).
Anestesia Geral Balanceada Venosa Inalatória (AGVI).
Anestesia Geral Venosa Total (AGVT).
Anestesia Geral
Administrção única Agente Inalatório.
Doses elevadas.
Efeitos Colaterais.
Anestésicos Venosos
Advento Anestésicos Venosos.
Uso de drogas com finalidades específicas.
Sinergismo.
Dose.
Efeitos Colaterais.
Segurança e Previsibilidade da Anestesia.
Anestésicos Venosos
Sedação/Ansiólise Benzodiazepínicos.
Analgesia Opióides.
Hipnose Hipnóticos.
Relaxamento Muscular BNM.
Anestésico Ideal ÚnicoNÃO EXISTE
Hipnose – Amnésia – Analgesia – Relaxamento
Muscular.
Rápida capacidade de indução e recuperação.
Alta potência.
Efeitos colaterais mínimos (cardiovascular e resp.)
Ausência de toxicidade.
Ausência de interação medicamentosa
Aproximação Anestésico Ideal
Associação de fármacos – finalidades específicas.
Característica mais interessante de cada.
Sinergismo entre elas.
Reduzir doses.
Reduzir Efeitos Colaterais.
Segurança e Previsibilidade Anestesia.
ANESTESIA GERAL MODERNA
INALATÓRIA
VENOSA
BALANCEADA VENOSA – INALATÓRIA
ANESTESIA ALVO CONTROLADA
Anestesia Alvo Controlada
• Maior Estabilidade Hemodinâmica
• Maior Estabilidade Profundidade Anestésica
• Maior Previsibilidade e Rápida Recuperação
• Menor Quantidade de Fármaco
V1
Central
V2
Equilíbrio
Rápido
V3
Equilíbrio
Lento
Ve
Efeito
k21
k12
k13
k31
k10
ke0
k1e
FÁRMACO
Modelo Tricompartimental
k13
k31
k10
k21
k12
Biofase
V1 V2
V3
Ve
ke0
Co
ncen
tração
A
paren
te
2 1 3
MODELO
TRICOMPARTIMENTAL
0
2
4
6
8
10
0 10 20 30 40
0
2
4
6
8
10
0 10 20 30 40
Mapeamento Estresse Cirúrgico
Duração da Cirurgia
Estr
esse C
irú
rgic
o
INTUBAÇÃO
INCISÃOTRAÇÃO
PERITONIALTRAÇÃO
VISCERAS
OCAS
Co
ncen
tração
Ideal d
o F
árm
aco
3020100
Concentr
atio
n n
g/m
l
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Infu
sio
n R
ate
(ml/h
r)
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Injeção em Bôlus
3020100
Concentr
atio
n n
g/m
l
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Infu
sio
n R
ate
(ml/h
r)
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Injeção em Bôlus
Repique
3020100
Concentr
atio
n n
g/m
l
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Infu
sio
n R
ate
(ml/h
r)
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Injeção em Bôlus
Repique
3020100
Concentr
atio
n n
g/m
l
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Infu
sio
n R
ate
(ml/h
r)
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Janela Terapêutica
Bôlus e Repiques
3020100
Concentr
atio
n n
g/m
l
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Infu
sio
n R
ate
(ml/h
r)
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Janela Terapêutica
Infusão ContínuaAlvo-Controlada
Anestésicos Inalatórios
Mecanismo Ação Anestésicos Inalatórios
Não existe “ Teoria Unitária “.
Anestesia Inalatória é consagrada por milões de aplicações ao longo dos últimos 150 anos.
Considerável debate acerca dos mecanismos de ação.
Acredita-se que existam inúmeros locais no sistema nervoso
Hans Horst Meyer e Overton – Teoria da Lipossolubilidade – sugeriram incorporação de anestésicos lipofílicos às membranas lipídicas das células do sistema nervoso resultando em alterações metabólicas e anestesia.
Corrobora este raciocínio a relação entre potência do anestésico e sua solubilidade em azeite de oliva.
Frank e Lieb propuseram que os AI
interagissem com sítios polares e não
polares.
Teoria do Volume excesivo – AI ao
penetrar nas membranas lipídicas,
alterariam o volume celular, bloqueando
canais iônicos, resultando em anestesia.
Quastel e Wheatley – ação em áreas
específicas do Sistema nervoso, inibindo
processos oxidativos determinados.
Pauling – Anestesia em razão da
formação de microcristais no Sistema
Nervoso.
Possibilidade de AI ligarem-se a
receptores (proteínas) específicos do SNC
em nível sináptico, com consequente
ativação de sistemas inibitórios (GABA)
e/ou inibição de sistemas excitatórios (L-
aspartato e L-glutamato – NMDA)
Mecanismo Ação – AI -Celular
Ativação Neuro - atividade Inibitória.
- Ácido gama aminobutírico (GABA tipo A)
- Neurotransmissor inibitório.
- Contrabalança ação excitatória do sistema adrenérgico central.
Mecanismo Ação – AI - Celular
Inibição da Neuro - atividade excitatória
- Glutamato e seu Receptor n-metil d-aspartato (NMDA)
- Aminoácidos excitatórios.
Receptor NMDA – Cetamina bloqueia os canais, prevenindo a despolarização, inibindo a resposta
excitatória.
Anestésicos Inalatórios
Atualmente usados:
Halotano
Isoflurano
Sevoflurano
Desflurano (não introduzido no Brasil)
Óxido Nitroso - N2O
Anestésicos InalatóriosApresentam-se sob 2 formas:
vaporizador
• Líquidos Gás (Halotano,
Enfl,Isof,Sevo,Desf.)
• Gás (Óx. Nitroso) Armazenados em cilindros
Sistema Pulmões Sangue Tecidos
Anest.
Anestésicos Inalatórios (Ais)
Sistema Pulmões Sangue Tecidos Anest.
(Fi) (FA)
• Mistura no Sist. Anestesia do O2 + N2O ou Ar dos fluxômetros
com AI volátil do vaporizador, tendo uma concentração
inspirada ou fração inspirada (Fi), que é o resultado da Fração
administrada (Fad) após sua diluição no volume total “puro” do
sistema de anestesia.
Anestésicos Inalatórios (Ais)
Pressão Pressão Pressão
Parcial Parcial Parcial
Alveolar Arterial Cerebral
“ A Concentração Alveolar ou Fração Alveolar (FA) do
Anestésico Inalatório espelha a concentração cerebral”
Anestésicos Inalatórios (Ais)
CAM – Concentração Alveolar Mínima
“ Concentação Alveolar de anestésico
inalatório em que 50% dos indivíduos
permanecem imóveis quando estimulados
cirurgicamente “
Anestésicos Inalatórios (Ais) Potência
Expessa em termos de CAM.
Diretamente proporcional à solubilidade lipídica.
Produto da CAM pelo coeficiente de partição óleo/gás
são praticamente iguais para todos os Ais.
Qto > lipossolubilidade > coef. Partição > Potência
óleo/gás < CAM
Relação Potência e Coeficiente Partição Óleo/Gás
AIs CAM Coef. Particão
Halotano 0,7 224
Enflurano 1,7 98,5
Isoflurano 1,17 99
Sevoflurano 1,9 53
Desflurano 6,0 20
N2O 104 1,4
*N2O a 50% na FA reduz a CAM pela metade.
Anestésicos Inalatórios (Ais)
Em Anestesia Clínica:
Sistema deve ser ajustado para administrar a Dose Eficaz (DE 95) –
Conc. Alveolar em que 95% dos indivíduos permanecem irresponsivos
„a estimulação cirúrgica.
DE 95 – 1,3 a 1,5 CAM CAM bar
CAM DE 50
CAM despertar ou CAM acordado – ½ CAM = conc. Alveolar
50% pacientes despertam.
Anestésicos Inalatórios (Ais)
• O principal objetivo da
anestesia inalatória é
atingir uma pressão
parcial cerebral constante
ideal de anest. Inalatório
e para isso torna-se
necessária uma
manipulação adequada
na administração deste
anestésico para o
paciente.
Aparelhos de Anestesia
Anestésicos Inalatórios (Ais)Efeito Segundo Gás – O que é ?
Observado por Epstein em 1964.
N2O em altas conc. (> 50%)
Gera alto gradiente pressão alvéolo/sangue.
Rapidamente captado pelo sangue alveolar
CRF diminui
Gases alveolares remanescentes (AI) conc. Diluente
(N2O)
Conclusão : segundo gás (AI) administrado com O2 e N2O
tem sua concentração do que se administrado só com O2.
Farmacocinética dos AisCaptação, Distribuição e Eliminação
Ação farmacológica : Captação do alvéolo pelo
sangue SNC.
Captação pelo sangue depende:
- solubilidade do agente no sangue.
(coeficiente partição sangue/gás)
qto < solub. Sg < coef. > rapidez
atinge SNC > veloc. indução
Farmacocinética dos AisCaptação, Distribuição e Eliminação
• Captação pelo sangue depende:
1 - Coef. Partição sangue/gás.
2 - Débito cardíaco. qto > DC
> captação “wash out”
FA
> tempo SNC
indução mais lenta
(chocado - DC Captação FA vel. Indução)
3 - Gradiente Alveolo-venoso.
Farmacocinética dos AisCaptação, Distribuição e
Eliminação• Término Cirurgia.
• Desligados Gases Anestésicos. (FAD= 0)
• Administração O2 a 100%.
• FI < FA
• Anestésico Boca e Sist. Anestesia por ‡ pressão parcial
e do sangue para o alvélo e tecidos para sangue.
• Processo equilíbrio no sentido inverso.
• Dispertar : Abrir olhos ou boca - FA = 0,5 CAM (CAMAcordado)
Anestesia Geral Paciente Adulto
Venopunção.
Benzodiazepínico.
Opióide.
Hipnótico.
BNM.
VMC + Agente Inalatório / ou AGVT
Repiques Opióde e BNM conforme resposta paciente.
Paciente Pediátrico
Benzodiazepínico VO 30 minutos antes.
Indução com Agente Inalatório – SEVO.
Venopunção.
Acesso Via Aérea definitiva.
VMC ou Respiração espontânea.
Manutenção com Ag. Inalatório.
Anestésicos Venosos
Classes de Agentes Endovenosos
Benzodiazepínicos:Midazolan, Diazepan e Lorazepan.
Propofol
Etomidato
Quetamina
Barbitúricos: Tiopental,Metoexital e Tiamilal.
Opióides: Fentanil,Sufentanil, Alfentanil e Remifentanil.
Bloqueadores Neuromusculares
Midazolan
Primeiro benzodiazepínico hidrossolúvel.
Hidrossolubilidade dependendo do pH.
Ph < 4 – fármaco hidrossolúvel.
pH fisiológico – extremamente lipossolúvel,
transpondo rapidamente as barreiras lipídicas, o
que lhe confere rápido início de ação e grande
volume de distribuição.
Midazolan
Possui meia vida de distribuição curta, um clearance plasmático elevado, uma meia vida de eliminação (t ½ß) curta e, por conseguinte uma curta duração de efeito após uma dose única por via venosa.
No entanto a meia vida contexto sensitiva para as infusões contínuas podem ser longas baseada na dose administrada e tempo de infusão.
• Abertura do anel diazepina em ph < 4, elevando muito a hidrossolubilidade. Em ph fisiológico de 7,4 e temp de 37º C , o anel diazepina se fecha reultando em elevada lipossolubilidade do MIDAZOLAN.
50
100
4 8
h
Meia-Vida Contexto-Sensitiva
Midazolam
Propofol
Midazolan - Metabolismo
Metabolismo – metabólitos hidroxilados são conjugados
e eliminados pela urina.
Metabólito 1-hidroximidazolam é detectado no plasma
em concentrações de 40 – 80% em relação à molécula
mãe, sendo farmacologicamente ativo no receptor
GABA – benzodiazepínico (acima de 60ng/ml).
Término de ação é primariamente resultado da
redistribuiçãoentre SNC e V2 e V3.
Pelo elevado clearance sistêmico – doses repetidas e
infusões contínuas, os níveis plasmáticos diminuirão de
maneira mais rápida em relação a outros bdz.
Midazolan – Mecanismo de Ação
Propriedades hipnótico-sedativas, ansiolíticas, amnésicas,anticonvulsivantes e relaxantes musculares por ação central.
Receptor GABA A ( bulbo olfatório, córtex, cerebelo, hipocampo,subst. Negra, colículo inferior, núcleo estriado, região subcortical e medula)
Agonistas promovem abertura do canal de cloro, hiperpolarizando a célula, que se torna resistente à excitabilidade neuronal.
Antagonista – Flumazenil.
Mecanismo Ação
2 sítios de ligação na subunidade ß e 1 sítio de
ligação para os benzodiazepínicos na
subunidade Ƴ2.
Hipnose com Midazolam
Concentração alvo 150 ng.ml-1
bolus = 0.2 mg.kg
350
300
250
200
150
100
50
0
0 20 40 60 80 100 120
Midazolam 0,2 mg.kg-1
Período (minutos)
(ng.ml-1)
Janela
Terapêutica
Midazolan – Farmacodinâmica - SNC
• Sedação a hipnose dose dependente ( dose inducão 0,2 mg/kg).
• Amnésia Anterógrada (DE 95 produção amnésia 50 mcg/kg).
• Efeito ansiolítico (entre dose amnésica e sedativa).
• Efeito anticonvulsivante (intercorrências agudas).
• Diminui o fluxo sanguíneo, metabolismo e consumo de oxigênio cerebral.
• Efeito sobre atividade elétrica cerebral.
• Em relação à proteção cerebral, os barbitúricos são imbatíveis.
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FSC PPC
0
MCO2 PIC
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Midazolan sobre SCV
• Mínimas alterações hemodinâmicas.
• Efeitos depressores mais em centros de controle
cardiovascular central, mais do que por ação periférica.
• Decrécimo PAM ( 15 – 25 %).
• Mínimo aumento na FC (10 %).
• Diminuição não signifcativa RVS, PAP,PCP,VS e DC.
• Na associação com opióides e propofol há sinergismo o potencialização da depressão SCV, principalmente nos casos de hipovolemia, uso de ß-bloqueadores e disfunção miocárdica prévea.
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FC
0
a
a
PAM
0
0 a
DC
0
0 a
RVS
0 a
0
0 a
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Veno-
dilatação
0
0
Contratilidade
Miocárdica
0
0
Midazolan sobre Respiração
• Volume corrente diminui e frequência respiratória aumenta na mesma proporção, o que resulta em um aumento de somente 10 % na fração expirada de CO2.
(o uso associado com opióide bloqueia esse tipo de compensação).
• Presença de DPOC intensifica a depressão respiratória.
• Pico máximo de depressão 15 minutos após injeção em bôlus.
• Midazolan 0,05 mg/kg + Fentanil 2mcg/kg eleva a incidência de fenômenos hipóxicos de 50% (se uso midazolan puro) para 90% (associação).
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
PaCO2
0
RESPOSTA
AO CO2
MECÂNICA
RESPIRATÓRIA
FR; VC
FR
VC
VC; FR
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
DEPRESSÃO
RESPIRATÓRIA
0
TÔNUS
BRONQUIOLAR
0 a
0
0
melhora o
broncoespasmo
(baixas doses)
Flumazenil
• Antagonista específico e competitivo dos receptores GABA A, possibilita reversão dos efeitos de sedação, hipnose, amnésia, ansiólise e depressão respiratória.
• Meia vida muito curta (1 hora).
• Riscos de Efeitos depressores residuais após eliminação do flumazenil.
• Titular dose de flumazenil intermitentes de 0,2 mg até 1 mg, com paciente monitorizado, com oxigenioterapia e pessoal treinado.
• Condenado nos casos de anestesia ambulatorial.
Propofol
• Introduzido na prática clínica no final da década de 1980.
• Ag. Hipnótico-Sedativo para indução e manutenção da anestesia.
• Propriedades anti-eméticas.
age no hipocampo e no córtex pré-frontal, inibindo a
liberação de acetilcolina
atua nos receptores da glicina e GABA(A) localizados
no corno dorsal da medula
aumenta a concentração de dopamina
diminui os níveis de serotonina
Resumo dos efeitos do propofol no SNC
Composição Propofol
• 2,3 diisopropilfenol.
• Composto por substâncias insolúveis em água.
• Altamente lipossolúvel.
• 1 a 3 % emulsão leitosa branca.
• 10 % óleo de soja.
• 2,25 % glicerol.
• 1,2 % fosfato purificado de ovos.
• Ph – 7,0 .
• Pode ser diluído em SG 5% ou SF 0,9 %.
BIS
Index
100
80
70
55
40
0
Estado
Hipnótico
Consciente
Sonolento
Hipnose superficial
Hipnose intermediária
Hipnose profunda
Supressão da onda
Doses Típicas
0 - 35 µg.kg-1.min
-1
30 - 70 µg.kg-1.min
-1
75 - 115 µg.kg-1.min
-1
90 - 150 µg.kg-1.min
-1
> 150 µg.kg-1.min
-1
Propofol (µg.kg-1.min
-1)
com alfentanil
30 - 70 µg.kg-1.min
-1
Anestesia
Sedação
Antiemético
Antipruriginoso
Ansiolítico
µg.ml-1
5
1
0,5
0
Anesthesiology, 80(3), 1994
Relação beta relativa
SynchFastSlow
Surto de supressão
consciente
sedação
anestesia geral
hipnose profunda
próximo da supressão
aumento do surto
de supressão
silêncio cortical
100
80
60
40
20
0
Estado Hipnótico Modificações EEG
olhos fechados
com relaxamento
predominância
da onda α
anestesia
profunda
aumento na
atividade
da onda lenta
(ondas delta e teta)
diminuição nas
ondas α e β
anestesia
superficial
aumento no β power
diminuição na onda α
silêncio
cortical
Surto de Supressão
ondas α (7,5-12,5 Hz)
ondas β (12,5-30 Hz)
ondas deltas (1,5-3,5 Hz)
ondas tetas (3,5-7,5 Hz)
isoelétrico
Farmacocinética Propofol
• Alterada por idade avançada, Obesidade, Doenças Preexistentes e uso de medicamentos.
• Idosos : clearance diminuído e diminuição do volume do compartimento central.
• Crianças: Aumento V1 (50%) e aumento do clearance (25%).
• Mulheres: VD e Clearance > Homens.
• Hepatopatas: Aumento V1 (maior tempo de equilíbrio)
KeO Propofol
• t½KeO = 2,6 minutos.
• Equilíbrio entre C.plasmática e sítio de efeito é lento (8 – 10 minutos).
• Doses elevadas (2 – 2,5 mg/kg) diminui esse tempo para menos da metade por atingir Cp de 10 – 12 mcg/ml.
Clearance Propofol
• Muito rápido.
• Sugere sítios de metabolismo extra hepático.
• 3 – 4 L/minuto/70kg.
• Muito lipossolúvel – grande depósito em V2 e V3 por mecanismo de distribuição rápida. (t½π 1 – 8 min)
t½ß Propofol• 4 – 24 horas.
• Longo tempo é indicativo de um compartimento periférico de perfusão limitada, fato que resulta em lento retorno para compartimento central (V1).
• Pelo elevado clearance e retorno lento de V3 para V1, há rápida queda da Cp após término da infusão.
• Meia vida contexto sensitiva < 40 minutos para infusões de 8 horas.
VD Propofol
• Grande
• Principalmente para V3
• 202 Litros
Farmacodinâmica Propofol SNC
• Depressão atividade eletoencefalográfica dese dependente chegando à abolição.
• Diminui FSC , CMRO2, PIC.
• Mantém PPC.
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FSC PPC
0
MCO2 PIC
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Farmacodinâmica PropofolCardiovascular
• Depressor.
• Queda 15-30% PAS, PAD, PAM.
• Queda DC, RVS e VS Ejeção.
• Diminui contratilidade dose dependsente.
• Precauções: Injeção lenta e pré – hidratação.
• Efeito Vagotônico.
• Diminui CMRO2 cardíaco, fluxo sg miocárdico e resistência vascular miocárdica (mantém oferta/demanda)
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FC
0
a
a
PAM
0
0 a
DC
0
0 a
RVS
0 a
0
0 a
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Veno-
dilatação
0
0
Contratilidade
Miocárdica
0
0
Farmacodinâmica PropofolRespiratório
• Depressão ação central.
• Deprime profundidade e frequencia respiratórias (potencializado pela associação com bzp e opióides).
• Não altera tônus da musculatura brônquica, mas diminui sua reatividade provavelmente por atenuação vagal (Asmáticos se beneficiam).
• Preserva Vasoconstrição pulmonar hipóxica ( AI inibem esse reflexo em C insp > 1 CAM)
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
PaCO2
0
RESPOSTA
AO CO2
MECÂNICA
RESPIRATÓRIA
FR; VC
FR
VC
VC; FR
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
DEPRESSÃO
RESPIRATÓRIA
0
TÔNUS
BRONQUIOLAR
0 a
0
0
melhora o
broncoespasmo
(baixas doses)
• Intra Oculares: Diminui a PIO.
• Hepato – Renais : Não altera enzimas hepáticas (TGO, TGP, FA) e não altera uréia e creatinina.
• Coagulação: relatos de inibição da agregação plaquetária, síntese de tromboxano e aumento óxido nítrico.
Não há estudos que evidenciam alterações de TP, fibrinogênio, PDF e nº e fç plaquetas.
Associação com AINH e Antitrombóticos pode aumentar riscos de sangramento.
Propofol e Obesidade
• Apesar de aumento de VD (aumento de V3, mas também de V2 e V1) nesses pacientes e da alta lipossolubilidade do propofol, este tem distribuição estável e clearance elevado, não se acumulando após 2 horas de infusão.
• Dose pelo Peso Corporal Corrigido para minimizar efeitos hemodinâmicos.
Peso Corporal Corrigido
PPC = Peso Ideal + 30/40% do excesso
Homens – Peso Ideal é :
Altura em cm – 100
Mulheres – Peso Ideal é :
Altura em cm - 105
• Gestantes : Atravessam barreira placentária, sem repercussão clínica para o RN.
Despertar materno e Apgar = isoflurano.
Aparecem no leite materno em quantidades ínfimas, sem depressão do lactente.
Idosos: Levar em consideração condições clínicas e idade. (função cardíaca prévea)
Devemos reduzir as doses de indução e manutenção por diminuição de V1 nesses pacientes, minimizando as repercussões hemodinâmicas.
Efeitos não hipnóticos do Propofol
• Ansiolítico ( doses sub hipnóticas).
• Antipruriginoso (via depressão espinhal corno posterior para coceira e corno anterior para arranhões) Dose – 10 mg bôlus ou 0,5 –1,0 mg/kg/h.
• Anticonvulsivante e Antiepilético.
• Antiemético por ação na zona de gatilho quimiorreceptora e centro do vômito.
Etomidato• Caracteres físico-químicos:
• Derivado imidazólico carboxilado que existe como 2 isômeros,onde somente o isômero + é ativo com hipnótico.
• Solução 2mg/ml.
• Propilenoglicol (35% volume) em sua diluição e tem sido proposto diluição com 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina, que resulta em menor dor à injeção, e menos tromboflebites.
Etomidato• Hipnótico de ação central, potencializa os efeitos inibitórios
do acido gama-amino-butírico (GABA) sobre o receptor GABA A.
• Age em receptores diferentes dos benzodiazepínicos, os quais são específicos.
• VD = 2,5 L/kg
• Clearance hepático muito elevado = 17ml/kg/min
(parece haver metabolismo extra-hepático por est. Plasm.)
• Metabólitos inativos.
EtomidatoSituações que alteram a farmacocinética:
• Insuficiência hepática e renal – diminuição das proteínas plasmáticas e aumento da fração livre droga, já que 75% do etomidato está ligado à proteína plasma(Efeito farmacodinâmico intenso).
• Idade avançada (diminuição VD e do clearance), o que os torna mais sensíveis.
Etomidato• Grande estabilidade hemodinâmica nas doses
convencionaisquando comparado ao propofol. (0,3 mg/kg – indução)
• Menor depressão respiratória que o propofol e tiopental.Pode ser usado com segurança em asmáticos(não libera histamina).
• Infusão contínua prolongada – Supressão da Supra Renal.
• Relacionado a incidência de náusea e vômito no pós operatório (30 a 40%).
• Relacionado a dor à injeção, flebites e tromboflebites.
• Contrações musculares tônico clônicas e soluços podem acompanhar sua administração.
Colesterol
Pregnolona
17 -hidroxilase
Progesterona17 -hidroxipregnolona
17 -hidroxiprogesterona
11 deoxicortisol
cortisol
17 -hidroxilase
11 -hidroxilase
11 deoxicorticosterona
corticosterona
aldosterona
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FC
0
a
a
PAM
0
0 a
DC
0
0 a
RVS
0 a
0
0 a
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Veno-
dilatação
0
0
Contratilidade
Miocárdica
0
0
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FSC PPC
0
MCO2 PIC
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
PaCO2
0
RESPOSTA
AO CO2
MECÂNICA
RESPIRATÓRIA
FR; VC
FR
VC
VC; FR
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
DEPRESSÃO
RESPIRATÓRIA
0
TÔNUS
BRONQUIOLAR
0 a
0
0
melhora o
broncoespasmo
(baixas doses)
Cetamina
• Caracteres físico químicos:
• pKa = 7,5.
• Lipossolubilidade 5 a 10 X maior que tiopental.
• Estrutura molecular com 2 isômeros ou enantiômeros.
• R (-) Cetamina e R (+) Cetamina.
Cetamina
• Farmacocinética:
• Obedece modelo tricompartimental –após administração venosa, a queda da cp. Tem característica bifásica, com uma fase de distribuição inicial e rápida, com duração de 45 minutos, seguida de uma fase de eliminação longa, com duração de horas.
Cetamina – Mecanismo Ação
• Inconscência e Analgesia dose dependente.
• Anestesia dissociativa.
• Atualmente:
• Papel aminoácidos excitatórios na geração de nicicepção tem sido bem definida, e o glutamato e aspartato participam na transmissão neuronal em vários níveis das vias nociceptivas (corno dorsal da medula) com agonista dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).
Cetamina – Mecanismo Ação
• Antagonismo receptor NMDA.
• Reduz liberação pré-sináptica de glutamato.
• Antogonismo receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos.
• Potencialização do GABA. (altas doses)
• Agonista receptores opíóides µ.
• Hipnose e Analgesia.
Mecanismo Ação – Celular
• Inibição da Neuro - atividade excitatória
- Glutamato e seu Receptor n-metil d-aspartato
(NMDA).
- Aminoácidos excitatórios.
Receptor NMDA
• Glutamato Ocupa local ligação subtipo NMDA
- Abre-se canal iônico membrana.
- Influxo Na+, K+ e Ca+.
- Despolarização neurônio pós sináptico.
- Início Potencial Ação.
- Ativação de outras vias.
• pKa próximo pH fisiológico.
• Alta lipossolubilidade.
• Atravessa rapidamente B. hematoencefálica.
• Rápido início ação.
• 30 segundos.
• Efeito máximo em 1 minuto.
Início Ação Cetamina
Receptor NMDA – Cetamina bloqueia os canais, prevenindo a despolarização, inibindo a
resposta excitatória.
Farmacodinâmica - SNC
• Anestesia dissociativa.
• Assemelha-se estado catalepsia.
• Intensa analgesia, pórém muitas vezes com olhos abertos e com reflexos.
• Aumenta PPC e PIC.
• Atividade excitatória SNC (onda Ɵ no EEG), semelhante atividade convulsiva.
• Eleva consumo oxigênio cerebral.
• Mantém responsividade cerebrovascular à PaCO2.
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FSC PPC
0
MCO2 PIC
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Reações Psicológicas Cetamina
• Pode causar reações psicológicas indesejáveis durante a fase recuperação.
• Sonhos vívidos.
• Sensações extracorpóreas.
• Alucinações.
• 3 – 100% (BZD reduz)
• Isômero S(+) significantemente menor que R(-) ou mistura racêmica.
Incidência (%) de efeitos colaterais em
pacientes que receberam anestesia com
cetamina (2 mg.kg-1) e MPA com BNZ por via
intravenosa
BNZ
Controle (salina)
Diazepam
Flunitrazepam
Lorazepam
Delírio
%
47
35
35
10
64
23
7
4
Anestesia inaceitável
pelo paciente
%
33
15
2
2
Sonhos
desagradáveis
%
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
FC
0
a
a
PAM
0
0 a
DC
0
0 a
RVS
0 a
0
0 a
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
Veno-
dilatação
0
0
Contratilidade
Miocárdica
0
0
Farmacodinâmica SCV(Provavelmente por ação central)
Tiopental
Cetamina
Etomidato
Propofol
Midazolam
PaCO2
0
RESPOSTA
AO CO2
MECÂNICA
RESPIRATÓRIA
FR; VC
FR
VC
VC; FR
AÇÕES DOS ANESTÉSICOS VENOSOS
DEPRESSÃO
RESPIRATÓRIA
0
TÔNUS
BRONQUIOLAR
0 a
0
0
melhora o
broncoespasmo
(baixas doses)
Asmáticos
• Analgesia preenptiva.
• Hipovolêmicos e compromentimento SCV grave.
• Pediatria (uso oral , IV e IM)
• Asmáticos.
• Tamponamento cardíaco/pericardite constritiva.
• Pacientes críticos (hipovolemia/sepse)
• Obstetrícia (analgesia, síndromes hemorrágicas).
• Queimados (hipovolêmicos)
INDICAÇÕES
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipertensão arterial
Hipertireoidismo
Hipertensão intracraniana
Hipertensão intraocular
Antecedentes psiquiátricos
Epilepsia
CONTRA-INDICAÇÕES
Toda substância exógena, natural ou
sintética, que se liga especificamente com
qualquer uma das subpopulações de
receptores opióides, produzindo, por meio
dessa ligação, algum tipo de efeito
agonista.
Opióides
RECEPTORES
RECEPTORES
É aquele que tem alta especificidade pelo
receptor e que quando ativado, produz
efeitos desejáveis ( analgesia, sedação ),
apresentando especificidade pequena ou
nula para receptores associados com a
geração de para efeitos ( depressão
respiratória, náusea, dependencia física,
etc...)
Opióides Ideal
• Os opióides ativam pré e pós-sinapticamente os receptoresacoplados à proteína G-7 transmenbrana ao longo das vias transmissoras de dor.
Altas densidades de receptores opiódes conhecidos como µ, ƹ e ƙ são encontrados no corno dorsal da medula espinhal e centros superiores do SNC.
• Os opióides mais usados agem principalmente nos receptores µ.
• Os efeitos celulares envolvem o aumento doinfluxo de potássio neuronal e consequente hiperpolarização dos neurônios, tornando menos provável sua resposta a estímulos dolorosos e à inibição do influxo de cálcio, com diminuição da liberação de neurotransmissores pelos neurônios localizados ao longo da via transmissora dor.
Mecanismo Ação Opióides
Analgesia
Prurido
Depressão respiratória
Sedação
Vasodilatação
Espasmo da musculatura lisa
Bradicardia
Náusea
Miose
Hipertonia muscular
Retenção urinária
ß-endorfina é o ligante agonista
Endógeno dos receptores mu, enquanto que
os exógenos são morfina, fentanil, alfentanil,
sufentanil e remifentanil.
Naloxona : Antagonista ( se liga ao
receptor sem ativá-lo)
Receptores Opióides
Característica Molécula
Efeito farmacológico
Solubilidade
Atravessam as barreiras
Excreção renal
Metabolismo hepático
Não ionizada
ativo
lipídica
sim
não
sim
Ionizada
inativo
água
não
sim
não
Fentanil
• Segue modelo tricompartimental.
• Lembrando:
• Fração com capacidade de penetrar SNC (Biófase) é a fração não ionizada livre, ou seja, a não ligada à proteína plasmática.
• Depende então do pKa.
Fentanil• Baseado nestes dados:
• Fentanil e Sufentanil penetram no SNC 150 vezes mais rápido que a morfina e o Alfentanil 10 vezes mais rápido que o fentanil.
• t½π = 1 a 2 min. t½ά = 10 a 30 min. (após injeção em bôlus a Cp cai rapidamente e 98% são eliminados em 1 h)
• VD = 3,6 L/kg
• Clearance = 10-20ml/kg/min
Fentanil
• Alta lipossolubilidade.
• O que explica seu alto VD, e, por acumular em V3, pouco perfundido, dificulta seu acesso hepático e, desta forma sua depuração. (t ½ß = 3 a 6 hs).
• Altíssima meia vida contexto sensitiva.(não é ideal para infusão contínua)
• pKa = 8,4 (80% dose IV está na forma ionizada, portanto ligada à proteína plasmática e portanto sem ação)
Sufentanil
• Segue modelo tricompartimental.
• Altamente lipossolúvel, o que confere grande afinidade pelo receptor opióide.
• t½π = 1,4 min t½ά = 17 min t½ß = 164 min
• VD = 2,86 L/kg
• Clearance hepático = 13 ml/kg/min (elevado)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 1400
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Bolus = 0.5 µg.kg-1
infusão: 0,5 µg.kg-1. h-1
Alfentanil
• t½π e t½ά rápidos.
• Clearance menor que o do fentanil.
• Pequeno VD limita possibilidade de acúmulo e isso resulta em curto t½ß = 1 a 2 hs.
• Menos lipossolúvel que fentanil e sufentanil.
(recuperação + rápida pela baixa estocacagem em V3 e em tecido cerebral e medular após sua administração)
Alfentanil
• pKa = 6,5 (contribui para elevada liberação de porção não ionizada em pH fisiológico, em torno de 90%, conferindo rápido início de ação - > que fenta e sufenta).
• Pelo pequeno VD = 0,5 a 1 L/kg , menor acumulo em V3 que fentanil e sufentanil.
• Pode ser usado em infusão contínua, mas deve ser interrompido antes término da cirurgia.
Alfscov (Scott, sem ajuste de peso)
[Bolus] = 30 µg.kg-1
[Concentração alvo] = 80 ng.ml-1
T. DE INF. [0 A 30 min ] = 0,17 ug.kg-1. min-1 =1,3 ml/h
T. DE INF.[30 A 90 min ] = 0,30 ug.kg-1. min-1 =2,3 ml/h
0.0
50.0
100.0
150.0
200.0
250.0
300.0
350.0
0.0 8.1 16.4 24.7 33.0 41.3 49.7 58.0 66.3 74.7 83.0
minutos
ng.ml-1
*T1/2keO= meia vida para o equilíbrio entre o plasma e ocompartimento do local de efeito(receptor).
Vol. distribuição (l.kg-1)
Clearance (ml.kg-1.min-1)
t1/2 (h)
T1/2keO* (min)
fenta
3-6
10-20
3,1-4,4
4,5
alfenta
0,25-0,75
3-8
1,2-1,7
0.90
remi
0,3-0,4
40-60
0,05-0,39
1,5
suf
2,86
13
1,2-
1,7
3
Pico máximo
(min)
3,6
5,6
1,4
1,2
2,8
2,2
1,6
2,0
Fármacos
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
Remifentanil
Midazolam
Propofol
Tiopental
Etomidato
t1/2 Keo
(min)
4,7
3,0
0,9
1,3
4,0
2,4
1,5
1,5
Morfina
Meperidina
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
Remifentanil
pka
7,9
8,5
8,4
8,0
6,5
7,3
Ligação
protéica %
35
70
84
93
92
66-93
Clearance
L/min
1,05
1,02
1,53
0,9
0,24
4,00
Volume de
distribuição (L)
224
305
335
123
27
30
Morfina
Meperidina
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
Remifentanil
não
ionizada %
23
7
8.5
20
89
58
Coeficiente
partição
1
32
955
1725
129
---
Meia-vida
Elim (h)
2-3
3-5
3-7
2-5
1-2
0.2-0.3
Meia –vida contexto
dep (min)-infusão 4 h
---
---
260
30
60
4
fentanil
alfentanil
sufentanil
remifentanil
Conc plasmática(ng.ml-1)
em 50% a CAM do iso
1,67
28,8
0,14
1,37
Potência
1
1/25
12
1,2
Agonista seletivo dos receptores opióides
Potência semelhante à do fentanil
Meia-vida de 3-5 minutos
Tempo de latência semelhante ao do
alfentanila
Metabolizado por esterases inespecíficas
do sangue e dos tecidos
Não libera histamina
Remifentanil
• 1990 – identificado composto GI8708413.
• 1996 – Denominado Remifentanil e liberado para uso clínico pelo FDA.
• Novo membro da família dos opióides derivados da fenilpiperidina.
• Ação ultracurta, que pode ser titulado rapidamente e individualizado de acordo com os diferentes tipos de estímulos e tempos cirúrgicos.
Mapeamento Estresse Cirúrgico
Duração da Cirurgia
Estr
esse C
irú
rgic
o
INTUBAÇÃO
INCISÃOTRAÇÃO
PERITONIALTRAÇÃO
VISCERAS
OCAS
Co
ncen
tração
Ideal d
o F
árm
aco
remifentanilaGI90291
GI94219
Remifentanil
• Metabolizado por hidrólise por esterases plasmáticas e teciduais inespecíficas, resulta em depuração plasmática rápida e sem efeitos cumulativos, mesmo após longos períodos em infusão contínua.
• Diferente dos outros agonistas µ como fentanil, sufentanil e alfentanil, que se distribuem amplamente pelo organismo (V2 e V3) e ao interromper infusão contínua sua redistribuição aumenta muito a meia vida contexto sensitiva prolongando seus efeitos depressores.
Fentanil
Alfentanil
Sufentanil
Remifentanil
Meia-Vida Contexto-Sensitiva
Após 240 minutos
de infusão262,5 min
58,5 min
33,9 min
3,7 min
Meia-Vida Contexto-Sensitiva
Remifentanil
• VD = 0,39 (+/- 0,25) L/kg
• t½Ke0 rápido – semelhante ao alfentanil, mas muito menor que t½Ke0 do fentanil e sufentanil.
• Metabólito : GR90291 – 4600 vezes menos potente que Remifentanil.
Farmacodinâmica RemifentanilCardiovascular
• Como todos agonistas µ : Hipotensão Arterial e bradicardia (potencializadas na associação com outros A. Venosos).
• Resposta rápida e previsível às diminuições de taxas de infusão.
• Não libera histamina.
Farmacodinâmica RemifentanilSNC
• Indicado para neuroanestesia.
• Não aumenta PIC (se mantida normocarbia)
• Não altera vel. de produção ou reabsorção de LCR.
• Rápida e total recuperação após término infusão (avaliação precoce)
• Indicado em asociação ao propofol nas craniotomias com paciente acordado.
• Sedação UTI (Aspiração – após reavaliar)
• Mantém intcta a reatividade vascular cerebral, ou seja, conserva intacta a resposta vasoconstritora secundária a hipocapnia.
Farmacodinâmica RemifentanilRespiratório
• Como todos agonistas :
• Depressão respiratória dose-dependente.
• Rapidamente revertida com interrupção da infusão.
Efeito Analgésico Remifentanil.
• Analgésico potente.
• Rápido início de ação.
• Dose – dependente.
• Efeito máximo em doses clínicas após 1 – 3 minutos de infusão.
• Potêncis similar ao fentanil e 21,5 X Alfenta.
• Efeito analgésico cessa muito rapidamente.
• Preocupa-se com ANALGESIA PÓS OP(Morfina, AINH, Bloq. Regionais, Infiltrações)
Remifentanil em Situações Especiais
• Insuficiência Renal e Hepática :
Metabólito GR90291 acumula 200 X mais nos nefropatas, porém este é 4600 X menos potente que Remi, sem necessidade de ajuste de doses.
Metabolizado por histerases plasmáticas e teciduais inespecíficas, não pelo fígado.
(indicado para hepatopatas / tx hepático)
• Idosos: Remifentanil
Recomendável redução da dose em 50% à partir dos 65 anos.
Hipotensão e Bradicardias exacerbadas.
Aumenta t½KeO (efeito clínico + demorado).
• Pediatria: Pode ser usado normalmente desde que ajustado de acordo com peso.
No idoso, o bolus deve
ser reduzido em 50%
0
100
200
300
400
20 40 60 80
Idade (anos)
LBM
75kg
35kg
Bo
lus
(g
)
Minto et al, Anesthesiology 86:24-33, 1997
No idoso, a taxa da infusão
deve ser reduzida em 30 a 40
%
20 40 60 80
0
10
20
30
40
50
60
idade (anos)
LBM
75kg
35kg
Ta
xa
de
Infu
são (
g/m
in)
Minto et al, Anesthesiology 86:24-33, 1997
• Obstetrícia: Remifentanil
Contra indicado para analgesia periduaral
(glicina na formulação)
Rápida recuperação (não altera APGAR)
Pode ser usado em analgesia parto venosa.
Sempre lembrar do aumento da morbimortalidade materno fetal com anestesia geral X Bloqueios regionais (Dificuldade acesso à Via Aérea)
• Obesidade: Remifentanil
O.M. relacionada com restrição ventilatória relacionada à obesidade (que pode ser potencializada pelos A. Venosos).
VD Aumentado (Grande V3).
Acúmulo opiódes liposolúveis.(Retardo recuperação desses pacientes).
Usar Peso Corporal Corrigido para evitar depressões hemodinâmicas com peso Real.
(Hipotenção e Bradicardia)
0
5
10
15
20
25
-2 0 2 4 6 8 10
hipnótico{
{BNM
{Intubação
Minutos
Co
nce
ntr
açã
o d
e R
emif
enta
nil
(ng
.ml-1
)
Apnéia
Depressão Ventilatória
Rigidez muscular
0,3 g.kg-1.min-1
2.00
1.75
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
Concentração de Remifentanil (ng.ml-1)
0 10 20 30 40 50 60
Co
nce
ntr
açã
o d
e I
so
flu
ran
o(%
)
(Lang E. e col, Anesthesiology 1996; 85:721)
1. Reaparecimento da dor
2. Náuseas e vômitos
3. PA
4. FC
5. Reação violenta ao tubo traqueal
6. Edema agudo do pulmão
Bloqueio Adespolarizantes
BNMs competem Ach na placa motora
Encaixam-se nas subunidades alfa
Depende da concentração e da afinidade ao receptor
Não há formação potencial de ação
Fibra muscular não recebe estímulo para contração
Paralisia flácida
Bloqueadores Neuromusculares BNM
Bloqueadores Neuromusculares BNM Adespolarizantes.
Bloqueio Despolarizante
Bloqueio Fase I
Bloqueio Fase II
Grandes doses
Infusão contínua
Dessensibilização
BNM
Bloqueadores Atracúrio
Neuro Cisatracúrio
Musculares Mivacúrio
(BNM) Rocurônio
Vecurônio
Pancurônio
Succinilcolina
AGVI
AGVI
AGVI
AGI
AGVT
AGVT
Aparelhos de Anestesia
Aparelhos Anestesia
Work Station
Work Station
Anestesia Alvo Controlada
• Maior Estabilidade
Hemodinâmica
• Maior Estabilidade
Profundidade Anestésica
• Maior Previsibilidade e
Rápida Recuperação
• Menor Quantidade de
Fármaco
Infusão Contínua Manual x Infusão Alvo-Controlada
Drogas
Hipnótico
Propofol 1 e 2%
Analgésico
Remifentanil 1 e 2mg
Infusão Alvo-Controlada
TCI Propofol
Índice Bispectral (BIS)
EquipamentosEquipamentos
Equipamentos
BOMBAS
Equipamentos
Equipamentos
Otimizar Custo
Otimizar Custo
Equipos Específicos
Extensores Comuns
Volumes das Interfaces
1 ml R$ x,xx
Perfusor Set 60 cm = 0,5 ml
Butterfly 21 = 0,4 ml
Torneirinha = 0,2 ml
Equipo Baxter = 10 ml
Equipo 3M = 15 ml
Equipo Anne = 6,7 ml
Sinergismo Opióide e Propofol
Vuyk J – Anestesiology 1997
Conclusões
Infusão Contínua
Meia-Vida Contexto Sensitiva
Mapeamento Estresse Cirúrgico
Monitorar Hipnose
Concentração Plasmática
Bombas de Infusão
Otimizar Custo
Propofol
[P] 2,6 µg/ml
ED50 1,2
OBRIGADO !!!