Dott.ssa Elisabetta Colaci Medolla, 14 Novembre 2015

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-Infantili e dell’Adulto - UOC Ematologia

Direttore Prof. Mario Luppi

Anemia nell’adulto: approccio alla diagnosi e classificazione

Obiettivi della presentazione

•  Definizione di anemia

•  Classificazione delle anemie

•  Diagnostica differenziale

Prevalenza globale dell’anemia 1990-2010

Kassebaum NJ et al, Blood, 2014 123: 615-624

Prevalenza dell’anemia per regione geografica

Kassebaum NJ et al, Blood, 2014 123: 615-624

Percentuale di persone considerate anemiche per sesso ed età (USA 1988 -

1994)

(Guralnik et al. Blood 2004, 104:2263)

Anemia negli anziani

•  InCHIANTI study •  Studio osservazionale •  965 persone con età > 65 anni

Prevalenza globale dell’anemia 11%

Prevalenza in pazienti ospedalizzati 48-60%

Ferrucci et al, Br Jour Haematol, 136, 849–855

L’ anemia non è solo uno spettatore innocente

Rischio Relativo (RR) di morte e ospedalizzazione per tutte le cause (CI 95%)

COLLINS A J et al. JASN 2001;12:2465-2473

L’ anemia non è solo uno spettatore innocente

Rischio Relativo (RR) di morte e ospedalizzazione per cause cardiache (CI 95%)

COLLINS A J et al. JASN 2001;12:2465-2473

Rischio di morte corretto per età (95% CI) e concentrazione di emoglobina

Donne (n = 4,561)

Livelli di emoglobina pari a 8 g/dl o inferiori sono associati a raddoppiamento del rischio di morte rispetto a livelli di Hb pari a 10 g/dl o superiori

Uomini (n = 2975)

Le trasfusioni…

Le curve di Kaplan–Meier mostrano la sopravvivenza a 30 giorni dal ricovero presso l’Unità di Terapia Intensiva nel gruppo in cui è stata

applicata una strategia trasfusionale “restrittiva” rispetto a “permissiva”

Hébert PC et al. N Engl J Med 1999;340:409.

•  Indispensabile terapia di supporto….

•  …ma sono state associate con scompenso multiorgano e aumentata mortalità in pazienti in terapia intensiva

Chi è coinvolto nella diagnosi e trattamento dell’ anemia?

•  Cardiologi •  Ortopedici •  Specialisti in Medicina Interna •  Nefrologi •  Chirurghi •  Ematologi •  Medici di Medicina Generale

Definizione di Anemia secondo OMS

Valori di Emoglobina: •  Maschi <13.0 g/dL

•  Femmine <12.0 g/dL (non in gravidanza)

Beutler E, Blood 2006;107:1747-50

Eritropoiesi normale: meccanismi coinvolti nel mantenimento della massa

eritrocitaria •  Capacità proliferativa

del pool di progenitori eritroidi nel midollo osseo

•  Stimolo alla produzione di eritrociti

•  Disponibilità di nutrienti •  Sopravvivenza degli

eritrociti

(Spivak J. Nat Rev Cancer 2005, 5:543)

Adequate supply of long-lived erytrocytes with:

1. MCV of 90 fL (80-100)

2. MCHC of 34 gm% (32-36)

(Spivak J. Nat Rev Cancer 2005, 5:543)

Esami di approfondimento dell’anemia: CLASSIFICAZIONE

Volume Corpuscolare Medio (MCV)

•  Microcitica < 80 fL

•  Normocitica 80-100 fL

•  Macrocitica > 100 fL

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2005, 80:923)

Esami di approfondimento: CLASSIFICAZIONE

(meccanismo fisiopatologico) Conta reticolocitaria

•  Iper-rigenerativa

•  Ipo-rigenerativa

Esami di approfondimento dell’anemia: caratterizzazione

Striscio di sangue periferico

•  Forma dei globuli rossi

•  Colore

•  Eventuali inclusioni

(Bain BJ N Engl J Med 2005, 353:498)

Classificazione (MCV)

Anemia microcitica Anemia normocitica Anemia macrocitica

Carenza marziale Insufficienza renale Farmaci

Flogosi cronica Anemie emolitiche Alcool

Talassemie Flogosi cronica Carenze di B12 e folati

Anemia sideroblastica Carenze nutrizionali Mielodisplasie

ANEMIA MICROCITICA I globuli rossi diventano microcitici per carenza di sintesi di emoglobina:

DeLoughery TG, N Engl J Med, 2014: 371;14

ANEMIA MICROCITICA

Tre cause più frequenti

1. Anemia da carenza marziale (IDA) 2. Talassemie 3. Anemia da disordine cronico

4.  Anemia Sideroblastica

Una quarta causa non è così frequente da dovere essere presa in considerazione nella pratica clinica di routine:

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemia microcitica: diagnosi differenziale.

Anemia da carenza marziale. Riscontri laboratoristici

•  Sideropenia •  Ferritina bassa •  Bassa saturazione

della transferrina •  Piastrinosi

Riscontri allo SSP

Cause di carenza marziale

Adattata da Camaschella C, N Engl J Med, 2015: 372;19

Cause Esempi Fisiologiche:

Aumentata richiesta Infanzia, adolescenza (rapida crescita), perdite mestruali, gravidanza (II e III trimestre), donazioni di sangue

Ambientali Insufficiente apporto (malnutrizione, dieta vegana, vegetariana)

Patologiche: Ridotto assorbimento Gastrectomia, bypass duodenale, chirurgia bariatrica, infezione

da Helicobacter, sprue celiaca, gastrite atrofica, malattie infiammatorie croniche intestinali

Perdita cronica Tratto GI: esofagite, gastrite erosiva, ulcera peptica, tumori intestinali, angiodisplasie, malattie infiammatorie croniche Tratto genitourinario: menorragia, emolisi intravascolare (PNH, anemia emolitica da anticorpi freddi, valvole cardiache danneggiate) Sanguinamento sistemico: teleangectasia emorragica, schistosomiasi, SDR di Munchausen

Da farmaci Salicilati, antinfiammatori, inibitori di pompa protonica, glucocorticoidi

Genetica Anemia da carenza marziale refrattaria al ferro (IRIDA)

Eritropoiesi con ridotta disponibilità di ferro (indipendente dai depositi)

Terapie con agenti stimolanti l’eritropoiesi, anemia da flogosi cronica, insufficienza renale

Anemia microcitica: diagnosi differenziale. Talassemie.

Riscontri laboratoristici

•  Conta dei globuli rossi normale o aumentata

•  Elettroforesi dell’emoglobina

Riscontri allo SSP

Major Intermedia Minor Minima

Severità delle manifestazioni

+++ ++ +, ± ±, 0

Genetica Omozigosi, Doppia eterozigosi

Omozigosi, Doppia eterozigosi,

Raramente eterozigosi

Eterozigosi Eterozigosi

Splenomegalia ++++ ++, +++ +, 0 0

Ittero +++ ++, + 0 0

Alterazioni scheletriche

++++, ++ +, 0 +, 0 0

Anemia < 7 7 – 10 >10 Normale

Ipocromia ++++ +++ ++ +

Microcytosi +++ ++ + 0

Cellule a bersaglio 10-35% ++ + ±

Punteggiatura basofila

++ + + 0, +

Reticolociti 5-15 3-10 2-5 1-2

Globuli rossi nucleati

+++ +, 0 0 0

Caratteristiche cliniche ed ematologiche delle β Thalassemie

Anemia microcitica: diagnosi differenziale.

Anemia da disordine cronico.

Riscontri allo SSP Riscontri laboratoristici

•  Sideremia bassa

•  Ferritina elevata

•  Valori normali/elevati di saturazione della transferrina

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Meccansimo fisiopatologico dell’anemia da flogosi cronica.

DeLoughery T, N Engl J Med 2014;371:1324-31.

Valori di laboratorio che differenziano l’anemia da disordine cronico dall’anemia da carenza marziale.

Adattata da Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med 2005;352:1011

Anemia da disordine cronico

Anemia sideropenica

Entrambe le condizioni

Ferro Ridotto Ridotto Ridotto

Transferrina Ridotta/normale Elevata Ridotta

Saturazione transferrina

Ridotta Ridotta Ridotta

Ferritina Normale/Aumentata Ridotta Ridotta/Normale

Recettore solubile della transferrina

Normale Aumentato Normale/aumentato

Livelli di citochine Alti Normali Alti

Anemiamicroci+ca

Ferri+nasierica

Rido0a

Anemiadacarenzamarziale

Normaleoelevata

Microcitosiacquisita Microcitosicronica

Consideraanemiadadisordinecronico

Causefrequen+ Causerare

ArteritetemporaleArtritereumatoideFlofosicronica

Infezionecronica

LinfomadiHodgkinCarcinomaacellulerenaliMalaAadiCastelman

Mielofibrosi

1.Ele0roforesidell’emoglobina2.Valutazionespecialis+caEmatologica

ANEMIA NORMOCITICA Escludere le cause potenzialmente trattabili

1.  Anemia secondaria ad insufficienza renale 2.  Anemie emolitiche 3.  Anemie da carenze nutrizionali 4.  Anemia da Flogosi Cronica 5.  Sanguinamenti

6.  Malattie primitive del midollo osseo

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemia normocitica: diagnosi differenziale.

Anemia da insufficienza renale Riscontri laboratoristici

•  IR severa (creatinina sierica >3 mg/dL)

•  IR lieve/moderata (creatinina sierica 1.5-3 mg/dL)

•  Diabete •  Sindrome nefrosica

Riscontri allo SSP

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemia normocitica: diagnosi differenziale.

Anemie emolitiche. Riscontri laboratoristici!

!  " LDH

!  Reticolocitosi

!  " Bilirubina indiretta

!  # Aptoglobina

!  " sGOT

Riscontri allo SSP

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemie Emolitiche

Test Tutti i tipi Intravascolare Extravascolare

Conta Reticolocitaria

" Aumentata " Aumentata " Aumentata

LDH " Aumentata "" Aumentata " Aumentata

Bilirubina indiretta " Aumentata o normale

" Aumentata " Aumentata o normale

Aptoglobina # Ridotta # Ridotta # Ridotta

Emosiderina urinaria

Presente o assente

Presente Assente

Anemia normocitica: diagnosi differenziale.

Anemie emolitiche. Emolisi intravascolare versus extravascolare:

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

•  Cause meccaniche

Anemia emolitica

•  Cause immunomediate

•  Difetti intrinseci al globulo rosso

Striscio di sangue Periferico

Schistociti

Protesi valvolare?

AE meccanicaassociata a difetto valvolare

Test di Coombs

Anemia Emolitica Autoimmune

CID PTT/HUS

SI NO

SI NO

Studio per anemia emolitica

microangiopatica

SI NO

Anemia emolitica

Test di fragilità osmotica

Sferocitosi Ereditaria

Test enzimatici (G6PDH)

SI NO

CAUSE MECCANICHE CAUSE

IMMUNOMEDIATE

DIFETTI INTRINSECI AL GLOBULO ROSSO

Anemianormoci+ca

Escludilecausetra0abili

AnemiadaInsufficienzaRenale

ControllaCrea+ninasierica

Anemiedacarenzenutrizionali

AnemiaEmoli+ca

Ferri+na,Vit.B12,Fola+,Omocisteina

AptoglobinaLDH

Bilirubinaindire0aRe+coloci+

Emolisi NoEmolisi

ANEMIA MACROCITICA

1. Farmaci o abuso etilico 2. Anemia da carenza vit. B12 e folati 3. Malattia primitiva del midollo osseo 4. Anemia emolitica autoimmune da

agglutinine fredde (Cold Agglutinin Disease)

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemia macrocitica: diagnosi differenziale.

Droghe o farmaci. Anamnesi

•  Alcol •  Idrossiurea •  Methotrexate •  5-fluorouracile •  Zidovudine •  Trimethoprim

Alterazioni allo SSP

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Riscontri laboratoristici

•  Vitamina B12

•  Deficit di folati

•  Omocisteina

Alterazioni allo SSP

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemia macrocitica: diagnosi differenziale.

Carenze nutrizionali.

Riscontri laboratoristici

•  Neutrofili iposegmentati

•  Monocitosi

•  Macrociti

Alterazioni dello SSP

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemia macrocitica: diagnosi differenziale.

Malattie primitive del midollo osseo.

Riscontri laboratoristici

•  Neutrofili iposegmentati

•  Monocitosi

•  Macrociti

•  Blasti

(Tefferi et al Majo Clin Proc. 2003, 78:12743)

Anemia macrocitica: diagnosi differenziale.

Malattie primitive del midollo osseo. Alterazioni dello SSP

Anemiamacroci+ca

Step1:escluderefarmaci

Step2:DosaggioVitaminaB12eOmocisteina

Entrambenellanorma Unaoentrambealterate

CausenutrzionalinonprobabiliFola+sierici

1.   Emolisi2.   Alcol3.   Epatopa+e

MCV100-110fl MCV>110fl

Macroci+tondiRe+colocitosi

Celluleabersaglio1.   Sindromi

mielodisplas+che2.   Altrepatologiedel

midolloosseo

DeficitB12

Macroci+OvaliAnomalie+popseudo

Pelger-HuetAnomalienucleari

Anemia iporigenerativa Anemia iper-rigenerative

Carenza marziale, deficit B12 e folati

Perdita ematica

Flogosi cronica Anemie emolitiche

Mielodisplasie

Anemia sideroblastica

Classificazione (conta Reticolocitaria)

Hbbassa:re+coloci+aumenta+?

Emolisi?↑LDH,bilirubina↓aptoglobina

PregressaHbnellanorma?

SI

SSPEritroci4

frammenta4?

Perditaema+caGI,GUDonatori

SI NO

SI Microangiopa4e

NO Coombsposi+vo?

NO DifeAdimembrana(PNH)

Enzimopa+e(G6PDH)Emoglobinopa+e

SI AEA

Agglu4ninefredde

NO SI Emoglobinopa+eAnemieCongenite

Macrocitosi?

Microcitosi?

NO

InsufficienzarenaleIpo+roidismoInfiammazione

PRCA

↓Cobalamina, folati?Farmaci?

NO SI

Carenzamarziale?

Perditaema+caGI,GUDonatori

InfiammazioneTalassemia

Anemiasideroblas+ca

Anemiamegaloblas+ca

SI NO SI

MielodisplasiaIpo+roidismo

SI NO

NO

Opzioni terapeutiche per i pazienti con anemia

•  Supplementazione di nutrienti

•  Trasfusioni

•  Agenti eritropoietici

•  Terapia della causa sottostante

Grazie dell’attenzione

Algoritmo per la diagnosi differenziale dell’anemia

Koury MJ and Rhodes M, ASH Education Book 2012

Hbbassa:ire+coloci+sonoaumenta+?

SI NO

Emolisi?↑LDH,bilirubina↓aptoglobina