ANÁLISIS DE CRITERIOS Y REQUISITOS INTERNACIONALES PARA DETERMINAR LA BIOCOMPARABILIDAD DE PRODUCTOS QUE CONTIENEN ERITROPOYETINA

1

UNIVERSIDAD NACIONAL

AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

José Miguel Padilla Valdez

TRABAJO ESCRITO VÍA CURSOS DE EDUCACIÓN CONTINUA QUE PARA

OBTENER EL TÍTULO DE:

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

PRESENTA:

ANÁLISIS DE CRITERIOS Y REQUISITOS INTERNACIONALES

PARA DETERMINAR LA BIOCOMPARABILIDAD DE

PRODUCTOS QUE CONTIENEN ERITROPOYETINA

2

Anemia Isquemia

Otras causas

( - )Aporte O2

Células Renales productoras

de EPO

( + )EPO

Hemocitoblasto

Proeritoblasto

Eritroblasto

Normoblasto

Reticulocito

2.1 FISIOLOGÍA DE LA EPO 2. INTRODUCCIÓN

3

I) Es una GLICOPROTEINA que tiene una

masa molecular 30.4 KDa.

a) El PEPTIDO

Contiene 165 aa residuales:

- 4 Cadenas anti paralelas Hélices – α.

- 2 Cadenas Hojas – β.

- 2 Intra cadenas Puentes Disulfuro

( Cys7 – Cys161/ Cys29 – Cys 33).

b) El 40% de la molécula

esta conformada por CHO.

4 GLICOSILACIONES:

- 3 N- Glicosilaciones ( Asp24, Asp38, Asp83).

- 1 O-Glicosilación ( Ser126).

2.2 ESTRUCTURA BIOQUÍMICA DE LA EPO.

Tomado de: http://glycam.org/old/images/glycosylated_EPO_new_r70.png

2. INTRODUCCIÓN

4

2.3 Desarrollo de la Eritropoyetina Recombinante

Humana (rHuEPO)

1977

1983

1984

1989

1990

Myake , E. Goldwasser.

Purificación de la EPO

a partir de orina Humana.

Fu-Kuen - Lin

Identifica y aísla el GEN de la

EPO.

Sylvia Lee y col.

Informa de la expresión de la rHuEPO:

1) Escherichia coli.

2) Células de Mamifero CHO

EMA

Aprueba la EPO recombinante

Epoetin – alfa.

EMA

Aprueba la EPO

recombinante

Epoetin – beta.

2. INTRODUCCIÓN

5

2. INTRODUCCIÓN

2.4 La Eritropoyetina Recombinante Humana Biosimilar y los ESAs

Modificado de: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/

DENOMINACIÓN COMÚN

INTERNACIONAL AÑO NOMBRE COMERCIAL

TIEMPO DE VIDA

MEDIA t ½ ( Horas ) COMPAÑÍA FARMACÉUTICA LÍNEA CELULAR

Primera Generación

Epoetin-alfa.

1989

Epogen®.

Procrit®.

Eprex®.

IV: 4 - 13.

IV: 4 - 13.

IV: 4 - 6.

Amgen.

Ortho Biotech.

Janssen-Ortho.

CHO (Chinese Hamster

Ovary cells)

Epoetin-beta.

1990

Recormon®.

NeoRecormon®

IV: 4 - 12.

SC: 13 - 28.

Boehringer Mannheim.

Roche.

CHO-DN2-3α3

Epoetin-omega.

1990

EpoMax®.

Elanex®.

Epomega®.

Repotina®.

SC: 23 - 33

Elanex Pharmaceuticals.

Baxter

BHK

(Baby Hamster

Kidney cells)

Epoetin-delta.

(Citomagalovirus como promotor

del gen EPO)

2002 2007

Dynepo®.

IV: 7 - 20.

SC: 18 - 20.

Shire Pharmaceuticals

Human

Fibrosarcoma

cell Line HT- 1080

Segunda Generación

Darbepoetin Alfa.

( +5 aa )

2001

Aranesp®

IV: aprox. 25

SC: 27 - 89 Amgen


Ovary cells)

Tercera Generación

Continuous Erythropoietin

Receptor Activator (CERA)

(EPO β + MPEG)

2007

Mircera®.

IV: 134 ± 65

SC: 139 ± 69 Roche


Ovary cells)

6

2. INTRODUCCIÓN

2.4 La Eritropoyetina Recombinante

Humana Biocomparable / Biosimilar

En el año 2004 expiró la patente de Epoetina alfa en la Unión Europea.

EPO Biosimilar

AÑO

Sustancia Activa

Compañía

Farmacéutica

Medicamento Biológico

de Referencia (EMA)

Binocrit®. 2007 Epoetin alfa Sandoz (Novartis) Eprex® / Erypo®.

EPO alfa Hexal®.

2007

Epoetin alfa Hexal (Novartis) Eprex® / Erypo®.

Abseamed®. 2007

Epoetin alfa Medice Arzneimittel

Pütter GmbH & Co. Eprex® / Erypo®.

Silapo® 2007

Epoetin zeta Stada Eprex® / Erypo®.

Retacrit® 2007

Epoetin zeta

Hospira Eprex® / Erypo®.

Tomado de:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/

7

2. INTRODUCCIÓN



Tomado de: Guideline on similar biological medicinal products . CHMP/437/04. Amgen. (2014). Biologics and Biosimilars an Overview.

¿Qué es un medicamento biosimilar?

Un medicamento BIOSIMILAR es un MEDICAMENTO BIOLÓGICO que contiene una VERSIÓN DE

LA SUSTANCIA ACTIVA de un medicamento biológico ya autorizado (Med. Biológico de Ref.).

El medicamento BIOSIMILAR debe de demostrar que es ALTAMENTE SIMILAR al

Medicamento Biológico de Referencia en términos de:

• Calidad.

• Actividad Biológica.

• Seguridad.

• Eficacia.

A través del ejercicio de la

COMPARABILIDAD.

BIOSIMILITUD.

BIOCOMPARABILIDAD.

9

3. OBJETIVOS

• El objetivo del presente trabajo fue realizar la búsqueda y revisión de los

CRITERIOS y REQUISITOS NACIONALES e INTERNACIONALES

necesarios para evaluar la BIOSIMILITUD de productos conteniendo

eritropoyetina.

8

2. INTRODUCCIÓN



Tomado de: European Medicines Agency. (2013). Consensus Information Paper.

What you need to know about Biosimilar Medicinal Products?

¿Cómo se evalúa la Biosimilitud ?

A través de la aplicación del

Enfoque Biosimilar

CO

MP

AR

AB

ILID

AD

Si el ejercicio de la comparabilidad

NO SE CUMPLE en alguna etapa,

el medicamento NO

podrá ser declarado

BIOSIMILAR.

• Calidad.

• Actividad Biológica.

• Seguridad.

• Eficacia.

ESTUDIOS

DE SEGURIDAD

1)Evaluación de

Inmunogenicidad.

2) Plan de FVG.

ESTUDIOS CLINICOS.

1) Estudios PK.

2) Estudios PD.

3) Estudios de EFICACIA.

ESTUDIOS PRE-CLINICOS.

1) Estudios IN VITRO.

2) Estudios IN VIVO.

3) Estudios TOXICOLOGÍA.

CALIDAD

1) Elección del Med. Biol. De Ref.

2) Amplia Caracterización Estructural.

3) Amplia Caracterización Físico – Química.

4) Otros.

10

4. METODOLOGÍA

I. Se llevó a cabo una búsqueda de las guías publicadas por la FDA, Health Canada,

OMS y COFEPRIS, así como las establecidas por la EMA sobre los criterios necesarios

para determinar la biosimilitud de productos contienen eritropoyetina.

II. En caso de que NO existieran guías específicas para eritropoyetina, se revisaron las

guías generales para la evaluación de lo productos biosimilares.

III. La revisión consistió en la búsqueda de los criterios Fisicoquímicos, Estudios Preclínicos

y Estudios Clínicos requeridos para determinar la biosimilitud.

IV. Posteriormente, se llevó a cabo la comparación de los criterios en las diferentes guías.

11

5. RESULTADOS

5.1 Evaluación de la Caracterización FQ.

¿Cuál es el objetivo?

1) Determinar la similitud entre el

med. BIOSIMILAR y el Med Ref en

cuanto a sus propiedades:

• Bioquímicas.

• Fisicoquímicas.

• Biológicas.

2) Determinar la PUREZA /

IMPUREZAS relacionadas:

• Proceso de Producción.

• Sistema de Expresión.

3) Determinar las Modificaciones

Post-Traduccionales:

• Patrón de Glicosilación.

• Metilación.

• Formación de Puentes S-S

• Otras.

¿Cómo se evalúa

la Caracterización FQ ?

CALIDAD

1) Amplia Caracterización Estructural.

2) Amplia Caracterización Físico – Química.

3) Actividad Biológica.

4) Propiedades Inmunoquímicas.

5) Purezas / Impurezas.

12

5. RESULTADOS

Tomado de:http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmln

Se considera como la REFERENCIA GENERAL en donde se encuentran las TÉCNICAS ANALÍTICAS

necesarias para la caracterización FQ .

• Secuencia de aa.

• Composición de aa.

• Secuencia amino, carboxi- terminal.

• Mapeo de péptidos.

• Identificación de grupos SH y

puentes S-S.

• Patrón de Glicosilación.

5.1 Evaluación de la Caracterización FQ.

CARACTERIZACIÓN

ESTRUCTURAL.

CARACTERIZACIÓN

PROPIEDADES FQ.

• Tamaño Molécular.

• Patrón de Isoformas.

• Coeficiente de Extinción.

• Patrón Electroforético.

• Patrón de Cromatografía Líquida.

• Perfil Espectroscópico.

ICH

Q6B

ICH Q6B SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR

BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS

13

5.1 Tabla Comparativa Evaluación de la caracterización FQ.

Comunidad Europea

(EMA)

Estados Unidos de

América (FDA)

Expert Committee on

Biological Standardization

(OMS)

Canadá

(Health Canada).

México

(COFEPRIS).

2.1 Caracterización

Estructural. - Secuencia aa.

- Secuencia amino, carboxi,

terminal.

- Mapeo de Péptidos.

- Determinación : SH, puentes

disulfuro.

- Determinación de

estructuras: 2°, 3°.

- Caracterización de CHOs.

• Análisis N-Glicanos.

• Análisis O- Glicanos.

• Ácido Siálico

2.2 Caracterización FQ.

- Peso molécular.

- Edo. De Agregación.

- Punto de Fusión.

- Patrón de Isoformas.

- Patrón Electroforético.

- Punto Isoeléctrico.

2.3 Determinación de

Purezas e impurezas.

2.4 Determinación de

Cantidad.

2.5 Ensayos de Actividad

Biológica..

- Ensayos Unión a Receptor.

- Ensayos Actividad Biológica

( Línea Celular

Eritroleucémica Humana)

1.1 Sistema de expresión.

1.2 Proceso De Manufactura.

1.3 Caracterización

fisicoquímica de Acuerdo con:

Guía ICH Q6B (Ambos medicamentos en varios

lotes representativos)

1.3.1Caracterización

Estructural.

-La Estructuras primaria.

-Las estructuras de orden

superior, incluidas, y la

estructura cuaternaria, terciaria y

secundaria (incluyendo la

agregación).

-Modificaciones

postraduccionales.

• Glicosilación.

• Fosforilación.

• Desamidación.

• Oxidación de proteínas.

-Modificaciones químicas

intencionales. (Sitios de

PEGilación.)

1.3.2 Propiedades Físicas.

(Semejantes a la EMA)

1.3.3 Actividad Biológica.


-Ensayos Actividad Biológica

Línea Celular

1.4 Determinación de Purezas

e impurezas.

1. Caracterización FQ.

-Estructuras primaria.

-Las estructuras de orden

superior.

-Modificaciones

postraduccionales (Incluyendo

pero no limitando Glicoformas)

-Actividad Biológica.

-Pureza / Impurezas.

-Propiedades Inmunoquímicas

2. Actividad Biológica.

-Realizar un ensayo biológico

relevante que evalúe la

potencia.

-El ensayo debe ser validado.

-Cuantificación de impurezas

relacionadas al proceso.

-los resultados deben ser

proporcionados en Unidades

de Actividad.

Línea Celular

La caracterización se llevará a

cabo mediante los requisitos

establecidos en la guía:

ICH Q6B

1. La determinación de las

propiedades fisicoquímicas.

(indicación de carácter general)

3. Propiedades

Inmunoquímicas.

(Indicación de carácter general)

4. Determinación de pureza e

impurezas, contaminantes.


Los criterios de aceptación

deben ser establecidos y

justificados.

2. La Actividad Biológica.




Línea Celular

1. CARACTERIZACIÓN

Se emplearán métodos

analíticos VALIDADOS que

permitan conocer la estructura

tridimensional e integridad

química, a saber:

- Identidad

- Estabilidad.

-Tamaño.

- Modificaciones

postraduccionales

(Glicosilación).

- Contenido de Ác. Siálico.

- Patrón de Isoformas.

- Variantes de carga

(oxidaciones, de amidaciones,

isomerizaciones, entre otras).

- Masa absoluta.

- Punto Isoeléctrico.

-Actividad biológica.

2. CALIDAD.

-Pureza del 95%.


relacionadas al producto.


relacionadas al proceso.

3. ESTABILIDAD.

-Estabilidad en tiempo real.

-Estabilidad acelerada.

-Pruebas de estrés.

14

5. RESULTADOS

5.2 Evaluación de los estudios PRE-CLÍNICOS


Determinar la ACTIVIDAD BIOLÓGICA de

ambos medicamentos para definir los efectos:

• Farmacológicos.

• Toxicológicos.

• Inmunogenicidad.

¿Cómo se evalúan

Los Estudios PRE-CLÍNICOS ?

Mediante estudios

COMPARATIVOS

• IN VITRO.

• IN VIVO.

ESTUDIOS PRE-CLINICOS.

1) Evaluación de las propiedades PK/PD.

2) Estudios de Toxicología.

3) Evaluación de la Inmunogenicidad.

4) Ensayos Enzimáticos.

5) Ensayos de Unión a Receptor.

15

5. RESULTADOS

Tomado de:http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmln

Describe los ENSAYOS para la evaluación de la SEGURIDAD PRE-CLÍNICA de los medicamentos

Biotecnológicos que tienen como sustancia activa PROTEÍNAS.

• Diseño del Estudio.

• Evaluación de la Actividad PD.

• Selección de una especie animal relevante.

• Selección de Dosis.

• Evaluación de la Inmunogenicidad.

• Ensayos Toxicológicos Evaluación PK.

Evaluación Toxicocinética.

• Toxicología Reproductiva.

• Potencial Carcinogénico.

CARACTERIZACIÓN ESTRUCTURAL.

ICH S6(R1)

ICH S6 (R1): PRECLINICAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY-DERIVED PHARMACEUTICALS

5.2 Evaluación de los estudios PRE-CLÍNICOS

5.2 Tabla Comparativa Evaluación de los Estudios PRE-CLÍNICOS

Comunidad Europea

(EMA)

Estados Unidos de

América (FDA)

Expert Committee on


(OMS)

Canadá

(Health Canada).

México

(COFEPRIS).

3.1 Estudios IN VITRO.

- Ensayos de unión a

Receptor.

- Ensayos de Proliferación.

2.5 Ensayos de Actividad

Biológica.



( Línea Celular

Eritroleucémica Humana)

3.2 Estudios IN VIVO.

Se deben realizar Ensayos

Especialmente Diseñados:

- Ratones Policitémicos.

- Ratones Normocitémicos.

( Marcador: %Reticulocitos)

3.3 Estudios Toxicológicos.

3.3.1 Estudio de

DOSIS –REPETIDAS.

-Evaluar Toxicocinética.

-Evaluar Inmunogenicidad.

• Medición de Ac´s .

Relacionados a la Admin.

• Análisis Histopatológico

de Órganos.

3.3.2 Ensayos de

TOLERANCIA.

Se deben realizar de acuerdo a

lo establecido en la guía

(ICH S6 R1)

1. Estudios IN VITRO

(Utilizar Líneas Celulares

derivadas de mamíferos )

Deben de ser diseñados para

evaluar:

-Afinidad por el receptor.

-Ocupación por el receptor.


-Proliferación Celular.

-Sensibilidad.

2. Estudios IN VIVO.

Especie relevante que exprese

el receptor Específico.

-El uso de animales

transgénicos que expresen el

receptor específico puede ser

considerado.

-Ensayos inmunoquímicos.

-Pruebas funcionales.

3.Estudios de Toxicidad

Dosis –Repetidas.

-Evaluar la Toxicocinética.

-Evaluar la inmunogenicidad.

3.1 Inmunogenicidad.

- Medición de Ac´s .


-Título y caracterización Ac´s



(ICH S6 R1)




-Ensayos de Unión a Receptor.

-Ensayos de proliferación.

Deben de estar disponibles

delos estudios se CALIDAD.


Especie conocida que ha

demostrado una actividad

farmacodinámica.

- Actividad Biológica, forma

parte del est. Toxicidad.

3. Estudios de Toxicidad.

3.1 Est. de Toxicidad de dosis

repetidas.

-Caracterización parámetros

TXC.

-Reactividad Cruzada con

proteínas homólogas.

-Capacidad neutralizante del

producto.

- Ensayos de Tolerancia.

- Inmunogenicidad.



• Título y caracterización

Ac´s.



(ICH S6 R1)




-La Afinidad por el receptor.

-La ocupación por el receptor.

-Actividad biológica.


-Sensibilidad en otras especies.


Especie relevante que exprese

el receptor Específico.

-El uso de animales

transgénicos que expresen el

receptor específico puede ser

considerado.

3 Estudios de Toxicidad

-Farmacocinéticos de dosis

múltiples.

-Toxicocinéticos.

-Estudios de distribución

Tisular.

3.1 Estudio de Toxicidad de

Dosis Repetidas.

-Deben Incluir la Toxicocinética.

-Evaluar la inmunogenicidad.

3.1 .1Inmunogenicidad.

- Medición de Ac´s .


-Título y caracterización Ac´s.




-Afinidad por el receptor.

-Ocupación por el receptor.



2.Estudios IN VIVO.

Especie Relevante.


El Comité de Moléculas Nuevas

previa consulta al Subcomité de

Evaluación de Productos

Biotecnológicos evaluará los

protocolos preclínicos (caso por

caso).

Los métodos y técnicas

analíticas empleadas deben

validarse.

3.Estudios de Toxicidad de

Dosis repetidas.

-Toxicocinética.

-Inmunogenicidad.

17

5. RESULTADOS

5.3 Evaluación de los ESTUDIOS CLÍNICOS.


1) Determinar si existe una EFICACIA SIMILAR del Medicamento de PRUEBA en relación con el

medicamento de REFERENCIA.

¿Cómo se evalúan

Los Estudios CLÍNICOS ?

2) Evaluar si las diferencias encontradas en la CARACTERIZACIÓN FQ

tienen algún impacto sobre la EFICACIA.

ESTUDIOS CLINICOS.

1) Estudios PK.

2) Estudios PD.

3) Estudios de EFICACIA.

4) Estudios de SEGURIDAD

(Inmunogenicidad).

5.3 Tabla Comparativa Evaluación de los ESTUDIOS CLÍNICOS

Comunidad Europea (EMA)

Estados Unidos de América

(FDA)

Expert Committee on Biological

Standardization (OMS)

Canadá

(Health Canada).

México

(COFEPRIS).

4.1 Estudios PK.

- Estudio Cruzado.

- Población de Estudio:

Voluntarios Sanos

- Vías de Adm : IV y SC. - Dosis Establecida:

Parte sensible de la Curva

Dosis-Respuesta.

-Parámetros a Evaluar:

AUC, Cmax , t ½

Los márgenes deben ser

definidos Previamente.

4.2 Estudios PD.

-Deben formar parte de los

estudios PK.

-Dosis Establecida:

Parte lineal Ascendente de la

Curva Dosis-Respuesta

-Marcador PD:

(%Reticulocitos)

4.3 Estudios Eficacia Clínica

-Ensayo Clínico Aleatorizado

de Grupos Paralelos.

(2 Opciones)

-Evaluar Ambas Vías: IV y SC.

-Realizar Estudios

Confirmatorios Doble ciego.

-Población de Estudio:

Pacientes

con Anemia Asoc. ERC

4.3.1 Ambas Rutas.

4.3.2 Una ruta + Extrapolación

4.4 Est .inmunogenicidad.

1. Estudios PK.

-Estudio Cruzado o Paralelo.

-Med. Ref. designado por la FDA.

-Dosis Establecida:

Aquella que permita evaluar las

diferencias PK y PD.


Voluntarios Sanos (PK y PD)

-Vías de Adm : Med. Ref.


AUC, Cmax.

2. Estudios PD.


estudios PK.

-Marcador PD:

Aquel que refleje el Mecanismo

de Acción del Fármaco.

-Evaluación de la

Inmunogenicidad.

-Comparación estadística de los

datos PK y PD.

3. Estudios de Eficacia.


Pacientes.

4. Est.de Inmunogenicidad.

1. Estudios PK.

- Estudio Cruzado.

--Dosis Establecida:

Terapéutica, Med. Ref.


Homogénea.

Vías de Adm :

Solicitadas en el Med Ref.

2. Estudios PD.

-Población de Estudio

Adecuada.

-Marcador PD:

Aquel clínicamente relevante

ligado a la Eficacia.

2.1 Estudios confirmatorios

PK/PD.


-Ensayo Clínico Aleatorizado.

-Los principios de los estudios

de Eficacia se basaran:

ICH E9 Statistical principles

for clinical trials.

ICH E10 Choice of control

group and related issues in

clinical trials

4. Estudios de

inmunogenicidad

1. Estudios PK.

-Estudio comparativo

(cruzado vs paralelo)


Voluntarios Sanos

-Vía de Adm: Med Ref.

-Linealidad de los parámetros PK

-Dosis Establecida:

Terapéutica, Med. Ref.


t ½

2. Estudios PD.


estudios PK.

-Marcador PD:

Aquel clínicamente relevante.

3. Estudios de Eficacia Clínica.

-Deben evaluar la naturaleza,

severidad y la frecuencia de los

efectos adversos .

3.1 Estudios de

inmunogenicidad

1. Estudios PK. (General)

El diseño experimental,

dependerá de la naturaleza del

biotecnológico.

-Dosis: Una Sola, Múltiple.

-Parámetros PK:

Se basarán en el med. Ref.

2. Estudios PD (General).

-Marcador PD:

Seleccionarlo en base a la

eficacia terapéutica.


Se debe de realizar un estudio

administrando el medicamento

biocomparable y el med. Biol. Ref.

3.1 Estudios de

inmunogenicidad

19

5. RESULTADOS

5.4 Estudios de SEGURIDAD:


¿Cómo se evalúan

Los Estudios de SEGURIDAD ?

1) Identificar, Caracterizar, Prevenir y Minimizar el RIESGO POTENCIAL

asociado al uso de un medicamento aún después de su APROBACIÓN.

2) Evaluar la probable respuesta Inmunológica NO DESEADA asociada al uso

del Medicamento biológico ( Biosimilar y Referencia) .

ESTUDIOS

DE SEGURIDAD

1)Evaluación de

Inmunogenicidad.

2) Plan de FVG.

Comunidad Europea

(EMA)

Estados Unidos de

América (FDA)

Expert Committee on


(OMS)

Canadá

(Health Canada).

México

(COFEPRIS).

5.1 Plan de Farmacovigilancia

- Debe estar diseñado en base:

• Legislación EU.

• Guías de Farmacovigilancia.

- Se enfocará en evaluar las

reacciones Adversas:

Aplasia Pura de la Serie Roja

Asociada a Ac´s Neut.

5.2 Inmunogenicidad

- Realizar una

BASE DE DATOS DE

INMUNOGENICIDAD

previa a la Autorización

( 12 MESES)

- Ensayo Sensible y validado

para detectar:

• Ac´s Resp. Inmune

Temprana.

• Ac´s Resp. Inmune Tardía.

• Caracterizar y determinar

Potencial Neut. De los Ac´s

-Muestras a Analizar deben ser

Estudio de Eficacia Clínica.

• Contener muestras de

• Pacientes con Anemia

Asoc. ERC, Adm. SC.

1. PLAN DE

FARMACOVIGILANCIA.

Se debe de realizar de acuerdo

a la Guía

(ICH E2E)

1. CONSIDERACIONES DE

MONITOREO POST-

COMERCIALIZACIÓN.

El Control de la seguridad

posterior a la comercialización

debe primero tener en cuenta:

•Las preocupaciones de

seguridad y eficacia particulares

asociadas con el uso del

producto de referencia y su

clase.

2. Est. de Inmunogenicidad. -Ensayo Comparativo en

paralelo.

-Población : Pacientes.

-Debe de Evaluar:

• Título de anticuerpos.

• La distribución del isotipo.

• Curso temporal del

desarrollo. La persistencia.

• La desaparición.

• El impacto en la PK.

• La asociación con secuelas

clínicas.

1. PLAN DE

FARMACOVIGILANCIA.


a la Guía

(ICH E2E)

El plan de farmacovigilancia

debe describir:

• Las actividades posteriores a

la comercialización.

• Los métodos basados en la

especificación de seguridad.

2. Est. de inmunogenicidad

-Se debe justificar la estrategia

de pruebas de anticuerpos

incluyendo:

• La selección de las pruebas.

• Evaluación y caracterización

de los ensayos.

• La identificación de los tiempos

de muestreo.

• Los volúmenes de muestra y

el procesamiento de la muestra.

•La selección de métodos

estadísticos para el análisis.

1. PLAN DE

FARMACOVIGILANCIA.


a la Guía

(ICH E2E)

-Desarrollar un plan de gestión

de riesgo el cual describa:

• Plan de FVG.

• La Información de

Seguridad del Med.

2. REQUISITOS

POSTERIORES A LA

COMERCIALIZACIÓN.

2.1 Son Necesarios los

Reportes de RAMs

posteriores a la

comercialización.

2.2 Informes Periódicos de

Seguridad (PSUR).

3. Est. de inmunogenicidad

-Estudio diseñado

adecuadamente.

-Métodos Validados.

-Caracterizar:


Relacionados a la Adm.

• Título y caracterización

Ac´s.

• Impacto en la seguridad y

eficacia.

1. PLAN DE

FARMACOVIGILANCIA.

Se debe realizar en base:

• Ley General de Salud.

• Reglamento de Insumos

para la Salud.

• NOM-220-SSA1-2012.

El PFV se llevará a cabo

empleando:

-Método de notificación

espontánea.

-Método de farmacovigilancia

intensiva.

-Método de notificación en

investigación clínica.

El PFV se realizará a través de

la sig. Información:

-Estudios clínicos.

-Reporte periódico de seguridad.

-Informe de seguridad en

México.

-Reportes de seguridad de

estudios clínicos.

-Generación de señales.

-Bases de datos

epidemiológicas.

-Planes de manejo de riesgos.

5.4 Tabla Comparativa Evaluación de los Estudios de SEGURIDAD.

21

6. CONCLUSIONES.

I. La EPO es un medicamento Biotecnológico ampliamente utilizado para el tratamiento de

la anemia asociada al daño renal.

II. La EPO es una molécula cuya estructura es compleja, por lo que se requiere un mayor

número de pruebas para garantizar su eficacia y su seguridad.

III. La revisión bibliográfica mostró que para demostrara la biocomparabilidad de los

productos que contienen EPO , las agencias regulatorias requieren que se realicen las

siguientes pruebas:

a) Caracterización Estructural y Fisicoquímica.

b) Estudios Pre-Clínicos:

Estudios de Toxicología, evaluación de la unión a receptor, estudios de PK.

22

6. CONCLUSIONES.

c) Estudios Clínicos:

Estudios de PK en voluntarios sanos, Estudios de PD, Estudios de Eficacia en

pacientes y Estudios de inmunogenicidad.

d) Estudios de Seguridad:

Evaluación de la Inmunogenicidad, Plan de Farmacovigilancia.

IV. Se requiere contar con equipos especializados y personal ALTAMENTE CALIFICADO

para llevar a cabo los diferentes tipos de pruebas .

23

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